ES2403102T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-2-il)-ftalimidas sustituidas y métodos para reducir los niveles de TNF alfa - Google Patents

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Abstract

Una 2,6-dioxopiperiidna seleccionada del grupo queUna 2,6-dioxopiperiidna seleccionada del grupo que consiste en (a) Un compuesto de la fórmula en la consiste en (a) Un compuesto de la fórmula en la que: uno de X e Y es C>=O y el otro de X e Y es C>que: uno de X e Y es C>=O y el otro de X e Y es C>=O o CH2. (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, indepen=O o CH2. (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es alquilo de 1 a 4 átomdientemente de los otros, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,os de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)N-R8R9 R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos10)N-R8R9 R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloro o fluoro. R7 es m-fenileno o p- de carbono, cloro o fluoro. R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)-, en el que n tiene un valor dfenileno o -(CnH2n)-, en el que n tiene un valor de 0 a 4; Cada uno de R8 y R9 tomados independientee 0 a 4; Cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno de otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 mente uno de otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son teátomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CHtrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2XCH2CH2- en el que X es -O-, -S- o -NH-; R10 es h2XCH2CH2- en el que X es -O-, -S- o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, p feidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, p fenilo; y (b) las sales de adición ácidas de dichos nilo; y (b) las sales de adición ácidas de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capcompuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. az de ser protonado.

Description

2-(2,6-dioxopiperidin-2-il)-ftalimidas sustituidas y métodos para reducir los niveles de TNF alfa.
La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-I-oxoisoindolinas sustituidas, sus métodos para reducir los niveles de necrosis tumoral y tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes en un mamífero y a composiciones farmacéuticas de dichos derivados.
El factor de necrosis tumoral α, o TNFα, es una citoquina que es liberada básicamente por fagocitos mononucleares
en respuesta a un número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de shock. De este modo, la producción excesiva o no regulada de TNFα ha estado implicada en un número de condiciones patológicas. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en Adultos, donde se ha
detectado una concentración de TNFα superior a los 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SIRA {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNFα recombinante también dio como resultado cambios típicamente observados en SIRA {Ferrai-Saliviera et al., Arch Surg. 124(12), 1400-1405 (1989}).
El TNFα parece estar involucrado en enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorción ósea, una actividad a la que los datos indican que el TNFα contribuye. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el TNFα estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y activación combinada con inhibición de la función de los
osteoblastos. Aunque el TNFα puede estar involucrado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, la conexión más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFα por tejidos tumorales u hospedantes y la hipercalcemia asociada a la enfermedad maligna {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. En la Reacción de Injerto contra Hospedante, los niveles séricos aumentados de TNFα se han asociado a una complicación importante después de los transplantes alogénicos agudos de médula ósea {Holler et al., Blood, 75(4),1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con elevados niveles de TNFα en sangre y la complicación sumamente grave que ocurre en los pacientes con malaria. Los niveles de TNFα sérico se
correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-I591 (1989)}.
Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es mediada por el TNFα. Leibovich et al. {Nature, 329, 630632 (1987)} demostraron que el TNFα induce in vivo la formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de rata y el desarrollo de membranas corioalantoideas en pollos en dosis muy bajas y sugieren que el TNFα es un
candidato para inducir la angiogénesis en inflamación, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La
producción del TNFα también se ha asociado con afecciones cancerosas, particularmente tumores inducidos {Ching
et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
El TNFα también desempeña un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. El depósito de partículas de sílice produce silicosis, una enfermedad de falla respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. El anticuerpo del TNFα bloqueó completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Se han demostrado elevados niveles en la producción del TNFα (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbestos {Bissonnette et al. Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. También se ha descubierto que los macrófagos alveolares de los pacientes con
sarcoidosis pulmonar liberan en forma espontánea grandes cantidades de TNFα en comparación con los
macrófagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
El TNFα también está implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, denominada lesión por
reperfusión, y es causa principal de daño tisular después de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990}). El TNFα también altera las propiedades de las células endoteliales y posee varias actividades pro-coagulantes, tales como producción de un aumento en la actividad pro-coagulante del factor tisular y supresión del paso de la vía de la proteína C anticoagulante como así también la regulación por disminución de la expresión de la trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFα posee actividades pro-inflamatorias que, junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio), lo convierten en un posible mediador de lesión tisular en varios trastornos importantes, que incluyen, sin limitación, infarto de miocardio, accidente cerebro-vascular y shock circulatorio. De importancia especifica puede ser la expresión inducida por el
TNFα de moléculas de adhesión, tales como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o molécula de adhesión
lecucocitaria endotelial (ELAM) en las células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo del TNFα con anticuerpos anti-TNFα monoclonales es beneficioso en la artritis reumatoidea {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} y la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}
Además, actualmente se sabe que el TNFα es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la
activación del VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad Sci. 87, 782785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA proviene de la infección de los linfocitos T con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos o cepas de VIH, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección con VIH, la inmunidad mediada por las células T se deteriora y los sujetos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas no habituales. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2, infectan a los linfocitos T después de la activación de las células T y tal expresión y/o replicación de la proteína viral está mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez que un linfocito T activado se infecta con el VIH, el linfocito T debe seguir manteniéndose en su estado activado para permitir la expresión del gen VIH y/o la replicación del VIH.
Las citoquinas, específicamente el TNFα, están implicadas en la expresión de la proteína del VIH medida por células
T y/o la replicación del virus desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por ello, la interferencia con la actividad de las citoquinas, tal como por prevención o inhibición de la producción de citoquinas,
notablemente el TNFα, en un sujeto infectado con VIH contribuye a limitar el mantenimiento del linfocito T causado
por la infección con VIH.
Los monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como las células de Kupffer y gliales, también han estado implicados en el mantenimiento de la infección con VIH. Estas células, como las células T, son blancos para la replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de activación de las células {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Se ha demostrado que las citoquinas, tales como el TNFα, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos {Poll et al., Proc. Natl. Acad Sci., 87, 782-784 (1990)}; por ello, la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citoquinas ayuda a limitar el
progreso del VIH en las células T. Estudios adicionales han identificado al TNFα como un factor común en la
activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo de acción claro a través de una proteína nuclear reguladora descubierta en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere
que una reducción de la síntesis del TNFα puede tener un efecto antiviral en las infecciones con VIH, por reducción
de la transcripción y, por consiguiente, de la producción del virus.
La replicación viral en el SIDA del VIH latente en líneas de células T y macrófagos puede ser inducida por el TNFα
{Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad que induce el virus es sugerido por la capacidad del TNFα para activar una proteína reguladora del gen (NF B) descubierta en el citoplasma de las células, que promueve la replicación del VIH a través de la unión a una secuencia viral del gen regulador (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNFα en caquexia asociada al SIDA es sugerido por el TNFα sérico elevado y altos niveles de producción espontánea de TNFα en los monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. El TNFα ha estado implicado en varios papeles con otras infecciones virales, tales como el virus citomegalia (CMV), virus de la gripe, adenovirus, y la familia de virus herpéticos por razones similares a las apuntadas.
El factor nuclear B (NF B) es un activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58. 227-29). El NF B ha estado implicado como activador transcripcional en una variedad de estados inflamatorios y de enfermedad y se considera que regula los niveles de citoquina, incluyendo, sin limitación, al TNFα, y también que es un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993. 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al.,
son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen, sin limitación, a la artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, otras afecciones artríticas, shock séptico, sepsis, shock endotóxico, enfermedad de injerto contra hospedante, emaciación, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria,
Muchas funciones celulares son mediadas por los niveles de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (AMPc). Tales funciones celulares pueden contribuir con afecciones y enfermedades inflamatorias que incluyen el asma, inflamación y otras afecciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799407, 1992). Se ha demostrado que la elevación del AMPc en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de los mediadores inflamatorios, incluyendo el TNFα y NF B. Los niveles aumentados de AMPc también conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.
La disminución de los niveles de TNFα y/o el incremento de los niveles de AMPc, por consiguiente, constituyen una
estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Éstas incluyen, pero sin limitación, al shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome séptico, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, otras
5 afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos del TNFα han abarcado desde la utilización de esteroides tales como dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales (Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92111383).
El documento DE 42 11 812 se refiere a ciertos derivados de talidomida y composiciones farmacéuticas que
10 comprenden los mismos. Niwayama et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3044-3045 informa sobre la inhibición de TNFα mediante tetrafluorotaalidomida y tetrafluorftalimidas. Leong et al., Abstract of papers of the Am. Chem. Soc. 1993, Vol. 206 (1-2), No. 216 se titula "Synthesis of thalidomide analogs and their biological potential for treatment of graft versus host disease".
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipeptídicos descritos 15 en más detalle en la presente memoria disminuyen los niveles de TNFα.
En particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (A)
en la que:
uno de X e Y es C=O y el otrode X e Y es C=O o CH2.
20 (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)N-R8R9
R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloro o fluoro.
R7 es m-fenileno o p-fenileno o –(CnH2n)-, en el que n tiene un valor de 0 a 4;
25 Cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno de otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2XCH2CH2- en el que X es -O-, -S- o -NH-;
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, p fenilo; y
(b) las sales de adición ácidas de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
30 Un grupo preferentes son aquellos compuestos en los que cada uno de R1, R2 , R3 y R4, independientemente de los otros, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo; y R10 es hidrógeno. De estos compuestos, un subgrupo preferente son aquellos compuestos en los que R7 es m fenileno o p-fenileno mientras que un segundo subgrupo preferente son aquellos compuestos en los que R7 es -(CnH2n)- en el que n tiene
35 un valor de 0 a 4.
Otro grupo preferente de los compuestos son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo; y R10 es hidrógeno. De estos compuestos, un primer subgrupo preferente son aquellos compuestos en los que R7 es rn-fenileno o p-fenileno mientras que un segundo subgrupo
40 preferente son aquellos compuestos en los que R7 es -( CnH2n)- en el que n tiene un valor de 0 a 4.
El término alquilo indica una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada univalente que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Son representativos de dichos grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terc-butilo. Alcoxi se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno etéreo. Son representativos de dichos grupos alcoxi: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
45 sec-butoxi, y terc-butoxi. Preferentemente R1, R2, R3, y R4 son cloro, fluoro, metilo o metoxi.
Los compuestos pueden utilizarse bao la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos no
deseables de TNFα. Los compuestos pueden administrarse pro vía oral, rectal o parenteral, solos o en combinación
con otros agentes terapéuticos incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero que necesita el tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de
5 enfermedad tópica mediados o exacerbados por la producción excesiva de TNFα, respectivamente, tal como infecciones virales tal como aquellas provocadas por los virus herpes, o conjuntivitis viral , psoriasis, dermatitis atópica, etc.
Los compuestos también pueden utilizarse en el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de seres humanos que necesitan la prevención o inhibición de la producción de TNFα. Las enfermedades mediadas por TNFα para el
10 tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tal como aquellos indicados más arriba, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus de visna, y virus maedi así como otros lentivirus.
Los compuestos pueden prepararse a través de una reacción inicial de formaldehído con un intermediario de la fórmula:
15 En la que X e Y son tal como se define más arriba; Cada uno de R1, R2, R3, y R4 independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi
de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; y
20 R6 es hidrógeno, alquilo de 1a 8átomos de carbono, benzo, cloro, o fluoro. El intermediario de N-hidroximetilo resultante de Fórmula III después se acopla con un derivado de ácido carboxílico de Fórmula IV utilizando métodos que son conocidos en general:
En la que Hal es un halógeno reactivo tal como cloro, bromo, o yodo.
25 Los grupos protectores utilizados en la presente indican grupos que generalmente no se encuentran en los compuestos terapéuticos finales pero que son introducidos intencionalmente en alguna etapa de la síntesis para proteger los grupos que de otra manera podrían ser alterados en el transcurso de las manipulaciones químicas. Dichos grupos protectores son removidos en una etapa posterior de la síntesis y los compuestos que tienen dichos grupos protectores son de ese modo importantes básicamente como intermediarios químicos (aunque algunos
30 derivados también exhiben actividad biológica). Por consiguiente, la estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas reacciones para la formación y remoción de dichos grupos protectores se describen en un número de trabajos estándar incluyendo, pro ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 19813 "The Peptides", Vol. I, Schrader and Lubkc, Academic Press, Londres y Nueva York 1965 "Methodcn der organischen Cheviot, Houben-Weyl, 4° edición, Volumen 1511, Georg Theme Verlag, Stuttgart 1974.
5 Un grupo amino puede protegerse como una amida utilizando un grupo acilo que es removible selectivamente en condiciones suaves, especialmente benciloxicarbonilo, formilo o un grupo alcanoilo inferior que está ramificado en la posición l-o α al grupo carbonilo, particularmente alcanoilo terciario tal como pivaloilo, un grup alcanoilo inferior que es sustituido en la posición α al grup carbonilo, como pro ejemplo trifuoroacetilo.
Los agentes de acoplamiento incluyen tales reactivos como ciclohexilcarbodimida y N.N'-carbonildiimidazol.
10 Después del acoplamiento, los compuestos de Fórmula V pueden aminarse en una forma convencional, como por ejemplo con una amina en presencia de yoduro de sodio.
Alternativamente, se permite que un compuesto de Fórmula III reaccione con un ácido aminocarboxílico protegido de Fórmula IVA:
15 En la que Z es un grupo amino protegido.
Después del acoplamiento, el grupo protector de amino Z es removido.
En las reacciones anteriores cuando uno de R1, R2, R3, y R4 es nitro, el mismo puede convertirse en un grupo amino por hidrogenación catalítica. Alternativamente, es uno de R1, R2, R3, y R4 es amino protegido, el grupo protector puede escindirse para producir el compuesto correspondiente en el que uno de R1, R2, R3, y R4 es amino.
20 Además de servir como intermediario, cierto otro compuesto de Fórmula IIA son biológicamente activos por sí solos en la reducción de los niveles del factor de necrosis tumoral α en un mamífero. Estos compuestos son aquellos de fórmula:
En la que: uno de X e Y es C=O y el otrode X e Y es C=O o CH2.
(i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)N-R8R9 en el que cada uno de R7 , R8, R9 y R10 es tal como se define en la presente, y
R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro.
Ciertos intermediarios de Fórmula IIA se describen en los documentos US 5.635.517 y US 5.798.368. Además, se deja reaccionar un o-bromometilbenzoato de alquilo adecuadamente sustituido con los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 con una sal de α-aminoglutarimida α-R6-sustituida en presencia de un aceptor de ácidos tal como trietilamina para dar compuestos en los que uno de X e Y es C=O y el otro es CH2.
Los compuestos de Fórmula IIA en los que X e Y son ambos C=O también pueden prepararse dejando reaccionar un anhídrido ftálico que esté adecuadamente sustituido con R1, R2, R3 y R4 con una sal de α-aminoglutarimida α-R6sustituida en presencia de ácido acético y acetato de sodio.
La sal de α-aminoglutarimida α-R6-sustituida usada en las reacciones anteriores puede obtenerse mediante ciclación de una glutamina α-R6-sustituida en la que el grupo amino está protegido. La ciclación puede realizarse, por ejemplo, con N,N'-carbonildiimidazol en presencia de un aceptor de ácidos tal como dimetilaminopiridina. Al completarse la reacción, el grupo protector puede eliminarse de manera apropiada. Sólo a modo de ejemplo, si el grupo protector es el grupo N-benciloxicarbonilo, puede eliminarse por medio de hidrogenación catalítica.
A su vez las glutaminas α-R6-sustituidas pueden prepararse por tratamiento de un anhídrido del ácido glutámico αR6-sustituido, en el que el grupo amino está protegido, con amoníaco. Finalmente, el anhídrido del ácido glutámico α-R6-sustituido puede obtenerse a partir del correspondiente ácido glutámico α-R6-sustituido con anhídrido acético.
Los compuestos descritos en la presente memoria poseen un centro quiral y pueden existir como isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los propios isómeros individuales, como así también los diastereómeros cuando existen dos centros quirales, están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden usarse como tales o pueden separarse en sus isómeros individuales mecánicamente como por cromatografía usando un absorbente quiral. De manera alternativa, los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o separarse químicamente a partir de una mezcla por formación de sales con un ácido quiral, tal como los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido alcanfórico, ácido α-bromoalcanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxilico y similares, y liberando después uno o ambas bases resueltas, repitiendo opcionalmente el proceso, para obtener cualquiera o ambas sustancialmente libres de la otra; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica >95%.
La presente invención también se refiere a las sales de adición con ácidos no tóxicas fisiológicamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar adicionalmente la naturaleza de la invención pero no deben interpretarse como una limitación en el alcance de la misma; alcance que se define solamente por medio de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo de Referencia 1
Ácido N-Benciloxicarbonil-α-metil-glutámico
Se agregó cloroformato de bencilo (12,7 g, 74,4 mmol) a una solución agitada de ácido α-metil-D,L-glutámico (10 g, 62 mmoI) en hidróxido de sodio 2 N (62 ml) a 0-5°C durante 30 minutos. Después de completar la adición se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo el pH se mantuvo en 11 por adición de hidróxido de sodio 2N (33 ml). La mezcla de reacción entonces se extrajo con éter (60 ml). La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y después se acidificó con ácido clorhídrico 4N (34 ml) hasta pH=1. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (60 ml) y se secaron (MgSO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar 15,2 g (83%) de ácido N benciloxicarbonil-α-metilglutámico como aceite: 1H RMN (CDCl3) 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H). De manera similar se obtienen ácido N-benciloxicarbonil-α-etilglutámico y ácido N-benciloxicarbonil-α-propilgtutámico a partir de ácido α-etil-D,L-glutámico y ácido a-propil-D,L-glutámico, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 2
Anhídrido N-Benciloxicarbonil-α-metil-glutámico
Una mezcla agitada de ácido N-benciloxicarbonil-α-metil-glutámico (15 g, 51 mmol) y anhídrido acético (65 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se concentró al vacío para obtener anhídrido N-bencilcarbonil-α-metilglutámico como un aceite (15,7 g) que puede usarse en la próxima reacción sin purificación adicional: 1H RMN (CDCl3) δ 7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
De manera similar se obtienen anhídrido N-bencilcarbonil-α-etilglutámico y anhídrido N-bencilcarbonil-αpropilglutámico a partir de ácido N-benciloxicarbonil-α-etilglutámico y ácido N-benciloxicarbonil-α-propilglutámico, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 3
N-Benciloxicarbonil-α-metilisoglutamina
Se enfrió en un baño de hielo una solución agitada de anhídrido N-bencilcarbonil-α-metilglutámico (14,2 g, 51,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Se hizo burbujear amoníaco gaseoso en la solución enfriada durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después se extrajo con agua (2 x 50 ml). Los extractos acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se acidificaron con ácido clorhídrico 4N (32 ml) hasta pH 1. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavaron con salmuera los extractos combinados de acetato de etilo (60 ml) y después se secaron (MgSO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar 11,5 g de N-benciloxicarbonil-α-amino-α-metilisoglutamina: 1H RMN (CDCl3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H),
De manera similar se obtienen N-benciloxicarbonil-α-amino-α-etilisoglutamina y N-benciloxicarbonil-α-amino-αpropilisoglutamina a partir de anhídrido N-bencilcarbonil-α-etilglutámico y anhídrido N-bencilcarbonil-αpropilglutámico, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 4
N-Benciloxicarbonil-α-amino-α-metilglutarimida
Se calentó una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-α-metilisoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'carbonildiimidazol (2,80 g, 17,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Después se concentró la mezcla de la reacción al vacío hasta dar un aceite. El aceite se suspendió en agua (50 ml) durante 1 hora. Se filtró la suspensión resultante y el sólido se lavó con agua y se secó al aire para dar 3,8 g del producto bruto como un sólido blanco. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para dar 2,3 g (50%) de N-benciloxicarbonil-α-amino-ametilglutarimida como un sólido blanco: p.f. 150,5-152,5°C; 1H RMN (CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 3,9x150 mm, 1ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac.) 20/80, 7,56 min (100%); Análisis Calculado Para C14H16N2O4; C, 60,86; H, 5.84; N, 10,14. Experimental: C, 60,88; H. 5,72; N, 10,07.
De manera similar se obtienen N-benciloxicarbonil-α-amino-α-etilglutarimida y N-benciloxicarbonil-α-amino-αpropilglutarimida a partir de N-benciloxicarbonil-α-amino-α-etilisoglutamina y N-benciloxicarbonil-α-amino-αpropilisoglutamina, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 5
Hidrocloruro de α-Amino-α-metilglutarimida
Se disolvió N-benciloxicarbonil-α-amino-a-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) en etanol (200 ml) con calor suave y se permitió que la solución resultante se enfriara a temperatura ambiente. A esta solución se añadió ácido clorhídrico 4N (3 ml) seguido de Pd/C 10% (0,4 g). La mezcla se hidrogenó en un equipo Parr bajo 345 hPa (50 psi) de hidrógeno durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla para disolver el producto. Esta mezcla se filtró a través de un lecho de Celite que se lavó con agua (50 ml). Se concentró el filtrado al vacío para obtener un residuo sólido. El sólido se suspendió en etanol (20 ml) durante 30 minutos. La suspensión se filtró para obtener 1,38 g (93%) de hidrocloruro de α-amino-α-metilglutarimida como un sólido blanco: 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac.) 20/80, 1,03 min (94,6%).
De manera similar se obtienen hidrocloruro de α-amino-α-etilglutarimida e hidrocloruro de α-amino-αpropilglutarimida a partir de N-benciloxicarbonil-α-amino-α-etilglutarimida y N-benciloxicarbonil-α-amino-αpropilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 6
3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2, 6-diona
Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas una mezcla agitada de hidrocloruro de α-amino-α-metilglutarimida
(1,2 g, 6,7 mmol), anhídrido 3-nitroftálico (13 g, 6,7 mmoI) y acetato de sodio (0,6 g, 7,4 mmol) en ácido acético (30 ml). Después se enfrió la mezcla y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en agua (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, se lavó el sólido con cloruro de metileno, y se secó al vacío (60°C, < 133 Pa (<1 mmHg)) para obtener 1,44 g (68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blancuzco: p.f. 265-266,5°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J=1,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,168,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Waters NovaPak/columna C18, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 0,1% (ac.) 20/80, 7,38 min (98%), Análisis Calculado Para C14H11N3O6: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24, Experimental: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
De manera similar se obtienen 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina2,6-diona a partir de hidrocloruro de α-amino-α-etilglutarimida e hidrocloruro de α-amino-α-propilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 7
3-(3-Aminoftalimido)-3-metil-piperidina-2,6-diona
Se disolvió 3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmol) en acetona (250 ml) con calor suave y después se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió Pd/C 10% (0,1 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó no en un equipo Parr a345 H Pa (50 psi) de hidrógeno durante 4 horas. Después se filtró la mezcla a través de Celite y el lecho se lavó con acetona (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. Después se filtró la suspensión y se secó (60°C, < 133 Pa (<1 mmHg) para dar 0,37 g (82%) de 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido amarillo: p.f. 268-269°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1 y 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, 1=6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); 13C RMN, (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 5829, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Waters Nova-Pak/ columna C18, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac) 20/80, 5,62 min (99,18%). Análisis Calculado Para C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63, Experimental: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36,
De manera similar se obtienen 3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-aminoftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona a partir de 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina2„6-diona, respectivamente.
Ejemplo de Referencia 8
2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo.
Se calentó una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) y N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmol) en tetracloruro de carbono (243 ml) a reflujo suave con una bombilla de 100 W situada a 2 cm iluminando la mezcla de reacción durante toda la noche. Después de 18 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (2 x 120 ml), salmuera (120 ml), y se secó (MgSO4). El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash (hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo: p.f. 69-72°C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,13-8,09 (dd, J=1,36 y 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J=1,32 y 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); 13C RMN (CDCI3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac.) 40/60, 8,2 min 99%, Análisis Calculado Para C9H8NO4Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15, Experimental: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Ejemplo de Referencia 9
3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se añadió trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol) a una mezcla agitada de hidrocloruro de α-amino-α-metilglutarimida (23 g, 14,0 mmol) y 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se enfrió y después se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en agua (50 ml) y CH2CI2 durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, el sólido se lavó con cloruro de metileno y se secó al vacío (60°C, <133 Pa (<1 mmHg)) para dar 2,68 g (63%) de 3-(1-oxo-4nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blancuzco: p.f. 233-235°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J= 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (S, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, columna C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac.) 20/80, 4,54 min 99,6%, Análisis Calculado Para C14H13N3O5: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86, Experimental: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Sustituyendo el hidrocloruro de α-amino-α-metilglutarimida por cantidades equivalentes de hidrocloruro de α-amino
α-etilglutarimida e hidrocloruro de α-amino-α-propilglutarimida, se obtienen, respectivamente, 3-(1-oxo-4nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.
Ejemplo de Referencia 10
3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disolvió 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) en metanol (500 ml) con calor suave y se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió Pd/C 10% (0,3 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó en un equipo Parr a 345 h Pa (50 psi) de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta obtener un sólido blancuzco. El sólido se suspendió en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 minutos. Después se filtró la suspensión y el sólido se secó (60°C, < 133 Pa (<1 mmHg) para dar 0,54 g (60%) de 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1il)-3-metilpiperidina-2,6-diona como un sólido blanco: p.f. 268-270°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H),1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/columna C18, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 0,1% (ac.) 20/80, 1,5 min (99,6%); Análisis Calculado Para C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38, Experimental: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29,
De manera similar se obtienen 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4aminoisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente, a partir de 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3etilpiperidina-2,6-diona y 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.
Ejemplo de Referencia 11
Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7
tetrafluoroisoindolina, de la siguiente manera:
Componentes (para 1000 comprimidos)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina
50,0g
Lactosa
50,7g
almidón de maíz
7,5g
polietilenglicol 6000
5,0g
Talco
5,0g
estearato de magnesio
1,8g
agua desmineralizada
c.s.
Los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan el principio activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a ebullición del polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. Se seca el granulado durante toda la noche a 35°C, se pasa a través de un tamiz con abertura de malla de 1,2 mm y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.
Ejemplo de Referencia 12
Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4aminoisoindolina, de la siguiente manera:
Componentes (para 1000 comprimidos)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-piperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 100,0g
lactosa 100,0g
almidón de trigo 47,0g
estearato de magnesio 3,0g
Todos los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan el principio activo, lactosa, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y se añade esta suspensión a 100 ml de agua hirviente. Se añade la pasta
resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35°C, se obliga a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.
Ejemplo de Referencia 13
Pueden prepararse comprimidos masticables, cada uno conteniendo 75 mg de 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4
aminoftalimida, de la siguiente manera:
Composición (para 1000 comprimidos)
2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida
75,0g
manitol
230,0g
lactosa
150,0g
talco
21,0g
glicina
12,5g
ácido esteárico
10,0g
sacarina
1,5g
solución de gelatina al 5%
c.s.
Todos los ingredientes sólidos se pasan primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,25 mm. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de solución de gelatina, se obligan a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 2 mm, se secan a 50°C y nuevamente se obligan a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,7 mm. Se mezclan cuidadosamente la 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4aminoftalimida, la glicina y la sacarina, se añaden el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco y se mezcla la fórmula total perfectamente y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados y poseen una ranura divisoria en el lado superior.
Ejemplo de Referencia 14
Pueden prepararse comprimidos, cada uno conteniendo 10 mg de 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, de la siguiente manera:
Composición (para 1000 comprimidos)
2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 10,0g
lactosa 328,5g
almidón de maíz 17,5g
polietilenglicol 6000 5,0g
talco 25,0g
estearato de magnesio 4,0g
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos se obligan a pasar primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se mezclan íntimamente el principio activo imida, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. Se suspende la otra mitad del almidón en 65 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a ebullición de polietilenglicol en 260 ml de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas, y la totalidad se mezcla y se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35°C, se obliga a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados y poseen un corte divisor en el lado superior.
Ejemplo de Referencia 15
Pueden prepararse cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina, de la siguiente manera:
Composición (para 1000 cápsulas)
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 100,0g
celulosa microcristalina 30,0g
lauril sulfato de sodio 2,0g
estearato de magnesio 8,0g
El lauril sulfato de sodio se tamiza a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,2 mm incorporándolo a la 1oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina y se mezclan íntimamente los dos componentes durante 10 minutos. Después se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,9 mm y la totalidad nuevamente se mezcla íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de
5 magnesio a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,8 mm y, después de mezclar durante otros 3 minutos, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 (alargadas).
Ejemplo de Referencia 16
Se puede preparar una solución para inyección o infusión al 0,2%, por ejemplo, de la siguiente manera.
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 5,0 g
cloruro de sodio 22,5 g
tampón de fosfato pH 7,4 300,0 g
agua desmineralizada hasta 2500,0 ml
Se disuelve 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a
10 través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y la totalidad se lleva hasta 2500 ml con agua. Para preparar las formas de dosificación unitarias, se introducen porciones de 1,0 o 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (conteniendo cada una, respectivamente, 2,0 o 5,0 mg de la imida).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una 2,6-dioxopiperiidna seleccionada del grupo que consiste en
    (a) Un compuesto de la fórmula
    en la que: uno de X e Y es C=O y el otrode X e Y es C=O o CH2.
    (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)N-R8R9 R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloro o fluoro.
    R7 es m-fenileno o p-fenileno o –(CnH2n)-, en el que n tiene un valor de 0 a 4; Cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno de otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2XCH2CH2- en el que X es -O-, -S- o -NH-;
    R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, p fenilo; y
    (b) las sales de adición ácidas de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; R7 es m-fenileno o p-fenileno; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo y R10 es hidrógeno.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; R7 es -( CnH2n)- en el que n tiene un valor de 0 a 4; R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo y R10 es hidrógeno.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; R7 es m-fenileno o p-fenileno; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo y R10 es hidrógeno.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; R7 es -(CnH2n)-en el que n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo y R10 es hidrógeno.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en la reducción de niveles no deseables de TNFα en un mamífero.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 suficiente con la administración en un régimen de de dosis simple o múltiple para reducir los niveles de TNFα en un mamífero en combinación con un vehículo.
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Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ES2192342T3 (es) * 1997-11-18 2003-10-01 Celgene Corp 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)-isoindolinas sustituidas y su uso para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US20010006973A1 (en) * 1998-03-16 2001-07-05 Hon-Wah Man 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003237078C1 (en) * 2002-04-12 2009-10-08 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
WO2003097040A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
EP2272513A1 (en) 2002-05-17 2011-01-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7842691B2 (en) * 2002-10-15 2010-11-30 Celgene Corporation Method for the treatment of myelodysplastic syndromes using cyclopropanecarboxylic acid {2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-OXO-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl}-amide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
ZA200503240B (en) * 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
MXPA05004488A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Celgene Corp Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20090048520A (ko) 2002-11-06 2009-05-13 셀진 코포레이션 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CA2506232A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
AU2003294312A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-09 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1684758A4 (en) * 2003-11-06 2009-02-18 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING THALIDOMIDE FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
MXPA06010699A (es) * 2004-03-22 2006-12-15 Celgene Corp Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel.
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CN1968695A (zh) * 2004-04-14 2007-05-23 细胞基因公司 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
CN1972686A (zh) * 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
JP2007533761A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物
WO2005112928A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
ES2437592T3 (es) * 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
CA2588597A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CA2595711A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
AU2006265601A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
JP5366544B2 (ja) 2005-06-30 2013-12-11 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
JP2009507030A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 セルジーン・コーポレーション ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
CA2624925C (en) 2005-10-13 2014-09-30 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
AU2006332680A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
NZ575061A (en) * 2006-08-30 2011-10-28 Celgene Corp 5-substituted isoindoline compounds
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
LT2420498T (lt) 2006-09-26 2017-10-25 Celgene Corporation 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
AU2007318210B2 (en) * 2006-10-06 2014-02-20 Celularity Inc. Native (telopeptide) placental collagen compositions
CN101186611B (zh) 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
CA2677679A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
KR101569168B1 (ko) 2007-02-12 2015-11-13 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포를 이용한 염증 질환의 치료
WO2009020590A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
CA2700617C (en) 2007-09-28 2018-11-06 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
EP2358697B1 (en) * 2008-10-29 2015-10-21 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer.
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
WO2010111631A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
RU2012131164A (ru) 2009-12-22 2014-01-27 Селджин Корпорейшн (метилсульфонил)этил-бензол-изоиндолиновые производные и их терапевтическое применение
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
SG10201501062SA (en) 2010-02-11 2015-04-29 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
AU2011352036A1 (en) 2010-12-31 2013-07-18 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX2013012083A (es) 2011-04-18 2014-04-16 Celgene Corp Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple.
EP3096142A3 (en) 2011-04-29 2017-03-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
CN104220081A (zh) 2011-06-01 2014-12-17 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
EP2765993B1 (en) 2011-09-14 2020-05-20 Amgen (Europe) GmbH Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
HUE050327T2 (hu) 2011-12-27 2020-11-30 Amgen Europe Gmbh Készítmények (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metánszulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion tartalommal
CA2875624A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Hiv vaccine
CA2877736C (en) 2012-06-29 2021-12-07 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
ES2755748T3 (es) 2012-07-27 2020-04-23 Celgene Corp Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona
TR201904785T4 (tr) 2012-08-09 2019-05-21 Celgene Corp (S)-3-(4-((4-MORFOLINOMETİL)BENZİL)OKSİ)-1-OKSOİZOİNDOLİN-2-il)PİPERİDİN-2,6-DİON HİDROKLORİDİN BİR KATI FORMU.
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9694015B2 (en) 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corporation Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US9290475B2 (en) 2013-03-14 2016-03-22 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2986318A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
EP3160486B1 (en) 2014-06-27 2020-11-18 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
US10034872B2 (en) 2014-08-22 2018-07-31 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
ES2901509T3 (es) 2014-10-30 2022-03-22 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
HUE065109T2 (hu) 2015-06-26 2024-05-28 Celgene Corp Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
ITUB20169994A1 (it) 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
KR20240139092A (ko) 2017-05-01 2024-09-20 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 세포 요법 및 면역조절 화합물의 조합
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
KR20210018199A (ko) 2018-03-26 2021-02-17 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN113423701A (zh) 2018-11-13 2021-09-21 拜欧斯瑞克斯公司 取代的异吲哚啉酮
EP3880238A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
BR112021010354A2 (pt) 2018-11-30 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva
CN119219606A (zh) * 2018-12-19 2024-12-31 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
MA55628A (fr) 2019-04-12 2022-02-16 C4 Therapeutics Inc Agents de dégradation tricycliques d'ikaros et d'aiolos
EP4192458A4 (en) 2020-08-05 2024-09-04 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR TARGETED DEGRADATION OF RET
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
US20250295771A1 (en) 2022-05-11 2025-09-25 Celgene Corporation Methods and uses related to t cell therapy and production of same
US20250302954A1 (en) 2022-05-11 2025-10-02 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39483T1 (de) * 1982-04-02 1989-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung.
US4849441A (en) * 1986-12-25 1989-07-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4808402A (en) * 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
WO1992018496A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-29 Grünenthal GmbH Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5795368A (en) * 1996-03-01 1998-08-18 O.I. Corporation Microtrap sample concentrator and methods of use
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
PT2177517E (pt) * 1996-07-24 2011-11-10 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
JP4214537B2 (ja) * 1996-08-12 2009-01-28 セルジーン コーポレーション 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
DE69734290T2 (de) 1996-11-05 2006-07-06 The Children's Medical Center Corp., Boston Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US20010006973A1 (en) * 1998-03-16 2001-07-05 Hon-Wah Man 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
HUP0202248A3 (en) * 1999-03-12 2006-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2361806C (en) * 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
AU2001249755A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003237078C1 (en) 2002-04-12 2009-10-08 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
EP2272513A1 (en) 2002-05-17 2011-01-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
ZA200503240B (en) 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
MXPA05004488A (es) 2002-10-31 2005-07-26 Celgene Corp Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ548049A (en) * 2003-12-02 2009-01-31 Celgene Corp Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
MXPA06010699A (es) * 2004-03-22 2006-12-15 Celgene Corp Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel.
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CN1968695A (zh) 2004-04-14 2007-05-23 细胞基因公司 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
JP2007533761A (ja) 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物
WO2005112928A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases

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