ES2325318T3 - Derivados de triazol como inhibidores de la ciclooxigenasa (cox). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I):** ver fórmula** R 1 es alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) sustituido con halógeno; R 2 es alcoxi (C 1-C 6); y R 3 es alcoxi (C1-C6).
Description
Derivados de triazol como inhibidores de la
ciclooxigenasa (COX).
Esta invención se refiere a compuestos de
triazol que tienen actividad farmacológica, a un procedimiento para
su preparación y a una composición farmacéutica que los
contiene.
Se conoce la presencia de dos isoenzimas
ciclooxigenasa, ciclooxigenasa-I
(COX-I) y ciclooxigenasa-II
(COX-II) (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88,
2692-2696 (1991)).
Los compuestos
anti-inflamatorios no esteroideos tradicionales
(AINE) tienen actividades inhibidoras tanto de
COX-I como de COX-II (J. Biol.
Chem., 268, 6610-6614 (1993), etc). El uso
terapéutico de los mismos implica efectos indeseados sobre el
tracto gastrointestinal, tales como hemorragias, erosiones, úlceras
gástricas e intestinales, etc.
Se ha informado de que la inhibición selectiva
de COX-II muestra actividades
anti-inflamatorias y analgésicas comparables con
los AINE convencionales pero con una menor incidencia de algunos
efectos gastrointestinales indeseados (Pro. Nat. Acad. Sci. USA,
91, 3228-3232 (1994)). Por consiguiente, se han
preparado diversos inhibidores selectivos de
COX-II. Sin embargo, se ha informado de que esos
"inhibidores selectivos de COX-II" muestran
algunos efectos secundarios sobre el riñón y/o una eficacia
insuficiente sobre dolores agudos.
Además, algunos compuestos tales como
SC-560, mofezolac, etc, que tienen cierta actividad
inhibidora selectiva contra COX-I. El documento
WO98/57910 muestra algunos compuestos que tienen dicha actividad.
Sin embargo, su selectividad de inhibición de COX-I
no parece ser suficiente para usarlos como un agente analgésico
clínicamente aceptable y satisfactorio debido a sus trastornos
gastrointestinales.
El documento WO02/055502 muestra algunos
derivados de piridina que tienen actividad inhibidora de
ciclooxigenasa, particularmente actividad inhibidora de
ciclooxigenasa-l. Y el documento WO99/51580 muestra
algunos derivados de triazol que tienen una actividad inhibidora de
la producción de citoquinas.
Los compuestos de
5-aril-1H-1,2,4-triazol
que se describen en el documento
EP-A-1 099 695 muestran una fuerte
inhibición de COX-II con un efecto mucho más débil
sobre COX-I.
Los derivados de triazol descritos en el
documento EP-A-0 155 486 contienen
un sustituyente tioalquilo en la posición 3.
Los derivados de triazol descritos en el
documento EP-A-0 162 217 contienen
un sustituyente en la posición 3 que está conectado a través de un
átomo de carbono.
Los derivados de triazol descritos en el
documento EP-A-0 157 259 contienen
un sustituyente en la posición 3 que está conectado con el
heterociclo a través de un puente de azufre.
Czollner et al. (Monatshefte fur Chemie
1988; 119: 349-353) describen derivados de
1H-1,2,4-triazol con un grupo
trifluorometilo en la posición 3.
Los derivados de triazol que se describen en el
documento WO 00/10563 no muestran un sustituyente en la posición 3
que está conectado a través de un puente de oxígeno.
Los derivados de triazol del documento
EP-A-0 051 084 tienen una
sustitución metilo opcional en la posición 3.
Esta invención se refiere a compuestos de
triazol que tienen actividad farmacéutica, tal como actividad
inhibidora de ciclooxigenasa (en lo sucesivo descrita como COX), a
un procedimiento para su preparación, a una composición
farmacéutica que los contiene y a un uso de los mismos.
Por consiguiente, un objeto de esta invención es
proporcionar compuestos de triazol que tienen una actividad
inhibidora de COX.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
procedimiento para la producción de los compuestos de triazol.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene, como
ingredientes activos, los compuestos de triazol.
Otro objeto adicional de esta invención es
proporcionar un uso de los compuestos de triazol para fabricar un
medicamento para tratar o prevenir diversas enfermedades.
Los nuevos compuestos de triazol de esta
invención pueden representarse por la siguiente fórmula general
(I):
en la
que
R^{1} es alquilo inferior que está
opcionalmente sustituido con halógeno,
R^{2} es alcoxi inferior;
R^{3} es alcoxi inferior;
X es O;
cada uno de Y y Z es CH; y
m es 1;
o sales de los
mismos.
El compuesto objeto (I) de la presente invención
puede prepararse por los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(1)
\newpage
Procedimiento
(2)
En los procedimientos anteriores, cada uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z y m es como se ha definido
anteriormente, y
X^{1} es O, y
cada uno de L^{2} y L^{3} es un grupo
saliente.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ib) pueden
contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir
en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros. Esta invención
incluye tanto mezclas como isómeros individuales separados.
Los compuestos de la fórmula (I) o (Ib) también
pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto
mezclas como tautómeros individuales separados.
Los compuestos de la fórmula (I) o (Ib) y sus
sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro
del alcance de la presente invención. El solvato incluye
preferiblemente un hidrato y un etanolato.
También se incluyen en el alcance de la
invención derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) o
(Ib) que son adecuados para estudios biológicos.
En la descripción anterior y posterior de la
presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las diversas
definiciones que se incluyen dentro del alcance de la invención se
explican con detalle a continuación.
El término "inferior" pretende indicar un
grupo que tiene de 1 a 6 átomo(s) de carbono, a menos que se
proporcione otra cosa.
"Alquilo inferior" adecuado, y resto
alquilo inferior en el término "alcoxi inferior", puede ser
lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o
similares, donde se prefiere metilo o dimetilo.
Alcoxi inferior adecuado es metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi,
pentoxi, hexoxi o similares, donde se prefiere metoxi.
"Halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro,
bromo o yodo o similares, donde se prefiere flúor.
"Alquilo inferior sustituido con halógeno"
adecuado puede ser alquilo inferior sustituido con uno o más átomos
de halógeno, tales como fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, fluoroetilo, cloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,3,3,3-pentafluoroetilo, fluoropropilo,
fluorobutilo, fluorohexilo o similares. Y se prefiere alquilo
C1-C2 sustituido con halógeno. Se prefiere más
metilo sustituido con flúor, y se prefiere aún más es
trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
Un grupo saliente adecuado puede ser un
halógeno, tal como cloruro, etc.
Preferiblemente, (I) puede ser el siguiente
(I').
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es alquilo inferior o alquilo inferior
sustituido con halógeno;
R^{2} es alcoxi inferior;
R^{3} es alcoxi inferior;
X es O; cada uno de Y y Z es CH; y m es 1.
Las sales adecuadas de los compuestos (I) son
sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas convencionales e
incluyen una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por
ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.) y una sal de metal
alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.),
una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal
trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal
diciclohexilamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo,
acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.), una sal de
ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato,
fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo, arginina,
ácido aspártico, ácido glutámico, etc.) o similares.
Los procedimientos para preparar los compuestos
objeto se explican con detalle a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(1)
El compuesto (V) o una sal del mismo puede
prepararse convirtiendo el compuesto (IV) o una sal del mismo en
condiciones básicas.
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano,
dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dimetil acetamida,
N,N-dimetil-formamida o cualquier
otro disolvente orgánico que no afecte de forma adversa a la
reacción. Entre estos disolventes, pueden usarse disolventes
hidrofílicos en una mezcla con agua.
Esta reacción se realiza preferiblemente en
presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un hidróxido
de metal alcalino, un hidrogenocarbonato de metal alcalino,
carbonato de metal alcalino, acetato de metal alcalino,
trialquilamina(inferior), piridina (por ejemplo, piridina,
lutidina, picolina, dimetilaminopiridina, etc.),
N-alquilmorfolina(inferior),
N,N-dialquilbencilamina(inferior),
N,N-dialquilanilina(inferior) o similares.
Cuando la base, el ácido y/o el compuesto de partida están en forma
líquida, también pueden usarse como un disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se realiza normalmente en condiciones que varían de la
refrigeración al calentamiento.
Posteriormente, el compuesto obtenido (V) se
condensa con R^{1}-L^{2} en condiciones básicas
para dar un compuesto (lb).
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxano,
cloroformo, cloruro de metileno, dimetil acetamida,
N,N-dimetilformamida o cualquier otro disolvente
orgánico que no afecte de forma adversa a la reacción.
Entre estos disolventes, pueden usarse
disolventes hidrofílicos en una mezcla con agua.
La base adecuada pueden incluir una amina
terciaria [por ejemplo trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina, etc.], un hidróxido de metal
alcalino [por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.],
un carbonato de metal alcalino [por ejemplo carbonato sódico,
carbonato potásico, etc.], bicarbonato de metal alcalino (por
ejemplo, bicarbonato sódico, etc.), una sal de un ácido orgánico
[por ejemplo acetato sódico, etc.] y similares. En caso de que la
base sea líquida, la base puede usarse como un disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se realiza normalmente en condiciones que varían de la
refrigeración al calentamiento.
Procedimiento
(2)
El compuesto (VIII) o una sal del mismo puede
prepararse por reacción del compuesto (VI) o una sal del mismo con
el compuesto (VII) o una sal del mismo en condiciones básicas.
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente adecuado tal como acetatos, tetrahidrofurano, dioxano,
cloroformo, cloruro de metileno, dimetil acetamida,
N,N-dimetilformamida o cualquier otro disolvente
orgánico que no afecte a la reacción.
Preferiblemente, esta reacción se realiza en
presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un
hidrogenocarbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalino,
acetato de metal alcalino, trialquilamina, piridina (por ejemplo,
piridina, lutidina, picolina, dimetilaminopiridina, etc.),
N-alquilmorfolina,
N,N-dialquilbencilamina,
N,N-dialquilanilina, etc. En caso de que la base,
ácido y/o compuesto de partida sean líquidos, pueden jugar un papel
como disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica para la
reacción en lo que se refiere al rendimiento o la pureza y se
permite que la reacción se realice de forma independiente de la
temperatura.
Posteriormente, el compuesto (VIII) o una sal
del mismo se hace reaccionar con el compuesto (IX) o una sal del
mismo en condiciones ácidas para dar un compuesto (I) o su sal.
Cuando se usa una sal del compuesto (IX) en esta reacción, puede
añadirse una base adecuada para neutralizar el sistema.
La reacción se realiza normalmente en un
disolvente adecuado tal como agua, ácido acético, metanol,
tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dimetil
acetamida, N,N-dimetilformamida o cualquier otro
disolvente orgánico que no afecte a la reacción. Además, se permite
el uso de un disolvente mixto.
El ácido adecuado puede incluir un ácido
carboxílico orgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético,
ácido propiónico, etc.), un ácido sulfónico orgánico [por ejemplo
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etc.], un ácido mineral [por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.]. En caso de que
el ácido sea líquido, éste puede jugar un papel de disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica para la
reacción en lo que se refiere al rendimiento o la pureza y se
permite que la reacción se realice de forma independiente de la
temperatura.
Con el fin de ilustrar la utilidad de los
compuestos objeto (I), a continuación se muestran los datos de
ensayos farmacológicos de los compuestos (I).
Efecto sobre la artritis inducida por adyuvante
en ratas:
Se indujo artritis por inyección de 0,5 mg de
Mycobacterium tuberculosis (Difco Laboratories, Detroit,
Mich.) en 50 \mul de parafina líquida en la almohadilla de la
pata trasera derecha de ratas Lewis de 7 semanas de edad. Se
estudió la actividad analgésica de una sola dosis de agentes en
ratas artríticas. Las ratas artríticas se aleatorizaron y se
agruparon (n=10) para el tratamiento con fármaco basándose en el
umbral de dolor de las patas traseras izquierdas y en el peso
corporal el día 22. Se administraron fármacos (compuestos de ensayo)
y el umbral de dolor se midió 2 h después de la administración de
los fármacos. La intensidad de la hiperalgesia se determinó por el
método de Randall-Selitto. El umbral de dolor
mecánico de la pata trasera izquierda (pata trasera no inyectada)
se determinó comprimiendo la articulación del tobillo con un aparato
de presión de equilibrio (Ugo Basile Co. Ltd., Varese, Italia). La
presión umbral de las ratas que chillaban o forcejeaban se expresó
en gramos. La presión umbral de las ratas tratadas con fármacos se
com-
paró con la de las ratas no tratadas. Se considera que una dosis que muestra una proporción de 1,5 es la dosis eficaz.
paró con la de las ratas no tratadas. Se considera que una dosis que muestra una proporción de 1,5 es la dosis eficaz.
Ensayo de COX-I en sangre
entera
Se recogió sangre reciente mediante una jeringa
sin anticoagulantes a partir de voluntarios con consentimiento. Los
sujetos no tenían afecciones inflamatorias evidentes y no habían
tomado ninguna medicación durante al menos los 7 días previos a la
recolección de la sangre. Se incubaron inmediatamente alícuotas de
500 \mul de sangre entera humana con 2 \mul de vehículo DMSO o
un compuesto de ensayo a las concentraciones finales durante 1 h a
37ºC para permitir la coagulación de la sangre. Se usaron
tratamientos apropiados (sin incubación) como blancos. Al final de
la incubación, se añadieron 5 \mul de Indometacina 250 mM para
interrumpir la reacción. La sangre se centrifugó a 6000 x g durante
5 min a 4ºC para obtener suero. Se mezcló una alícuota de 100
\mul de suero con 400 \mul de metanol para la precipitación de
proteínas. El sobrenadante se obtuvo por centrifugación a 6000 x g
durante 5 min a 4ºC y se ensayó el TXB2 usando un kit de
inmunoensayo enzimático de acuerdo con el procedimiento del
fabricante. Para un compuesto de ensayo, los resultados se
expresaron como porcentaje de inhibición de TXB2 con respecto a las
incubaciones de control que contenían vehículo DMSO. Se analizaron
los datos para ese compuesto de ensayo a las concentraciones
indicadas, se cambiaron a valores logarítmicos y se aplicó
regresión lineal simple. El valor CI50 se calculó por el método de
mínimos cuadrados.
Ensayo de COX-II en sangre
entera
Se recogió sangre reciente en tubos
heparinizados mediante una jeringa a partir de voluntarios con
consentimiento. Los sujetos no tenían afecciones inflamatorias
evidentes y no habían tomado ninguna medicación durante al menos
los 7 días previos a la recolección de la sangre. Se incubaron
alícuotas de 500 \mul de sangre entera humana con 2 \mul de
vehículo DMSO o 2 \mul de un compuesto de ensayo a concentraciones
finales durante 15 min a 37ºC. Esto continuó por la incubación de
la sangre con 10 \mul de lipopolisacárido a 5 mg/ml durante 24 h
a 37ºC para la inducción de COX-2. Se usaron
tratamientos con PBS apropiados (sin LPS) como blancos. Al final de
la incubación, la sangre se centrifugó a 6000 x g durante 5 min a
4ºC para obtener plasma. Un alícuota de 100 \mul de plasma se
mezcló con 400 \mul de metanol para la precipitación de proteínas.
El sobrenadante se obtuvo por centrifugación a 6000 x g durante 5
min a 4ºC y se ensayó la PGE2 usando un kit de radioinmunoensayo
después de la conversión de PGE2 en su derivado de oximato de metilo
de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Para un compuesto
de ensayo, los resultados se expresaron como porcentaje de
inhibición de la producción de PGE2 con respecto a las incubaciones
de control que contenían vehículo DMSO. Se analizaron los datos
para ese compuesto de ensayo a las concentraciones indicadas, se
cambiaron a valores logarítmicos y se aplicó regresión lineal
simple. El valor CI50 se calculó por el método de mínimos
cuadrados.
Por los Resultados del Ensayo mencionados
anteriormente, parece ser que el compuesto (I) o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo de la presente invención
tienen una actividad inhibidora frente a COX, particularmente una
actividad inhibidora selectiva frente a COX-I.
Preparación de plasma rico en
plaquetas
Se recogió sangre de voluntarios humanos sanos
en recipientes de plástico que contenían citrato sódico al 3,8%
(1/10 en volumen). El sujeto no había tomado ningún compuesto
durante al menos los siete días previos a la recolección de la
sangre. Se obtuvo plasma rico en plaquetas de la fracción
sobrenadante de la sangre después de la centrifugación a 1200
r.p.m. durante 10 min. Se obtuvo plasma pobre en plaquetas por
centrifugación de la sangre restante a 3000 r.p.m. durante 10
min.
Medición de la agregación de
plaquetas
La agregación de plaquetas se midió de acuerdo
con el método turbidimétrico con un agregómetro (Hema Tracer). En
la cubeta, se pre-incubó plasma rico en plaquetas
durante 2 min a 37ºC después de la adición de compuestos o
vehículo. Con el fin de cuantificar los efectos inhibidores de cada
compuesto, se determinó el aumento máximo en la transmisión de luz
a partir de la curva de agregación durante 7 min después de la
adición de agonista. En este estudio se usó colágeno como agonista
de la agregación de plaquetas. La concentración final de colágeno
fue de 0,5 \mug/ml. El efecto de cada compuesto se expresó como
porcentaje de inhibición de la agregación de plaquetas inducida por
agonista en comparación con el tratamiento con vehículo. Los datos
se presentan como la media \pm S.E.M. para seis experimentos. El
valor de CI_{50} se obtuvo por regresión lineal y se expresa como
la concentración de compuesto necesaria para producir una inhibición
del 50% de la agregación de paquetas inducida por agonista en
comparación con el tratamiento con vehículo.
Por el Resultado del Ensayo mencionado
anteriormente, parece ser que el compuesto (I) o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo de la presente invención
tienen una actividad inhibidora frente a la agregación de plaquetas.
Por lo tanto, el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo son útiles para prevenir o tratar trastornos
inducidos por la agregación de plaquetas, tales como trombosis.
Además, se confirmó adicionalmente que los
compuestos (I) de la presente invención carecen de los efectos
secundarios indeseados de los AINE no selectivos, tales como
trastornos gastrointestinales, hemorragias, toxicidad renal,
afección cardiovascular, etc.
El compuesto objeto (I) o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo de esta invención poseen
actividad inhibidora de COX y poseen fuertes actividades
anti-inflamatorias, antipiréticas, analgésicas,
antitrombóticas y anti-cancerosas.
Por lo tanto, el compuesto objeto (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para tratar
y/o prevenir enfermedades mediadas por COX, afecciones
inflamatorias, diversos dolores, enfermedades de colágeno,
enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades inmunológicas,
trombosis, cáncer y enfermedades neurodegenerativas en seres
humanos o animales mediante el uso de la administración sistémica o
tópica.
Más particularmente, el compuesto objeto (I) y
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para
tratar y/o prevenir la inflamación y el dolor agudo o crónico en las
articulaciones y músculos [por ejemplo, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis
juvenil, periartritis escapulohumeral, síndrome cervical, etc.];
lumbago; afecciones inflamatorias de la piel [por ejemplo quemaduras
solares, quemaduras, eccemas, dermatitis, etc.]; afecciones
inflamatorias del ojo [por ejemplo conjuntivitis, etc.]; trastornos
pulmonares en los que está implicada inflamación [por ejemplo asma,
bronquitis, enfermedad del colombófilo, pulmón de granjero, etc.];
afecciones del tracto gastrointestinal asociadas con inflamación
[por ejemplo úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica,
gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca,
ileítis regional, síndrome de intestino irritable, etc.];
gingivitis; menorralgia; inflamación, dolor y tumefacción después
de una operación o lesión [dolor posterior a odontectomía, etc ];
pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación,
particularmente aquellas en las que son un factor los productos de
lipooxigenasa y ciclooxigenasa, lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis
nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet,
tiroiditis, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, anemia
aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto,
psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de
Hodgkin y enfermedad de Alzheimer.
Además, se espera que el compuesto objeto (I) o
una sal del mismo sea útil como agente terapéutico y/o preventivo
para enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares y para las
enfermedades provocadas por hiperglucemia e hiperlipemia.
El compuesto objeto (I) y una sal del mismo
pueden ser útiles para el tratamiento profiláctico y terapéutico de
trombosis arterial, esclerosis arterial, enfermedades cardiacas
isquémicas [por ejemplo angina de pecho (por ejemplo, angina de
pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto
inminente, etc.), infarto de miocardio (por ejemplo, infarto de
miocardio agudo, etc.), trombosis coronaria, etc.], enfermedades
cerebrales isquémicas [por ejemplo infarto cerebral (por ejemplo,
trombosis cerebral aguda, etc.), trombosis cerebral (por ejemplo,
embolia cerebral, etc.), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo,
ataque isquémico transitorio, etc.), espasmo cerebrovascular
posterior a hemorragia cerebral (por ejemplo, espasmo
cerebrovascular posterior a hemorragia subaracnoidea, etc.), etc.],
enfermedades vasculares pulmonares (por ejemplo, trombosis pulmonar,
embolia pulmonar, etc.), trastorno circulatorio periférico [por
ejemplo arteriosclerosis obliterante, tromboangiitis obliterante
(es decir, enfermedad de Buerger), enfermedad de Raynaud,
complicaciones de la diabetes mellitus (por ejemplo, angiopatía
diabética, neuropatía diabética, etc.), flebotrombosis (por ejemplo,
trombosis venosa profunda, etc.), etc.], complicación de tumores
(por ejemplo, trombosis por compresión), aborto [por ejemplo
trombosis placentaria, etc.], reestenosis y reoclusión [por ejemplo
reestenosis y/o reoclusión posterior a angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA), reestenosis y reoclusión posterior a
la administración de un fármaco trombolítico (por ejemplo,
activador de plasminógeno tisular (TPA), etc.)], formación de
trombos en caso de cirugía vascular, reemplazo valvular,
circulación extracorpórea [por ejemplo cirugía (por ejemplo,
cirugía a corazón abierto, oxigenador de bomba, etc.) hemodiálisis,
etc.] o transplante, coagulación intravascular diseminada (DIC),
trombocitopenia trombótica, trombocitosis esencial, inflamación (por
ejemplo, nefritis, etc.), enfermedades inmunes, trombosis atrófica,
trombosis progresiva, trombosis por dilatación, trombosis de salto,
trombosis mural, etc.
El compuesto objeto (I) y una sal del mismo
pueden usarse para terapia auxiliar con un fármaco trombolítico
(por ejemplo, TPA, etc.) o anticoagulante (por ejemplo, heparina,
etc.).
Y el compuesto objeto (I) también es útil para
la inhibición de la trombosis durante la circulación extracorpórea,
tal como en una diálisis.
Particularmente, se ejemplifican las siguientes
enfermedades: dolores provocados por o asociados con artritis
reumatoide, osteoartritis, reumatismo lumbar, espondilitis
reumatoide, artritis gotosa, artritis juvenil, etc; lumbago;
síndrome cervical-omobraquial; periartritis
escapulohumeral; dolor y tumefacción posterior a una operación o
lesión; etc.
Para fines terapéuticos, el compuesto (I) y una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención
puede usarse en una forma de preparación farmacéutica que contiene
uno de dichos compuestos como un ingrediente activo, en mezcla con
un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente
sólido o líquido, orgánico o inorgánico, adecuado para
administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones
farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos,
inhalantes, supositorios, soluciones, lociones, suspensiones,
emulsiones, pomadas, geles o similares. Si se desea, en estas
preparaciones pueden incluirse sustancias auxiliares, agentes
estabilizantes, humectantes o agentes emulsionantes, tampones y
otros aditivos usados habitualmente.
Aunque la dosificación de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la
edad y afección de cada paciente individual, una dosis individual
media de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100
mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz para
tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general,
pueden administrarse cantidades comprendidas entre 0,01 mg/cuerpo y
aproximadamente 1.000 mg/cuerpo al día.
Para fines terapéuticos, el agente analgésico de
la presente invención puede usarse en una forma de preparación
farmacéutica adecuada para la administración oral, parenteral o
externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas,
comprimidos, grageas, gránulos, inhalantes, supositorios,
soluciones, lociones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles o
similares.
Particularmente, el agente analgésico de esta
invención es útil para tratar o prevenir dolores agudos o crónicos
asociados con inflamaciones agudas o crónicas en seres humanos
mediante el uso de administración sistémica o tópica.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan con el
propósito de ilustrar la presente invención con detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
- (1)
- Con refrigeración en un baño de hielo, se añadió cianato potásico (1,71 g, 21,1 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 4-metoxifenil-hidrazina (3,35 g, 19,2 mmol) en agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se aisló un material insoluble por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2-(4-metoxifenil)hidrazina-carboxamida (2,45 g, rendimiento del 70,5%).
- \quad
- 1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta 7,64 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 3,66 (s, 3H)
- \quad
- MS (ESI, m/e) 223 (M+1+MeCN).
- (2)
- A una suspensión de 2-(4-metoxifenil)hidrazinacarboxamida (1,81 g, 9,99 mmol) en 20 ml de tolueno se le añadieron piridina (1,01 ml, 12, 5 mmol) y después una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (2,13 g, 12, 5 mmol) en 10 ml de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, a la mezcla se le añadieron 500 ml de acetato de etilo-tetrahidrofurano (9:1) y 100 ml de agua. Después de la agitación vigorosa, se aisló un material insoluble por filtración y se secó al vacío para dar 2-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)hidrazinacarboxamida (1,95 g, rendimiento del 61,9%).
- \quad
- 1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta 8,86 (s a, 1H), 7,49(d a, J = 7,4 Hz, 2H), 7,28 (s a, 2H), 6,89 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H)
- \quad
- MS (ESI, m/e) 316 (M+1).
- (3)
- Una mezcla de 2-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)-hidrazinacarboxamida (1,9 g, 6,03 mmol) en una solución al 10% de hidróxido potásico (16 ml)-etanol (8 ml) se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y la mezcla se ajustó a un valor de pH de aproximadamente 2. Se aisló por filtración un precipitado generado, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol (1,51 g, rendimiento del 84,3%).
- \quad
- 1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) MS (ESI, m/e) 298 (M+1).
- (4)
- Una mezcla de 1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol (1,5 g, 5,05 mmol), carbonato potásico (2,09 g, 15,1 mmol) y yodometano (3,14 ml, 50,5 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se agitó durante una noche. Se vertieron en la mezcla 100 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo - tetrahidrofurano (9:1) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera-agua (1:1) y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (4:1-2:3 de hexano - acetato de etilo). Se recristalizó 3-metoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol en acetato de etilo-hexano (658 mg, rendimiento del 41,9%)
- \quad
- 1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) MS (ESI, m/e) 312 (M+1) p.f. 125,6-126,0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol
(0,3 g, 1,01 mmol), carbonato potásico (418 mg, 3,01 mmol) y
yodoetano (0,406 ml, 5,05 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó
durante 3 días. Se vertieron en la mezcla agua y acetato de etilo -
tetrahidrofurano (9:1) y la capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera-agua (1:1) y salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna para dar
3-etoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol
(143 mg, rendimiento del 43,6%).
1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta
7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s,
3H), 3,76 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H) MS (ESI, m/e) 326
(M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato potásico (697 mg, 5,05 mmol)
a una solución de
1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol
(0,3 g, 1,01 mmol) en dimetilformamida (3 ml). Después de 10
minutos de agitación, a la mezcla se le añadió yoduro de
2,2,2-trifluoroetilo (0,497 ml, 5,05 mmol) y la
mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de un periodo de
refrigeración, se vertieron en la mezcla 100 ml de acetato de etilo
y 20 ml de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (10:1-5:1 de
hexano-acetato de etilo). El producto deseado se
trituró con hexano, se aisló por filtración y se secó al vacío para
dar
1,5-bis(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-1,2,4-triazol
(205 mg, 53,6%).
1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta
7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 99 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81
(s, 3H), 3,76 (s, 3H) MS (ESI, m/e) 380 (M+1).
Se preparó
1,5-bis(4-metoxifenil)-3-(2-propoxi)-1H-1,2,4-triazol
a partir de
1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol
de la misma manera que se ha descrito para el Ejemplo 3.
1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta
7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7, 02 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 6, 93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,9 (sept., J = 6,1 Hz,
1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H) MS (ESI,
m/e) 340 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ol
(0,3 g, 1,01 mmol) y carbonato potásico (418 mg, 3,03 mmol) en
bromofluorometano (1 ml) - dimetilformamida (3 ml) se calentó a
100ºC con agitación durante 3,5 horas. Después de un periodo de
refrigeración, se vertieron en la mezcla acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (hexano - acetato de etilo). El producto deseado se
trituró con hexano, se aisló por filtración y se secó al vacío para
dar
1,5-bis(4-metoxifenil)-3-(fluorometoxi)-1H-1,
2,4-triazol.
2,4-triazol.
1H RMN (DMSO-d6, ppm) \delta
7,3-7,4 (m, 4H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 52,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s,
3H) MS (ESI, m/e) 330 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
- (1)
- A una solución de dimetilcianamida (10,0 g, 142,7 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico (14,0 g, 142,7 mmol) durante 2 horas a 20-30ºC. La mezcla se agitó a 20-30ºC durante 4 horas y después se concentró al vacío. Al residuo se le añadió acetona (50 ml) y se agitó a 20-30ºC. Después de la cristalización, la mezcla se agitó a 20-30ºC durante 30 minutos y después a 0-10ºC durante 1 hora y se filtró. Los cristales se lavaron con acetona (20 ml) y se secaron al vacío para dar sulfato de N,N,O-trimetilisourea (22,86 g, rendimiento del 80,0%) en forma de sólidos granulados de color blanco.
- \quad
- 1H RMN (DMSO d6, ppm) \delta 2,98 (3H, a), 3,01 (3H, a), 4,01 (3H, s), 8,66 (2H, a).
- (2)
- A una solución enfriada (0-15ºC) de sulfato de N,N,O-trimetilisourea (20,0 g, 99,9 mmol) en una mezcla de metanol (100 ml) y agua (1, 8 ml) se le añadió gota a gota metóxido sódico al 28% en metanol (38,55 g, 199,8 mmol) durante 2 horas a 20-30ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol (40 ml). El filtrado se concentró al vacío y al residuo se le añadieron acetato de etilo (180 ml) y trietilamina (10,11 g, 99,9 mmol). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (16,15 g, 94,9 mmol) en acetato de etilo (20 ml) durante 2 horas, a 20-30ºC, y después se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (40 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y al residuo se le añadieron clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (17,44 g, 99,9 mmol), metanol (120 ml) y ácido acético (10 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota trietilamina (10,11 g, 99,9 mmol) y se agitó a 20-30ºC durante 3 horas y después a 40-50ºC durante 3 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30ºC y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota agua (120 ml) y se agitó durante 1 hora. Los cristales se filtraron, se lavaron con metanol acuoso al 50% (40 ml) y se secaron al vacío para dar 3-metoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol en bruto (20,36 g, rendimiento del 65,5%) en forma de agujas de color amarillo parduzco incoloro.
- (3)
- Al agua purificada y agitada (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de 3-metoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol (20,0 g, 64,2 mmol) obtenida anteriormente en acetona (300 ml) y se agitó a 20-30ºC durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen de \sim200 ml, se agitó a 35-45ºC durante 1 hora y después a 20-30ºC durante 1 hora y se filtró. Los cristales se lavaron con acetona acuosa al 50% (40 ml) y se secaron al vacío para dar 3-metoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol puro (18,36 g, rendimiento del 91,8%) en forma de agujas incoloras.
- \quad
- Picos representativos de difracción de rayos X de polvo (26): 9,1º, 15,4º, 19,7º
- \quad
- p.f. 125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 9857910 A [0005]
- \bullet EP 0162217 A [0009]
- \bullet WO 02055502 A [0006]
- \bullet EP 0157259 A [0010]
- \bullet WO 9951580 A [0006]
- \bullet WO 0010563 A [0012]
- \bullet EP 1099695 A [0007]
- \bullet EP 0051084 A [0012]
\bullet EP 0155486 A [0008].
\bulletProc. Nat. Acad. Sci. USA,
1991, vol. 88, 2692-2696 [0002].
\bulletJ. Biol. Chem., 1993,
vol 268, 6610-6614 [0003]
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1994, vol. 91, 3228-3232 [0004]
\bulletCZOLLNER et al. Monatsheffe
für Chemie, 1988, vol. 119, 349-353
[0011].
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con halógeno;
R^{2} es alcoxi
(C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
2. Un compuesto de la fórmula (I'):
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han
definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que es
3-metoxi-1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto
(I) de la reivindicación 1,
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se han definido en la reivindicación 1; o sales del mismo,
que
comprende
\newpage
(1) convertir un compuesto (IV) de la siguiente
fórmula
en la que cada uno de R^{2} y
R^{3} es como se ha definido anteriormente,
y
X^{1} es O,
o una sal del mismo en un compuesto (V) de la
siguiente fórmula:
en la que cada uno de R^{2} y
R^{3} es como se ha definido anteriormente,
y
X^{1} es O,
o una sal del mismo, y adicionalmente condensar
el compuesto (V) con R^{1}-L^{1}, donde R^{1}
es como se ha definido
{}\hskip0.5cm anteriormente y L^{1} es un grupo saliente, en condiciones básicas para dar un compuesto (lb) de la siguiente fórmula:
{}\hskip0.5cm anteriormente y L^{1} es un grupo saliente, en condiciones básicas para dar un compuesto (lb) de la siguiente fórmula:
en la que cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y X^{1} es como se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo, o
(2) hacer reaccionar un compuesto (VI) de la
siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo, con un compuesto (VII) de
la siguiente fórmula:
en la que R^{2} es como se ha
definido
anteriormente,
y L^{3} es un grupo saliente,
o una sal del mismo para dar un compuesto (VIII)
de la siguiente fórmula
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es como se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo, y adicionalmente hacerlo
reaccionar con un compuesto de (IX) de la siguiente fórmula:
en la que R^{3} es como se ha
definido
anteriormente,
o una sal del mismo para dar un
compuesto (I) o una sal del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto (I) o sus sales de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, como un ingrediente activo, junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente no tóxico.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso como un medicamento.
7. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, diversos
dolores, enfermedades de colágeno, enfermedades autoinmunes,
diversas enfermedades de inmunidad, analgesia, trombosis, cáncer o
enfermedades neurodegenerativas en seres humanos o animales.
8. El agente analgésico que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que puede
usarse para tratar y/o prevenir dolores provocados por o asociados
con inflamaciones agudas o crónicas sin provocar trastornos
gastrointestinales.
9. El agente analgésico de la reivindicación 8,
que puede usarse para tratar o prevenir dolores provocados por o
asociados con artritis reumatoide, osteoartritis, reumatismo lumbar,
espondilitis reumatoide, artritis gotosa o artritis juvenil;
lumbago; síndrome cervical-omobraquial; periartritis
escapulohumeral; dolor y tumefacción posterior a una operación o
lesión sin provocar trastornos gastrointestinales.
10. Un paquete comercial que comprende la
composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un material escrito
asociado con él, donde el material escrito establece que el
compuesto (I) puede o debe usarse para prevenir o tratar afecciones
inflamatorias, diversos dolores, enfermedades de colágeno,
enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades de inmunidad,
analgesia, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
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