ES2238247T3 - Preparacion de leuprorelina de liberacion sostenida. - Google Patents

Preparacion de leuprorelina de liberacion sostenida.

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ES2238247T3
ES2238247T3 ES00203850T ES00203850T ES2238247T3 ES 2238247 T3 ES2238247 T3 ES 2238247T3 ES 00203850 T ES00203850 T ES 00203850T ES 00203850 T ES00203850 T ES 00203850T ES 2238247 T3 ES2238247 T3 ES 2238247T3
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Shigeru Kamei
Yasutaka Igari
Yasuaki Ogawa
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Abstract

Un método para producir microcápsulas que comprenden una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o una sal de la misma, que comprende (a) disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal; (b) añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y (c) transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.

Description

Preparación de leuprorelina de liberación sostenida.
La presente invención se refiere a un método para producir una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o una sal de la misma.
La técnica anterior incluye, como se describe en el documento EP-A-481.732, una preparación de liberación sostenida que comprende un fármaco, un poli(ácido láctico) y un copolímero de ácido glicólico-ácido hidroxicarboxílico [HOCH(alquilo C_{2-8})COOH]. El procedimiento descrito comprende preparar una emulsión Agua/Aceite (Ag./Ac.) que consiste en una fase de agua interna que comprende una solución acuosa de un péptido activo fisiológicamente y una fase de aceite externa que comprende una solución de un polímero biodegradable en un disolvente orgánico, añadir dicha emulsión Ag./Ac. a agua o un medio acuoso y elaborar la emulsión Ag./Ac./Ag. resultante en microcápsulas de liberación sostenida (método de secado en agua).
El documento EP-A-52510 describe una microcápsula que comprende un polipéptido activo hormonalmente, un polímero biodegradable y un agente de control de hidrólisis del polímero. El procedimiento descrito para su producción es un procedimiento de coacervación que comprende añadir un agente de coacervación a una emulsión Ag./Ac. consistente en una solución acuosa del polipéptido como fase de agua interna y un disolvente orgánico halogenado como fase de aceite para proporcionar microcápsulas.
El documento GB-A-2209937 describe una composición farmacéutica que comprende un poliláctido, un poliglicólido, un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una mezcla de estos polímeros y un péptido insoluble en agua. También se describe un procedimiento de producción que comprende dispersar una sal del péptido insoluble en agua en una solución de dichos poliláctido, poliglicólido, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una mezcla de estos polímeros, separar el disolvente por evaporación y moldear la mezcla resultante en partículas sólidas.
El documento EP-A-58481 describe un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende un poliláctido y un polipéptido estable a ácidos que, por ejemplo, comprende disolver hidrocloruro de tetragastrina y un poliláctido en dioxano acuoso, colar la solución en una película y evaporar el disolvente.
El documento EP-A-0467389 enseña una tecnología para proporcionar un sistema de entrega de fármacos para proteínas y polipéptidos mediante la técnica de precipitación de polímeros o la técnica de microesferas. Sin embargo, esta bibliografía no contiene descripción específica sobre un sistema que contenga un derivado de LH-RH.
La hormona liberadora de hormona luteinizante, conocida como LH-RH (o GnRH), se segrega desde el hipotálamo y se une a receptores en la glándula pituitaria. La LH (hormona luteinizante) y la FSH (hormona estimulante de folículos), que se liberan con eso, actúan sobre la gónada para sintetizar hormonas esteroides. Como derivados de LH-RH, se conoce la existencia de péptidos agonistas y antagonistas. Cuando se administra repetidamente un péptido altamente agonista, se reduce el número de receptores disponibles de manera que se suprime la formación de hormonas esteroidales derivadas de gónada. Por tanto, se espera que derivados de LH-RH sean de valor como agentes terapéuticos para enfermedades dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata, prostatomegalia benigna, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, cáncer de mama, etc., o como contraceptivos. Particularmente, el problema de la actividad de liberación de histamina se señaló para antagonistas de LH-RH de las denominadas primera y segunda generaciones (The Pharmaceuticals Monthly 32, 1599-1605, 1990), pero desde entonces se ha sintetizado un cierto número de compuestos y recientemente se ha desarrollado un cierto número de compuestos y recientemente se han desarrollado péptidosque antagonizan LH-RH que no tienen actividad liberadora de histamina apreciable (véase, por ejemplo, documento USP Nº 5110904). Con el fin de que cualquiera de tales péptidos que antagonizan LH-RH manifiesten su efecto farmacológico, hay necesidad de un sistema de liberación controlada de manera que pueda ser persistente la inhibición competitiva de LH-RH endógena. Además, debido a la actividad liberadora de histamina, que puede ser baja pero no es inexistente en tales péptidos, existe una demanda de una preparación de liberación sostenida con explosión inicial inhibida inmediatamente después de la administración.
Particularmente, en el caso de una preparación de liberación sostenida (por ejemplo, 1-3 meses), es importante asegurar una liberación más positiva y constante del péptido con el fin de que pueda alcanzarse la eficacia deseada con mayor certidumbre y seguridad.
Al mismo tiempo, hay una necesidad sentida desde hace mucho de un método para producir una preparación de liberación sostenida que tenga una alta proporción de captación de péptido para el péptido activo fisiológicamente leuprorelina.
Según la presente invención, se proporciona un método para producir microcápsulas que comprende una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o unas sal de la misma que comprende
(a)
disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal;
(b)
añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y
(c)
transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.
Según la invención, la leuprorelina puede estar en forma de acetato de leuprorelina.
Además, según la invención, el medio acuoso de la etapa (b) puede ser poli(alcohol vinílico) en agua.
La preparación de liberación sostenida preparada según el método de la invención puede comprender el copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de alrededor de 5.000 a aproximadamente 25.000, determinado por GPC. Según una realización adicional, el copolímero tiene un valor de dispersión de aproximadamente 1,2 a 4,0.
Según un aspecto adicional de la invención, la proporción del péptido activo fisiológicamente leuprorelina varía de aproximadamente 0,01 a 50% (p/p) en base al polímero biodegradable en la preparación de liberación sostenida.
En la presente invención, la leuprorelina o una sal de la misma muestra actividad antagonista de LH-RH y es eficaz para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, cáncer de mama, etc. o para contracepción.
La leuprorelina puede usarse en forma de una sal, preferiblemente una sal aceptable farmacológicamente. El péptido tiene grupos básicos tales como amino, de modo que las sales posibles incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc.) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido hidrógeno carbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.). La leuprorelina puede estar en forma de un compuesto complejo de metal (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de zinc, etc.). Las sales preferidas de leuprorelina son sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido hidrógeno carbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.). La más preferida es el acetato.
En la preparación de liberación sostenida, la proporción de la leuprorelina puede variar de alrededor de 0,01 a aproximadamente 50% (p/p) en base al polímero biodegradable. El intervalo preferido es de alrededor de 0,1 a aproximadamente 40% (p/p) y un intervalo más preferido es de alrededor de 1 a aproximadamente 30% (p/p).
La determinación del peso molecular medio numérico del copolímero por determinación de grupos extremos es como sigue.
Se disolvió un polímero biodegradable, aproximadamente 1 a 3 g, en una mezcla de acetona (25 ml) y metsanol (5 ml) y, usando fenolftaleína como indicador, se titularon rápidamente los grupos carboxilo de la solución con solución alcohólica 0,05 N de hidróxido potásico bajo agitación a temperatura ambiente (20ºC). Se calculó después el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos mediante la siguiente ecuación.
Peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos = 20.000 x A/B
en la que A es la masa de polímero biodegradable (g)
B es la cantidad de solución alcohólica 0,05 N de hidróxido potásico (ml) añadida para reaccionar el punto final de titulación.
Se hace referencia al resultado del cálculo anterior como peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos.
A modo de ilustración, tomando como ejemplo un polímero que tiene un grupo carboxilo terminal sintetizado a partir de uno o más á-hidroxiácidos por el procedimiento de policondensación deshidrativa no catalítica, el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos es aproximadamente igual al peso molecular medio numérico encontrado por GPC. Como contraste, en el caso de un polímero que no contenga sustancialmente grupos carboxilo terminales libres sintetizado a partir de un dímero cíclico por el procedimiento de polimerización de abertura de anillo y usando catalizadores, el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos es con mucho mayor que el peso molecular medio numérico por determinación de GPC. Por esta diferencia, un polímero que tenga un grupo carboxilo terminal puede discriminarse claramente de un polímero que no tenga grupo carboxilo terminal. Así, la expresión "polímero biodegradable que tiene un grupo carboxilo terminal" se usa aquí para significar un polímero biodegradable que muestra una concordancia sustancial entre el peso molecular medio numérico por determinación de GPC y el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos.
Mientras que el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos es un valor absoluto, el peso molecular medio numérico por determinación de GPC es un valor relativo que varía según condiciones analíticas y de procedimiento (tales como tipos de fase móvil y columna, sustancia de referencia, ancho de rebanada seleccionado, línea de base seleccionada, etc.). Por tanto, los dos valores no pueden correlacionarse numéricamente por generalización. Sin embargo, la expresión "concordancia sustancial" entre el peso molecular medio numérico por determinación de GPC y el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos significa que el peso molecular medio numérico encontrado por determinación de grupos extremos es aproximadamente de 0,4 a 2 veces, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 2 veces, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0,8 a 1,5 veces, el peso molecular medio numérico por determinación de GPC. La expresión "con mucho mayor" según se usa aquí significa que el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos es aproximadamente dos veces o mayor que el peso molecular medio numérico por determinación de GPC.
El polímero preferido para el propósito de la presente invención es un polímero que muestra una concordancia sustancial entre el peso molecular medio numérico por determinación de GPC y el peso molecular medio numérico por determinación de grupos extremos.
El polímero biodegradable según la invención es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.
El modo de polimerización puede ser aleatorio, de bloques o injerto. Cuando los á-hidroxiácidos mencionados antes tienen un centro de actividad óptica dentro de la molécula, puede emplearse cualquiera de las formas D-, L- y DL-.
El poli(ácido láctico) de uso en la presente invención puede ser cualquiera de los compuestos L- y D- y cualquier mezcla de ellos. Se prefiere una especie con una relación D-/L- (% en moles) en el intervalo de alrededor de 75/25 a aproximadamente 20/80. La relación D-/L- (% en moles) más preferida de poli(ácido láctico) es de alrededor de 60/40 a aproximadamente 25/75. La relación D-/L- (% en moles) más ventajosa de poli(ácido láctico) es de alrededor de 55/45 a aproximadamente 25/75. El peso molecular medio ponderado de poli(ácido láctico) está preferiblemente en el intervalo de alrededor de 1.500 a aproximadamente 30.000, más preferiblemente de alrededor de 2.000 a aproximadamente 20.000 y aún más preferiblemente de alrededor de 3.000 a aproximadamente 15.000. El valor de dispersión de poli(ácido láctico) es preferiblemente de alrededor de 1,2 a aproximadamente 4,0 y más deseablemente de alrededor de 1,5 a aproximadamente 3,5.
El poli(ácido láctico) puede sintetizarse por dos procedimientos alternativos conocidos, a saber, un procedimiento que implica una polimerización de abertura de anillo de láctido, que es un dímero de ácido láctico, y un procedimiento que implica una policondensación deshidrativa de ácido láctico. Para la producción de un poli(ácido láctico) de peso molecular comparativamente bajo de uso en la presente invención, se prefiere el procedimiento que implica una policondensación deshidrativa directa de ácido láctico. Este procedimiento se describe en, por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública 28521/1986.
Se usa como polímero biodegradable un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico y preferiblemente su relación de polimerización (ácido láctico/ácido glicólico) (% en moles) es de alrededor de 100/0 a aproximadamente 40/60. La relación más preferida es de alrededor de 90/10 a aproximadamente 50/50.
El peso molecular medio ponderado de dicho copolímero es preferiblemente de alrededor de 5.000 a aproximadamente 25.000. El intervalo más preferido es de alrededor de 7.000 a aproximadamente 20.000.
El grado de dispersión (peso molecular medio ponderado/peso molecular medio numérico) de dicho copolímero es preferiblemente de alrededor de 1,2 a aproximadamente 4,0. El intervalo más preferido es de alrededor de 1,5 a aproximadamente 3,5.
El copolímero de ácido láctico y ácido glicólico mencionado antes puede sintetizarse por la tecnología conocida, por ejemplo por el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública 28521/1986.
La proporción de descomposición y desaparición de un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico varía en gran medida con la composición y el peso molecular en términos generales, siendo menor la proporción de descomposición y desaparición cuanto menor sea la fracción de ácido glicólico. Por tanto, puede prolongarse la duración de liberación de fármaco reduciendo la fracción de ácido glicólico o aumentando el peso molecular.
A la inversa, puede disminuirse la duración de liberación aumentando la fracción de ácido glicólico o reduciendo el peso molecular. Para proporcionar una preparación de liberación sostenida a largo plazo (por ejemplo, 1-4 meses), es preferible usar un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico con una relación de polimerización dentro del intervalo mencionado antes y un peso molecular medio ponderado dentro del intervalo mencionado antes. Con un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tenga una proporción de descomposición más alta que la de los intervalos anteriores para la relación de polimerización y el peso molecular medio ponderado, es difícil controlar la explosión inicial. Por el contrario, con un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que muestre una proporción de descomposición más baja que la de dichos intervalos para la relación de polimerización y el peso molecular medio ponderado, tienden a tener lugar períodos en los que no se liberará el fármaco en una cantidad eficaz.
En esta memoria descriptiva, el peso molecular medio ponderado y el grado de dispersión significan el peso molecular en términos de poliestireno determinado por cromatografía de permeación de gel (GPC) usando 9 poliestirenos con los pesos moleculares medios ponderados de 120.000, 52.000, 22.000, 9.200, 5.050, 2.950, 1.050, 580 y 162 como referencias y el valor de dispersión calculado usando el mismo peso molecular, respectivamente. La determinación anterior se realizó usando la Columna de GPC KF804 L x 2 (Showa Denko), el Monitor de RI L-3300 (Hitachi) y, como fase móvil, cloroformo.
En el método de la invención, la leuprorelina se disuelve o suspende en una solución en disolvente orgánico de un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. El disolvente que es sustancialmente inmiscible con agua es un disolvente que es no sólo sustancialmente inmiscible con agua y capaz de disolver el polímero biodegradable, sino que es uno que hace a la solución de polímero resultante capaz de disolver la leuprorelina. Preferiblemente, es un disolvente con una solubilidad en agua de no más del 3% (p/p) a temperatura atmosférica (20ºC). El punto de ebullición de tal disolvente es preferiblemente no mayor de 120ºC. El disolvente, así, incluye hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono, etc.), alquiléteres de 3 o más átomos de carbono (por ejemplo, isopropiléter, etc.), ésteres de alquilo (de 4 o más átomos de carbono) de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de butilo, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.) y así sucesivamente. Estos disolventes pueden usarse en una combinación adecuada de 2 o más especies. Los disolventes más preferidos son hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono, etc). El más preferido es diclorometano.
La separación del disolvente puede efectuarse por procedimientos conocidos per se. Por ejemplo, puede emplearse el método que comprende evaporar el disolvente a presión atmosférica o bajo descompresión gradual con agitación constante mediante un mezclador apropiado o un agitador magnético o el método que comprende evaporar el disolvente bajo vacío controlado en un evaporador rotativo.
Con referencia al método de la invención para la producción de la preparación de liberación sostenida, disolver la leuprorelina y el polímero biodegradable con un grupo carboxilo terminal significa conseguir condiciones tales que la solución resultante no muestre residuo observable visualmente de péptido sin disolver a temperatura ordinaria (20ºC). En este sistema ternario que considera la leuprorelina, el polímero biodegradable y el disolvente, la cantidad de péptido que puede disolverse depende del número de grupos carboxilo terminales por unidad de peso del polímero biodegradable. En caso de que el péptido y el grupo carboxilo terminal interactúen en la relación de 1 a 1, puede disolverse en teoría la misma cantidad en moles del péptido que la del grupo carboxilo terminal. Por tanto, la generalización es difícil según la combinación del disolvente y el peso molecular del péptido y el polímero biodegradable. Sin embargo, para producir preparaciones de liberación sostenida, el péptido puede disolverse en el intervalo de alrededor de 0,1 a aproximadamente 100% (p/p), preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 70% (p/p), más preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 50% (p/p), con respecto al polímero biodegradable que está disuelto en el disolvente.
El procedimiento preferido para la producción de la preparación de liberación sostenida de la presente invención es un procedimiento de microencapsulación que utiliza la técnica de secado en agua o la técnica de separación de fases, que se describe después, o cualquier procedimiento análogo a ellos.
Así, se añade leuprorelina a una solución del polímero biodegradable en un disolvente orgánico en la relación en peso final mencionada anteriormente para tal péptido a fin de preparar una solución en disolvente orgánico que contiene la leuprorelina y polímero biodegradable que es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. A este respecto, la concentración del polímero biodegradable en el disolvente orgánico varía según el peso molecular del polímero biodegradable y el tipo de disolvente orgánico, pero se selecciona generalmente del intervalo de alrededor de 0,01 a aproximadamente 80% (p/p). El intervalo preferido es de alrededor de 0,1 a aproximadamente 70% (p/p). El intervalo aún más preferido es de alrededor de 1 a aproximadamente 60% (p/p).
Después, esta solución en disolvente orgánico que contiene la leuprorelina y el polímero biodegradable (fase aceite) se añade a una fase agua para preparar una emulsión de Ac. (fase aceite)/Ag. (fase agua). El disolvente de la fase aceite se evapora después para proporcionar microcápsulas. El volumen de la fase agua para este procedimiento se selecciona generalmente del intervalo de alrededor de 1 a aproximadamente 10.000 veces el volumen de la fase aceite. El intervalo preferido es de alrededor de 2 a aproximadamente 5.000 veces y el intervalo aún más preferido es de alrededor de 5 a aproximadamente 2.000 veces.
Puede añadirse un emulsionante a la fase agua anterior. El emulsionante puede ser generalmente cualquier sustancia que contribuya a la formación de una emulsión Ac./Ag. estable. Así, pueden mencionarse tensioactivos aniónicos (oleato sódico, estearato sódico, laurilsulfato sódico, etc.), tensioactivos no iónicos (ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán [Tween 80 y Tween 60, Atlas Powder], derivados de polioxietileno-aceite de ricino [HCO-60 y HCO-50, Nikko Chemicals], etc.), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico, etc. Estos emulsionantes pueden usarse independientemente o en combinación. La concentración puede seleccionarse del intervalo de alrededor de 0,001 a aproximadamente 20% (p/p). El intervalo preferido es de alrededor de 0,01 a aproximadamente 10% (p/p) y el intervalo más preferido es de alrededor de 0,05 a aproximadamente 5% (p/p).
Las microcápsulas resultantes se recuperan por centrifugación o filtración y se lavan con varias porciones de agua destilada para separar el péptido libre, el vehículo y el emulsionante de la superficie, se redispersan después en agua destilada o similar y se liofilizan. Después, si es necesario, se calientan las microcápsulas bajo presión reducida para separar adicionalmente el agua residual y el disolvente orgánico de dentro de las microcápsulas. Preferiblemente, este procedimiento se realiza calentando la microcápsula a una temperatura algo por encima (5ºC o más) de la temperatura de transición del estado vítreo del medio del polímero biodegradable determinada con un calorímetro de exploración diferencial con incrementos de temperatura de 10 a 20ºC/min, generalmente durante no más de 24 horas, después de haber alcanzado las microcápsulas la temperatura objetivo.
En la producción de microcápsulas por la técnica de separación de fases, se añade gradualmente un agente de coacervación a una solución de la leuprorelina y polímero biodegradable en un disolvente orgánico con agitación constante de manera que pueda separarse y solidificarse el polímero biodegradable. Este agente de coacervación se añade en un volumen de alrededor de 0,01 a aproximadamente 1.000 veces el volumen de la solución en disolvente orgánico de leuprorelina y polímero biodegradable. El intervalo preferido es de alrededor de 0,05 a aproximadamente 500 veces y el intervalo aún más preferido es de aproximadamente 200 veces.
El agente de coacervación debe ser un compuesto de tipo polímero, aceite mineral o aceite vegetal que sea miscible con el disolvente para el polímero biodegradable aunque no disuelva al polímero. Específicamente, pueden mencionarse aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de linaza, aceite mineral, n-hexano, n-heptano, etc. Estas sustancias pueden usarse en combinación.
Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración y se lavan repetidamente con heptano o similar para separar el agente de coacervación. Después, se separan el péptido libre y el disolvente por el mismo procedimiento descrito para la técnica de secado en agua.
En la técnica de secado en agua o en la técnica de coacervación, puede añadirse un inhibidor de agregación para impedir la agregación de partículas. El inhibidor de agregación incluye polisacáridos solubles en agua tales como manitol, lactosa, glucosa, almidón (por ejemplo, almidón de maíz), etc., glicina, proteínas tales como fibrina, colágeno, etc., y sales inorgánicas tales como cloruro sódico, fosfato de hidrógeno y sodio, etc.
En la producción de microcápsulas por la técnica de secado por atomización, dicha solución en disolvente orgánico de leuprorelina y polímero biodegradable se expele en forma de niebla a través de una boquilla a la cámara de secado de un secadero por atomización para evaporar el disolvente orgánico de las gotitas de líquido finamente divididas en un tiempo breve para proporcionar microcápsulas finas. La boquilla puede ser una boquilla de dos fluidos, una boquilla de presión, una boquilla de disco rotativo, etc. Es ventajoso para el procedimiento pulverizar una solución acuosa de dicho inhibidor de agregación desde otra boquilla para prevenir la agregación interecápsulas en coordinación con dicha pulverización de la solución en disolvente orgánico de leuprorelina y polímero biodegradable.
Si es necesario, se separan el agua residual y el disolvente orgánico calentando las microcápsulas resultantes bajo presión reducida de la misma manera descrita anteriormente.
Las microcápsulas pueden administrarse tal cual o como se elaboran en diversas preparaciones farmacéuticas para administración por vías distintas de la peroral (por ejemplo, inyecciones intramuscular, subcutánea e intraórganos o implantes, sistemas de entrega nasal, rectal o transmucósica uterina, etc.) o para administración oral (por ejemplo, preparaciones sólidas tales como cápsulas (por ejemplo, cápsulas duras, cápsulas blandas, etc.), gránulos, polvos, etc. y preparaciones líquidas tales como jarabes, emulsiones, suspensiones, etc.).
Para elaborar las microcápsulas para inyección, por ejemplo, las microcápsulas pueden formularse con un dispersante (por ejemplo, un tensioactivo tal como Tween 80, HCO60, etc., carboximetilcelulosa, un polisacárido tal como alginato sódico, etc.), un agente de conservación (por ejemplo, metilparabén, propilparabén, etc.) o un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro sódico, manitol, sorbitol, glucosa, etc.) para preparar una suspensión acuosa o pueden dispersarse en un aceite vegetal tal como aceite de sésamo, aceite de maíz o similares para proporcionar una suspensión en aceite para tal inyección de liberación controlada.
El tamaño de partículas de las microcápsulas de uso como suspensiones inyectables sólo necesita estar en el intervalo que satisface los requisitos de dispersabilidad y paso acicular y puede variar, por ejemplo, de alrededor de 0,1 a aproximadamente 500 \mum. El intervalo de tamaños de partículas preferido es de alrededor de 1 a aproximadamente 300 \mum y el intervalo aún más preferido es de alrededor de 2 a aproximadamente 200 \mum.
Para proporcionar las microcápsulas como un producto estéril se somete el procedimiento de producción total a control de esterilidad, se esterilizan las microcápsulas por radiación de rayos gamma o se añade un agente de conservación, aunque éstos no son procedimientos exclusivos.
La preparación de liberación sostenida de la presente invención puede administrarse como una inyección o implante intramuscular, subcutáneo o intraórganos, un sistema de entrega transmucósica para aplicación a la cavidad nasal, recto o útero, o una preparación oral (por ejemplo, una preparación sólida tal como una cápsula (por ejemplo, dura o blanda), gránulo, polvo, etc. o una preparación líquida tal como un jarabe, emulsión, suspensión, etc.).
La preparación de liberación sostenida de la presente invención tiene baja toxicidad y puede usarse con seguridad en animales mamíferos (por ejemplo, el hombre, bovinos, porcinos, caninos, felinos, ratones, ratas y conejos).
La dosificación de la preparación de liberación sostenida depende del contenido de la leuprorelina, la forma de dosificación final, la duración de liberación del péptido, el objeto de tratamiento (tal como enfermedades dependientes de hormonas, por ejemplo, cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, cáncer de mama, etc., o para contracepción) y la especie de animal sujeto, pero en cualquier caso es necesario que se entregue con éxito una cantidad eficaz de péptido. La dosificación unitaria de la leuprorelina, tomando como ejemplo un sistema de entrega de un mes, puede seleccionarse ventajosamente del intervalo de alrededor de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal para un ser humano adulto. El intervalo preferido es de alrededor de 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. El intervalo más preferido es de alrededor de 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
La dosificación unitaria de la preparación de liberación sostenida por ser adulto humano puede seleccionarse por tanto del intervalo de alrededor de 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal. El intervalo preferido es de alrededor de 0,2 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. La frecuencia de administración puede variar de una vez en unas pocas semanas, mensualmente o una vez en unos pocos meses, por ejemplo, y puede seleccionarse según el contenido de la forma de dosificación final de leuprorelina, la duración diseñada de liberación del péptido, la enfermedad a tratar y el animal sujeto.
Los siguientes ejemplos de referencia y de trabajo pretenden describir la invención con detalle adicional y no deben considerarse en modo alguno como definitorios del alcance de la invención. (Salvo especificación en contrario, % significa % en peso).
Las abreviaturas usadas en adelante tienen las siguientes definiciones:
BOC: ter-butoxicarbonilo
FMOC: 9-fluorenilmetoxicarbonilo
Cbz: benciloxicarbonilo
Ejemplo de referencia 1
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm Hg/150-180ºC durante 7 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del anterior poli(ácido láctico) fueron 3.000, 1.790 y 1.297, respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 2
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 500 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm Hg/150-180ºC durante 12 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del anterior poli(ácido láctico) fueron 5.000, 2.561 y 1.830, respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 3
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 5-7 mm Hg/150-180ºC durante 18 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del anterior poli(ácido láctico) fueron 7.500, 3.563 y 2.301, respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 4
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 5-7 mm Hg/150-180ºC durante 26 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del anterior poli(ácido láctico) fueron 9.000, 3.803 y 2.800, respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 5
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm Hg y 150-180ºC durante 10 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del anterior poli(ácido láctico) fueron 4.200, 2.192 y 1.572, respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 6
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 322 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 133 g de ácido glicólico y, usando un calentador de manta (So-go Rikagaku Glass Co.), se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-30 mm Hg/150-185ºC durante 23 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico resultante fueron 10.000, 4.000 y 4.000, respectivamente. Estos datos mostraban que el copolímero era un polímero que tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia 7
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó con 347 g de una solución acuosa al 90% de ácido D,L-láctico y 266 g de ácido glicólico y, usando un calentador de manta (So-go Rikagaku Glass Co.), se calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5 horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-30 mm Hg/150-185ºC durante 23 horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico resultante fueron 10.000, 3.700 y 3.900, respectivamente. Estos datos mostraban que el copolímero era un polímero que tenía grupos carboxilo terminales.
Ejemplo 1
Se añadió acetato de leuprorelina (fabricante: Takeda Chemical Industries), 400 mg, a una solución de 3,6 g de un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico = 75/25 (% en moles), p.m. medio ponderado por GPC = 10.000, p.m. medio numérico por GPC = 4.400, p.m. medio numérico por determinación de grupos extremos = 4.300; fabricante: Waco Pure Chemical (Lote 8805301)) en 8,0 g (60 ml) de diclorometano para preparar una solución homogénea clara. La solución resultante se enfrió a 15ºC y se vertió en 1.000 ml de una solución acuosa al 0,1% de poli(alcohol vinílico) ajustada previamente en 15ºC. Se emulsionó la mezcla usando un mezclador de turbina a 7.000 rpm para preparar una emulsión Ac./Ag. Esta emulsión Ac./Ag. se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano. La fase aceite se solidificó y recogió con una centrífuga (05PR-22, Hitachi) a 2.000 rpm. Este sólido se redispersó en agua destilada y se centrifugó adicionalmente para separar por lavado el fármaco libre, etc. Las microcápsulas recogidas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, seguido por adición de 0,3 g de D-manitol y se liofilizaron para proporcionar un polvo.
Ejemplo comparativo 1
Se añadió acetato de leuprorelina (fabricante: Takeda Chemical Industries), 400 mg, a una solución de 3,6 g de un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico = 75/25 (% en moles), p.m. medio ponderado por GPC = 18.000, p.m. medio numérico por GPC = 8.400, p.m. medio numérico por determinación de grupos extremos = 30.000; fabricante: Boehringer-Ingelheim (Lote RG752-15057)) en 8,0 g (6,0 ml) de diclorometano, pero no podía disolverse con éxito el acetato de leuprorelina.
La preparación de liberación sostenida de la presente invención muestra una liberación constante de la leuprorelina durante un largo tiempo, conduciendo así a un efecto duradero y estable. Además, la duración de liberación del fármaco puede controlarse fácilmente y puede inhibirse una liberación excesiva inmediatamente después de la administración.
La preparación de liberación sostenida tiene excelente dispersabilidad. Además, la preparación es estable (por ejemplo, a la luz, el calor, la humedad, la coloración) y de baja toxicidad, y puede administrarse, por tanto, con seguridad.
Según el método de producción de la presente invención, puede obtenerse fácilmente con buen rendimiento una preparación de liberación sostenida que contiene la leuprorelina. La preparación de liberación sostenida obtenida así tiene una superficie lisa y es de movilidad excelente.

Claims (4)

1. Un método para producir microcápsulas que comprenden una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o una sal de la misma, que comprende
(a)
disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal;
(b)
añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y
(c)
transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.
2. El método de la reivindicación 1ª, en el que dicha leuprorelina está en forma de acetato de leuprorelina.
3. El método de la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, en el que dicho medio acuoso de la etapa (b) es poli(alcohol vinílico) en agua.
4. Una microcápsula que es obtenible usando el método según alguna de las reivindicaciones 1ª a 3ª.
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