ES2229497T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa. - Google Patents

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa.

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ES2229497T3 ES98924959T ES98924959T ES2229497T3 ES 2229497 T3 ES2229497 T3 ES 2229497T3 ES 98924959 T ES98924959 T ES 98924959T ES 98924959 T ES98924959 T ES 98924959T ES 2229497 T3 ES2229497 T3 ES 2229497T3
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Abstract

Las 2-{(}2,6-dioxopiperidin-3-il{-ftalimidas y las 1-oxo-2-{(}2,6-dioxopiperidin-3-il{ isoindolas sustituidas reducen los niveles de FNTa en un mamífero. Una realización típica es la 1-oxo-2-{(}2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il{-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina.

Description

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y método para reducir el contenido de TNF\alpha.
La presente invención hace referencia a las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y a las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas, al método para reducir los niveles del factor \alpha de necrosis tumoral y al tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias en un mamífero mediante la administración de las mismas y a las composiciones farmacéuticas de dichos derivados.
Fundamento de la invención
El factor \alpha de necrosis tumoral o bien TNF\alpha, es una citocina que es liberada básicamente por los fagocitos mononucleares en respuesta a una serie de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos, produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas y los estados de choque. La producción excesiva o no regulada del TNF\alpha se ha visto implicada en una serie de enfermedades. Estas incluyen la endotoxemia y /o el síndrome de choque tóxico (Tracey y cols., Nature 330, 662-664(1987) y Hinshaw y cols., Circ.Shock 30, 279-292(1990)); la caquexia (Dezube y cols., Lancet, 335(8690), 662(1990)) y el síndrome disneico agudo del adulto donde se han detectado concentraciones de TNF\alpha superiores a 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes ARDS (Millar y cols., Lancet 2 (8665),712-714(1989)). La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante daba lugar también a los cambios observados típicamente en ARDS (Ferrai-Baliviera y cols., Arch.Surg.124(12), 1400-1405(1989)).
El TNF\alpha parece estar implicado en las enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen una resorción ósea, una actividad a la cual los datos sugieren que el TNF\alpha contribuye. {Bertolini y cols., Nature 319, 516-518(1986) y Johnson y cols., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. También se ha demostrado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación de osteoclastos y su activación combinada con la inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNF\alpha puede estar implicado en muchas enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis, el enlace más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por los tejidos tumorales o bien huésped y la hipercalciemia paraneoplásica (Calci. Tissue Int.(US)46(Suppl.)S3-10(1990)). En la reacción de injerto contra huésped, niveles elevados de TNF\alpha en suero se han asociado a las complicaciones importantes que siguen a los transplantes alogénicos de médula ósea (Holler y cols., Blood, 75(4), 1011-1416(1990)).
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado a niveles sanguíneos elevados de TNF\alpha y es la complicación más grave que se produce en pacientes con malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero se correlacionaban directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes con ataques agudos de malaria (Grau y cols.,N.Engl.J.Med.320(24), 1586-1591(1989)).
Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es mediada por el TNF\alpha. Lelbovich y cols. (Nature, 329, 630-632(1987))demostraban que el TNF\alpha induce la formación capilar in vivo de vasos sanguíneos en la córnea de rata y el desarrollo de las membranas corioalantoicas en dosis muy bajas y sugiere que el TNF\alpha es un candidato para inducir angiogénesis en la inflamación, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La producción de TNF\alpha se ha asociado también con los estados cancerosos, en particular con los tumores inducidos (Ching y cols., Brit.J Cancer, (1995)72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)).
El TNF\alpha tiene también un papel importante en el área de las enfermedades crónicas inflamatorias pulmonares. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. Los anticuerpos al TNF\alpha bloqueaban completamente la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en los ratones (Pignet y cols., Nature, 344:245-247(1990)). Niveles elevados de la producción de TNF\alpha (en el suero y en los macrófagos aislados) se han verificado en modelos de fibrosis inducidas por sílice y asbestos en animales (Bissonnette y cols., Inflammation 13(3), 329-339(1989)). Se ha averiguado que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes normales (Baughman y cols., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)).
El TNF\alpha también se encuentra implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la revascularización, denominada lesión del riego sanguíneo y es una causa importante de lesión de los tejidos después de la pérdida del flujo sanguíneo (Vedder y cols., PNAS87, 2643-2646(1990)). El TNF\alpha altera también las propiedades de las células endoteliales y tiene diversas actividades pro-coagulantes, como la de producir un aumento en la actividad pro-coagulante del factor tisular y la de suprimir la trayectoria de la proteína anticoagulante así como la de regular de forma decreciente la expresión de la trombomodulina (Sherry y cols., J. Cell Biol. 107, 1269-1277(1988)). El TNF\alpha tiene unas actividades pro-inflamatorias que junto con su producción temprana (durante la fase inicial de un suceso inflamatorio) lo hacen un probable mediador de la lesión tisular en varios trastornos importantes que incluyen pero no se limitan al infarto de miocardio, ictus e insuficiencia circulatoria. De una importancia específica puede ser la expresión de moléculas adherentes inducida por el TNF\alpha, como la molécula de adherencia intercelular (ICAM) o la molécula de adherencia de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales (Munro y cols., Am.J.Path.135(1), 121-132
(1989)).
El bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha ha resultado ser ventajoso en la artritis reumática (Elliot y cols., Int.J.Pharmac.1995 17(2), 141-145 y en la enfermedad de Crohn (von Dullemen y cols., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135)
Además, actualmente se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación del retrovirus que incluye la activación del HIV-1. (Duh y cols., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll y cols., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785(1990); Monto y cols., Blood 79, 2670(1990); Clouse y cols., J. Inmunol. 142, 431-438(1989); Poll y cols. AIDS Res. Hu. Retrovirus, 191-197(1992)). El sida es el resultado de la infección de los linfocitos T con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH). Al menos se han identificado tres tipos de cepas de VIH, es decir, el VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección VIH, la inmunidad mediada por la célula T se ve alterada y los individuos infectados manifiestan serias infecciones oportunistas y /o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, como el VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y dicha expresión proteínica del virus y /o su replicación es mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Tan pronto como un linfocito T activado se ve infectado por el VIH, el linfocito T debe continuar para mantenerse en un estado activado que permita la expresión del gen VIH y /o la replicación del VIH. Las citocinas, específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión proteínica del VIH mediada por la célula T activada y /o la replicación del virus e intervienen en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia con la actividad de la citocina mediante la prevención o inhibición de la producción de citocinas, preferiblemente el TNF\alpha, en un individuo infectado por el VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T causados por la infección VIH.
Los monocitos, macrófagos y las células afines, como los neurogliocitos y las células de Kupffer, también se han visto implicados en el mantenimiento de la infección VIH. Estas células, como las células T, son objetivo de la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células. {Rosenberg y cols., The Immunopathogenesis of HIV infection, Advances in immunology, 57(1989)}. Se ha demostrado que las citocinas, como la TNF\alpha, activan la replicación VIH en monocitos y /o macrófagos (Poli y cols., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)), por lo que la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citocinas ayuda a limitar el avance del VIH para las células T. Otros estudios han identificado el TNF\alpha,como un factor frecuente en la activación del VIH in vitro que aporta un mecanismo claro de acción a través de una proteína reguladora nuclear hallada en el citoplasma de las células (Osbom, y cols., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto antivírico en las infecciones VIH, ya que reduce la transcripción y con ello la producción de virus.
La replicación del virus del sida del VIH latente en la célula T y los macrófagos puede ser inducida por el TNF\alpha (Folks y cols., PNAS 86, 2365-2368(1989)). Se ha sugerido un mecanismo molecular para la actividad inducida por el virus gracias a la capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora de los genes (NF\kappaB) hallada en el citoplasma de las células, que promueve la replicación del VIH a través del enlace a una secuencia de genes reguladores víricos (LTR)(Osborn y cols., PNAS 86, 2336-2340(1989)). El TNF\alpha se ha visto implicado en varias funciones con otras infecciones víricas, como el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, adenovirus y la familia de los herpes.
El factor nuclear \kappaB(NF\kappaB) es un activador pleiotrópico transcripcional (Lenardo y cols., Cell 1989, 58, 227-29). El NF\kappaB se ha visto implicado como activador transcripcional en una diversidad de enfermedades y estados inflamatorios y se cree que regula los niveles de citocina que incluyen pero no se limitan al TNF\alpha y es además un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo y cols., J.Biol..Chem. 1993, 17762-66; Duh y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie y cols., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas y cols., J.acquired immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y cols., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki y cols., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki y cols., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal y cols., Proc. Natl.Acad.Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así pues, la inhibición del enlace NF\kappaB puede regular la transcripción del gen de citocina y a través de esta modulación y otros mecanismos ser útil en la inhibición de una multitud de estados de la enfermedad. Los compuestos que aquí se describen pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por tanto son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen pero no se limitan a la artritis reumatoide, espondiolitis reumatoide, osteoartritis, otros tipos de artritis, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, enfermedad del intestino inflamado, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, sida, e infecciones oportunistas en el sida. Los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB se ven influenciados por un circuito de retroalimentación recíproco. Tal como se ha comentado, los compuestos de la presente invención influyen en los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB.
Muchas funciones celulares son mediadas por los niveles de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclica (cAMP). Dichas funciones celulares pueden contribuir a los estados inflamatorios y a las enfermedades que incluyen asma, inflamación y otras situaciones (Lowe y Cheng, Drugs of the future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la liberación posterior de los mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF\alpha y NF\kappaB. Los niveles elevados de cAMP conducen también a la relajación del músculo de las vías respiratorias.
Disminuyendo los niveles de TNF\alpha y /o aumentando los niveles de cAMP se consigue una estrategia terapéutica válida para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas. Estas incluyen pero no se restringen al choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, reperfusión posisquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo del injerto, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infecciones oportunistas en el sida, artritis reumatoide, espondiolitis reumatoide, osteoartritis, otros casos de artritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, lesión por radiación, y lesiones alveolares hiperóxicas. Los esfuerzos dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha han oscilado desde la utilización de esteroides como la dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos policlonales y monoclonales (Beutler y cols., Science 234, 470-474(1985); WO 92/11383).
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos, descritos aquí con más detalle, disminuyen los niveles de TNF\alpha.
En particular, la invención hace referencia a los compuestos de fórmula IIB.
De acuerdo con el modelo anterior siguiente, algunos derivados de la isoindolina y de las ftalimidas se han investigado para conseguir compuestos potentes que exhiben una toxicidad menor que la talidomida.
La DE-A-42 11812(D1) muestra los compuestos de 2,6-dioxopiperidina N-sustituidos, en particular, los compuestos de talidomida N-sustituidos que tienen una actividad inmunodepresiva e inmunomodulante comparable a la talidomida, especialmente para tratar la enfermedad del injerto frente al huésped.
La EP-A-0 688 771(D2) informa de las lactamas como las lactamas de sulfuro o selenio útiles como inhibidores inmunodepresores e inhibidores de la neoangiogénesis para tratar la enfermedad del injerto frente al huésped.
La WO-A-92/14455 (D4) habla de los compuestos de ftalimido-2,6-dioxopiperidinas útiles para inhibir la producción de TNF alfa, siendo tóxicas sus concentraciones elevadas por ejemplo en el choque séptico, caquexia e infecciones retrovíricas.
S. Niwayama y cols., J. Med. Chem.1996 vol.39(16)pp3044-3045(D6) revela los derivados de tetrafluorftalimida que son potentes inhibidores de la producción de TNF alfa inducida por los lipopolisacáridos, pero ellos se mantienen citotóxicos.
De acuerdo con S. Wnendt y cols., Chirality(1996), 8(5), pp390-396, los autores han investigado la talidomida racémica para verificar si su actividad inmunomodulante procede de los enantiómeros (-)(S) o (+)(R). Con esta finalidad, han comprobado y comparado el efecto de los enantiómeros puros de los análogos de talidomida que llevan un grupo metilo y el efecto de los enantiómeros de la talidomida.
Y. Shibata y cols., Chem.Pharm.Bull(1995)43(1),pp177-179 muestra los análogos de ftalimida N-sustituidos por grupos butilo, tertio-butilo, hexilo y adamantilo que presentan una actividad talidómica en la producción de TNF-alfa inducida por el 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato por las células HL-60 de leucemia.
S. Niwayama y cols., Bloorg.Med.Chem.Lett. (1989)8 (9),pp1071-1076 demostraba que la perfluorinación de las ftalimidas en los compuestos de talidomida conduce a una potencia dramáticamente elevada como inhibidores de la producción del TNF-alfa (D10).
K.W.Leong y cols., Abstracts of papers of the Am.Chem.Soc.(1993), vol. 206(1-2), nº 216 revela la existencia de una talidomida amino sustituida que resulta ser útil en el tratamiento de la enfermedad del injerto frente al huésped.
Ellos son todos biológicamente activos para reducir los niveles del factor \alpha de la necrosis tumoral en un mamífero. Estos compuestos son los de la fórmula:
1
En la cual:
Uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O ó CH_{2};
Uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHR^{5} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógenos;
R^{5} es CO-R^{7}-CH(R^{10})NR^{8}R^{9} donde R^{7} es m-fenileno o p-fenileno o bien -(C_{n}H_{2n})- en el cual n tiene un valor de 0 a 4;
Cada uno de los R^{8} y R^{9} tomados independientemente uno de otro es un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bien R^{8} y R^{9} tomados juntos son el tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien CH_{2}CH_{2}XCH_{2}CH_{2}- en el cual X es -O, -S ó -NH;
R^{10} es un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo,
R^{6} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloro, flúor o H.
Algunos de los productos intermedios de la fórmula IIA se han descrito en aplicaciones anexas de los nº de serie 08/690.258 y 08/701.494, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Además, un o-bromometilbenzoato alquilo que es sustituido de forma apropiada por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede reaccionar con una sal alfa-aminoglutarimida sustituida por \alpha-R^{6} en presencia de un aceptor ácido como la trietilamina para dar compuestos en los cuales un X e Y es C=O y el otro es CH_{2}.
Los compuestos de la fórmula IIA en la cual X e Y son ambos C=O pueden prepararse dejando que un anhídrido de ftalimida que está sustituido apropiadamente por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} reaccione con una sal \alpha-aminoglutarimida sustituida por \alpha-R^{6} en presencia del ácido acético y del acetato sódico.
La sal \alpha-aminoglutarimida sustituida por \alpha-R^{6} utilizada en las reacciones anteriores puede obtenerse mediante la ciclización de una glutamina \alpha-R^{6} sustituida en la cual el grupo amino está protegido. La ciclización puede llevarse a cabo por ejemplo con N,N'-carbonildimidazol en presencia de un aceptor de ácido como la dimetilaminopiridina. Tras completarse la reacción, el grupo protector puede eliminarse de forma apropiada. Meramente como vía de ejemplo, si el grupo protector es el grupo N-benciloxicarbonilo, puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica.
Las glutaminas \alpha-R^{6} sustituidas en cambio pueden prepararse tratando el anhídrido del ácido glutámico \alpha-R^{6} sustituido, en el cual el grupo amino está protegido, con amoníaco. Finalmente, el anhídrido del ácido glutámico \alpha-R^{6} sustituido puede obtenerse del correspondiente ácido glutámico \alpha-R^{6} sustituido con anhídrido acético.
Los compuestos de la fórmula IIB poseen un centro de quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los propios isómeros así como los diastereómeros cuando hay dos centros quirales se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Los racematos pueden ser usados como tal o pueden separarse en sus isómeros individuales mecánicamente como por cromatografía usando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o bien separarse químicamente de una mezcla de sales con un ácido quiral, como los enantiómeros individuales del ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido \alpha-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico y similares, y luego liberando una o ambas de las sales resueltas, repitiendo opcionalmente el proceso, hasta obtener uno o ambos sustancialmente libres del otro; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica >95%.
La presente invención hace referencia también a las sales de adición ácidas no tóxicas aceptables fisiológicamente de los compuestos de la fórmula IIB. Dichas sales incluyen las derivadas de los ácidos orgánico e inorgánico como, sin limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.
Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, cápsulas, grageas y formas farmacéuticas comprimidas similares que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosis. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden usarse para la administración parenteral que incluye las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede llevarse a cabo mediante el uso de supositorios formulados por los portadores convencionales como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden pues uno o varios compuestos de la fórmula IIB asociados a como mínimo un portador aceptable farmacéuticamente, un diluyente o un excipiente. En la preparación de dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan habitualmente con o bien se diluyen con un excipiente o se adjuntan a un portador que puede tener forma de cápsula o de bolsita. Si el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. Así pues, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas blandas o duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos envasados estériles. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes como el talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, emulgentes y conservantes como los hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones se formulan preferiblemente en forma de dosis unitaria, lo que significa unidades discretas físicamente adecuadas como una dosis unitaria, o bien una fracción predeterminada de una dosis unitaria que se administrará en un régimen individual o múltiple a humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden formularse de manera que aporten una liberación mantenida, continuada o retardada del principio activo después de su administración al paciente empleando unos procedimientos bien conocidos.
Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, cápsulas, grageas y presentaciones similares que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosis. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden usarse para la administración parenteral que incluye las vías de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede llevarse a cabo por medio de supositorios en soportes convencionales como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más compuestos activos asociados al menos a un portador aceptable farmacéuticamente, diluyente o excipiente. En la preparación de dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan habitualmente con o bien se diluyen con un excipiente o se adjuntan a un portador que puede tener forma de cápsula o de bolsita. Si el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. Así pues, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas blandas o duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos envasados estériles. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes como el talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, emulgentes y conservantes como los hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones se formulan preferiblemente en forma de dosis unitaria, lo que significa unidades discretas físicamente adecuadas como una dosis unitaria, o bien una fracción predeterminada de una dosis unitaria que se administrará en un régimen individual o múltiple a humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto con un excipiente farmacéutico adecuado. Las composiciones pueden formularse de manera que aporten una liberación mantenida, continuada o retardada del principio activo después de su administración al paciente empleando unos procedimientos bien conocidos.
Los ejemplos siguientes servirán para tipificar la naturaleza de esta invención pero no serán una limitación en su ámbito de aplicación que viene definido por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Acido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
A una solución agitada de ácido alfa-metil-D,L-glutámico (10g, 62 mmol) en hidróxido sódico 2N (62 ml) a 0-5ºC se añadía cloroformato de bencilo (12,7g, 74,4 mmol) durante 30 min. Tras completar la adición, se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo el pH se mantenía en 11 añadiendo hidróxido sódico 2N (33 ml). La mezcla de reacción se extraía luego con éter (60 ml).La capa acuosa se enfriaba en un baño de hielo y luego se acidificaba con ácido clorhídrico 4N (34 ml) a pH 1. La mezcla resultante se extraía con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaban con saladar(60 ml) y se secaban (MgSO_{4}). El disolvente se eliminaba al vacío para dar 15,2g (83%) de ácido N-benzoiloxicarbonil-\alpha-metilglutámico como un aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3})\delta 8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5.09(s, 2H), 2,45-2,27(m, 4H), 2,0(s, 3H).
De modo similar a partir del ácido \alpha-etil-D,L-glutámico y del \alpha-propil-D,L-glutámico, se obtienen el ácido N-benzoiloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y el ácido N-benzoiloxicarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.
Ejemplo 2 Anhídrido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
Una mezcla agitada de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico (15 g, 51 mmol) y anhídrido acético (65 ml) se calentaba a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfriaba a temperatura ambiente y luego se concentraba al vacío para dar el anhídrido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico como un aceite (15,7 g) que puede utilizarse en la reacción siguiente sin ulterior purificación: ^{1}H NMR (CDCl_{3})\delta 7,44-7,26(m, 5H), 5,32-5,30(m, 2H), 5,11(s, 1H), 2,69-2,61(m, 2H), 2,40-2,30(m, 2H), 1,68(s,3H).
De modo similar a partir del ácido N-benzoiloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y del N-benzoiloxicarbonil-\alpha-propilglutámico, se obtienen el anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y el anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.
Ejemplo 3 N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina
Una solución agitada de anhídrido de N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico (14,2 g, 51,5 mmol) en cloruro de metileno(100 ml) se enfriaba en un baño de hielo. El amoníaco gaseoso se burbujeaba en la solución enfriada durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitaba a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se extraía con agua (2x50 ml). Los extractos acuosos combinados se enfriaban en un baño de hielo y se acidificaban con ácido clorhídrico 4N (32 ml) a pH 1. La mezcla resultante se extraía con acetato de etilo (3x80 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaban con saladar (60 ml) y luego se secaban(MgSO_{4}). El disolvente se eliminaba al vacío para dar 11,5 g de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilisoglutamina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/DMSO)\delta 7,35(m, 5H), 7,01(s, 1H), 6,87(s,1H), 6,29(s,1H), 5,04(s,2H),2,24-1,88(m, 4H), 1,53(s,3H).
De modo similar a partir del anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y del anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico, se obtienen la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina, respectivamente.
Ejemplo 4 N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
Una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildimidazol (2,80 g, 1,71 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano(50 ml) se calentaba a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentraba luego al vacío hasta un aceite. El aceite se lavaba en agua (50 ml) durante 1 hora. La suspensión resultante se filtraba y el sólido se lavaba con agua y secaba al aire para dar 3,8 g de producto crudo como un sólido blanco. El producto crudo se purificaba mediante cromatografía a la llama (cloruro de metileno: acetato de etilo 8:2) para dar 2,3 g (50%) de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida como un sólido blanco: pf. 150, 5-152,5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})\delta 8,21(s, 1H), 7,34(s, 5H), 5,59(s,1H), 5,08(s,2H), 2,74-2,57(m, 3H), 2,28-2,25(m, 1H), 1,54(s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})\delta 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Columna Waters Nova-Pak C 18, 4 micras, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 7,56 min(100%); Análisis calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}; C, 60.86; H 5,84; N, 10,14, Hallados: C, 60,88; H, 5,72; N, 10.07
De modo similar a partir de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina se obtiene la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha- etilglutarimida y la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo 5 Clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
La N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) se disolvía en etanol(200 ml) con un ligero calentamiento y la solución resultante se dejaba enfriar a temperatura ambiente. A esta solución se añadía ácido clorhídrico 4N (3 ml) seguido de un 10% de Pd/C(0,4 g). La mezcla se hidrogenaba en un aparato Parr bajo 50 psi de hidrógeno durante 3 horas. A la mezcla se añadía agua(50 ml) para disolver el producto. Esta mezcla se filtraba a través de una almohadilla de celita que se lavaba con agua(50 ml). El filtrado se concentraba al vacío para dar un residuo sólido. El sólido se lavaba en etanol(20 ml) durante 30 min. La mezcla se filtraba para dar 1,38 g(93%) de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida como un sólido blanco: ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 11,25(s, 1H), 8,92(s,3H), 2,84-2,51(m,2H), 2,35-2,09(m,2H), 1,53(s,3H); HPLC: Columna Waters Nova-Pak C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 1,03 min(94,6%).
De modo similar a partir del N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y del N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida se obtiene el clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y el clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida.
Ejemplo 6 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Una mezcla agitada de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmol), de anhídrido 3-nitroftálico (1,3 g, 6,7 mmol) y acetato sódico (0,6 g, 7,4 mmol) en ácido acético(30 ml) se calentaba a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se enfriaba luego y se concentraba al vacío. El sólido resultante se lavaba con agua (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 min. La suspensión se filtraba, el sólido se lavaba con cloruro de metileno y se secaba al vacío (60ºC, <1 mm) para dar 1,44 g(68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blanquecino; pf. 265-266,5ºC; ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 11,05(s, 1H), 8,31(dd, J=1,1 y 7,9Hz, 1H), 8,16-8,03(m,2H), 2,67-2,49(m,3H), 2,08-2,02(m, 1H), 1,88(s,3H); ^{13} C NMR (DMSO-d_{6} )\delta 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC: Columna Waters Nova-Pak C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 7,38 min(98%); Análisis calculado para C_{14}H_{11}N_{3}O_{6}; C, 53,00; H 3,49; Hallados: C 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
De modo similar a partir del clorhidrato de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y del clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida se obtienen la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 7 3-(3-Aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
La 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmol) se disolvía en acetona(250 ml) con un suave calentamiento y luego se enfriaba a temperatura ambiente. A esta solución se añadía un 10% de Pd/C (0,1g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenaba en un aparato Parr a 50 psi de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtraba luego a través de Celite y la almohadilla se lavaba con acetona (50 ml). El filtrado se concentraba al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se lavaba en acetato de etilo(10 ml) durante 30 minutos. Luego se filtraba y secaba (60ºC, <1 mm) para conseguir 0,37 g (82%) de 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido amarillo: pf 268-269ºC; ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 10,98(s, 1H), 7,44(dd, J=7,1 y 7,3Hz, 1H), 6,99(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94(d,J=6,9 Hz, 1H), 6,52(s,2H), 2,71-2,47(m,3H), 2,08-1,99(m,1H), 1,87(s,3H); ^{13} C NMR (DMSO-d_{6} )\delta 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC: Columna Waters Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 5,62 min(99,18%); Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}; C, 58,53; H 4,56; N, 14,63. Hallados: C 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
De un modo similar a partir de la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y de la 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona puede obtenerse la 3-(3-amino-ftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-aminoftalimido)-3-propil-piperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 8 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) y de N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmol) en tetracloruro de carbono (243 ml) se calentaba bajo un ligero reflujo con una bombilla de luz de 100W situada a 2 cm brillando con la mezcla de reacción durante la noche. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfriaba a temperatura ambiente y se filtraba. El filtrado se lavaba con agua (2x120 ml), saladar(120 ml) y se secaba (MgSO_{4}). El disolvente se retiraba al vacío para dar un sólido amarillo. El producto se purificaba mediante cromatografía a la llama (Hexano: acetato de etilo 8:2) hasta dar 22g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo: pf 69-72ºC; ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 8,13-8,09(dd, J=1,36 y 7,86Hz, 1H), 7,98-7,93(dd, J=1,32 y 8,13Hz, 1H), 7,57-7,51(t,J=7,97Hz, 1H), 5,16(s,2H), 4,0(s,3H); ^{13} C NMR (CDCl_{3})\delta 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Columna Waters Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 8,2 min(99%); Análisis calculado para C_{9}H_{8}NO_{4}Br; C, 39,44; H 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Hallados: C 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Ejemplo 9 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,5-diona
A una mezcla agitada de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (2,5g, 14,0 mmol) y de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol en dimetilformamida)(40 ml) se añadía trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol). La mezcla resultante se calentaba a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se enfriaba luego y se concentraba al vacío. El sólido resultante se lavaba con agua (50 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 min. La suspensión se filtraba, el sólido se lavaba con cloruro de metileno y se secaba al vacío (60ºC, <1 mm) para dar 2,68 g(63%) de 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blanquecino; pf 233-235ºC; ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 10,95 (s,1H), 8,49-8,46(d, J=8,15Hz, 1H), 8,13-8,09(d,J=7,43Hz, 1H), 7,86- 7,79(t,J=7,83 Hz,1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m,3H), 2,0-1,94(m, 1H), 1,74(s,3H); ^{13} C NMR (DMSO-d_{6} )\delta 173,07, 127,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC: Columna Waters Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 4,54min(99,6%); Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{3} O_{5;} C, 55,45; H 44,32 N, 13,86. Hallados: C 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Sustituyendo cantidades equivalentes de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida por el clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida se obtiene respectivamente la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolina)-2-ilo)-3-etilpiperidina-2,6 diona y la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-e-propilpiperidina-2,6-diona.
Ejemplo 10 3-(1-oxo-4aminoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
La 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina -2,6-diona (1,0 g, 33 mmol) se disolvía en metanol(500 ml) con un ligero calentamiento y se dejaba enfriar a temperatura ambiente. A esta solución se añadía un 10% de Pd/C(0,3 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenaba en un dispositivo Parr a 50 psi de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtraba a través del celite y el celite se lavaba con metanol(50 ml). El filtrado se concentraba al vacío hasta conseguir un sólido blanquecino. El sólido se lavaba en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 min. Luego se filtraba y el sólido se secaba (60ºC, <1 mm) para dar 0,54 g(60%) de 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blanco: pf 268-270ºC; ^{1}H NMR(DMSO-d_{6})\delta 10,85 (s,1H), 7,19-7,13(t, J=7,63Hz, 1H), 6,83-6,76(m,2H), 5,44(s, 2H),4,41(s, 2H), 2,71-2,49(m,3H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,67(s,3H); ^{13} C NMR (DMSO-d_{6} )\delta 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC: Columna Waters Nova-Pak/C_{18}, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/0,1% H_{3}PO_{4}(ac), 1,5min(99,6%); Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{3} O_{5;} C, 61,53; H 5,53; N, 15,38. Hallados: C 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
A partir del 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y del 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona se obtienen del mismo modo la 3-(1-oxo-4aminoisoindolin-2-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(1-oxo-4aminoisoindolin-2-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.

Claims (3)

1. Una 2,6-dioxopiperidina seleccionada del grupo formado por
a) un compuesto de la fórmula:
2
En la cual:
Uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O ó CH_{2};
Uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es NCO-R^{7}-CH(R^{10})NR^{8}R^{9} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógenos;
R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloro o flúor;
R^{7} es m-fenileno o p-fenileno o bien -(C_{n}H_{2n})- en el cual n tiene un valor de 0 a 4;
Cada uno de los R^{8} y R^{9} tomados independientemente uno de otro es un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bien R^{8} y R^{9} tomados juntos son el tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien CH_{2}CH_{2}XCH_{2}CH_{2}- en el cual X es -O, -S ó -NH;
R^{10} es un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, y
b) las sales de solución ácida de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno son capaces de ser protonadas.
2. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento útil para reducir los niveles no deseables de TNF\alpha en un mamífero.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto conforme a la reivindicación 1 suficiente para la administración en un régimen de dosis individual o múltiple para reducir los niveles de TNF\alpha en un mamífero en combinación con un soporte.
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