ES2220602T3 - Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos. - Google Patents

Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos.

Info

Publication number
ES2220602T3
ES2220602T3 ES01103129T ES01103129T ES2220602T3 ES 2220602 T3 ES2220602 T3 ES 2220602T3 ES 01103129 T ES01103129 T ES 01103129T ES 01103129 T ES01103129 T ES 01103129T ES 2220602 T3 ES2220602 T3 ES 2220602T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
drug
dosage form
pharmaceutical dosage
form according
membrane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01103129T
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Percel
Krishna S. Vishnupad
Gopi M. Venkatesh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adare Pharma Solutions Inc
Original Assignee
Eurand America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eurand America Inc filed Critical Eurand America Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2220602T3 publication Critical patent/ES2220602T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electric Clocks (AREA)
  • Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)
  • Television Signal Processing For Recording (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una partícula de núcleo que contiene un fármaco; estando revestida dicha partícula con una primera membrana de un polímero entérico; y una segunda membrana de una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en dicha segunda membrana en una relación en peso de 10:1 a 1:1, siendo el peso total de los revestimientos primero y segundo de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas revestidas; en donde las membranas primera y segunda pueden estar revestidas sobre la partícula de núcleo en cualquier orden.

Description

Sistema de administración pulsátil controlada en el tiempo de fármacos.
Antecedentes de la invención
Se conocen formas de dosificación oral que proporcionan una liberación de orden cero o de primer orden en donde el fármaco se libera a una velocidad de liberación sustancialmente constante por unidad de tiempo. Dichas formas de dosificación son satisfactorias para la administración de formas de dosificación farmacéuticas de muchos fármacos. Sin embargo, existen casos en donde no es conveniente el mantenimiento de un nivel constante en sangre de un fármaco. En tales casos (por ejemplo, optimización de quimioterapia, reducción de sistemas nocturnos o de primera hora de la mañana de enfermedades crónicas tales como enfermedad cardiaca isquémica, asma, artritis, evitación del desarrollo de tolerancia a nitratos, antibióticos y anticonceptivos esteroidales, o en donde existen ventanas de absorción), puede resultar más conveniente un sistema de administración pulsátil de fármacos en "tiempos controlados". También existen casos en donde puede resultar más eficaz un sistema de administración de fármacos en "posición controlada" (por ejemplo, tratamiento de enfermedad de colon o uso del colon como un sitio de absorción para productos a base de péptidos y proteínas).
Un sistema de administración pulsátil es capaz de proporcionar uno o más impulsos de liberación inmediata en momentos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Sin embargo, solo existen unos pocos de tales sistemas de administración pulsátil aplicables por vía oral debido a la limitación potencial del tamaño o materiales usados para las formas de dosificación. Ishino et al. describen una forma de comprimido revestido en seco en Chemical Pharm. Bull. Vol. 40 (11), p3036-3041 (1992). Las Patentes US Nos. 4.851.229 concedida el 25 de julio de 1989 a P.R.Magruder et al., 5.011.692 concedida el 30 de abril de 1991 a K.Fujioka et al., 5.017.381 concedida el 21 de mayo de 1991 a Maruyama y R.Cortese, 5.229.135 concedida el 20 de julio de 1993 a F.Philippon et al., y 5.840.329 concedida el 24 de noviembre de 1998 a J.P.-F.Bai describen la preparación de sistemas de administración pulsátil. Algunos otros dispositivos se describen en las Patentes US Nos. 4.871.549 concedida el 3 de octubre de 1989 a Y.Ueda et al., 5.260.068 y 5.260.069 concedidas ambas el 9 de noviembre de 1993 a C.M.Chen y 5.508.040 concedida el 16 de abril de 1996 a C.M.Chen. La Patente US No. 5.229.135 concedida el 20 de julio de 1993 y la Patente US 5.567.441 concedida el 22 de octubre de 1996 ambas a C.M.Chen, describen un sistema de administración pulsátil que consiste en pellets revestidos con membranas poliméricas de liberación retardada o insolubles en agua que incorporan agentes o polímeros entéricos hidrófobos insolubles en agua para alterar la permeabilidad de la membrana. La Patente US 5.837.284 concedida el 17 de noviembre de 1998 a A.M.Mehta et al. describe una forma de dosificación que proporciona una dosis de liberación inmediata de metilfenidato tras la administración oral, seguido por una o más dosis adicionales que cubren un período de varias horas.
La US-A-5 837 379 describe un comprimido de nifedipina de liberación controlada, revestido con un revestimiento de liberación sostenida a un nivel de revestimiento del 2% de un polímero de acetato de celulosa insoluble en agua y del polímero entérico Eudragit S100. Dicho comprimido revestido con membrana puede recubrirse con un revestimiento entérico de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 2 a 5% en peso.
La EP-A-0 391 518 describe composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de un fármaco de núcleo revestido con una primera capa que comprende un polímero entérico tal como, por ejemplo, EUDRAGIT L30D, y una segunda capa que comprende un polímero insoluble en agua tal como EUDRAGIT NE3OD. También puede estar presente una capa intermedia de un ácido orgánico (ácido cítrico) entre las dos membranas. La liberación del fármaco comienza a partir de las 3 horas aproximadamente después de su toma.
De este modo, existe la necesidad de disponer de un sistema de administración pulsátil de fármacos destinado a proporcionar la liberación simultánea de una sola sustancia medicamentosa o de una combinación de sustancias medicamentosas, así como una serie de impulsos en tiempo controlado para el tratamiento eficaz de enfermedades con una máxima aceptación por parte del paciente y con un mínimo de efectos secundarios. La provisión de un solo impulso dirigido, varias horas después de la administración oral, con o sin un impulso de liberación inmediata tras la administración oral, constituye una manifestación deseada de los sistemas de administración de fármacos con liberación pulsátil en el tiempo de la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método de preparación de una forma de dosificación de multi-macropartículas, farmacéuticamente elegante, que presenta características de liberación pulsátil en el tiempo, es decir, una serie de impulsos, bien controlados en el tiempo, que se presentan varias horas después de la administración oral, con o sin una liberación inmediata tras la administración oral.
La presente invención proporciona también una nueva forma de dosificación de macropartículas multi-revestidas que tiene un núcleo activo y una primera membrana de un polímero entérico y una segunda membrana de una mezcla de polímeros insolubles en agua y entéricos. Se puede proporcionar una membrana que contiene un ácido orgánico entre las capas de las primera y segunda membranas referidas anteriormente, para conseguir impulsos separados en el tiempo. Aunque las membranas se pueden aplicar en cualquier orden, normalmente la membrana de polímero entérico se aplica como la membrana más interior.
Descripción detallada de la invención
El núcleo activo de la nueva forma de dosificación de la presente invención puede estar constituido por una partícula inerte tal como una esfera de azúcar incomparable comercialmente disponible. La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá del fármaco y de la dosis deseada. En general, el núcleo contendrá de 5 a 60% en peso del fármaco basado en el peso total del núcleo. Los expertos en la materia podrán seleccionar la cantidad adecuada de fármaco para el revestimiento o su incorporación en el núcleo, para conseguir la forma de dosificación deseada.
Para preparar las partículas del núcleo se puede emplear un medio acuoso o un medio disolvente farmacéuticamente aceptable. El tipo de ligante inerte empleado para ligar el fármaco soluble en agua a la partícula inerte no es crítico pero normalmente se emplean ligantes solubles en agua o en alcohol. Se pueden emplear ligantes tales como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilcelulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tal como dextrano, almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, mediante la dispersión de los mismos en agua a una concentración de 0,5 a 5% en peso. La sustancia medicamentosa puede estar presente en esta formulación de revestimiento en forma de solución o puede estar suspendida. La concentración de fármaco puede variar de 10 a 30% en peso dependiendo de la viscosidad de la formulación de revestimiento.
Según una modalidad, el núcleo activo se puede preparar por granulación o por extrusión y esferonización. La sustancia medicamentosa, un ligante tal como PVP, un polímero opcional controlador de la velocidad de disolución tal como HPMC de alta viscosidad, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, se mezclan de manera conjunta en un granulador de alto esfuerzo cortante, tal como el granulador Fielder, o un granulador de lecho fluido, tal como el granulador Glatt GPCC, y se granula para formar aglomerados por adición/pulverización de un fluido de granulación tal como agua o alcohol, y se seca. La masa húmeda puede ser extruída y esferonizada para producir partículas esféricas (perlas) empleando una extrusora/marumerizador. En estas modalidades, la carga de fármaco podría ser tan alta como del 90% en peso basado en el peso total del núcleo extruído o granulado.
Una de las capas de revestimiento de membrana sobre la partícula que contiene fármaco soluble/dispersable en agua puede comprender un polímero entérico plastificado, mientras que la otra capa puede comprender una mezcla de un polímero insoluble en agua y de un polímero entérico, dispersable en agua, plastificado, en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero dispersable en agua pueden estar presentes en una relación en peso de 10:1 a 1:1 y normalmente de 4:1 a 1:1, y en donde el peso total de los revestimientos es de 15 a 80% en peso y más habitualmente de 20 a 60% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación de multi-macropartículas.
La membrana intermedia que contiene ácido, si está presente, puede estar constituida por un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico y ácido maleico; y un ligante tal como PVP. La naturaleza del ligante no es crítica, pero normalmente se emplean polímeros solubles en agua o en alcohol. El peso de este revestimiento ácido es de 5 a 20% basado en el peso total de las perlas revestidas. El ácido de dicha membrana retarda la disolución del polímero entérico en la capa interior, aumentado con ello el tiempo de retardo, así como disminuyendo la velocidad de liberación del ingrediente activo a partir de la perla revestida. La composición de la capa exterior de la membrana polimérica, así como los pesos individuales de las capas de membrana interior, intermedia y exterior, son optimizadas para conseguir perfiles de liberación pulsátil para un determinado agente o agentes terapéuticos, cuyos perfiles son pronosticados en base a correlaciones in vitro/in vivo.
Ejemplos representativos de polímeros entéricos útiles en la invención incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa), acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato sensibles al pH y goma laca. Estos polímeros se pueden emplear como un polvo seco o como una dispersión acuosa. Algunos materiales comercialmente disponibles que pueden ser empleados son copolímeros de ácido metacrílico comercializados con la marca registrada Eudragit (L100, S100, L30D) y preparados por Rhom Pharma, Cellacefate (acetato-ftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetato-ftalato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K.K.
Ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles en la invención incluyen derivados de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa), acetato de polivinilo (Kollicoat SR30D de BASF), copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario, tales como Eudragit NE, RS o RS30D, RL o RL30D y similares.
Los polímeros tanto entéricos como insolubles en agua usados en la formación de las membranas, están normalmente plastificados. Ejemplos representativos de plastificantes que pueden ser empleados para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los anteriores. El plastificante puede constituir de 3 a 30% en peso y más generalmente de 10 a 25% en peso basado en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido depende del polímero o polímeros, naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo, solución o dispersión acuosa o base de disolvente, basado en el total de sólidos).
En general, es conveniente imprimar la superficie de la partícula antes de aplicar los revestimientos de membrana de liberación pulsátil, o bien separar las diferentes capas de membrana por aplicación de una película delgada de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Opadry Clear). Aunque normalmente se utiliza HPMC, también se pueden emplear otras imprimaciones tal como de hidroxipropilcelulosa (HPC).
Los revestimientos de membrana se pueden aplicar al núcleo empleando cualquiera de las técnicas de revestimiento habitualmente utilizadas en la industria farmacéutica, pero en particular es de utilidad el revestimiento en lecho fluido.
La presente invención proporciona también un método de preparación de una forma de dosificación de administración pulsátil que comprende:
revestir una partícula inerte tal como una semilla incomparable (esfera de azúcar) con un fármaco y un ligante polimérico o bien preparar un partícula que contiene fármaco mediante granulación y/o extrusión/esferonización para formar una partícula medicamentosa activa;
revestir dicha partícula medicamentosa activa con un revestimiento entérico plastificado, para formar una partícula medicamentosa plastificada y con un revestimiento entérico; y
revestir dicha partícula medicamentosa plastificada provista de un revestimiento entérico con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico.
Las operaciones segunda y tercera pueden ser intercambiadas y esta característica proporciona una flexibilidad añadida a la hora de modular el perfil de liberación a partir de dicha partícula medicamentosa. Otra flexibilidad añadida de la presente invención reside en la aplicación opcional de una membrana que contiene un ácido orgánico (tal como ácido fumárico o succínico) entre las operaciones de revestimiento segunda y tercera, para modular adicionalmente el tiempo de retardo y el perfil de liberación a partir de la partícula medicamentosa.
El segundo revestimiento de una mezcla de polímeros insolubles en agua y entéricos se aplica en un espesor suficiente para evitar una liberación sustancial del fármaco durante un período de tres a seis horas después de la administración oral.
Las formas de dosificación que incorporan las partículas que contienen fármaco multi-revestidas de acuerdo con la invención pueden tener diversas formas, tal como una cápsula de gelatina dura. Según una modalidad, la formulación puede emplear una forma simple de las macropartículas para proporcionar una administración pulsátil, controlada en el tiempo, del fármaco varias horas, tal como de tres a seis horas, después de la administración oral a un sitio de absorción diana o específico, tal como en o cerca del duodeno/yeyuno o colon. En otra modalidad, la formulación puede contener dos o más partículas de fármaco con diferentes características de liberación, es decir, una combinación de una o más perlas de liberación modificadas con tiempos de retardo y velocidades de liberación distintivamente diferentes, con o sin una perla de liberación inmediata, para formar dicho sistema de administración pulsátil de fármacos. Las macropartículas multi-revestidas de dos o más fármacos se pueden combinar también para obtener una eficacia sinérgica y la aceptación por parte del paciente.
Los agentes terapéuticos adecuados para incorporarse en estos sistemas de administración pulsátil, controlada en el tiempo o en la posición, incluyen moléculas bioactivas orgánicas/inorgánicas, ácidas, básicas, zwitteriónicas o neutras o sus sales. La sustancia medicamentosa se puede elegir del grupo consistente en productos químicos orgánicas o inorgánicos farmacéuticamente aceptables con una actividad farmacológica probada en humanos. Compuestos activos representativos incluyen analgésicos, anticonvulsivos, anestésicos, agentes antidiabéticos, agentes anti-infecciosos, antineoplásticos, agentes antiParkinsonianos, agentes antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central (SNC), agonistas de receptores de dopamina, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos o agentes para el tracto urinario. Ejemplos representativos de agentes terapéuticos o fármacos específicos, adecuados para utilizarse en la invención, incluyen, pero no de forma limitativa, sulfato de albuterol, amoxicilina, hidrocloruro de bupropion, carbidopa, cefaclor, diclofenaco sódico, eritromicina, felodipina, loratidina, carbonato de litio, metilfenidato, tartrato de metaprolol, nifedipina, omeprazol, hidrocloruro de sotalol, hidrocloruro de verapamil o una combinación terapéuticamente relevante de los mismos. La lista anterior de fármacos no intenta ser limitativa. Muchos otros fármacos son adecuados para utilizarse en la presente invención bien individualmente o bien en combinación con otros fármacos. La solubilidad acuosa del fármaco puede variar de 0,01 a 1 mg/ml.
Los siguientes ejemplos ilustran las formulaciones de dosificación de acuerdo con la invención:
Ejemplo 1
Se añade lentamente sotalol HCl (194,7 g) a una solución acuosa de polivinilpirrolidona (9,8 g Povidone K-30) y se mezcla bien. Se revisten esferas de azúcar (750 g, malla 20-25) con la solución de fármaco en un granulador de lecho fluido Versa Glatt. Las partículas que contienen fármaco se secan y se aplica a las mismas una capa de sellado de Opadry Clear (2% p/p). Se aplica el primer revestimiento a las partículas activas por pulverización sobre las mismas de una suspensión de Eudragit L30D (480,8 g), citrato de acetil-tri-n-butilo (14,4 g); talco micronizado (28,8 g) y agua purificada (462,8 g). Se prepara el segundo revestimiento, o revestimiento exterior, mezclando dos dispersiones acuosas separadas. La primera dispersión se prepara añadiendo citrato de acetil-tri-n-butilo (26,7 g) y Eudragit L30D (891,5 g) a agua purificada (995,9 g). La segunda dispersión se prepara añadiendo sebacato de dibutilo (59,5 g) a Aquacoat, una dispersión de etilcelulosa al 30% en peso de FMC. Las dos dispersiones se mezclan entre sí (relación 1:1) con agitación continua. La formulación de revestimiento combinada se pulveriza entonces lentamente sobre las partículas activas revestidas con el primer revestimiento. Las partículas multi-revestidas se curan a una temperatura de 45 a 70ºC hasta que coalescen los polímeros. Las composiciones finales de las partículas multi-revestidas del Ejemplo 1 se ofrecen en la Tabla 1.
Dos lotes de partículas acabadas con idénticos contenidos en fármaco y con el mismo revestimiento interior pero teniendo el revestimiento exterior en una cantidad de 45 y 55% p/p fueron ensayadas respecto a las propiedades de disolución in vitro en Aparato de Disolución USP 2 a 37ºC y a una velocidad de la paleta de 50 rpm en 0,1 N HCl durante 2 horas y luego a pH 6,8 durante 4 horas más. Los resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla 2. Los resultados de la disolución demuestran que existe un tiempo de retardo de 3 a 4 horas dependiendo del nivel del segundo revestimiento, o revestimiento exterior, aplicado, presentándose una liberación de fármaco casi completa en el plazo de 90 minutos. Se han conseguido resultados similares con hidrocloruro de metilfenidato empleando la composición y procedimiento del Ejemplo 1.
TABLA 1 Formulación del Ejemplo 1
1
TABLA 2 Datos de disolución para el Ejemplo 1
2
Aunque los inventores no intentan quedar limitados por cualquier teoría operativa, se cree que el mecanismo de liberación es como sigue: el segundo revestimiento, que es un revestimiento de matriz, se mantiene en su sitio mediante el polímero de etilcelulosa. Durante las dos primeras horas del ensayo de disolución de ácido clorhídrico 0,1N, no se libera fármaco debido a que el polímero entérico en ambas membranas interior y exterior es impermeable a 0,1N HCl. Cuando el medio de disolución se cambia a pH 6,8, el polímero entérico comienza a disolverse de la membrana exterior y se forman poros y canales. Esto requiere un instante para que el medio de disolución entre en el núcleo para disolver el ingrediente activo y dispare su liberación y, por tanto, ello se traduce en un tiempo de retardo adicional.
Ejemplo 2
Este ejemplo está basado en el uso de soluciones del polímero entérico y de etilcelulosa en disolventes orgánicos. Se producen partículas que contienen hidrocloruro de sotalol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Estas partículas se revisten con una ganancia de peso del 20% por pulverización de una solución de polímero entérico (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) que comprende 98 partes de acetona y 2 partes de agua. El segundo revestimiento se aplica empleando una solución de etilcelulosa 10 cps y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en cantidades iguales en un disolvente que comprende 98 partes de acetona y 2 partes de agua. Las composiciones finales de las partículas multi-revestidas del Ejemplo 2 se ofrecen en la Tabla 3. Las partículas revestidas acabadas se ensayan respecto a la disolución in vitro como se ha descrito en el Ejemplo 1 y los resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Formulaciones del Ejemplo 2
3
TABLA 4 Datos de disolución para el Ejemplo 2
4
A partir de la Tabla 4 es evidente que el uso del revestimiento aplicado en disolvente se traduce en tiempos de retardo similares a los conseguidos con niveles más elevados del revestimiento acuoso. Por ejemplo, un revestimiento al 35% en peso de disolvente tiene un tiempo de retardo similar al de un revestimiento acuoso al 55% en peso.
Ejemplo 3
Se producen perlas multi-revestidas con la fórmula del segundo revestimiento (en cantidades iguales para una ganancia de peso de 45% p/p) del Ejemplo 1 excepto que se conmutan los revestimientos interior y exterior. Los datos de disolución obtenidos y ofrecidos en la Tabla 5 indican que la invención tiene la flexibilidad de poder intercambiar los revestimientos interior y exterior.
TABLA 5 Datos de disolución para el Ejemplo 3
5
Ejemplo 4
Las semillas incomparables de fármaco en capas se revisten con una dispersión de Eudragit L30D para una ganancia de peso del 20% siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Se aplica una composición de ácido fumárico/PVP sobre estas perlas revestidas para una ganancia de peso de 24% p/p. La membrana exterior aplicada está constituida por el polímero entérico y etilcelulosa en una relación de 1:1. Las composiciones finales de las partículas multi-revestidas del Ejemplo 4 se ofrecen en la Tabla 6. Las partículas revestidas acabadas son ensayadas respecto a la disolución in vitro en la forma descrita en el Ejemplo 1 y los resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla 7. A partir de las Tablas 2 y 7 es evidente que se consigue un tiempo de retardo más prolongado de 4 horas al nivel de la membrana exterior del 45% p/p. Además, el fármaco se libera no como un impulso sino que su liberación se extiende durante un tiempo de 6 a 7 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6 Formulaciones del Ejemplo 4
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7 Datos de disolución para el Ejemplo 4
7

Claims (21)

1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una partícula de núcleo que contiene un fármaco; estando revestida dicha partícula con una primera membrana de un polímero entérico; y una segunda membrana de una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en dicha segunda membrana en una relación en peso de 10:1 a 1:1, siendo el peso total de los revestimientos primero y segundo de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas revestidas; en donde las membranas primera y segunda pueden estar revestidas sobre la partícula de núcleo en cualquier orden.
2. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, que comprende además una membrana intermedia que incluye un ácido orgánico entre las membranas primera y segunda.
3. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde el fármaco seleccionado es ácido, básico, neutro o zwitteriónico o cualquiera de las formas de sales farmacéuticamente aceptables.
4. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde la solubilidad acuosa de dicho fármaco varía desde 0,1 a 1000 mg/ml.
5. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde la sustancia medicamentosa se elige del grupo consistente en analgésicos, anticonvulsivos, anestésicos, agentes antidiabéticos, agentes anti-infecciosos, antineoplásticos agentes antiParkinsonianos, agentes antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central (SNC), agonistas de receptores de dopamina, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos y agentes para el tracto urinario.
6. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde la sustancia medicamentosa se elige del grupo consistente en sulfato de albuterol, amoxicilina, hidrocloruro de bupropion, carbidopa, cefaclor, diclofenaco sódico, eritromicina, felodipina, loratidina, carbonato de litio, metilfenidato, tartrato de metaprolol, nifedipina, omeprazol, hidrocloruro de sotalol, hidrocloruro de verapamil o una combinación terapéuticamente relevante de los mismos.
7. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde la partícula de núcleo es una semilla de azúcar incomparable revestida con un fármaco y un ligante polimérico o en donde la partícula de núcleo es una partícula preparada por granulación y molienda o por extrusión/esferonización para formar una partícula medicamentosa activa.
8. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde dicho polímero entérico se elige del grupo consistente en ésteres de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH y goma laca.
9. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde dicho polímero insoluble en agua del segundo revestimiento se elige del grupo consistente en etilcelulosa, acetato de polivinilo, copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico que tienen grupos amonio cuaternario.
10. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde al menos una de dichas membranas comprende además un plastificante.
11. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l0, en donde dicho plastificante se elige del grupo consistente en triacetina, citrato de tri-butilo, citrato de tri-etilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y mezclas de los mismos.
12. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde dicho revestimiento de membrana se aplica a partir de una solución de un disolvente farmacéuticamente aceptable o a partir de una dispersión acuosa del polímero entérico, polímeros insolubles en agua o sus mezclas.
13. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde dicho segundo revestimiento de una mezcla de polímero insoluble en agua y polímero entérico se aplica en un espesor suficiente para impedir la liberación sustancial del fármaco durante un período de 3 a 6 horas después de la administración oral.
14. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 2, en donde dicho ácido orgánico de la membrana intermedia aplicada entre las membranas primera y segunda, se elige del grupo consistente en ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico y ácido maleico.
15. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica presenta la forma de una cápsula de gelatina dura.
16. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende una única forma de la partícula para proporcionar la liberación pulsatil controlada en el tiempo del fármaco en un tiempo de 3 a 6 horas después de la administración oral.
17. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende una única fórmula de la partícula para proporcionar una liberación pulsatil controlada en el tiempo del fármaco en o cerca de sitios de absorción específicos.
18. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende dos o más partículas medicamentosas multi-revestidas con diferentes características de liberación.
19. Una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación l5, en donde dicha cápsula contiene partículas multi-revestidas de dos o más fármacos.
20. Método para la producción de un sistema de administración de fármacos, que comprende:
a) preparar una partícula de núcleo que comprende un fármaco y un ligante polimérico;
b) revestir dicha partícula de núcleo que contiene fármaco con una membrana de polímero entérico plastificado; y
c) revestir dicha partícula de fármaco revestida con polímero entérico plastificado con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en una relación en peso de 10:1 a 1:1;
en donde el peso total de los revestimientos es de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas revestidas.
21. Método para la producción de un sistema de administración de fármacos, que comprende:
a) preparar una partícula de núcleo que incluye una composición formadora de película que contiene fármaco;
b) revestir dicha partícula de núcleo que contiene fármaco con una membrana de polímero entérico plastificado; y
c) revestir dicha partícula de fármaco, revestida con un polímero entérico plastificado, con una membrana intermedia que contiene un ácido orgánico; y
d) revestir la membrana intermedia con una membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en una relación en peso de 10:1 a 1:1;
en donde el peso total de los revestimientos es de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas revestidas.
ES01103129T 2000-02-11 2001-02-09 Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos. Expired - Lifetime ES2220602T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18186700P 2000-02-11 2000-02-11
US181867P 2000-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2220602T3 true ES2220602T3 (es) 2004-12-16

Family

ID=22666138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01103129T Expired - Lifetime ES2220602T3 (es) 2000-02-11 2001-02-09 Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6627223B2 (es)
EP (1) EP1123700B1 (es)
JP (2) JP4991072B2 (es)
CN (1) CN1404389B (es)
AT (1) ATE266390T1 (es)
AU (1) AU772168B2 (es)
CA (1) CA2398035C (es)
DE (1) DE60103186T2 (es)
ES (1) ES2220602T3 (es)
HK (1) HK1039569B (es)
MX (1) MXPA02007762A (es)
NZ (1) NZ520706A (es)
PT (1) PT1123700E (es)
WO (1) WO2001058433A1 (es)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
EP1126826B3 (en) 1998-11-02 2019-05-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Multiparticulate modified release composition of methylphenidate
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
ATE508738T1 (de) 2001-01-12 2011-05-15 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US8981250B2 (en) 2001-07-16 2015-03-17 Foret Plasma Labs, Llc Apparatus for treating a substance with wave energy from plasma and an electrical Arc
US9481584B2 (en) 2001-07-16 2016-11-01 Foret Plasma Labs, Llc System, method and apparatus for treating liquids with wave energy from plasma
US7622693B2 (en) 2001-07-16 2009-11-24 Foret Plasma Labs, Llc Plasma whirl reactor apparatus and methods of use
US7422695B2 (en) 2003-09-05 2008-09-09 Foret Plasma Labs, Llc Treatment of fluids with wave energy from a carbon arc
US8764978B2 (en) 2001-07-16 2014-07-01 Foret Plasma Labs, Llc System for treating a substance with wave energy from an electrical arc and a second source
US10188119B2 (en) 2001-07-16 2019-01-29 Foret Plasma Labs, Llc Method for treating a substance with wave energy from plasma and an electrical arc
US7857972B2 (en) 2003-09-05 2010-12-28 Foret Plasma Labs, Llc Apparatus for treating liquids with wave energy from an electrical arc
CA2461616A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
AR036797A1 (es) 2001-10-15 2004-10-06 Ferring Bv Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
CA2466726C (en) * 2001-11-21 2011-02-22 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for producing same
US20050025824A1 (en) * 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
EP1355633B1 (en) * 2001-12-19 2005-01-19 AstraZeneca AB NEW FILM COATING containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and polyvinyl acetate
CA2476201C (en) * 2002-02-21 2009-09-01 Biovail Laboratories Incorporated Modified release formulations of at least one form of tramadol
CA2480826C (fr) * 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
KR20050005437A (ko) 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
US6958161B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US7988993B2 (en) * 2002-12-09 2011-08-02 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release dosage form
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8980322B2 (en) * 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US6881142B1 (en) * 2003-09-12 2005-04-19 Degree C Intelligent networked fan assisted tiles for adaptive thermal management of thermally sensitive rooms
CA2520197A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
EP1617832B1 (en) 2003-04-29 2008-03-12 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
KR20110097942A (ko) * 2003-08-20 2011-08-31 제노포트 인코포레이티드 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법
EP2354120A1 (en) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
US20090304793A1 (en) * 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
EP1547601A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Ferring B.V. Coating method
MXPA06009054A (es) * 2004-02-11 2007-04-16 Athpharma Ltd Composiciones cronoterapeuticas y metodos de su uso.
US20080095839A1 (en) * 2004-03-26 2008-04-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Controlled-Release Pharmaceutical Composition and Method for Producing the Same
DE602005021475D1 (de) * 2004-03-26 2010-07-08 Lek Pharmaceuticals Magenresistente pharmazeutische dosierform mit n-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-l-alanyl-d-glutaminsäure (lk-423)
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
CA2579767A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. Oral pharmaceutical composition in timed-release particle form and fast-disintegrating tablets containing this composition
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
AU2005266882A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. Dosage forms with an enterically coated core tablet
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20080020041A1 (en) * 2004-10-19 2008-01-24 Ayres James W Enteric Coated Compositions that Release Active Ingredient(s) in Gastric Fluid and Intestinal Fluid
NZ728442A (en) 2004-10-21 2018-05-25 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
WO2006050471A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
WO2006050472A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
JP2008525313A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
CN101146521A (zh) * 2005-03-14 2008-03-19 太阳医药高级研究有限公司 提供包含纤维素和甲基丙烯酸衍生物包衣的口服药物输送系统
AU2006235483B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-25 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection
US9161918B2 (en) * 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
AU2013273835B2 (en) * 2005-05-02 2016-07-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007002013A2 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
AU2006261893A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Combinatorx, Incorporated Improved dosage forms for movement disorder treatment
WO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
AU2006304889A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 H. Lundbeck A/S Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion
EP1954257A4 (en) * 2005-10-14 2009-05-20 Lundbeck & Co As H METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
DK1954241T3 (da) * 2005-11-28 2012-06-18 Orexigen Therapeutics Inc Zonisamid-formulering med vedvarende frigivelse
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8357394B2 (en) * 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US20080139526A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Donald Treacy Modified release dosage forms of amoxicillin
CN103211779B (zh) * 2006-01-27 2016-03-16 阿代尔制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
RU2428176C2 (ru) * 2006-01-27 2011-09-10 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
AU2007214487A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Stable dosage formulations of imidazolylalkyl-pyridines
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
RU2434630C2 (ru) * 2006-08-31 2011-11-27 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственных средств, включающие в себя твердые растворы слабоосновных лекарственных средств
WO2008033572A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
DK2089005T3 (da) 2006-11-09 2010-07-19 Orexigen Therapeutics Inc Lagdelte farmaceutiske formuleringer omfattende et hurtigt opløsende mellemlag
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
AU2007325628A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
WO2008073257A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
AU2007338631A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US20080268047A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Xavier University Of Louisiana Controlled Release Multiple Layer Coatings
EP2192892A2 (en) * 2007-07-27 2010-06-09 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
SI2222300T1 (sl) 2007-12-13 2014-11-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Postopek in sestavek za zdravljenje stanja, posredovanega z receptorjem serotonina
BRPI0820993A2 (pt) 2007-12-13 2017-05-09 Vanda Pharmaceuticals Inc método e composição para tratar uma condição mediada por alfa adrenoceptor
US8377474B2 (en) 2007-12-28 2013-02-19 Impax Laboratories, Inc. Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
FR2930147B1 (fr) * 2008-04-18 2013-02-08 Flamel Tech Sa Forme orale solide dotee d'un double profil de liberation
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
CA2742680C (en) * 2008-11-07 2013-12-31 Samyang Corporation Pharmaceutical compositions for release control of methylphenidate
US20110244050A1 (en) * 2008-12-12 2011-10-06 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
EP2398470A4 (en) * 2009-02-23 2013-03-06 Aptalis Pharmatech Inc CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS COMPRISING A PROTON PUMP INHIBITOR
US20110311628A1 (en) 2009-03-09 2011-12-22 Council Of Scientific And Industrial Research Pulsatile release composition of therapeutic agent
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
WO2011028234A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011049309A2 (ko) * 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US10786464B2 (en) * 2009-11-03 2020-09-29 Lupin Limited Modified release formulation of lacosamide
BR112012012999A2 (pt) 2009-11-30 2019-04-02 Aptalis Pharmatech, Inc. Composição farmacêutica, e composição de tablete de desintegração oral (odt) outablete de dispersão rápida (rdt)
AU2010325746B2 (en) 2009-12-02 2016-02-25 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
MX344303B (es) 2010-01-11 2016-12-13 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para proveer terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor.
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
CA2819663C (en) 2010-12-02 2019-12-24 Adare Pharmaceuticals, Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
AU2012214553B2 (en) 2011-02-11 2015-07-09 Sociétés des Produits Nestlé S.A. Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
DK3272342T3 (da) 2011-03-23 2021-06-07 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af opmærksomhedsforstyrrelse
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
JP5914701B2 (ja) 2012-02-22 2016-05-11 デュシネイ・インコーポレイテッド ドキシラミンおよびピリドキシン、ならびに／またはその代謝物もしくは塩の製剤
CN110893181A (zh) 2012-06-06 2020-03-20 纳丙药业有限责任公司 治疗超重和肥胖症的方法
EP2931849B1 (en) 2012-12-11 2018-01-31 Foret Plasma Labs, Llc High temperature countercurrent vortex reactor system, method and apparatus
CN105189919B (zh) 2013-03-12 2017-12-01 弗雷特等离子实验室公司 用于烧结支撑剂的设备和方法
ES2706152T3 (es) 2013-04-23 2019-03-27 Zx Pharma Llc Composición entérica de múltiples partículas revestida con subrevestimiento proteico
WO2015004617A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited Extended-release pharmaceutical compositions of metoprolol
MY191347A (en) 2013-07-22 2022-06-17 Duchesnay Inc Composition for the management of nausea and vomiting
CN103417508B (zh) * 2013-08-07 2016-01-20 迪沙药业集团有限公司 一种坎地沙坦酯脉冲择时释放的药物组合物
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
AU2014332024B2 (en) 2013-10-07 2019-09-26 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
CN103948555A (zh) * 2014-04-21 2014-07-30 海南海力制药有限公司 一种阿莫西林脉冲缓释片及其制备方法
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
HUE044606T2 (hu) 2014-05-01 2019-11-28 Eiger Biopharmaceuticals Inc A hepatitis delta vírusfertõzés kezelése
AU2015317469B2 (en) 2014-09-19 2018-03-15 The Procter & Gamble Company Pulsed release phenylephrine dosage forms
CA2902911C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN104473895A (zh) * 2014-11-20 2015-04-01 美吉斯制药（厦门）有限公司 拉莫三嗪口腔崩解缓释片
WO2016172342A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2016185413A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Nestec S.A. Modified release formulations
EA036155B1 (ru) 2015-10-16 2020-10-06 Маринус Фармасьютикалс, Инк. Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы
JP7187315B2 (ja) 2015-11-04 2022-12-12 アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド デルタ型肝炎ウイルス感染の処置
JP2019504116A (ja) * 2015-12-16 2019-02-14 クレベクセル ファルマ ナフタゾン又はその塩の１つを含むパルス放出型医薬組成物
MA43532A (fr) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals Inc Méthodes et compositions destinés au traitement de troubles liés à des crises épileptiques
US10251857B2 (en) 2016-04-20 2019-04-09 New Frontier Labs, Llc Azelaic acid esters in the treatment of insulin resistance
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
AU2017297718B2 (en) 2016-07-11 2023-06-08 Contera Pharma A/S Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
EP4233861A3 (en) 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
CN107582541B (zh) * 2017-08-14 2020-08-14 北京悦康科创医药科技股份有限公司 抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂
WO2019046251A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. TIZANIDINE FORMULATIONS
WO2019071272A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Adare Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY (ADHD)
US10799138B2 (en) 2018-04-05 2020-10-13 University Of Maryland, Baltimore Method of administering sotalol IV/switch
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
US12396970B2 (en) 2021-08-20 2025-08-26 AltaThera Pharmaceuticals LLC Anti-arrhythmic compositions and methods
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN114728012A (zh) 2019-08-05 2022-07-08 马瑞纳斯制药公司 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
JP7780431B2 (ja) 2019-12-06 2025-12-04 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン
EP4267113A4 (en) 2020-12-22 2025-02-12 Amneal Pharmaceuticals LLC LEVODOPA DOSING SCHEME
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB906422A (en) 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
US3558768A (en) 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4851229A (en) 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
DK62184D0 (da) 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
DE3586600T2 (de) 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US6103263A (en) 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
TW506836B (en) 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6106862A (en) 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems

Also Published As

Publication number Publication date
DE60103186T2 (de) 2004-09-09
PT1123700E (pt) 2004-07-30
MXPA02007762A (es) 2004-09-10
HK1039569A1 (en) 2002-05-03
AU3492201A (en) 2001-08-20
CA2398035C (en) 2008-08-05
EP1123700B1 (en) 2004-05-12
CN1404389B (zh) 2011-08-24
US7048945B2 (en) 2006-05-23
US20010046964A1 (en) 2001-11-29
HK1039569B (en) 2004-12-03
JP2012107048A (ja) 2012-06-07
EP1123700A1 (en) 2001-08-16
US20050118268A1 (en) 2005-06-02
AU772168B2 (en) 2004-04-08
JP2003522141A (ja) 2003-07-22
US6627223B2 (en) 2003-09-30
CA2398035A1 (en) 2001-08-16
ATE266390T1 (de) 2004-05-15
JP5607670B2 (ja) 2014-10-15
DE60103186D1 (de) 2004-06-17
CN1404389A (zh) 2003-03-19
WO2001058433A1 (en) 2001-08-16
JP4991072B2 (ja) 2012-08-01
NZ520706A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2220602T3 (es) Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos.
ES2333306T3 (es) Unidades posologicas en forma de multiples particulas de liberacion sostenida en el tiempo de propanolol.
ES2568746T3 (es) Sistemas de liberación pulsátil controlada
ES2645930T3 (es) Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas
ES2241603T3 (es) Formulacion oral para la administracion al ileon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acidos biliares presentes en el ileon.
JPH0735328B2 (ja) 複数回の放出を行なう製剤
JP2005508922A6 (ja) プロプラノロールの時限徐放性多粒子剤型
JPH03112930A (ja) ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系
AU2002330211A1 (en) Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol
JPH069407A (ja) ミノサイクリンの拍動性の１日１回の送出系
US20030211154A1 (en) Coating composition for facilitating controlled release
JPS62226926A (ja) 持続性複合顆粒剤
KR20070091960A (ko) 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
JPH0873345A (ja) 医薬製剤
Percel et al. Timed pulsatile drug delivery system
BR112020008756A2 (pt) composições farmacêuticas orais de lorazepam resistentes a álcool
NO177554B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem