ES2235891T3 - Uso de antisepticos en la fabricacion de una preparacion farmaceutica para la prevencion y tratamiento de infecciones y/o reestructuracion funcional del tejido en el interior del cuerpo humano. - Google Patents
Uso de antisepticos en la fabricacion de una preparacion farmaceutica para la prevencion y tratamiento de infecciones y/o reestructuracion funcional del tejido en el interior del cuerpo humano.Info
- Publication number
- ES2235891T3 ES2235891T3 ES00936804T ES00936804T ES2235891T3 ES 2235891 T3 ES2235891 T3 ES 2235891T3 ES 00936804 T ES00936804 T ES 00936804T ES 00936804 T ES00936804 T ES 00936804T ES 2235891 T3 ES2235891 T3 ES 2235891T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- preparation
- use according
- agent
- vehicle
- liposomal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 47
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- -1 among others Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical class C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 claims 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 claims 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 claims 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 claims 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 claims 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002358 iodine Drugs 0.000 claims 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008342 pharmaceutical dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 15
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 210000000824 sesamoid bone Anatomy 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004549 pulsed laser deposition Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 2
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 2
- NAQWICRLNQSPPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C21 NAQWICRLNQSPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001428586 Human adenovirus D8 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000662 chlamydicidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099578 hydrogenated soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Uso de por lo menos un agente antiséptico combinado con un vehículo en partículas que comprende por lo menos una de entre una preparación liposomal, una preparación de microesferas, una preparación de nanopartículas, una preparación de Partículas Porosas Grandes o una preparación de moléculas recubiertas con polímero por láser pulsado en la fabricación de una preparación farmacéutica para la prevención o el tratamiento de infecciones y/o para la reestructuración y reparación tisulares funcionales, en el interior del cuerpo humano o animal, en el que el interior incluye aquellas partes del cuerpo rodeadas por la piel, excluyendo el oído, las zonas externas de la piel y las cavidades que conducen desde la boca a través del tracto gastrointestinal hasta los órganos de excreción y desde la nariz al pulmón.
Description
Uso de antisépticos en la fabricación de una
preparación farmacéutica para la prevención y tratamiento de
infecciones y/o reestructuración funcional del tejido en el interior
del cuerpo humano.
La presente invención se refiere al uso de por lo
menos un agente antiséptico combinado con un vehículo en partículas
que comprende por lo menos una de entre una preparación liposomal,
una preparación de microesferas, una preparación de nanopartículas,
una preparación de Partículas Porosas Grandes o una preparación de
moléculas recubiertas con polímero por láser pulsado, en la
fabricación de una preparación farmacéutica, en el interior del
cuerpo humano o animal. Las preparaciones se aplican específicamente
a huesos, órganos, articulaciones, tejido muscular, membranas
mucosas y tejidos epiteliales no queratinizados de tipo mucosa que
forman partes interiores del cuerpo de humanos y animales.
Especialmente, la invención se refiere a la prevención o tratamiento
de infecciones en articulaciones tales como la rodilla, la
articulación coxofemoral, la articulación escapulohumeral y el
codo.
Se conoce una pluralidad de diferentes agentes
antibióticos y antisépticos para el tratamiento tópico de
enfermedades infecciosas. Una desventaja determinante de los agentes
antibióticos es que las bacterias infecciosas presentan resistencias
primarias, y pueden adquirir resistencias secundarias, contra estos
agentes. Además, los antibióticos conducen con bastante frecuencia a
la sensibilización del paciente. El uso de, por ejemplo,
antisépticos liberadores de halógenos tales como povidona yodada,
conocida también como polividona yodada o PVP yodada, es decir, el
complejo
poli(1-vinil-2-pirrolidin-2-ona)-yodo,
puede evitar las resistencias. Además, los agentes antisépticos
resultan alergénicos con mucha menor frecuencia que los
antibióticos.
Actualmente, las enfermedades infecciosas de las
partes interiores del cuerpo se tratan generalmente con
antibióticos. Esto conduce a las complicaciones conocidas para los
expertos en la técnica. Por ejemplo, los pacientes que padecen
inflamación crónica de las articulaciones, tales como la rodilla o
el codo, son tratados frecuentemente con antibióticos para aliviar
los síntomas. No obstante, con frecuencia esta situación simplemente
conduce a resistencias de las bacterias que son responsables de los
síntomas. Muchas enfermedades son provocadas por virus y contra
éstos los antibióticos no son eficaces. A dichos pacientes no se les
curan las infecciones.
En nuestra patente anterior EP 0 639 373 se da a
conocer el uso de agentes antisépticos y/o promotores de la
cicatrización de heridas para la aplicación externa en humanos y
animales. Específicamente, en dicha publicación se muestran
preparaciones liposomales de PVP yodada que son aplicables
tópicamente a las partes externas del ojo. Generalmente, estas
preparaciones adoptan la forma de una crema, una pomada, una loción,
un gel o una formulación de gotas.
El documento WO 99/60998 da a conocer un proceso
para la fabricación de una preparación farmacéutica para la
aplicación de agentes antiinflamatorios, especialmente antisépticos,
y/o agentes que fomentan la cicatrización de heridas en el tracto
respiratorio superior y/o el oído, en el que la preparación contiene
por lo menos uno de dichos agentes combinados con un vehículo en
partículas.
Los liposomas son vehículos de fármacos bien
conocidos y por esta razón la aplicación de medicamentos en forma
liposomal ha estado sujeta a investigación durante bastante tiempo.
El estudio "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier, en
"Journal of Controlled Release", 24, 1993, páginas
209-223) proporciona una visión general referente a
la administración (pulmonar) de fármacos encapsulados en liposomas
(en la terapia contra el asma). En dicha publicación se muestran la
caracterización fisicoquímica de aerosoles liposomales y también sus
aplicaciones terapéuticas en el tracto respiratorio. Entre los
fármacos que han sido investigados en relación con su administración
pulmonar a través de liposomas se incluyen, por ejemplo, agentes
anticancerígenos, péptidos, enzimas, compuestos antiasmáticos y
antialérgicos y, tal como se ha mencionado anteriormente, también
antibióticos. La formulación de aerosoles liposomales o aerosoles de
polvo de liposomas usando, por ejemplo, un inhalador de polvo seco
ha sido descrita también por H. Schreier en "Formulation and in
vitro performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma
Sciences 4, 1994, páginas 38-44).
Aunque, especialmente en el tracto respiratorio
inferior o para aplicación externa, se ha prestado cierta atención
durante bastante tiempo a los liposomas como vehículos de fármacos,
parece que no existe ninguna técnica anterior referente a liposomas
y a otras sustancias en partículas como vehículos de agentes
antisépticos o promotores de la cicatrización de heridas para
aplicaciones en el interior del cuerpo, especialmente en
articulaciones.
De hecho, parece que en la técnica existe una
renuencia considerable a aplicar desinfectantes a las partes
interiores del cuerpo, excepto tal vez en casos extremos de
complicaciones sépticas con peligro para la vida. En general, parece
que las preparaciones antibióticas son las preferidas, incluso
considerando sus desventajas descritas anterior-
mente.
mente.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar una preparación antiséptica y opcionalmente promotora
de la cicatrización de heridas, bien tolerada, fácilmente aplicable,
la cual proporcione una liberación prolongada y un efecto tópico
prolongado del agente activo en el interior del cuerpo,
especialmente en articulaciones, tales como la rodilla, la
articulación coxofemoral, el codo, la articulación escapulohumeral,
etcétera.
Según la invención, este objetivo se alcanza por
cuanto la preparación comprende por lo menos un agente antiséptico y
opcionalmente promotor de la cicatrización de heridas en forma de
una preparación de un vehículo en partículas, según se define en la
reivindicación independiente 1.
Las reivindicaciones dependientes definen otras
realizaciones ventajosas de la invención.
La invención se basa en el hecho sorprendente de
que los vehículos en partículas, especialmente los liposomas,
resultan altamente adecuados como vehículos para agentes
antisépticos, especialmente para povidona yodada, y opcionalmente
para agentes promotores de la cicatrización de heridas, con vistas a
su aplicación a partes interiores del cuerpo, especialmente en
articulaciones.
Las preparaciones según la presente invención
permiten una liberación prolongada del agente o agentes, y
proporcionan una actividad extendida y tópica en el lugar deseado de
acción mediante la interacción con superficies celulares.
En el contexto de la invención, se considera que
el interior del cuerpo incluye de forma general aquellas partes del
cuerpo que quedan rodeadas por la piel, excluyendo las zonas
externas de la piel y las cavidades que son accesibles libremente
desde el exterior, básicamente aquellas que conducen desde la boca a
través del tracto gastrointestinal hasta los órganos de excreción, y
aquellas que conducen desde la nariz al pulmón.
En el contexto de la presente invención, se
entiende que los agentes antisépticos incluyen aquellos agentes
desinfectantes que son farmacéuticamente aceptables y adecuados para
el tratamiento del interior del cuerpo humano o animal en la medida
en que los mismos se puedan formular según la invención.
Más específicamente, los agentes antisépticos
incluyen, entre otros, compuestos liberadores de oxígeno y
halógenos; compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de plata y
mercurio; desinfectantes orgánicos incluyendo, entre otros,
compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles
incluyendo alquil- y arilfenoles así como fenoles halogenados,
quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos amónicos
cuaternarios y sales de iminio, y guanidinas.
Los agentes cicatrizadores de heridas comprenden
agentes promotores de la granulación y la epitelización tales como
dexpantenol, alantoínas, azulenos, taninos, y compuestos del tipo
vitamina B.
Según otro aspecto, la invención se basa en otro
hecho sorprendente e inesperado. Es bien conocida en la técnica que
la formación de nuevos tejidos corporales puede provocar problemas.
De este modo, se sabe que la reparación de tejido corporal puede
venir acompañada por la formación de tejido cicatricial, lo cual
puede ser perjudicial desde el punto de vista funcional y/o
cosmético, o por lo menos no deseable. La hiperqueratosis y la
proliferación incontrolada de tejido pueden provocar perjuicios
graves, que desemboquen en disfunciones, y evidentemente también
pueden resultar no deseables desde el punto de vista cosmético.
Después de infecciones e inflamaciones, el tejido que vuelve a
crecer o que cicatriza puede provocar neoplasias e intercrecimiento.
De este modo en la técnica es bien sabido que en la curación de
enfermedades, la reestructuración adecuada del tejido no solamente
es deseable, sino de hecho necesaria.
Sorprendentemente, en la actualidad se ha
descubierto que el uso de agentes antisépticos, de forma individual
o en combinación con otros agentes de este tipo, conduce a una
formación notablemente menor de tejido corporal no deseable en el
transcurso de una reparación tisular y otros procesos de crecimiento
tisular. De este modo, se reduce la formación de tejidos
cicatriciales en la piel aunque también en la mucosa y en otros
tejidos, tales como tejidos musculares o de órganos internos. La
hiperqueratosis se puede suprimir por completo, y el
intercrecimiento, o la formación de neoplasias en la curación de
enfermedades infecciosas también se reduce notablemente.
De este modo, uno de los objetivos alcanzados por
la invención se refiere a una reparación tisular mejorada en el
cuerpo. La invención alcanza este objetivo mediante la aplicación de
agentes antisépticos, en forma de una preparación de un vehículo en
partículas según se define en la reivindicación independiente.
La preparación antiséptica y opcionalmente
cicatrizadora de heridas se administrará generalmente en la parte
interior del cuerpo a tratar por medio de métodos invasivos,
especialmente mediante la inyección de la preparación del vehículo
en partículas, o mediante la aplicación de la preparación respectiva
después de una etapa quirúrgica que proporcione acceso al lugar de
tratamiento. Por ejemplo, se puede realizar una preparación
liposomal cargando liposomas con PVP yodada en un procedimiento
convencional. La naturaleza o constitución de los liposomas no son
críticas. La preparación liposomal según se describe, por ejemplo,
en el documento EP 0 639 373 se puede administrar por inyección. La
descripción del documento EP 0 639 373 se incorpora a título de
referencia.
Aparentemente, las preparaciones según esta
invención no solamente contienen el agente activo, tal como la
povidona yodada, encapsulado en el vehículo en partículas,
especialmente en liposomas. Parece que existe también cierta
cantidad de agente que no está contenida en el interior del
vehículo. Con frecuencia, en las preparaciones según la invención se
observa, además de la liberación más lenta, prolongada, del agente
activo desde el vehículo, un efecto inicial marcado. Este efecto se
observa especialmente cuando el vehículo comprende liposomas. Sin la
intención de ceñirse a ninguna explicación teórica, actualmente se
considera que además del agente activo encapsulado en el interior de
los liposomas, parte del agente activo está presente en el exterior
de dichos liposomas, y probablemente unido ligeramente a las
superficies exteriores de los liposomas. Esto podría ser debido a la
asociación de moléculas del agente activo a la membrana liposomal, o
podría ser debido a la formación de una capa en la superficie
liposomal por parte de moléculas del agente activo, quedando
recubierto externamente el liposoma por dicha capa, de forma parcial
o incluso total. Se puede influir en el tipo y cantidad de este
efecto del agente inicial por ejemplo, mediante la elección de los
parámetros de la concentración.
De este modo, preparaciones antisépticas según
esta invención posibilitan conseguir efectos que no pueden ser
proporcionados por las preparaciones habituales.
Los agentes antisépticos preferidos comprenden
las sustancias farmacéuticas bien conocidas que proporcionan un
efecto rápido, un intervalo amplio de actividad, una baja toxicidad
sistémica y una buena compatibilidad tisular. Los mismos se pueden
seleccionar, por ejemplo, de entre el grupo que comprende compuestos
metálicos, compuestos fenólicos, detergentes, yodo y complejos de
yodo. Uno de los agentes antisépticos específicamente preferido es
la povidona yodada.
Los agentes preferidos promotores de la
cicatrización de heridas comprenden sustancias que han sido
descritas en la literatura para dicha aplicación. Entre dichos
agentes preferidos se incluyen sustancias conocidas por fomentar la
epitelización. Entre éstas se incluyen vitaminas, específicamente
del grupo de la vitamina B, alantoína, algunos azulenos,
etcétera.
En realizaciones preferidas, las preparaciones de
la invención que contienen agentes antisépticos y opcionalmente
promotores de la cicatrización de heridas pueden comprender otros
agentes tales como agentes anestésicos. Las preparaciones de la
invención también pueden contener otros agentes habituales,
incluyendo adyuvantes y aditivos, antioxidantes, agentes
conservadores o agentes formadores de consistencia tales como
aditivos de ajuste de la viscosidad, emulsionantes, etcétera.
Las sustancias anfifílicas conocidas en general
en la técnica anterior por formar membranas liposomales se pueden
utilizar en el contexto de la invención siempre que sean
farmacéuticamente aceptables para la aplicación deseada.
Actualmente, se prefieren sistemas formadores de liposomas que
comprenden lecitina. Dichos sistemas pueden comprender lecitina de
soja hidrogenada además de colesterol y succinato disódico
hexahidratado; actualmente, se prefiere específicamente el uso de
lecitina de soja hidrogenada como único agente formador de
membranas.
En general, los métodos conocidos de la técnica
anterior para formar estructuras liposomales se pueden utilizar en
el contexto de la invención. En líneas generales, estos métodos
comprenden la agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene
la sustancia formadora de la membrana y agua o una disolución
acuosa. En la formación de un tamaño de liposoma sustancialmente
uniforme se prefiere la filtración a través de membranas
adecuadas.
El tamaño de los liposomas puede variar dentro de
un amplio intervalo, generalmente entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 20.000 nm. Se prefieren los liposomas con diámetros
entre 50 y 4.000 nm y actualmente los más preferidos son los
liposomas de hasta aproximadamente 1.000 nm de diámetro. Para
disoluciones, puede que resulten más adecuados diámetros medios
menores.
Cuando se usen vehículos en partículas
alternativos, los mismos se preparan, en general, tal como se conoce
en la técnica. De este modo, las microesferas que se usan para
administrar una gama muy amplia de agentes terapéuticos o cosméticos
se realizan tal como se describe por ejemplo en el documento WO
95/15118.
En algunos casos, se pueden usar nanopartículas,
siempre que las mismas se puedan cargar con una cantidad suficiente
de agente activo y se puedan administrar según esta invención. Se
pueden preparar según los métodos conocidos en la técnica, tal como
describe, por ejemplo, Heyder (GSF Munich) en "Drugs delivered to
the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference", Mayo de
1998.
Los métodos que usan un aparato de depósito por
láser pulsado (PLD) y un blanco polimérico para aplicar
recubrimientos a fármacos en polvo en un proceso de corta duración
no acuoso también resultan adecuados para la formación de
preparaciones en partículas según la presente invención. Dichos
métodos han sido descritos, por ejemplo, por Talton et al.,
"Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Universidad
de Florida UF 1887 (1998).
Otro de los sistemas de administración adecuados
utiliza "Partículas Porosas Grandes" según describen David A.
Edwards et al. en "Large Porous for Pulmonary Drug
Delivery" (Science, 20. Junio de 1997, Vol. 276, páginas
1868-1871).
En general, las concentraciones en la
preparación, los tamaños de las partículas, las cargas del agente
activo, etcétera, se seleccionarán para dichos vehículos
alternativos de manera que se correspondan básicamente con los
parámetros descritos en la presente memoria con respecto a
preparaciones liposomales. La selección y obtención de dichos
parámetros basándose, entre otros aspectos, en la experimentación
directa, queda incluida adecuadamente en los conocimientos de un
técnico común, experimentado en esta materia.
En la actualidad, un uso altamente preferido de
las preparaciones liposomales de la invención se encuentra en el
tratamiento local de infecciones de articulaciones, tales como las
articulaciones de la rodilla, coxofemorales, del codo y
escapulohumerales, especialmente cuando las preparaciones
liposomales contienen povidona yodada. También en relación con esta
indicación, las preparaciones antisépticas de la invención,
especialmente aquellas que contienen PVP yodada, presentan la gran
ventaja de no provocar resistencias y conducen a reacciones
alérgicas mucho menores, al mismo tiempo que permiten una terapia
muy rentable con un amplio espectro del efecto. Una preparación
liposomal de povidona yodada según la presente invención es eficaz,
por ejemplo, contra los virus. Este efecto no lo proporcionan los
agentes antibióticos. Además, una preparación liposomal de un agente
microbicida tal como la povidona yodada proporciona una liberación
prolongada del agente desde los liposomas. Esto conduce a un efecto
ampliado de la sustancia antimicrobiana, y por lo tanto a una
aplicación menos frecuente, en comparación con las preparaciones de
disoluciones antisépticas habituales.
La presente invención resulta también útil en el
tratamiento de enfermedades infecciosas o para aliviar enfermedades
tales como infecciones por VIH las cuales vienen acompañadas por
infecciones oportunistas. También se pueden tratar según la
invención pacientes que presenten supresión del sistema inmunitario,
por ejemplo, después de transplantes de órganos. En particular, la
bronquitis aguda y crónica, la neumonía, la bronquiectasia, la
fibrosis quística, la difteria, la tuberculosis se pueden tratar con
la preparación de povidona yodada según la invención.
Otro de los usos altamente preferidos se
encuentra en la reparación tisular, especialmente en la
reestructuración funcional y cosmética de tejidos.
Las preparaciones según la presente invención
pueden adoptar una variedad de formas, incluyendo disoluciones,
dispersiones, pulverizaciones y geles. Ocasionalmente, las formas
sólidas pueden resultar útiles o incluso ventajosas, aunque en
general son menos preferidas que las formas líquidas.
En general, la cantidad de agentes activos en una
preparación de la invención quedará determinada por el efecto
deseado, por un lado, y por la capacidad de transporte de la
preparación del vehículo con respecto al agente, por otro lado.
En líneas generales, una disolución o dispersión
de agente activo en una preparación del vehículo de la invención
puede estar comprendida en cuanto a concentración entre el límite
inferior de efectividad del agente y el límite de solubilidad o
dispersabilidad del agente en el disolvente, dispersante,
pulverización o gel respectivo.
Más específicamente, para un antiséptico tal como
la povidona yodada, una disolución o dispersión en una preparación
del vehículo de la invención, especialmente cuando el vehículo es
una preparación liposomal, puede contener entre 0,1 y 10 g de agente
en 100 g de preparación. En tal caso, dicha preparación contendrá
típicamente entre 1 y 5 g de sustancia formadora de membranas
liposomales, especialmente lecitina, por 100 g de preparación.
Especialmente preferida es una preparación
inyectable, la cual comprende hasta un 10% de povidona yodada (con
un contenido de yodo del 10%) en una dispersión liposomal en suero
fisiológico.
Las características y ventajas de la presente
invención se pondrán de manifiesto más detalladamente a partir de la
siguiente descripción de realizaciones preferidas. En estas
realizaciones las cuales incluyen una mejor forma de llevar la
invención a la práctica, la povidona yodada se ejemplifica en forma
de un agente antiséptico y como vehículo se escogen liposomas. No
obstante, esta situación no debería considerarse como una limitación
al uso de povidona yodada y/o de liposomas como el vehículo, aunque
dichas preparaciones son las preferidas específicamente.
Uno de los métodos preferidos para producir los
liposomas de la invención se puede describir en general de la forma
siguiente:
Los componentes formadores de la membrana
lipídica, por ejemplo, lecitina, se disuelven en un disolvente
adecuado tal como cloroformo o una mezcla de 2:1 de metanol y
cloroformo y se filtran en condiciones estériles. A continuación, se
produce una película lipídica en un sustrato de superficie altamente
estéril, tal como perlas de vidrio, por medio de evaporación
controlada del disolvente. En algunos casos, puede resultar
suficiente con formar la película en la superficie interior del
recipiente usado en la evaporación del disolvente, sin usar ningún
sustrato específico para incrementar la superficie.
Se prepara un sistema acuoso a partir de los
componentes del electrolito y el agente o agentes activos a
incorporar en la preparación liposomal. Dicho sistema acuoso puede
comprender, por ejemplo, 10 mmol/l de hidrogenofosfato de sodio y un
0,9% de cloruro sódico, con un ph de 7,4; el sistema acuoso
comprenderá además por lo menos la cantidad deseada del agente
activo, el cual en los ejemplos de las realizaciones es povidona
yodada. Normalmente, el sistema acuoso comprenderá una cantidad en
exceso de agente o agentes.
Los liposomas se forman en general agitando dicho
sistema acuoso en presencia de dicha película formada por los
componentes lipídicos. En esta fase, se pueden añadir otros aditivos
para mejorar la formación de liposomas; por ejemplo, se puede añadir
colato sódico. En la formación de los liposomas también puede
influir una acción mecánica tal como una filtración a presión a
través de, por ejemplo, membranas de policarbonato, o una
centrifugación. En general, la dispersión liposomal original se
lavará, por ejemplo, con disolución electrolítica tal como la usada
en la preparación de la disolución del agente activo descrita
anteriormente.
Cuando se han obtenido y lavado liposomas con la
distribución requerida del tamaño, los mismos se pueden volver a
dispersar en una disolución electrolítica tal como ya se ha
descrito, con frecuencia comprendiendo también azúcares tales como
sacarosa o un sustituto adecuado del azúcar. La dispersión se puede
criodesecar, y se puede liofilizar. Antes de su uso, dicha
dispersión se puede reconstituir mediante la adición de agua y una
agitación mecánica adecuada a la temperatura de transición del
componente lipídico, la cual, para la lecitina de soja hidrogenada,
es, por ejemplo, 55ºC.
En los siguientes Ejemplos, se usó lecitina de
soja hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH obtenible en Lukas Meyer,
Alemania o PHOSPOLIPON (TM) 90 H obtenible en Nattermann
Phospholipid GmbH, Alemania). No obstante, en lugar de las
mencionadas se pueden usar otras sustancias formadoras de membranas
liposomales farmacéuticamente aceptables, y los expertos en la
técnica observarán que resulta sencillo seleccionar sistemas de
formación de liposomas, alternativos y adecuados, a partir de los
aspectos descritos en la técnica anterior.
Ejemplo de realización
I
En un matraz de vidrio de 1000 ml, provisto de
perlas de vidrio para incrementar la superficie, se disolvieron 51,9
mg de colesterol y 213 mg de lecitina de soja hidrogenada en una
cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en una
relación de 2:1. A continuación, el disolvente se evaporó al vacío
hasta que se formó una película en la superficie interna del matraz
y sobre las perlas de vidrio.
2,4 g de PVP yodada (que contenía aproximadamente
un 10% de yodo disponible) se disolvieron por separado en 12 ml de
agua.
Nuevamente en un recipiente independiente, en 400
ml de agua, se disolvieron 8,77 g de cloruro sódico y 1,78 g de
Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O. Se añadió agua adicional hasta un
volumen total de 980 ml, y a continuación, se añadieron
aproximadamente 12 ml de ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH a
7,4. A continuación, esta disolución se completó con agua hasta
exactamente 1000 ml.
En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg de
sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 ml de agua.
A continuación, la disolución de PVP yodada se
añadió a la película lipídica en el matraz y la mezcla se agitó
hasta que la película se disolvió. La formulación liposomal
resultante se separó de los lípidos hidratados en el matraz. El
producto se centrifugó y se rechazó el líquido sobrenadante. Se
añadió la disolución de sacarosa hasta 12 ml y el producto se
centrifugó nuevamente. Seguidamente, se rechazó de nuevo el líquido
sobrenadante. En esta fase, podría usarse una etapa adicional de
lavado, usando la disolución de sacarosa o la disolución tampón de
cloruro sódico.
Después de la última etapa de centrifugación y de
rechazo del sobrenadante, se añadió la disolución tampón de cloruro
sódico hasta 12 ml, y los liposomas se distribuyeron homogéneamente
en su interior. A continuación, el producto se distribuyó en viales
que contenían cada uno de ellos 2 ml de dispersión liposomal, y
seguidamente los viales se sometieron a una etapa de
criodesecación.
Después de la criodesecación, cada vial
comprendía aproximadamente 40 mg de sólido.
El método del Ejemplo de Realización I presenta
una pequeña desventaja por cuanto la disolución de PVP yodada usada,
debido al alto porcentaje de sólidos, resulta bastante viscosa y por
lo tanto más difícil de manipular.
Ejemplo de realización
II
En un matraz de 2000 ml provisto de perlas de
vidrio para incrementar la superficie se disolvieron 173 mg de
lecitina de soja hidrogenada y 90 mg de succinato disódico en
aproximadamente 60 ml de una mezcla de metanol/cloroformo en una
relación de 2:1. El disolvente se eliminó al vacío hasta que se
formó una película.
Se disolvieron 4 g de PVP yodada (10% de yodo
disponible) en 40 ml de la disolución tampón de cloruro sódico
descrita en el Ejemplo de la Realización I, y los mismos se
añadieron a la película lipídica en el matraz. A continuación el
matraz se agitó hasta que la película se disolvió y se formaron
liposomas.
El producto se centrifugó y el líquido
sobrenadante fue rechazado.
Al pellet liposomal producido de esta manera se
le añadió otra disolución tampón de cloruro sódico hasta 40 ml, y se
repitió la etapa de centrifugación. Nuevamente el líquido
sobrenadante fue rechazado. En esta fase, esta etapa de lavado
podría repetirse cuando fuera necesario.
Después de la etapa final de centrifugación y
decantación, se añadió nuevamente disolución tampón de cloruro
sódico a los liposomas precipitados hasta 40 ml. A continuación, la
dispersión homogénea se distribuyó en viales, conteniendo cada vial
aproximadamente 2 ml de dispersión liposomal, y seguidamente los
viales se sometieron a una etapa de criodesecación. Esta etapa
produjo aproximadamente 200 mg de sólido criodesecado por vial.
A partir del sólido criodesecado de los Ejemplos
I y II, se realizaron otras preparaciones tal como se describe en
los subsiguientes Ejemplos de Realización e Informes de Prueba.
Como el correspondiente al Ejemplo de Realización
I, el método descrito anteriormente hace uso de una etapa de
hidratación después de la formación de la película en presencia de
disolventes orgánicos y pretende obtener porcentajes de inclusión de
entre el 5 y el 15%. En general, estos métodos producen liposomas
bastante grandes y frecuentemente multilamelares.
Los métodos descritos anteriormente se pueden
modificar por medio de una etapa de filtración a alta presión a
través de una membrana adecuada tal como una membrana de
policarbonato después de que se hayan formado los liposomas
originales o después de las etapas subsiguientes de lavado o
directamente usando una homogeneización a alta presión. Esto produce
liposomas mucho más pequeños, unilamelares, con un aumento de las
cantidades del agente encapsulado.
En lugar de la homogeneización a alta presión, se
pueden utilizar otros métodos de la técnica anterior conocidos por
proporcionar liposomas pequeños de tamaño uniforme.
Ejemplo de realización
III
Se preparó una dispersión inyectable a partir de
10 g de liposomas de lecitina de soja hidrogenada/PVP yodada tal
como se describe en el Ejemplo de Realización II; los mismos se
mezclaron con suero fisiológico hasta 100 g.
Se prevén otras modificaciones de las
realizaciones descritas anteriormente.
De este modo, la dispersión del Ejemplo de
Realización III puede tener un contenido adicional de un agente
conocido por fomentar la cicatrización de heridas, tal como la
alantoína. Dicho agente se añadirá en una concentración
farmacéuticamente útil, en el caso de la alantoína en el intervalo
de entre 0,1 y 0,5 g, por 100 g de dispersión. El agente
cicatrizador de heridas se puede incorporar en el suero fisiológico,
en cuyo caso quedará en gran medida en el exterior de los liposomas.
No obstante, se puede incorporar parcialmente o en su mayor parte en
los liposomas, en cuyo caso se añadirá en una fase adecuada
correspondiente del método de preparación de liposomas.
También es posible preparar realizaciones
similares a las descritas anteriormente, las cuales comprenden un
agente capaz de fomentar la cicatrización de heridas en lugar, y no,
además, del agente antiséptico como, por ejemplo, la povidona yodada
dada a conocer en los Ejemplos de Realizaciones anteriores. No
obstante, actualmente, (si es que se usa alguno) además de un agente
antiséptico se prefiere usar un agente promotor de la cicatrización
de heridas.
Prueba
I
La misma consistió en una prueba in vitro
del efecto bactericida proporcionado por una preparación liposomal
de povidona yodada de la invención. La prueba se basó en la prueba
de suspensión cuantitativa tal como se describe en "Richtlinien
der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989.
En esta prueba, el agente bactericida se usa para matar
staphylococcus aureus (ATCC 29213), uno de los mayores
problemas en la higiene hospitalaria.
La preparación liposomal usada fue la
correspondiente al Ejemplo de Realización I. Con tiempos de contacto
diferentes entre 1 y 120 minutos, se determinó la concentración
mínima de la preparación en agua que era capaz de matar los
staphilococci.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
| Tiempo de Contacto (Minutos) | Concentración Bactericida | |
| 1, 2, 3, 4 | \geq 0,060% | |
| 5, 30, 60 | \geq 0,015% | |
| 120 | \geq 0,007% |
Los resultados muestran que con tiempos de
contacto cortos (entre 1 y 4 minutos) la concentración bactericida
es tan baja como 0,06% y que con tiempos de contacto largos (120
minutos) la concentración bactericida puede ser tan baja como el
0,007%.
Prueba
II
La actividad virucida y clamidicida de la PVP
yodada liposomal ha sido estudiada, en cultivos celulares, por
Wutzler et al., en el 9º Congreso Europeo para Microbiología
Clínica y Enfermedades Infecciosas, Berlín, Marzo de 1999. En los
cultivos celulares, la PVP yodada liposomal es altamente eficaz
contra el virus herpes símplex tipo 1 y el adenovirus tipo 8,
mientras que los experimentos de citotoxicidad de larga duración
indicaron que la forma liposomal es mejor tolerada que la PVP yodada
acuosa por la mayoría de líneas celulares probadas. La PVP yodada en
forma liposomal no es genotóxica.
Prueba
III
Se comparó una preparación liposomal de hidrogel
de PVP yodada del 3% con una pomada de PVP yodada del 3%, en la que
el agente activo no estaba en forma liposomal. El agente se aplicó a
cultivos in vitro normalizados de piel de rata y explantes
peritoneales, como cribado para la compatibilidad tisular de la piel
y los antiinfecciosos para heridas.
Se estudió el índice de crecimiento de los
explantes cultivados después de 30 minutos de exposición e
incubación con una sustancia de prueba.
Nuevamente, en los resultados se manifestó de
forma clara la notablemente mejor tolerancia de la preparación
liposomal, en términos de índice de crecimiento peritoneal e índice
de crecimiento de la piel.
Con la pomada, el índice de crecimiento
peritoneal alcanzó el 85%, y el índice de crecimiento de la piel
alcanzó el 90%; con la formulación de hidrogel liposomal, el índice
de crecimiento peritoneal fue del 96%, y el índice de crecimiento de
la piel fue del 108%; estos valores se deben comparar con valores
del 100% en una prueba de control usando una disolución de Ringer
como agente.
Prueba
IV
En un estudio no publicado, se estudiaron los
efectos de la povidona yodada en forma no liposomal sobre cartílago
articular adulto.
Se disecaron huesos sesamoideos entre
2-4 horas después del sacrificio a partir de
articulaciones metacarpofalángicas bovinas de animales adultos en
condiciones asépticas. El cartílago de los huesos sesamoideos de un
animal específico es uniforme con respecto a la síntesis de
glicosaminoglicanos, el contenido de glicosaminoglicanos, y la
composición de proteoglicanos. Cada grupo experimental constaba de
ocho huesos sesamoideos del mismo animal. Los huesos sesamoideos se
lavaron en 10 ml de una disolución de Ringer estéril fría durante 10
minutos, se incubaron respectivamente en 10 ml de disolución de
Ringer estéril (control), PVP yodada, o diluciones de PVP yodada con
disolución de Ringer (1:10, 1:100, o 1:1000) a 37ºC durante 10
minutos en una atmósfera humidificada del 5% de CO_{2} en aire, y
subsiguientemente se lavaron nuevamente durante 5 x 5 minutos en 10
ml de disolución de Ringer en cada caso. Después de la incubación de
cada hueso sesamoideo, tratado previamente, durante 24 horas a 37ºC
en 10 ml de medio Ham F-12, complementado con
antibióticos, se separaron cuidadosamente y seguidamente se
extrajeron de una manera gradual unos tapones de cartílago de 2,8 mm
de diámetro. Los medios de cultivo de los huesos sesamoideos y los
extractos de tapones de cartílagos se usaron para la caracterización
cuantitativa y cualitativa de los proteoglicanos y la COMP (proteína
de matriz oligomérica de cartílago), ya que una liberación aumentada
de fragmentos de estos constituyentes de la matriz de cartílago
equivale a una ruta catabólica.
10 minutos de tratamiento de huesos sesamoideos
con PVP yodada no diluida o diluida no induce ningún incremento de
la fragmentación proteolítica de los constituyentes investigados de
la matriz del cartílago, en comparación con experimentos de control
en la disolución de Ringer. Esto significa que no existieron
actividades destructivas en el cartílago después de la exposición a
PVP yodada.
Esto demuestra la tolerancia deseada del material
del cartílago de la articulación a la PVP yodada incluso en forma no
liposomal. Tal como se sabe a partir de las otras pruebas de las que
se ha informado anteriormente, las preparaciones liposomales son
todavía mejor toleradas que las preparaciones de PVP yodada no
liposomales. De este modo, se espera que las preparaciones de la
invención liposomales o dicho de otra manera con agentes
"transportados en vehículo" sean mejor toleradas en comparación
con las preparaciones correspondientes de agentes "sin
vehículo".
Claims (18)
1. Uso de por lo menos un agente antiséptico
combinado con un vehículo en partículas que comprende por lo menos
una de entre una preparación liposomal, una preparación de
microesferas, una preparación de nanopartículas, una preparación de
Partículas Porosas Grandes o una preparación de moléculas
recubiertas con polímero por láser pulsado en la fabricación de una
preparación farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
infecciones y/o para la reestructuración y reparación tisulares
funcionales, en el interior del cuerpo humano o animal, en el que el
interior incluye aquellas partes del cuerpo rodeadas por la piel,
excluyendo el oído, las zonas externas de la piel y las cavidades
que conducen desde la boca a través del tracto gastrointestinal
hasta los órganos de excreción y desde la nariz al pulmón.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el agente antiséptico se
selecciona de entre compuestos liberadores de oxígeno y de
halógenos; compuestos metálicos, tales como compuestos de plata y
mercurio; desinfectantes orgánicos incluyendo, entre otros,
compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles
incluyendo alquil- y arilfenoles así como fenoles halogenados,
quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos amónicos
cuaternarios y sales de iminio, y guanidinas.
3. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque el agente antiséptico se
selecciona de entre el grupo que comprende compuestos metálicos
tales como compuestos de mercurio, derivados fenólicos tales como
timol, eugenol y hexaclorofeno, yodo y complejos de yodo.
4. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque el agente antiséptico es PVP
yodada.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
caracterizado porque la preparación contiene,
además, por lo menos un agente promotor de la cicatrización de
heridas.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
caracterizado porque las partículas del vehículo
tienen un tamaño comprendido en el intervalo de entre
aproximadamente 20 y aproximadamente 20.000 nm.
7. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque las partículas del vehículo
tienen un tamaño comprendido en el intervalo de entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 4.000 nm.
8. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque las partículas del vehículo
tienen un tamaño de entre 500 y 2.500 nm.
9. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque las partículas del vehículo
tienen un tamaño de hasta 1.000 nm.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
caracterizado porque la preparación del vehículo,
especialmente liposomal, libera el agente durante un periodo de
tiempo prolongado, preferentemente un periodo de tiempo prolongado
de varias horas de duración.
11. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado porque la preparación del vehículo,
especialmente liposomal, libera el agente a aproximadamente la misma
velocidad de liberación durante el periodo de tiempo de
liberación.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
caracterizado porque la preparación comprende
adicionalmente por lo menos un agente anestésicamente activo.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores,
caracterizado porque la preparación contiene
aditivos y adyuvantes tales como agentes conservantes, antioxidantes
y aditivos formadores de consistencia.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, presentándose la preparación en forma de una disolución
o dispersión que comprende el vehículo cargado con el agente activo,
especialmente en forma de liposomas, preferentemente en forma de una
preparación farmacéutica líquida.
15. Uso según la reivindicación 14,
presentándose la preparación en forma de una preparación
farmacéutica de suero fisiológico inyectable.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, presentándose la preparación en forma de una formulación
farmacéutica en disolución o dispersión, la cual comprende:
a) liposomas que comprenden entre un 1 y un 5% en
peso de una sustancia farmacéuticamente aceptable, formadora de
membranas liposomales, preferentemente lecitina; y
b) entre el 0,1 y el 10% en peso de un agente
antiséptico, tal como PVP yodada.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la preparación es adecuada para el tratamiento
de enfermedades infecciosas o para aliviar enfermedades que vienen
acompañadas por infecciones oportunistas o por una supresión del
sistema inmunitario.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que la preparación es adecuada para el tratamiento de
infecciones agudas y crónicas de articulaciones, especialmente las
articulaciones de la rodilla, coxofemoral, del codo y
escapulohumeral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924313 | 1999-05-27 | ||
| DE19924313 | 1999-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2235891T3 true ES2235891T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=7909362
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04025138T Expired - Lifetime ES2274372T3 (es) | 1999-05-27 | 2000-05-25 | Uso de antisepticos en la fabricacion de un preparado farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de inflamaciones en el interior del cuerpo humano. |
| ES00936804T Expired - Lifetime ES2235891T3 (es) | 1999-05-27 | 2000-05-25 | Uso de antisepticos en la fabricacion de una preparacion farmaceutica para la prevencion y tratamiento de infecciones y/o reestructuracion funcional del tejido en el interior del cuerpo humano. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04025138T Expired - Lifetime ES2274372T3 (es) | 1999-05-27 | 2000-05-25 | Uso de antisepticos en la fabricacion de un preparado farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de inflamaciones en el interior del cuerpo humano. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7468194B1 (es) |
| EP (2) | EP1180018B1 (es) |
| JP (1) | JP5616565B2 (es) |
| KR (1) | KR100687781B1 (es) |
| CN (1) | CN1197552C (es) |
| AT (2) | ATE289805T1 (es) |
| AU (1) | AU772314B2 (es) |
| BR (1) | BR0010983A (es) |
| CA (1) | CA2368192A1 (es) |
| CY (1) | CY1105849T1 (es) |
| DE (3) | DE20022718U1 (es) |
| DK (1) | DK1502586T3 (es) |
| ES (2) | ES2274372T3 (es) |
| HK (1) | HK1046242B (es) |
| HU (1) | HU229598B1 (es) |
| IL (2) | IL146133A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01012170A (es) |
| PT (1) | PT1502586E (es) |
| RU (1) | RU2264827C2 (es) |
| WO (1) | WO2000072823A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2332369A1 (en) * | 1998-05-27 | 1999-12-02 | Euroceltique S.A. | Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock |
| US7297344B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear |
| US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
| US20030219465A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Suresh Kumar Gidwani | Composition for delivery of dithranol |
| PT1479379E (pt) | 2003-05-19 | 2007-10-23 | Euro Celtique Sa | ''composições lipossomais secas de pvp-iodo'' |
| DE102005063375A1 (de) * | 2005-09-15 | 2007-04-19 | Schülke & Mayr GmbH | Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen |
| US8906966B2 (en) | 2006-07-13 | 2014-12-09 | Paul Sherwood | Medicaments containing panthenol |
| WO2009010707A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Prototype Bioforum Limited | Injectable pharmaceutical compositions containing panthenol |
| CN101987109B (zh) * | 2009-08-05 | 2012-07-04 | 天津金耀集团有限公司 | 含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的眼用组合物 |
| CN102429862B (zh) | 2011-11-29 | 2013-05-01 | 江苏德达医药科技有限公司 | 一种聚维酮碘眼用缓释滴眼液 |
| CN103143053A (zh) * | 2013-03-24 | 2013-06-12 | 山东康力医疗器械科技有限公司 | 新型聚维酮碘抗菌水胶体敷料及其制备方法 |
| CN104147610A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-11-19 | 中国人民解放军第三○九医院 | 一种附载抗菌成分的高分子微纳米粒及其制备方法 |
| CN106307543B (zh) * | 2016-08-22 | 2020-02-07 | 青岛农业大学 | 一种麝香草酚纳米脂质体及其制备方法 |
| CN109180600A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-01-11 | 五邑大学 | 一种麝香草酚类似物及其应用 |
| CN111329824A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-26 | 东元科技有限公司 | 一种杀菌能力强的洗手消毒剂 |
| US11590056B2 (en) * | 2020-07-30 | 2023-02-28 | Sartorius Stedim North America | Freeze/thaw containment system for flexible pouch filled with biopharmaceutical fluid, and method of assembling a freeze/thaw containment system, using a protecting body |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE615889A (es) | 1952-04-15 | 1900-01-01 | ||
| US4113857A (en) | 1977-05-16 | 1978-09-12 | The Purdue Frederick Company | Process for the preparation of iodophor compounds and methods for stabilizing iodophor pharmaceutical compositions containing the same |
| US4675009A (en) | 1977-11-07 | 1987-06-23 | Lec Tec Corporation | Drug dispensing device for transdermal delivery of medicaments |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| FR2536278A1 (fr) | 1982-11-18 | 1984-05-25 | Dupont Michele | Nouvelle composition therapeutique utile notamment pour la cicatrisation des plaies |
| US4523589A (en) * | 1983-06-29 | 1985-06-18 | Krauser Robert S | Method and apparatus for treating ailments |
| FR2591105B1 (fr) | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
| SE8603812D0 (sv) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| IE63869B1 (en) * | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
| JPH0761940B2 (ja) | 1986-11-17 | 1995-07-05 | 株式会社資生堂 | 外皮用リポソ−ム製剤 |
| CH672733A5 (es) | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| US4938965A (en) | 1987-07-22 | 1990-07-03 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Ocular delivery of prophylactic agents |
| US5246708A (en) | 1987-10-28 | 1993-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides |
| CA1303503C (en) | 1987-11-10 | 1992-06-16 | Marc Plamondon | Ophthalmic solution comprising iodine-polyvinylpyrrolidone complex |
| ZA892928B (en) * | 1988-04-25 | 1991-01-30 | Pro Neuron Inc | Pharmaceutical compositions containing deoxyribonucleosides for wound healing |
| DE3826946C1 (es) | 1988-08-09 | 1990-03-15 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln, De | |
| US4906476A (en) | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| JPH02204413A (ja) | 1989-02-02 | 1990-08-14 | Nonogawa Shoji:Kk | 抗真菌外用製剤 |
| KR920700691A (ko) | 1989-04-04 | 1992-08-10 | 존.에프.맥인티리 | 상처부위, 절개부위, 찰과상 부위에 치료제의 투여에 대한 리포좀(liposomes)의 용도 |
| US5232692A (en) | 1989-04-28 | 1993-08-03 | Research And Education Institute, Inc. | Povidone-iodine neonatal ophthalmic antimicrobial prophylactic agent |
| DE407028T1 (de) | 1989-05-31 | 1994-03-17 | Fisons Plc | Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür. |
| RU2123338C1 (ru) * | 1990-06-15 | 1998-12-20 | Сайтел Корпорейшн | Фармацевтическая композиция на основе медиатора межклеточной адгезии (варианты), способ ингибирования межклеточной адгезии, способ лечения воспалительного заболевания, способ анализа тестируемого соединения на способность ингибировать клеточную адгезию, способ получения соединения |
| US5128139A (en) | 1991-02-15 | 1992-07-07 | Nu Skin International, Inc. | Composition containing liposome-entrapped grapefruit seed extract and method for making |
| DE4111982C2 (de) | 1991-04-12 | 1998-12-24 | Merz & Co Gmbh & Co | Stabile kleinpartikuläre Liposomenzubereitungen, deren Herstellung und Verwendung |
| ES2111065T5 (es) | 1991-04-16 | 2005-06-16 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Procedimiento para producir una dispersion solida. |
| JPH06507404A (ja) | 1991-05-01 | 1994-08-25 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 感染性の呼吸性疾患の治療方法 |
| DE9307115U1 (de) | 1992-05-29 | 1993-09-02 | GGU Gesellschaft für Gesundheits- und Umweltforschung mbH & Co. Vertriebs KG, 65933 Frankfurt | Vorrichtung zur Erzeugung inhalierbarer Wirkstoffe |
| CA2097163C (en) * | 1992-06-01 | 2002-07-30 | Marianna Foldvari | Topical patch for liposomal drug delivery system |
| WO1994014490A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Bernhard Hugemann | Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel |
| US5552158A (en) | 1993-02-23 | 1996-09-03 | Norac Technologies Inc. | Skin care composition |
| DE4306475A1 (de) | 1993-03-02 | 1994-09-08 | Ensenat Pedro Gonzalez | Liposomen, enthaltend Chlorhexidindiacetat oder Chlorhexidindigluconat |
| US5270307A (en) | 1993-03-26 | 1993-12-14 | The Dow Chemical Company | Pyrrolo(1,2-b)-(1,2)-benzothiazin-10-one and its use as an antimicrobial |
| DE9312509U1 (de) * | 1993-08-20 | 1993-10-28 | Euro-Celtique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Präparate zur äußeren Verabreichung von antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen |
| US5863556A (en) * | 1993-08-20 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds |
| EP0789584B1 (de) | 1994-11-04 | 2001-09-19 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Applikation von sod in liposomen |
| US6103706A (en) * | 1997-04-29 | 2000-08-15 | New York Blood Center, Inc. | Methods for treating viral infections |
| WO1998055104A1 (fr) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Perfectionnement d'un systeme d'administration de medicament |
| CA2332369A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-12-02 | Euroceltique S.A. | Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock |
-
2000
- 2000-05-25 ES ES04025138T patent/ES2274372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 DE DE20022718U patent/DE20022718U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 EP EP00936804A patent/EP1180018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 HU HU0201038A patent/HU229598B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 AT AT00936804T patent/ATE289805T1/de active
- 2000-05-25 CA CA002368192A patent/CA2368192A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-25 IL IL14613300A patent/IL146133A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-25 BR BR0010983-5A patent/BR0010983A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 AU AU52166/00A patent/AU772314B2/en not_active Ceased
- 2000-05-25 ES ES00936804T patent/ES2235891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 WO PCT/EP2000/004783 patent/WO2000072823A1/en not_active Ceased
- 2000-05-25 EP EP04025138A patent/EP1502586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 KR KR1020017015018A patent/KR100687781B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 US US09/979,852 patent/US7468194B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 CN CNB008081484A patent/CN1197552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 DE DE60031016T patent/DE60031016T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 DE DE60018409T patent/DE60018409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 AT AT04025138T patent/ATE340561T1/de active
- 2000-05-25 JP JP2000620935A patent/JP5616565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 DK DK04025138T patent/DK1502586T3/da active
- 2000-05-25 MX MXPA01012170A patent/MXPA01012170A/es active IP Right Grant
- 2000-05-25 PT PT04025138T patent/PT1502586E/pt unknown
- 2000-05-25 HK HK02107827.2A patent/HK1046242B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 RU RU2001135842/15A patent/RU2264827C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-23 IL IL146133A patent/IL146133A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-13 CY CY20061101794T patent/CY1105849T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260915T3 (es) | Preparaciones para la aplicacion de agentets antiinflamatorios, especialmente de agentes antisepticos, y/o de agentes que estimulan la cicatrizacion de heridas, en el tracto respiatorio superior y/o en el oido. | |
| ES2274372T3 (es) | Uso de antisepticos en la fabricacion de un preparado farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de inflamaciones en el interior del cuerpo humano. | |
| EP0639373B1 (en) | Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds | |
| ES2341532T3 (es) | Preparacion con povidona yodada para el tratamiento de heridas. | |
| HK1073252B (en) | Use of antiseptics in the manufacture of a pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of inflammations in the interior of the human body | |
| MXPA00011649A (es) | Preparaciones para la aplicacion de agentes anti-inflamatorios, en especial antisepticos y/o agentes promotores de la cicatrizacion de heridas, en las vias respiratorias inferiores |