ES2233635T3 - Sales dobles de acido fumarico con una carnitina y un aminoacido y suplementos alimentarios, suplementos dieteticos y farmacos que los contienen. - Google Patents
Sales dobles de acido fumarico con una carnitina y un aminoacido y suplementos alimentarios, suplementos dieteticos y farmacos que los contienen.Info
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Abstract
Un fumarato de fórmula (I): (I) en la que: R es hidrógeno o isovalerilo y [A+] es un aminoácido cargado positivamente del grupo constituido por creatina, ornitina, lisina, arginina e histidina.
Description
Sales dobles de ácido fumárico con una carnitina
y un aminoácido y suplementos alimentarios, suplementos dietéticos y
fármacos que los contienen.
La presente invención se refiere a sales dobles
estables y no higroscópicas de ácido fumárico (en adelante
"fumaratos dobles") con una "carnitina", en la que por
"carnitina" se quiere indicar L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina, y un
aminoácido. La invención se refiere también a suplementos
alimentarios, suplementos dietéticos, nutracéuticos y fármacos que
contienen dichos fumaratos dobles.
El ácido fumárico [ácido
(E)-2-butenodioico] exhibe
aplicaciones interesantes tanto en el campo nutricional como
terapéutico.
Se utiliza como sustituto tanto de ácido
tartárico, que puede causar efectos secundarios gastrointestinales
desagradables debido a sus efectos laxantes en la preparación de
bebidas y levaduras en polvo, como de ácido cítrico en bebidas de
frutas.
El efecto cardioprotector del ácido fumárico se
ha evaluado en corazón de rata perfundido (La Plante et al.,
"Effects and metabolism of fumarate in the perfused rat heart. A
^{13}C mass isotopomer study", Am. J. Physiol. 272:
E74-E82, 1997) y en miocardio inmaduro (Pearl et
al., "Fumarate enriched blood cardioplegia results in complete
functional recovery of immature myocardium" Ann. Thorac.
Surg. 57: 1636-1641, 1993).
Además, el ácido fumárico es un "ácido
farmacológicamente aceptable": sus sales están comprendidas de
hecho en la lista de "sales comercialmente disponibles aprobadas
por la FDA" publicada por ejemplo en el Journal of
Pharmaceutical Sciences, vol. 66, nº 1, (1977), páginas
1-19.
La conversión de fármacos en sus formas de sal
respectivas farmacológicamente aceptables es un medio ampliamente
utilizado para optimizar las formas de administración o ciertas
propiedades de los fármacos, tales como estabilidad,
higroscopicidad, fluidibilidad y similares.
Tanto el fumarato ácido de
L-carnitina como el fumarato ácido de isovalerilo
son compuestos conocidos. (El ácido fumárico es un ácido
dicarboxílico: en los fumaratos ácidos anteriormente citados, sólo
está salificado uno de los dos grupos carboxílicos).
El fumarato ácido de L-carnitina,
cuya preparación y propiedades fisicoquímicas se dan a conocer por
ejemplo en la patente de EE.UU. 4.602.039, se ha desarrollado para
superar los complejos problemas de almacenamiento y procesamiento
debidos a la higroscopicidad de la sal interna de
L-carnitina. El fumarato ácido de
L-carnitina es de hecho muy estable y, sin provocar
efectos secundarios gastrointestinales, muestra un perfil de
resistencia a la humedad aún mejor que el del tartrato de
L-carnitina, una sal no higroscópica adicional que
se desarrolló también para superar la higroscopicidad de la
L-carnitina.
Sin embargo, el tartrato tiene la ventaja de que
ambos grupos carboxílicos están salificados con
L-carnitina, y en consecuencia contiene un
porcentaje mayor de L-carnitina (68% frente a
58%).
También el fumarato ácido de
isovaleril-L-carnitina, cuya
preparación se da a conocer en la patente de EE.UU. 5.227.518, es un
compuesto estable dotado de una considerable resistencia a la
humedad.
Todos los esfuerzos realizados para salificar
también el grupo carboxílico libre de fumaratos ácidos en los que el
otro grupo carboxílico está salificado con
L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina han fracasado
hasta la fecha. Por ejemplo, el intento de preparar fumarato de
L-carnitina (concretamente la sal neutra que tendría
la ventaja de un porcentaje muy alto de L-carnitina,
aproximadamente 73,5% frente a 68% en el tartrato y 58% en el
fumarato ácido) da como resultado una sustancia altamente
higroscópica que consiste probablemente en una mezcla de fumarato
ácido de L-carnitina y sal interna de
L-carnitina. Es esta última la que confiere una alta
higroscopicidad al producto final en conjun-
to.
to.
Ocurren fracasos similares si se realiza el
intento de salificar el grupo carboxílico libre de fumaratos ácidos
con alcanoil-L-carnitinas, tales
como acetil- y
propionil-L-carnitinas.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar fumaratos dobles estables no higroscópicos en los que
se salifica uno de los grupos carboxílicos del ácido fumárico con
L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina, y el otro
grupo ácido carboxílico se salifica también con un compuesto dotado
de propiedades nutricionales, dietéticas o terapéuticas útiles.
Por lo tanto, resulta evidente que la utilidad de
las sales de la presente invención se encuentra no sólo en su
carencia de higroscopicidad y alta estabilidad, sino también en la
medida en que ambos restos catiónicos contribuyen a la eficacia
nutricional, energética y/o terapéutica de la sal en conjunto. La
eficacia anteriormente citada de esta nueva sal no ha de atribuirse,
por lo tanto, exclusivamente a los restos "carnitina" de la
sal.
El objeto anteriormente citado se consigue
mediante los fumaratos dobles de L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina y un
aminoácido que tienen la fórmula (I):
en la que: R es hidrógeno o
isovalerilo;
y
[A^{+}] es un aminoácido cargado positivamente
del grupo constituido por creatina, ornitina, lisina, arginina e
histidina.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) han de
considerarse abarcados específicamente por la presente
invención:
- fumarato de L-carnitina y
creatina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
creatina;
- fumarato de L-carnitina y
ornitina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
ornitina;
- fumarato de L-carnitina y
lisina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y lisina;
- fumarato de L-carnitina y
arginina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
arginina;
- fumarato de L-carnitina e
histidina; y
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina e
histidina.
La lisina, arginina e histidina son aminoácidos
que aparecen en proteínas, concretamente son tres de los veinte
aminoácidos que se obtienen mediante la hidrólisis controlada de
proteínas de origen natural (véase, por ejemplo, J. David Rawn,
Biochemistry, capítulo 3 "Amino acids and the primary
structure of proteins"; McGraw-Hill, 1990).
Aunque para ilustrar la eficacia nutricional y
terapéutica de los aminoácidos se hace referencia general a la
conspicuamente vasta bibliografía publicada hasta la fecha sobre
esta materia (véase, por ejemplo. F. Fidanza y G. Liguori,
"Nutrizione umana", capítulo 3: "Le proteine", Casa
Editrice Libraria Idelson, 1995; y I. Goldberg (Ed.), "Functional
Foods", capítulo 12, "Amino acids, peptides and proteins",
Chapman & Hall. Inc. 1994), se considera útil dirigirse
brevemente al tema de creatina y ornitina con vistas a su peculiar
papel fisiológico.
La creatina es un aminoácido presente en
cantidades considerables en el tejido de músculo esquelético de
vertebrados, en el que aproximadamente 2/3 del mismo aparece en
forma de fosfato de creatina.
La creatina se sintetiza principalmente en el
hígado y riñones a partir de tres aminoácidos: glicina que
proporciona el esqueleto de carbono, arginina que libera el grupo
amidino y metionina que libera el grupo metilo. La creatina se
excreta con la orina en forma de creatinina. La creatina puede
tomarse con la dieta, puesto que está presente principalmente en la
carne. Sin embargo, para tomar 10 g/día de creatina, deberían
tomarse 2,5 kg de carne. El suministro exógeno y la biosíntesis
endógena deben compensar el recambio diario de creatina en
creatinina, que en un sujeto masculino de 70 kg puede estimarse en
aproximadamente 2 g.
El papel fisiológico de la creatina es
extremadamente importante: principalmente en el músculo esquelético,
pero también en el cerebro, hígado y riñones, la creatina -al captar
reversiblemente los grupos fosfato de ATP- desempeña el papel de
reserva de radicales fosfato ricos en energía. Esta reacción es
críticamente importante puesto que el ATP no puede almacenarse en
tejidos en exceso de un umbral muy limitado. Es el fosfato de
creatina, cuyo contenido en tejidos es cinco veces el del ATP, el
que proporciona el suministro de grupos fosfato. Después de un
ejercicio físico moderadamente fatigoso, el fosfato de creatina
presente en el músculo esquelético se reduce en una cantidad
bastante más relevante que el ATP, mostrando así que el fosfato de
creatina refosforila el ADP a medida que el ATP se desfosforila.
Cuando la velocidad de producción metabólica de
ATP supera la utilización de ATP, esto da como resultado la
formación de fosfato de creatina. El fosfato de creatina es, por lo
tanto, una reserva de energía disponible inmediatamente, adecuada
para contrarrestar las demandas de energía que superen la velocidad
de síntesis de ATP en procesos de fosforilación metabólica.
La creatina se toma principalmente por atletas y
deportistas en la medida en que aumenta la musculatura esquelética
si su toma está acompañada por ejercicio físico duradero. La toma de
creatina da como resultado una reducción de la grasa, mientras que
potencia el músculo esquelético. Recientes investigaciones han
mostrado que la toma combinada de creatina y carbohidratos potencia
los efectos de la creatina debido a la producción de insulina que se
estimula por los azúcares simples, lo que desempeña probablemente un
papel en la exportación de creatina a células musculares.
La ornitina, un aminoácido no proteogénico, es un
homólogo inferior de la lisina y un intermedio importante en el
ciclo de biosíntesis de urea, en el que se sintetiza mediante
transguanidización de arginina. La ornitina puede convertirse
también en ácido glutámico.
Los fumaratos de fórmula (I) cumplen
completamente el objeto de la presente invención en la medida en que
son no sólo compuestos estables no higroscópicos que se prestan
favorablemente a la preparación de formas de presentación sólidas
que son las preferidas para nutracéuticos y suplementos
nutricionales y dietéticos, sino que también combinan en sales
sencillas las actividades fisiológicas complementarias de una
"carnitina" y de los aminoácidos anteriormente citados.
Por ejemplo, aquellos fumaratos que combinan
creatina y una "carnitina" sinérgicamente en un solo compuesto,
estimulan por un lado la producción de energía en los miocitos,
particularmente en fibras musculares de tipo I, permitiendo que
importantes portadores de energía (los ácidos grasos) entren en la
mitocondria y, por otro lado, estimulan el ATP formado mediante la
respiración celular (fosforilación oxidativa) para dejar el mismo
orgánulo. El ATP proporciona la energía mecánica necesaria para la
contracción muscular.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
preparación y propiedades fisicoquímicas de algunos compuestos de la
presente invención.
Se disolvieron 14,9 g (0,1 mol) de creatina
monohidratada y 16,1 g (0,1 mol) de sal interna de
L-carnitina en 500 ml de agua.
Se añadieron 11,6 g (0,1 mol) de ácido fumárico
con agitación a la solución resultante. Después de la disolución
completa, se añadió isobutanol y se destiló la mezcla a vacío a
40ºC. Se recogió el residuo que se obtuvo con acetona y se dejó la
mezcla con agitación durante algunas horas.
Se filtró después la mezcla a vacío y se secó el
sólido así obtenido en una estufa termostática a 30ºC durante una
noche. Se obtuvieron 40,5 g de fumarato de
L-carnitina y creatina en forma de un sólido
cristalino blanco que probó ser no higroscópico y de gusto
agradable.
Rendimiento: 96%.
| P.f.= | 134ºC (desc.). | ||
| K.F.= | 0,7% | ||
| [\alpha]^{20}_{D}= | -10,7 (c = 1% de H_{2}O) | ||
| pH = | 5,5 (c = 1% de H_{2}O) | ||
| Relación: | |||
| L-carnitina: 40% | |||
| Creatina 32% | |||
| Ácido fumárico 28% | |||
| Análisis elemental: \hskip0.5cm %C | %H | %N | |
| Calculado \hskip1.7cm 44,22 | 6,67 | 13,75 | |
| Encontrado \hskip1.5cm 44,01 | 6,59 | 13,68 |
RMN: D_{2}O \delta = 6,6 (2H, s,
3 ); 4,6-4,4 (1H, m,
100 ); 3,9 (2H, s,
N-CH_{2}-COOH); 3,4-3,3
(2H, d, N-CH_{2}-CH); 3,2 (9H, s,
(CH_{3})_{3}-N); 2,9 (3H, s,
N-CH_{3}); 2,5-2,4 (2H, d,
CH_{2}-COOH).
| HPLC: | |
| Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum) 200 x 4,6 |
| Temperatura: | 30ºC |
| Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4} 0,05 M/CH_{3}CN (65-35 v/v) |
| pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
| Caudal: | 0,7 ml/min |
| T_{R}: | ácido fumárico 12,5; creatina 7,4; L-carnitina 10,8. |
Se disolvieron 14,9 g (0,1 mol) de creatina
monohidratada y 24,5 g (0,1 mol) de sal interna de
isovaleril-L-carnitina en 500 ml de
agua.
Se añadieron 11,6 g (0,1 mol) de ácido fumárico
con agitación a la solución resultante. Después de la disolución
completa, se añadió isobutanol y se destiló la mezcla a vacío a
40ºC. Se recogió el residuo así obtenido con acetona y se dejó la
mezcla resultante con agitación durante varias horas.
Se filtró después la mezcla a vacío y se secó el
sólido así obtenido en una estufa termostática a 30ºC durante una
noche. Se obtuvieron 47,2 g de fumarato de
isovaleril-L-carnitina y creatina en
forma de un sólido blanco cristalino que probó ser no higroscópico y
pudo cristalizarse con 95% de etanol.
Rendimiento: 97%.
| P.F.: | 125-127ºC (desc.). | ||
| K.F.: | 0,5% | ||
| [\alpha]^{20}_{D}= | -8 (c = 1% de H_{2}O) | ||
| pH = | 5,3 (c = 1% de H_{2}O) | ||
| Análisis elemental: \hskip0.5cm %C | %H | %N | |
| Calculado: \hskip1.7cm 48,9 | 7,13 | 11,4 | |
| Encontrado: \hskip1.5cm 48,7 | 7,11 | 10,98 |
RMN: D_{2}O \delta = 6,6 (2H, s,
5 ); 4,6-4,4 (1H, m,
101 ); 3,9 (2H, s,
N-CH_{2}-COOH); 3,4-3,3
(2H, d, N-CH_{2}-CH); 3,2 (9H, s,
(CH_{3})_{3}-N); 2,9 (3H, s,
N-CH_{3}); 2,5-2,4 (2H, d,
CH_{2}-COOH); 2,4-2,2 (2H,
d, CH_{2}-6 ); 2,2-1,9 (1H,
m, 6 ); 1-0,8 (6H, d,
7 ).
| HPLC: | |
| Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum) 200 x 4,6 |
| Temperatura: | 30ºC |
| Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4} 0,05M/CH_{3}CN (65-35 v/v) |
| pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
| Caudal: | 0,7 ml/min |
| \lambda: | 205 nm |
| T_{R}: | ácido fumárico 12,5; creatina 7,4; isovaleril-L-carnitina 6,3. |
| Relación: | |
| Isovaleril-L-carnitina 50% | |
| Creatina 27% | |
| Ácido fumárico 23%. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8 g (0,05 mol) de sal interna de
L-carnitina, 5,8 g (0,05 mol) de ácido fumárico y
6,6 g de L-ornitina en 7,5 ml de agua a 60ºC, y se
vertió lentamente la masa transparente espesa en una solución de
acetona (800 ml) con agitación mecánica vigorosa. Precipitó un
sólido, que se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 17 g
del compuesto del título en forma de un sólido blanco no
higroscópico.
Rendimiento: 92%.
| P.f.: | 185-187ºC (desc.). |
| K.F: | 0,9% |
| [\alpha]^{20}_{D} = | -7,5 (c=1% de H_{2}O) |
| pH = | 4,7 |
RMN: D_{2}O = 6,6 (2H, s, CH = CH);
4,6-4,4 (1H, m, -CH-);
3,8-3,6 (1H, t, -CH-NH_{2});
3,4-3,3 (2H, d, N-CH_{2}); 3,2 (9H, s,
(CH_{3})_{3}); 3-2,9 (2H, t,
CH_{2}-NH_{2}); 2,6-2,5
(2H, d, -CH_{2}-COOH);
2-1,8 (2H, m,
CH_{2}-CH_{2}-NH_{2});
1,8-1,6 (2H, c,
CH_{2}-CH_{2}-CH).
| HPLC: | |
| Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum) 200 x 4,6 |
| Temperatura: | 30ºC |
| Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4} 0,05M/CH_{3}CN (65-35 v/v) |
| pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
| Caudal: | 0,7 ml/min |
| T_{R}: | ácido fumárico 12,5; L-carnitina 10,8; L-ornitina 9. |
| Relación: | |
| Ácido fumárico 28,3% | |
| L-carnitina 39,4% | |
| L-ornitina 32,3%. |
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 a
2 y sustituyendo 0,1 moles de lisina por 0,1 moles de creatina
monohidratada, se prepararon fumarato de L-carnitina
y lisina y, respectivamente, fumarato de
isovaleril-L-carnitina y lisina en
forma de compuestos blancos no higroscópicos.
En la siguiente Tabla 1, se muestran el aumento
de peso (%) y la apariencia de algunos compuestos de la presente
invención en comparación con sales internas de
L-carnitina e
isovaleril-L-carnitina y creatina
anhidra después de exposición de los compuestos a una humedad
relativa de 60 \pm 5% a 25ºC, durante 24 horas.
Referencia: Pharmaeuropa, noviembre de 1996.
| Compuesto | % de aumento en peso | Apariencia |
| Sal interna de L-carnitina | 19 | Delicuescente |
| Sal interna de isovaleril-L-carnitina | 20 | Delicuescente |
| Creatina anhidra | 3 | Fluido |
| Compuesto del ej. 1 (BS/231) | 0,18 | Sin variación |
| Compuesto del ej. 2 (BS/232) | 0,19 | Sin variación |
| Compuesto del ej. 3 (BS/238) | 0,16 | Sin variación |
La preparación de composiciones que contienen al
menos uno de los fumaratos dobles de fórmula (I) será fácilmente
evidente para cualquier experto en la tecnología farmacéutica o
farmacia.
Las composiciones pueden contener adicionalmente
otros ingredientes tales como antioxidantes, coenzimas y sustancias
minerales y pueden aparecer en forma de comprimidos, comprimidos
masticables, píldoras, trociscos, pastillas masticables, cápsulas,
gránulos o polvos.
En una forma de dosificación unitaria, pueden
contener una cantidad de un fumarato de fórmula (I) que proporciona
50-2.000, preferiblemente 100-1.000,
mg de L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina en forma de
sal interna.
Claims (8)
1. Un fumarato de fórmula (I):
en la que: R es hidrógeno o
isovalerilo y [A^{+}] es un aminoácido cargado positivamente del
grupo constituido por creatina, ornitina, lisina, arginina e
histidina.
2. El fumarato de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
- fumarato de L-carnitina y
creatina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
creatina;
- fumarato de L-carnitina y
ornitina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
ornitina;
- fumarato de L-carnitina y
lisina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y lisina;
- fumarato de L-carnitina y
arginina;
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina y
arginina;
- fumarato de L-carnitina e
histidina; y
- fumarato de
isovaleril-L-carnitina e
histidina
3. Una composición que comprende un fumarato de
fórmula general (I) según las reivindicaciones 1-2
como principio activo y un excipiente farmacológicamente
aceptable.
4. La composición de la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente uno o más ingredientes seleccionados de
antioxidantes, coenzimas y minerales.
5. Las composiciones de las reivindicaciones 3 ó
4, en forma de comprimidos, comprimidos masticables, píldoras,
trociscos, pastillas masticables, cápsulas, gránulos o polvos.
6. La composición de las reivindicaciones
3-5, en forma de dosificación unitaria, que
comprende como ingrediente activo un fumarato de fórmula (I) que
contiene 50-2.000, preferiblemente
100-1.000 mg de L-carnitina o
isovaleril-L-carnitina en forma de
sal interna.
7. La composición de las reivindicaciones
3-6, para uso humano como suplemento alimentario,
suplemento dietético o fármaco.
8. La composición de las reivindicaciones
3-5, para uso veterinario como suplemento para
piensos.
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