ES2229497T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa. - Google Patents
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa.Info
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Abstract
Las 2-{(}2,6-dioxopiperidin-3-il{-ftalimidas y las 1-oxo-2-{(}2,6-dioxopiperidin-3-il{ isoindolas sustituidas reducen los niveles de FNTa en un mamífero. Una realización típica es la 1-oxo-2-{(}2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il{-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina.
Description
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas
y 1-oxoisoindolinas y método para reducir el
contenido de TNF\alpha.
La presente invención hace referencia a las
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas
sustituidas y a las
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas
sustituidas, al método para reducir los niveles del factor \alpha
de necrosis tumoral y al tratamiento de enfermedades inflamatorias
y autoinmunitarias en un mamífero mediante la administración de las
mismas y a las composiciones farmacéuticas de dichos derivados.
El factor \alpha de necrosis tumoral o bien
TNF\alpha, es una citocina que es liberada básicamente por los
fagocitos mononucleares en respuesta a una serie de
inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos,
produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia,
coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas
durante las infecciones agudas y los estados de choque. La
producción excesiva o no regulada del TNF\alpha se ha visto
implicada en una serie de enfermedades. Estas incluyen la
endotoxemia y /o el síndrome de choque tóxico (Tracey y cols.,
Nature 330, 662-664(1987) y Hinshaw y
cols., Circ.Shock 30, 279-292(1990));
la caquexia (Dezube y cols., Lancet, 335(8690),
662(1990)) y el síndrome disneico agudo del adulto donde se
han detectado concentraciones de TNF\alpha superiores a 12.000
pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes ARDS (Millar y cols.,
Lancet 2 (8665),712-714(1989)). La
infusión sistémica de TNF\alpha recombinante daba lugar también a
los cambios observados típicamente en ARDS
(Ferrai-Baliviera y cols.,
Arch.Surg.124(12),
1400-1405(1989)).
El TNF\alpha parece estar implicado en las
enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis. Cuando se
activan, los leucocitos producen una resorción ósea, una actividad a
la cual los datos sugieren que el TNF\alpha contribuye. {Bertolini
y cols., Nature 319, 516-518(1986) y
Johnson y cols., Endocrinology 124(3),
1424-1427(1989)}. También se ha demostrado
que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación
de hueso in vitro e in vivo mediante la estimulación
de la formación de osteoclastos y su activación combinada con la
inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNF\alpha puede
estar implicado en muchas enfermedades de resorción ósea, que
incluyen la artritis, el enlace más convincente con la enfermedad es
la asociación entre la producción de TNF\alpha por los tejidos
tumorales o bien huésped y la hipercalciemia paraneoplásica
(Calci. Tissue
Int.(US)46(Suppl.)S3-10(1990)).
En la reacción de injerto contra huésped, niveles elevados de
TNF\alpha en suero se han asociado a las complicaciones
importantes que siguen a los transplantes alogénicos de médula ósea
(Holler y cols., Blood, 75(4),
1011-1416(1990)).
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal asociado a niveles sanguíneos elevados de
TNF\alpha y es la complicación más grave que se produce en
pacientes con malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero se
correlacionaban directamente con la gravedad de la enfermedad y el
pronóstico en pacientes con ataques agudos de malaria (Grau y
cols.,N.Engl.J.Med.320(24),
1586-1591(1989)).
Se sabe que la angiogénesis inducida por
macrófagos es mediada por el TNF\alpha. Lelbovich y cols.
(Nature, 329,
630-632(1987))demostraban que el TNF\alpha
induce la formación capilar in vivo de vasos sanguíneos en la
córnea de rata y el desarrollo de las membranas corioalantoicas en
dosis muy bajas y sugiere que el TNF\alpha es un candidato para
inducir angiogénesis en la inflamación, reparación de heridas y
crecimiento de tumores. La producción de TNF\alpha se ha asociado
también con los estados cancerosos, en particular con los tumores
inducidos (Ching y cols., Brit.J Cancer, (1995)72,
339-343, y Koch, Progress in Medicinal
Chemistry, 22, 166-242(1985)).
El TNF\alpha tiene también un papel importante
en el área de las enfermedades crónicas inflamatorias pulmonares. La
deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una
enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una
reacción fibrótica. Los anticuerpos al TNF\alpha bloqueaban
completamente la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en los
ratones (Pignet y cols., Nature,
344:245-247(1990)). Niveles elevados de la
producción de TNF\alpha (en el suero y en los macrófagos aislados)
se han verificado en modelos de fibrosis inducidas por sílice y
asbestos en animales (Bissonnette y cols., Inflammation
13(3), 329-339(1989)). Se ha
averiguado que los macrófagos alveolares de pacientes con
sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de
TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes normales
(Baughman y cols., J. Lab. Clin. Med. 115(1),
36-42(1990)).
El TNF\alpha también se encuentra implicado en
la respuesta inflamatoria que sigue a la revascularización,
denominada lesión del riego sanguíneo y es una causa importante de
lesión de los tejidos después de la pérdida del flujo sanguíneo
(Vedder y cols., PNAS87,
2643-2646(1990)). El TNF\alpha altera
también las propiedades de las células endoteliales y tiene diversas
actividades pro-coagulantes, como la de producir un
aumento en la actividad pro-coagulante del factor
tisular y la de suprimir la trayectoria de la proteína
anticoagulante así como la de regular de forma decreciente la
expresión de la trombomodulina (Sherry y cols., J. Cell Biol.
107, 1269-1277(1988)). El TNF\alpha tiene
unas actividades pro-inflamatorias que junto con su
producción temprana (durante la fase inicial de un suceso
inflamatorio) lo hacen un probable mediador de la lesión tisular en
varios trastornos importantes que incluyen pero no se limitan al
infarto de miocardio, ictus e insuficiencia circulatoria. De una
importancia específica puede ser la expresión de moléculas
adherentes inducida por el TNF\alpha, como la molécula de
adherencia intercelular (ICAM) o la molécula de adherencia de
leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales (Munro y
cols., Am.J.Path.135(1),
121-132
(1989)).
(1989)).
El bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos
monoclonales anti-TNF\alpha ha resultado ser
ventajoso en la artritis reumática (Elliot y cols.,
Int.J.Pharmac.1995 17(2), 141-145 y en la
enfermedad de Crohn (von Dullemen y cols., Gastroenterology,
1995 109(1), 129-135)
Además, actualmente se sabe que el TNF\alpha es
un potente activador de la replicación del retrovirus que incluye la
activación del HIV-1. (Duh y cols., Proc. Nat.
Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll y
cols., Proc. Nat. Acad. Sci. 87,
782-785(1990); Monto y cols., Blood 79,
2670(1990); Clouse y cols., J. Inmunol. 142,
431-438(1989); Poll y cols. AIDS Res. Hu.
Retrovirus, 191-197(1992)). El sida es el
resultado de la infección de los linfocitos T con el virus de
inmunodeficiencia humano (VIH). Al menos se han identificado tres
tipos de cepas de VIH, es decir, el VIH-1,
VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de
la infección VIH, la inmunidad mediada por la célula T se ve
alterada y los individuos infectados manifiestan serias infecciones
oportunistas y /o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en los
linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros
virus, como el VIH-1, VIH-2 infectan
los linfocitos T después de la activación de la célula T y dicha
expresión proteínica del virus y /o su replicación es mediada o
mantenida por dicha activación de la célula T. Tan pronto como un
linfocito T activado se ve infectado por el VIH, el linfocito T debe
continuar para mantenerse en un estado activado que permita la
expresión del gen VIH y /o la replicación del VIH. Las citocinas,
específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión
proteínica del VIH mediada por la célula T activada y /o la
replicación del virus e intervienen en el mantenimiento de la
activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia con la
actividad de la citocina mediante la prevención o inhibición de la
producción de citocinas, preferiblemente el TNF\alpha, en un
individuo infectado por el VIH ayuda a limitar el mantenimiento de
los linfocitos T causados por la infección VIH.
Los monocitos, macrófagos y las células afines,
como los neurogliocitos y las células de Kupffer, también se han
visto implicados en el mantenimiento de la infección VIH. Estas
células, como las células T, son objetivo de la replicación vírica y
el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de
las células. {Rosenberg y cols., The Immunopathogenesis of HIV
infection, Advances in immunology, 57(1989)}. Se ha
demostrado que las citocinas, como la TNF\alpha, activan la
replicación VIH en monocitos y /o macrófagos (Poli y cols., Proc.
Natl. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)),
por lo que la prevención o inhibición de la producción o actividad
de las citocinas ayuda a limitar el avance del VIH para las células
T. Otros estudios han identificado el TNF\alpha,como un factor
frecuente en la activación del VIH in vitro que aporta un
mecanismo claro de acción a través de una proteína reguladora
nuclear hallada en el citoplasma de las células (Osbom, y cols.,
PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere
que una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un
efecto antivírico en las infecciones VIH, ya que reduce la
transcripción y con ello la producción de virus.
La replicación del virus del sida del VIH latente
en la célula T y los macrófagos puede ser inducida por el
TNF\alpha (Folks y cols., PNAS 86,
2365-2368(1989)). Se ha sugerido un mecanismo
molecular para la actividad inducida por el virus gracias a la
capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora de
los genes (NF\kappaB) hallada en el citoplasma de las células, que
promueve la replicación del VIH a través del enlace a una secuencia
de genes reguladores víricos (LTR)(Osborn y cols., PNAS 86,
2336-2340(1989)). El TNF\alpha se ha visto
implicado en varias funciones con otras infecciones víricas, como el
virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, adenovirus y la
familia de los herpes.
El factor nuclear \kappaB(NF\kappaB)
es un activador pleiotrópico transcripcional (Lenardo y cols.,
Cell 1989, 58, 227-29). El NF\kappaB se ha
visto implicado como activador transcripcional en una diversidad de
enfermedades y estados inflamatorios y se cree que regula los
niveles de citocina que incluyen pero no se limitan al TNF\alpha y
es además un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo y cols.,
J.Biol..Chem. 1993, 17762-66; Duh y cols.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78;
Bachelerie y cols., Nature 1991, 350,
709-12; Boswas y cols., J.acquired immune
Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y
cols., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1993, 193,
277-83; Suzuki y cols., Biochem. And Biophys.
Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki y cols.,
Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4),
693-700; Shakhov y cols., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1990, 171, 35-47; y Staal y cols., Proc.
Natl.Acad.Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así pues,
la inhibición del enlace NF\kappaB puede regular la transcripción
del gen de citocina y a través de esta modulación y otros mecanismos
ser útil en la inhibición de una multitud de estados de la
enfermedad. Los compuestos que aquí se describen pueden inhibir la
acción del NF\kappaB en el núcleo y por tanto son útiles en el
tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen pero no se
limitan a la artritis reumatoide, espondiolitis reumatoide,
osteoartritis, otros tipos de artritis, choque séptico, sepsis,
choque endotóxico, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad de
Crohn, enfermedad del intestino inflamado, colitis ulcerativa,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH,
sida, e infecciones oportunistas en el sida. Los niveles de
TNF\alpha y NF\kappaB se ven influenciados por un circuito de
retroalimentación recíproco. Tal como se ha comentado, los
compuestos de la presente invención influyen en los niveles de
TNF\alpha y NF\kappaB.
Muchas funciones celulares son mediadas por los
niveles de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclica
(cAMP). Dichas funciones celulares pueden contribuir a los estados
inflamatorios y a las enfermedades que incluyen asma, inflamación y
otras situaciones (Lowe y Cheng, Drugs of the future,
17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que
la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su
activación y la liberación posterior de los mediadores
inflamatorios, incluyendo el TNF\alpha y NF\kappaB. Los niveles
elevados de cAMP conducen también a la relajación del músculo de las
vías respiratorias.
Disminuyendo los niveles de TNF\alpha y /o
aumentando los niveles de cAMP se consigue una estrategia
terapéutica válida para el tratamiento de muchas enfermedades
inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas. Estas incluyen
pero no se restringen al choque séptico, sepsis, choque endotóxico,
choque hemodinámico y síndrome de sepsis, reperfusión posisquémica,
malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia,
rechazo del injerto, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infecciones
oportunistas en el sida, artritis reumatoide, espondiolitis
reumatoide, osteoartritis, otros casos de artritis, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso
sistémico, ENL en lepra, lesión por radiación, y lesiones alveolares
hiperóxicas. Los esfuerzos dirigidos a la supresión de los efectos
del TNF\alpha han oscilado desde la utilización de esteroides como
la dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos
policlonales y monoclonales (Beutler y cols., Science 234,
470-474(1985); WO 92/11383).
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos,
descritos aquí con más detalle, disminuyen los niveles de
TNF\alpha.
En particular, la invención hace referencia a los
compuestos de fórmula IIB.
De acuerdo con el modelo anterior siguiente,
algunos derivados de la isoindolina y de las ftalimidas se han
investigado para conseguir compuestos potentes que exhiben una
toxicidad menor que la talidomida.
La DE-A-42
11812(D1) muestra los compuestos de
2,6-dioxopiperidina N-sustituidos,
en particular, los compuestos de talidomida
N-sustituidos que tienen una actividad
inmunodepresiva e inmunomodulante comparable a la talidomida,
especialmente para tratar la enfermedad del injerto frente al
huésped.
La EP-A-0 688
771(D2) informa de las lactamas como las lactamas de sulfuro
o selenio útiles como inhibidores inmunodepresores e inhibidores de
la neoangiogénesis para tratar la enfermedad del injerto frente al
huésped.
La WO-A-92/14455
(D4) habla de los compuestos de
ftalimido-2,6-dioxopiperidinas
útiles para inhibir la producción de TNF alfa, siendo tóxicas sus
concentraciones elevadas por ejemplo en el choque séptico, caquexia
e infecciones retrovíricas.
S. Niwayama y cols., J. Med. Chem.1996
vol.39(16)pp3044-3045(D6)
revela los derivados de tetrafluorftalimida que son potentes
inhibidores de la producción de TNF alfa inducida por los
lipopolisacáridos, pero ellos se mantienen citotóxicos.
De acuerdo con S. Wnendt y cols.,
Chirality(1996), 8(5), pp390-396, los
autores han investigado la talidomida racémica para verificar si su
actividad inmunomodulante procede de los enantiómeros (-)(S) o
(+)(R). Con esta finalidad, han comprobado y comparado el efecto de
los enantiómeros puros de los análogos de talidomida que llevan un
grupo metilo y el efecto de los enantiómeros de la talidomida.
Y. Shibata y cols.,
Chem.Pharm.Bull(1995)43(1),pp177-179
muestra los análogos de ftalimida N-sustituidos por
grupos butilo, tertio-butilo, hexilo y adamantilo
que presentan una actividad talidómica en la producción de
TNF-alfa inducida por el
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
por las células HL-60 de leucemia.
S. Niwayama y cols., Bloorg.Med.Chem.Lett.
(1989)8 (9),pp1071-1076 demostraba que la
perfluorinación de las ftalimidas en los compuestos de talidomida
conduce a una potencia dramáticamente elevada como inhibidores de la
producción del TNF-alfa (D10).
K.W.Leong y cols., Abstracts of papers of the
Am.Chem.Soc.(1993), vol. 206(1-2), nº 216
revela la existencia de una talidomida amino sustituida que resulta
ser útil en el tratamiento de la enfermedad del injerto frente al
huésped.
Ellos son todos biológicamente activos para
reducir los niveles del factor \alpha de la necrosis tumoral en un
mamífero. Estos compuestos son los de la fórmula:
En la
cual:
Uno de X e Y es C=O y el otro de X
e Y es C=O ó
CH_{2};
Uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} es -NHR^{5} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son
hidrógenos;
R^{5} es
CO-R^{7}-CH(R^{10})NR^{8}R^{9}
donde R^{7} es m-fenileno o
p-fenileno o bien -(C_{n}H_{2n})- en el cual n
tiene un valor de 0 a
4;
Cada uno de los R^{8} y R^{9}
tomados independientemente uno de otro es un hidrógeno o un grupo
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bien R^{8} y R^{9} tomados
juntos son el tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien
CH_{2}CH_{2}XCH_{2}CH_{2}- en el cual X es -O, -S ó
-NH;
R^{10} es un hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo
fenilo,
R^{6} es un grupo alquilo de 1 a
8 átomos de carbono, cloro, flúor o
H.
Algunos de los productos intermedios de la
fórmula IIA se han descrito en aplicaciones anexas de los nº de
serie 08/690.258 y 08/701.494, cuya descripción se incorpora aquí
como referencia. Además, un o-bromometilbenzoato
alquilo que es sustituido de forma apropiada por R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} puede reaccionar con una sal
alfa-aminoglutarimida sustituida por
\alpha-R^{6} en presencia de un aceptor ácido
como la trietilamina para dar compuestos en los cuales un X e Y es
C=O y el otro es CH_{2}.
Los compuestos de la fórmula IIA en la cual X e Y
son ambos C=O pueden prepararse dejando que un anhídrido de
ftalimida que está sustituido apropiadamente por R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} reaccione con una sal
\alpha-aminoglutarimida sustituida por
\alpha-R^{6} en presencia del ácido acético y
del acetato sódico.
La sal \alpha-aminoglutarimida
sustituida por \alpha-R^{6} utilizada en las
reacciones anteriores puede obtenerse mediante la ciclización de una
glutamina \alpha-R^{6} sustituida en la cual el
grupo amino está protegido. La ciclización puede llevarse a cabo por
ejemplo con N,N'-carbonildimidazol en presencia de
un aceptor de ácido como la dimetilaminopiridina. Tras completarse
la reacción, el grupo protector puede eliminarse de forma apropiada.
Meramente como vía de ejemplo, si el grupo protector es el grupo
N-benciloxicarbonilo, puede eliminarse mediante
hidrogenación catalítica.
Las glutaminas \alpha-R^{6}
sustituidas en cambio pueden prepararse tratando el anhídrido del
ácido glutámico \alpha-R^{6} sustituido, en el
cual el grupo amino está protegido, con amoníaco. Finalmente, el
anhídrido del ácido glutámico \alpha-R^{6}
sustituido puede obtenerse del correspondiente ácido glutámico
\alpha-R^{6} sustituido con anhídrido
acético.
Los compuestos de la fórmula IIB poseen un centro
de quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los
racematos de estos isómeros como los propios isómeros así como los
diastereómeros cuando hay dos centros quirales se encuentran dentro
del ámbito de la presente invención. Los racematos pueden ser usados
como tal o pueden separarse en sus isómeros individuales
mecánicamente como por cromatografía usando un absorbente quiral.
Alternativamente, los isómeros individuales pueden prepararse en
forma quiral o bien separarse químicamente de una mezcla de sales
con un ácido quiral, como los enantiómeros individuales del ácido
10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido
\alpha-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido
tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidona-5-carboxílico y
similares, y luego liberando una o ambas de las sales resueltas,
repitiendo opcionalmente el proceso, hasta obtener uno o ambos
sustancialmente libres del otro; es decir, en una forma que tenga
una pureza óptica >95%.
La presente invención hace referencia también a
las sales de adición ácidas no tóxicas aceptables fisiológicamente
de los compuestos de la fórmula IIB. Dichas sales incluyen las
derivadas de los ácidos orgánico e inorgánico como, sin limitación,
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico,
ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido
ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.
Las formas de dosificación oral incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas
similares que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de
dosis. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100
mg/ml pueden usarse para la administración parenteral que incluye
las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intra-arterial. La administración rectal puede
llevarse a cabo mediante el uso de supositorios formulados por los
portadores convencionales como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden pues
uno o varios compuestos de la fórmula IIB asociados a como mínimo un
portador aceptable farmacéuticamente, un diluyente o un excipiente.
En la preparación de dichas composiciones, los ingredientes activos
se mezclan habitualmente con o bien se diluyen con un excipiente o
se adjuntan a un portador que puede tener forma de cápsula o de
bolsita. Si el excipiente sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo,
portador o medio para el principio activo. Así pues, las
composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
cápsulas blandas o duras de gelatina, supositorios, soluciones
estériles inyectables y polvos envasados estériles. Ejemplos de
excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato de calcio,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua,
jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además
agentes lubricantes como el talco, estearato de magnesio y aceite
mineral, agentes humectantes, emulgentes y conservantes como los
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes o
aromatizantes.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosis unitaria, lo que significa unidades discretas
físicamente adecuadas como una dosis unitaria, o bien una fracción
predeterminada de una dosis unitaria que se administrará en un
régimen individual o múltiple a humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto
con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden
formularse de manera que aporten una liberación mantenida,
continuada o retardada del principio activo después de su
administración al paciente empleando unos procedimientos bien
conocidos.
Las formas de dosificación oral incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas y presentaciones similares que
contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosis. Las
soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden
usarse para la administración parenteral que incluye las vías de
administración intramuscular, intratecal, intravenosa e
intra-arterial. La administración rectal puede
llevarse a cabo por medio de supositorios en soportes convencionales
como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden uno o
más compuestos activos asociados al menos a un portador aceptable
farmacéuticamente, diluyente o excipiente. En la preparación de
dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan
habitualmente con o bien se diluyen con un excipiente o se adjuntan
a un portador que puede tener forma de cápsula o de bolsita. Si el
excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio
para el principio activo. Así pues, las composiciones pueden
presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas blandas o
duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables y
polvos envasados estériles. Ejemplos de excipientes adecuados
incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón,
goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las
formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes como el
talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes,
emulgentes y conservantes como los hidroxibenzoatos de metilo y
propilo, agentes edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosis unitaria, lo que significa unidades discretas
físicamente adecuadas como una dosis unitaria, o bien una fracción
predeterminada de una dosis unitaria que se administrará en un
régimen individual o múltiple a humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto
con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden
formularse de manera que aporten una liberación mantenida,
continuada o retardada del principio activo después de su
administración al paciente empleando unos procedimientos bien
conocidos.
Los ejemplos siguientes servirán para tipificar
la naturaleza de esta invención pero no serán una limitación en su
ámbito de aplicación que viene definido por las reivindicaciones
adjuntas.
A una solución agitada de ácido
alfa-metil-D,L-glutámico
(10g, 62 mmol) en hidróxido sódico 2N (62 ml) a
0-5ºC se añadía cloroformato de bencilo (12,7g, 74,4
mmol) durante 30 min. Tras completar la adición, se agitaba la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante
este tiempo el pH se mantenía en 11 añadiendo hidróxido sódico 2N
(33 ml). La mezcla de reacción se extraía luego con éter (60 ml).La
capa acuosa se enfriaba en un baño de hielo y luego se acidificaba
con ácido clorhídrico 4N (34 ml) a pH 1. La mezcla resultante se
extraía con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos de acetato de
etilo combinados se lavaban con saladar(60 ml) y se secaban
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminaba al vacío para dar 15,2g
(83%) de ácido
N-benzoiloxicarbonil-\alpha-metilglutámico
como un aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3})\delta
8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5.09(s, 2H),
2,45-2,27(m, 4H), 2,0(s, 3H).
De modo similar a partir del ácido
\alpha-etil-D,L-glutámico
y del
\alpha-propil-D,L-glutámico,
se obtienen el ácido
N-benzoiloxicarbonil-\alpha-etilglutámico
y el ácido
N-benzoiloxicarbonil-\alpha-propilglutámico,
respectivamente.
Una mezcla agitada de ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
(15 g, 51 mmol) y anhídrido acético (65 ml) se calentaba a reflujo
bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
enfriaba a temperatura ambiente y luego se concentraba al vacío
para dar el anhídrido
N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
como un aceite (15,7 g) que puede utilizarse en la reacción
siguiente sin ulterior purificación: ^{1}H NMR
(CDCl_{3})\delta 7,44-7,26(m, 5H),
5,32-5,30(m, 2H), 5,11(s, 1H),
2,69-2,61(m, 2H),
2,40-2,30(m, 2H), 1,68(s,3H).
De modo similar a partir del ácido
N-benzoiloxicarbonil-\alpha-etilglutámico
y del
N-benzoiloxicarbonil-\alpha-propilglutámico,
se obtienen el anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico
y el anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico,
respectivamente.
Una solución agitada de anhídrido de
N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico
(14,2 g, 51,5 mmol) en cloruro de metileno(100 ml) se
enfriaba en un baño de hielo. El amoníaco gaseoso se burbujeaba en
la solución enfriada durante 2 horas. La mezcla de reacción se
agitaba a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se extraía
con agua (2x50 ml). Los extractos acuosos combinados se enfriaban
en un baño de hielo y se acidificaban con ácido clorhídrico 4N (32
ml) a pH 1. La mezcla resultante se extraía con acetato de etilo
(3x80 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaban
con saladar (60 ml) y luego se secaban(MgSO_{4}). El
disolvente se eliminaba al vacío para dar 11,5 g de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilisoglutamina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}/DMSO)\delta 7,35(m, 5H),
7,01(s, 1H), 6,87(s,1H), 6,29(s,1H),
5,04(s,2H),2,24-1,88(m, 4H),
1,53(s,3H).
De modo similar a partir del anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico
y del anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico,
se obtienen la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina
y la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina,
respectivamente.
Una mezcla agitada de
N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina
(4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildimidazol (2,80
g, 1,71 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en
tetrahidrofurano(50 ml) se calentaba a reflujo bajo
nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentraba
luego al vacío hasta un aceite. El aceite se lavaba en agua (50 ml)
durante 1 hora. La suspensión resultante se filtraba y el sólido se
lavaba con agua y secaba al aire para dar 3,8 g de producto crudo
como un sólido blanco. El producto crudo se purificaba mediante
cromatografía a la llama (cloruro de metileno: acetato de etilo 8:2)
para dar 2,3 g (50%) de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
como un sólido blanco: pf. 150, 5-152,5ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3})\delta 8,21(s, 1H), 7,34(s,
5H), 5,59(s,1H), 5,08(s,2H),
2,74-2,57(m, 3H),
2,28-2,25(m, 1H), 1,54(s, 3H);
^{13}C NMR (CDCl_{3})\delta 174,06, 171,56, 154,68,
135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98;
HPLC: Columna Waters Nova-Pak C 18, 4 micras,
3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1%
H_{3}PO_{4}(ac), 7,56 min(100%); Análisis
calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}; C, 60.86; H 5,84; N,
10,14, Hallados: C, 60,88; H, 5,72; N, 10.07
De modo similar a partir de la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina
y de la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina
se obtiene la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-
etilglutarimida y la
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida,
respectivamente.
La
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(2,3 g, 8,3 mmol) se disolvía en etanol(200 ml) con un ligero
calentamiento y la solución resultante se dejaba enfriar a
temperatura ambiente. A esta solución se añadía ácido clorhídrico 4N
(3 ml) seguido de un 10% de Pd/C(0,4 g). La mezcla se
hidrogenaba en un aparato Parr bajo 50 psi de hidrógeno durante 3
horas. A la mezcla se añadía agua(50 ml) para disolver el
producto. Esta mezcla se filtraba a través de una almohadilla de
celita que se lavaba con agua(50 ml). El filtrado se
concentraba al vacío para dar un residuo sólido. El sólido se lavaba
en etanol(20 ml) durante 30 min. La mezcla se filtraba para
dar 1,38 g(93%) de clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
como un sólido blanco: ^{1}H
NMR(DMSO-d_{6})\delta
11,25(s, 1H), 8,92(s,3H),
2,84-2,51(m,2H),
2,35-2,09(m,2H), 1,53(s,3H); HPLC:
Columna Waters Nova-Pak C_{18}, 4 micras, 1
ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac),
1,03 min(94,6%).
De modo similar a partir del
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y del
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida
se obtiene el clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y el clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida.
Una mezcla agitada de clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(1,2 g, 6,7 mmol), de anhídrido 3-nitroftálico (1,3
g, 6,7 mmol) y acetato sódico (0,6 g, 7,4 mmol) en ácido
acético(30 ml) se calentaba a reflujo bajo nitrógeno durante
6 horas. La mezcla se enfriaba luego y se concentraba al vacío. El
sólido resultante se lavaba con agua (30 ml) y cloruro de metileno
(30 ml) durante 30 min. La suspensión se filtraba, el sólido se
lavaba con cloruro de metileno y se secaba al vacío (60ºC, <1 mm)
para dar 1,44 g(68%) de
3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blanquecino; pf. 265-266,5ºC;
^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta
11,05(s, 1H), 8,31(dd, J=1,1 y 7,9Hz, 1H),
8,16-8,03(m,2H),
2,67-2,49(m,3H),
2,08-2,02(m, 1H), 1,88(s,3H); ^{13}
C NMR (DMSO-d_{6} )\delta 172,20, 171,71,
165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25,
59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC: Columna Waters
Nova-Pak C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80
CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 7,38 min(98%);
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{3}O_{6}; C, 53,00; H
3,49; Hallados: C 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
De modo similar a partir del clorhidrato de
clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y del clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida
se obtienen la
3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y la
3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona,
respectivamente.
La
3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
(0,5 g, 1,57 mmol) se disolvía en acetona(250 ml) con un
suave calentamiento y luego se enfriaba a temperatura ambiente. A
esta solución se añadía un 10% de Pd/C (0,1g) bajo nitrógeno. La
mezcla se hidrogenaba en un aparato Parr a 50 psi de hidrógeno
durante 4 horas. La mezcla se filtraba luego a través de Celite y la
almohadilla se lavaba con acetona (50 ml). El filtrado se
concentraba al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se
lavaba en acetato de etilo(10 ml) durante 30 minutos. Luego
se filtraba y secaba (60ºC, <1 mm) para conseguir 0,37 g (82%) de
3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido amarillo: pf 268-269ºC; ^{1}H
NMR(DMSO-d_{6})\delta
10,98(s, 1H), 7,44(dd, J=7,1 y 7,3Hz, 1H),
6,99(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94(d,J=6,9 Hz, 1H),
6,52(s,2H), 2,71-2,47(m,3H),
2,08-1,99(m,1H), 1,87(s,3H); ^{13} C
NMR (DMSO-d_{6} )\delta 172,48, 172,18, 169,51,
168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29,
29,25, 28,63, 21,00; HPLC: Columna Waters
Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80
CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 5,62 min(99,18%);
Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}; C, 58,53; H
4,56; N, 14,63. Hallados: C 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
De un modo similar a partir de la
3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y de la
3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona
puede obtenerse la
3-(3-amino-ftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y la
3-(3-aminoftalimido)-3-propil-piperidina-2,6-diona,
respectivamente.
Una mezcla agitada de
2-metil-3-nitrobenzoato
de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) y de
N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmol) en
tetracloruro de carbono (243 ml) se calentaba bajo un ligero reflujo
con una bombilla de luz de 100W situada a 2 cm brillando con la
mezcla de reacción durante la noche. Después de 18 horas, la mezcla
de reacción se enfriaba a temperatura ambiente y se filtraba. El
filtrado se lavaba con agua (2x120 ml), saladar(120 ml) y se
secaba (MgSO_{4}). El disolvente se retiraba al vacío para dar un
sólido amarillo. El producto se purificaba mediante cromatografía a
la llama (Hexano: acetato de etilo 8:2) hasta dar 22g (93%) de
2-bromometil-3-nitrobenzoato
de metilo como un sólido amarillo: pf 69-72ºC;
^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta
8,13-8,09(dd, J=1,36 y 7,86Hz, 1H),
7,98-7,93(dd, J=1,32 y 8,13Hz, 1H),
7,57-7,51(t,J=7,97Hz, 1H),
5,16(s,2H), 4,0(s,3H); ^{13} C NMR
(CDCl_{3})\delta 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36,
129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Columna Waters
Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60
CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 8,2 min(99%);
Análisis calculado para C_{9}H_{8}NO_{4}Br; C, 39,44; H 2,94;
N, 5,11, Br, 29,15. Hallados: C 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br,
29,32.
A una mezcla agitada de clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(2,5g, 14,0 mmol) y de
2-bromometil-3-nitrobenzoato
de metilo (3,87 g, 14,0 mmol en dimetilformamida)(40 ml) se añadía
trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol). La mezcla resultante se calentaba
a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se enfriaba
luego y se concentraba al vacío. El sólido resultante se lavaba con
agua (50 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 min. La
suspensión se filtraba, el sólido se lavaba con cloruro de metileno
y se secaba al vacío (60ºC, <1 mm) para dar 2,68 g(63%) de
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blanquecino; pf 233-235ºC; ^{1}H
NMR(DMSO-d_{6})\delta 10,95
(s,1H), 8,49-8,46(d, J=8,15Hz, 1H),
8,13-8,09(d,J=7,43Hz, 1H), 7,86-
7,79(t,J=7,83 Hz,1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 y
34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m,3H),
2,0-1,94(m, 1H), 1,74(s,3H); ^{13} C
NMR (DMSO-d_{6} )\delta 173,07, 127,27, 164,95,
143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9,
27,66, 20,6; HPLC: Columna Waters Nova-Pak/C_{18},
4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1%
H_{3}PO_{4}(ac), 4,54min(99,6%); Análisis
calculado para C_{14}H_{13}N_{3} O_{5;} C, 55,45; H 44,32 N,
13,86. Hallados: C 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Sustituyendo cantidades equivalentes de
clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida
por el clorhidrato de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
se obtiene respectivamente la
3-(1-oxo-4-nitroisoindolina)-2-ilo)-3-etilpiperidina-2,6
diona y la
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-e-propilpiperidina-2,6-diona.
La
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina
-2,6-diona (1,0 g, 33 mmol) se disolvía en
metanol(500 ml) con un ligero calentamiento y se dejaba
enfriar a temperatura ambiente. A esta solución se añadía un 10% de
Pd/C(0,3 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenaba en un
dispositivo Parr a 50 psi de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se
filtraba a través del celite y el celite se lavaba con
metanol(50 ml). El filtrado se concentraba al vacío hasta
conseguir un sólido blanquecino. El sólido se lavaba en cloruro de
metileno (20 ml) durante 30 min. Luego se filtraba y el sólido se
secaba (60ºC, <1 mm) para dar 0,54 g(60%) de
3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blanco: pf 268-270ºC; ^{1}H
NMR(DMSO-d_{6})\delta 10,85
(s,1H), 7,19-7,13(t, J=7,63Hz, 1H),
6,83-6,76(m,2H), 5,44(s,
2H),4,41(s, 2H), 2,71-2,49(m,3H),
1,9-1,8(m, 1H), 1,67(s,3H); ^{13} C
NMR (DMSO-d_{6} )\delta 173,7, 172,49, 168,0,
143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04,
27,77, 20,82; HPLC: Columna Waters
Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80
CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 1,5min(99,6%);
Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{3} O_{5;} C, 61,53;
H 5,53; N, 15,38. Hallados: C 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
A partir del
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y del
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona
se obtienen del mismo modo la
3-(1-oxo-4aminoisoindolin-2-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y la
3-(1-oxo-4aminoisoindolin-2-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona,
respectivamente.
Claims (3)
1. Una 2,6-dioxopiperidina
seleccionada del grupo formado por
a) un compuesto de la fórmula:
En la cual:
Uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O ó
CH_{2};
Uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
NCO-R^{7}-CH(R^{10})NR^{8}R^{9}
y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógenos;
R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, cloro o flúor;
R^{7} es m-fenileno o
p-fenileno o bien -(C_{n}H_{2n})- en el cual n
tiene un valor de 0 a 4;
Cada uno de los R^{8} y R^{9} tomados
independientemente uno de otro es un hidrógeno o un grupo alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, o bien R^{8} y R^{9} tomados juntos son
el tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien
CH_{2}CH_{2}XCH_{2}CH_{2}- en el cual X es -O, -S ó -NH;
R^{10} es un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a
8 átomos de carbono o un grupo fenilo, y
b) las sales de solución ácida de dichos
compuestos que contienen un átomo de nitrógeno son capaces de ser
protonadas.
2. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para fabricar un medicamento útil para reducir los niveles no
deseables de TNF\alpha en un mamífero.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad de un compuesto conforme a la reivindicación 1 suficiente
para la administración en un régimen de dosis individual o múltiple
para reducir los niveles de TNF\alpha en un mamífero en
combinación con un soporte.
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| US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| ES2192342T3 (es) * | 1997-11-18 | 2003-10-01 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)-isoindolinas sustituidas y su uso para reducir los niveles de tnfalfa. |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US20010006973A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-07-05 | Hon-Wah Man | 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| CA2361806C (en) | 1999-03-18 | 2012-03-13 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| NZ526683A (en) * | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| AU2003237078C1 (en) * | 2002-04-12 | 2009-10-08 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| WO2003097040A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| EP2272513A1 (en) | 2002-05-17 | 2011-01-12 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions for treating cancer |
| US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7842691B2 (en) * | 2002-10-15 | 2010-11-30 | Celgene Corporation | Method for the treatment of myelodysplastic syndromes using cyclopropanecarboxylic acid {2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-OXO-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl}-amide |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| ZA200503240B (en) * | 2002-10-24 | 2007-11-28 | Gelgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| MXPA05004488A (es) * | 2002-10-31 | 2005-07-26 | Celgene Corp | Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular. |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20090048520A (ko) | 2002-11-06 | 2009-05-13 | 셀진 코포레이션 | 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물 |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| CA2506232A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| AU2003294312A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-09 | Celgene Corporation | Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| EP1684758A4 (en) * | 2003-11-06 | 2009-02-18 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING THALIDOMIDE FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| EP1692128A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-08-23 | Signal Pharmaceuticals LLC | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| MXPA06010699A (es) * | 2004-03-22 | 2006-12-15 | Celgene Corp | Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| CN1968695A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-05-23 | 细胞基因公司 | 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| CN1972686A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-05-30 | 细胞基因公司 | 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途 |
| JP2007533761A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | セルジーン・コーポレーション | 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物 |
| WO2005112928A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| ES2437592T3 (es) * | 2004-09-03 | 2014-01-13 | Celgene Corporation | Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas |
| WO2006050057A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Celgene Corporation | Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury |
| CA2588597A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| CA2595711A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Celgene Corporation | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| AU2006265601A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
| JP5366544B2 (ja) | 2005-06-30 | 2013-12-11 | セルジーン コーポレイション | ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法 |
| US7928280B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-04-19 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| ES2434946T3 (es) | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| JP2009507030A (ja) | 2005-09-01 | 2009-02-19 | セルジーン・コーポレーション | ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用 |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| CA2624925C (en) | 2005-10-13 | 2014-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| AU2006332680A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| WO2008021391A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
| NZ575061A (en) * | 2006-08-30 | 2011-10-28 | Celgene Corp | 5-substituted isoindoline compounds |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| LT2420498T (lt) | 2006-09-26 | 2017-10-25 | Celgene Corporation | 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| AU2007318210B2 (en) * | 2006-10-06 | 2014-02-20 | Celularity Inc. | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
| CN101186611B (zh) | 2006-11-15 | 2011-05-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 |
| CA2677679A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| KR101569168B1 (ko) | 2007-02-12 | 2015-11-13 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 줄기세포를 이용한 염증 질환의 치료 |
| WO2009020590A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| ES2523925T3 (es) | 2007-09-26 | 2014-12-02 | Celgene Corporation | Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos |
| CA2700617C (en) | 2007-09-28 | 2018-11-06 | Celgene Cellular Therapeutics | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
| US7964354B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-06-21 | Celgene Corporation | Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| US20090232796A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-09-17 | Corral Laura G | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| EP2358697B1 (en) * | 2008-10-29 | 2015-10-21 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer. |
| US20120053159A1 (en) | 2009-02-11 | 2012-03-01 | Muller George W | Isotopologues of lenalidomide |
| WO2010111631A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
| AU2010249615B2 (en) | 2009-05-19 | 2013-07-18 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| EP2436387B1 (en) | 2009-05-25 | 2018-07-25 | Celgene Corporation | Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| RU2012131164A (ru) | 2009-12-22 | 2014-01-27 | Селджин Корпорейшн | (метилсульфонил)этил-бензол-изоиндолиновые производные и их терапевтическое применение |
| CA2786266A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
| SG10201501062SA (en) | 2010-02-11 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| US20140031325A1 (en) | 2010-12-06 | 2014-01-30 | Celgene Corporation | Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| AU2011352036A1 (en) | 2010-12-31 | 2013-07-18 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules |
| CN103402980B (zh) | 2011-01-10 | 2016-06-29 | 细胞基因公司 | 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物 |
| RS56770B1 (sr) | 2011-03-11 | 2018-04-30 | Celgene Corp | Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe |
| AU2012236655B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| MX2013012083A (es) | 2011-04-18 | 2014-04-16 | Celgene Corp | Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple. |
| EP3096142A3 (en) | 2011-04-29 | 2017-03-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| CN104220081A (zh) | 2011-06-01 | 2014-12-17 | 人类起源公司 | 利用胎盘干细胞治疗疼痛 |
| WO2012177678A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| EP2765993B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-05-20 | Amgen (Europe) GmbH | Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide |
| HUE050327T2 (hu) | 2011-12-27 | 2020-11-30 | Amgen Europe Gmbh | Készítmények (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metánszulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion tartalommal |
| CA2875624A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Bionor Immuno As | Hiv vaccine |
| CA2877736C (en) | 2012-06-29 | 2021-12-07 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
| ES2755748T3 (es) | 2012-07-27 | 2020-04-23 | Celgene Corp | Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona |
| TR201904785T4 (tr) | 2012-08-09 | 2019-05-21 | Celgene Corp | (S)-3-(4-((4-MORFOLINOMETİL)BENZİL)OKSİ)-1-OKSOİZOİNDOLİN-2-il)PİPERİDİN-2,6-DİON HİDROKLORİDİN BİR KATI FORMU. |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| US9694015B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of locally advanced breast cancer |
| CA2935495C (en) | 2013-01-14 | 2021-04-20 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| US9290475B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-22 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| EP2986318A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| EP3160486B1 (en) | 2014-06-27 | 2020-11-18 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
| US10034872B2 (en) | 2014-08-22 | 2018-07-31 | Celgene Corporation | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
| ES2901509T3 (es) | 2014-10-30 | 2022-03-22 | Kangpu Biopharmaceuticals Ltd | Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo |
| HUE065109T2 (hu) | 2015-06-26 | 2024-05-28 | Celgene Corp | Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
| ITUB20169994A1 (it) | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
| US20190358262A1 (en) | 2016-12-03 | 2019-11-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
| KR20240139092A (ko) | 2017-05-01 | 2024-09-20 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 세포 요법 및 면역조절 화합물의 조합 |
| CN111225675B (zh) | 2017-06-02 | 2024-05-03 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法 |
| EP3644721A1 (en) | 2017-06-29 | 2020-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
| CA3077325A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| CA3080904A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| US12031975B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-07-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| CN111372585A (zh) | 2017-11-16 | 2020-07-03 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子 |
| WO2019118937A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
| WO2019164891A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| KR20210018199A (ko) | 2018-03-26 | 2021-02-17 | 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 |
| WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
| EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
| EP3846800A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-08-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| CA3117978A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| CN113423701A (zh) | 2018-11-13 | 2021-09-21 | 拜欧斯瑞克斯公司 | 取代的异吲哚啉酮 |
| EP3880238A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-09-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| BR112021010354A2 (pt) | 2018-11-30 | 2021-11-03 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva |
| CN119219606A (zh) * | 2018-12-19 | 2024-12-31 | 细胞基因公司 | 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法 |
| CN120698983A (zh) | 2018-12-20 | 2025-09-26 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
| CA3123303A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| ES2995214T3 (en) | 2019-03-06 | 2025-02-07 | C4 Therapeutics Inc | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| MA55628A (fr) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | C4 Therapeutics Inc | Agents de dégradation tricycliques d'ikaros et d'aiolos |
| EP4192458A4 (en) | 2020-08-05 | 2024-09-04 | C4 Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS FOR TARGETED DEGRADATION OF RET |
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| US20250295771A1 (en) | 2022-05-11 | 2025-09-25 | Celgene Corporation | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| US20250302954A1 (en) | 2022-05-11 | 2025-10-02 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
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Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE39483T1 (de) * | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| US4849441A (en) * | 1986-12-25 | 1989-07-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
| AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| WO1992018496A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5795368A (en) * | 1996-03-01 | 1998-08-18 | O.I. Corporation | Microtrap sample concentrator and methods of use |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| PT2177517E (pt) * | 1996-07-24 | 2011-11-10 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| JP4214537B2 (ja) * | 1996-08-12 | 2009-01-28 | セルジーン コーポレーション | 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法 |
| DE69734290T2 (de) | 1996-11-05 | 2006-07-06 | The Children's Medical Center Corp., Boston | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US20010006973A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-07-05 | Hon-Wah Man | 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
| HUP0202248A3 (en) * | 1999-03-12 | 2006-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
| CA2361806C (en) * | 1999-03-18 | 2012-03-13 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
| US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| AU2001249755A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Celgene Corporation | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| NZ526683A (en) | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1389203B8 (en) * | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| NZ531294A (en) * | 2001-08-06 | 2005-11-25 | Childrens Medical Center | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| AU2003237078C1 (en) | 2002-04-12 | 2009-10-08 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| EP2272513A1 (en) | 2002-05-17 | 2011-01-12 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions for treating cancer |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US20050203142A1 (en) | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| ZA200503240B (en) | 2002-10-24 | 2007-11-28 | Gelgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| MXPA05004488A (es) | 2002-10-31 | 2005-07-26 | Celgene Corp | Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular. |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050100529A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| NZ548049A (en) * | 2003-12-02 | 2009-01-31 | Celgene Corp | Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| MXPA06010699A (es) * | 2004-03-22 | 2006-12-15 | Celgene Corp | Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| CN1968695A (zh) | 2004-04-14 | 2007-05-23 | 细胞基因公司 | 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| JP2007533761A (ja) | 2004-04-23 | 2007-11-22 | セルジーン・コーポレーション | 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物 |
| WO2005112928A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
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