ES2244198T3 - Amidas de acido hialuronico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents

Amidas de acido hialuronico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricacion.

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ES2244198T3 ES99929619T ES99929619T ES2244198T3 ES 2244198 T3 ES2244198 T3 ES 2244198T3 ES 99929619 T ES99929619 T ES 99929619T ES 99929619 T ES99929619 T ES 99929619T ES 2244198 T3 ES2244198 T3 ES 2244198T3
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Abstract

Compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprenden como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general: en la que R = NR6 R7, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado; R1, R2, R3, R4 = H, SO3 -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH2)2 -COOY; Y = carga negativa, o H; R5 = -CO-CH3, H, SO3 -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico; R7 = H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido; en el que como mínimo uno de R ó R5 forma un grupo amida, con la condición de que R6 es H, R7 no es -CH2CO2CH3, y que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.

Description

Amidas de ácido hialurónico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricación.
Objeto de la invención
La presente invención está dirigida a amidas de ácido hialurónico y derivados de las mismas para la preparación de formulaciones farmacéuticas, de biomateriales y para el recubrimiento de objetos biomédicos, haciendo referencia asimismo al procedimiento para su fabricación.
Sector técnico al que pertenece la invención
El ácido hialurónico es un heteropolisacárido compuesto de residuos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glicosamina. Es un polímero de cadena recta, cuyo peso molecular varía entre 50.000 y 13.000.000 Da dependiendo de la fuente de obtención del mismo y de los métodos utilizados. Se encuentra presente en la naturaleza en geles pericelulares, en la substancia fundamental de los tejidos conectivos de organismos vertebrados de los que representa uno de los componentes principales, en el fluido sinovial de las articulaciones, en el humor vítreo, en los tejidos del cordón umbilical humano y en las crestas de gallos.
En estos últimos años, se han sintetizado numerosos tipos de derivados de ácido hialurónico para obtener compuestos con características farmacológicas, o compuestos que pueden ser procesados en diferentes formas de biomateriales biodegradables y biocompatibles para su utilización en diferentes campos de la medicina, cirugía y técnicas de tejidos.
Entre los derivados de amidas que se han indicado en el estado de la técnica, se encuentran compuestos insolubles en agua constituidos por mezclas que se derivan de la reacción entre el carbóxilo del ácido hialurónico, un nucleófilo, tal como un compuesto amínico, y un agente de activación (U.S.A. 5.760.200; U.S.A. 4.937.270). Estas mezclas se utilizan principalmente en la prevención de adherencia post-quirúrgica.
La Patente U.S.A. Nº 5.733.891 describe compuestos farmacéuticos que contienen derivados amida de ácido hialurónico obtenidos por reacción de sus carbóxilos con agentes antitumorales básicos. El objetivo de estos compuestos es el de enfocar la acción del principio activo en los tejidos enfermos y limitar cualesquiera efectos perjudiciales en los tejidos sanos.
Además, se conocen amidas de glicosaminoglicanos, tales como ácido hialurónico, con compuestos fotosensibles unidos a compuestos polifuncionales que actúan como puentes en la formación de enlaces de amida (U.S.A. 5.462.976).
Finalmente, se conoce un procedimiento para la fabricación de amidas insolubles por la reacción de ésteres activos de ácido hialurónico con aminas. (WO 95/24429).
El objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer amidas aisladas y caracterizadas de ácido hialurónico o derivados del mismo, obtenidas por reacción de los grupos carboxi o grupos amino que se originan de reacciones de desacetilación, con aminas y ácidos de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, respectivamente y sin utilización de cadenas separadoras.
Dichos compuestos pueden ser solubles o insolubles en agua, de acuerdo con el ácido, la amina, el porcentaje de enlace amida o del derivado de ácido hialurónico utilizado para preparar la amida.
Por lo tanto, los productos según la presente invención son adecuados para un gran número de aplicaciones de acuerdo con su solubilidad en el agua, su viscosidad y la estabilidad del enlace amida.
En realidad, dichos compuestos pueden ser utilizados para preparar tanto compuestos farmacéuticos como biomateriales. Además, tienen la ventaja de ser capaces de ser formados por reacción, no solamente con aminas, sino también con ácidos farmacológicamente activos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos amídicos, solubles en agua, de ácido hialurónico y derivados de los mismos para la preparación de formulaciones farmacéuticas, biomateriales y para el recubrimiento de objetos biomédicos, y se refiere asimismo al procedimiento para su preparación.
Los compuestos amídicos, solubles en agua, según la presente invención, pueden ser representados por la siguiente fórmula general, que representa la unidad repetitiva del polímero.
1
en la que:
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
con la condición de que cuando R_{6} es H, R_{7} no es -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, y que el compuesto amídico, soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que contienen compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado de los mismos que comprende, como mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
2
en la que:
R =
NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
solo o en asociación con otro o con otras substancias farmacológicamente activas y en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no se combina con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
En otro aspecto, la invención se refiere a biomateriales constituidos por compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende, como mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
3
en la que:
R =
NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico del ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
solo o en asociación con otro o con otros polímeros naturales, semisintéticos, sintéticos y, opcionalmente, con substancias biológicamente activas, con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a la utilización de compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado de los mismos que comprende, como mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
4
en la que:
R =
NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida,
o bien:
para la preparación de sales con substancias farmacológicamente activas;
o bien:
cuando se encuentra solo o en asociación con otro y/o con otras substancias farmacológicamente activas para la preparación de compuestos farmacéuticos, biomateriales, artículos quirúrgicos y de cuidado de la salud, sistemas de liberación lenta y sistemas para el recubrimiento de objetos biomédicos;
o bien:
cuando en asociación con substancias radioactivas y no radioactivas es utilizado en sistemas de contraste como marcadores en diagnósticos in vivo, para la identificación y tratamiento de tejidos tumorales o tejidos dañados.
Estas y otras amidas obtenidas por reacción de una amina con un carbóxilo libre de ácido hialurónico o un derivado del mismo, o por reacción de un ácido con un grupo amino desacilado de ácido hialurónico o un derivado del mismo.
De los derivados de ácido hialurónico que se pueden utilizar para preparar amidas según la presente invención, los siguientes son preferentes:
-
ésteres del ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica (EP 0216453 B1);
-
ésteres autorreticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carbóxilo están esterificados con las funciones alcohólicas de la misma cadena de polisacárido u otras cadenas (EP 0341745 B1);
-
los compuestos reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, generando autorreticulación por medio de cadenas separadoras (EP 0265116 B1);
-
hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados del hemiéster de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres parciales o totales de ácido hialurónico (WO 96/357207);
-
los derivados O-sulfatados (WO 95/25751) o derivados N-sulfatados (PCT/EP98/01973).
Entre las amidas obtenidas por reacción de una amina sobre el carbóxilo de ácido hialurónico o de un derivado del mismo, son de particular interés las siguientes, que son solubles en agua.
Se comprende por amida un grupo de fórmula -CON=.
Se comprende por alifático, acíclico o perteneciente a compuestos de carbono con cadenas abiertas o ramificadas tales como alcanos, alquenos o alquinos. Se incluyen entre los ejemplos de una fracción alifática, sin que sirva de limitación, C_{1}-C_{20} hidrocarburos no cíclicos y sus isómeros tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, cetilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, estearilo, etc.
Se comprende como aromático cualquier fracción arilo que tiene uno o varios anillos no saturados, teniendo habitualmente cada anillo de 5 a 8 miembros y preferentemente de 5 a 6 miembros. Se incluyen entre los Ejemplos de fracciones aromáticas, sin que ello sirva de limitación, bencilo, toluilo, naftalilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo, coronenilo, trifenilenilo, fluorantenilo, benzofluorantenilo, benzopirenilo, y pirenilo.
El término cicloalifático corresponde a una estructura de anillo de carbonos, habitualmente de 3 a 8 miembros y preferentemente de 5 a 6 miembros, que no contiene una estructura resonante. Se incluyen entre los ejemplos de grupos cicloalifáticos, sin que ello sirva de limitación, cicloalcanos y cicloolefinas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo (tetrahidrobencenilo), ciclohexilidenilo y ciclooctadienilo. La serie heterocíclica pertenece a átomos no similares en un anillo. Un grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo que tiene usualmente de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 a 6 miembros en el anillo o un anillo fusionado que contiene como mínimo un hetero átomo (tal como O, S, N, etc.) y que comprende, sin que ello sirva de limitación, tienilo, furanilo, piranilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidilo, piridacinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, benzotienilo, isobenzofuranilo, cromenilo, indolindinilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, quinazolilo, carbazolilo, acridinilo y fenantridinilo.
Un grupo arilalquilo es un grupo que tiene substituyentes aromáticos y alifáticos tal como se ha definido anteriormente. Se incluyen, sin que ello sirva de limitación, como grupos arilalquilo, grupos etilbencenilo, isobutilbencenilo, bencilo, etilbencilo, propilbencilo, isopropilbencilo, butilbencilo, isobutilbencilo, ciclohexilbencilo, estirenilo y bifenilo.
Un grupo acilo es un radical orgánico derivado de un ácido orgánico por la eliminación de un grupo hidroxi. Se incluyen entre los ejemplos de grupos acilo, sin que ello sirva de limitación, formilo, acetilo, proprionailo, butirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo; aroilo tal como bencensulfonilo, benzoilo, toluoilo y naftoilo; grupos diacilo tales como oxalilo y anhídrido succínico; y heteroaroilos tales como furoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, etc.
Estas amidas pueden ser utilizadas de manera ventajosa para la preparación de compuestos farmacéuticos, por ejemplo, en forma de geles, para el transporte y liberación de medicamentos o substancias biológicamente activas para su utilización en cirugía viscoelástica o en cirugía oftálmica.
Las amidas según la presente invención pueden ser salificadas con metales pesados en los grupos libres o carboxi sulfúricos, comprendiéndose por metales pesados los elementos de la tabla periódica correspondientes al 4º, 5º y 6º período, tales como plata, hierro, cobalto, cobre, zinc, arsénico, estroncio, circonio, antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, rutenio, bismuto, estaño, titanio y mercurio. Dichas sales pueden ser utilizadas en dermatología, oftalmología, odontología, estomatología, reumatología, urología, ginecología, cirugía interna, como suplementos alimenticios, antioxidantes, antirreumáticos, antitumorales, antiinflamatorios, analgésicos y antiúlcera.
Además, los derivados de amida pueden ser obtenidos por reacción de carbóxilo o nitrógeno desacilado de ácido hialurónico o un derivado de los mismos con una amina o con un ácido farmacológicamente activo respectivamente, o se pueden salificar o simplemente asociar con dichos compuestos.
De las substancias farmacológicamente activas, las siguientes son preferentes: antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antivíricos, citostáticos, citotóxicos, antitumorales, antiinflamatorios y agentes de curación de heridas, anestésicos, analgésicos, vasoconstrictores, agonistas colinérgicos o adrenérgicos y antagonistas, agentes antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos o trombolíticos, proteínas y sus fragmentos, péptidos y polinucleótidos.
A continuación se indicarán algunos ejemplos de substancias farmacológicamente activas que corresponden a las clases antes mencionadas de medicamentos:
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antibióticos: amino glucósidos, macrólidos, tetraciclina, péptidos tales como gentamicina, neomicina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, canamicina, amicacina, tobramicina, espectinomicina, eritromicina, olcanodomicina, carbomicina, espiramicina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, bacitracina, polimixina B, gramicidina, colistina, cloranfenicol, lincomicina, vancomicina, novobiocina, ristocetina, clindamicina, anfotericina B, griseofulvina, nostatina y sus sales;
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agentes antiinfecciosos: dietilcarbamacina, mebendazol, sulfamidas tales como sulfacetamida, sulfadiacina, sulfisoxazol;
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antivíricos y antitumorales: yodoxuridina, adenina, adenina arabinosida, trifluorotimidina, aciclovir, etildesoxiuridina, bromovinildesoxiuridina, 5-yodo-5'-amino-2',5'-didesoxiuridina;
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agentes esteroides antiinflamatorios: dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, fluorometolona, medrisona y sus ésteres;
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agentes no esteroides y anti-inflamatorios: indometacina, oxifenbutazona, fluorbiprofeno, diclofenac, ibuprofeno;
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anestésicos: benoxinato, proparacaina, dibucaina, lidocaina, benzocaina, bencidamina, bupivacaina y sus sales;
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agonistas colinérgicos: policarpina, metacolina, carbamilcolina, aceclidina, fisostigmina, neoestigmina, demecarium y sus sales;
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antagonistas colinérgicos: atropina y sus sales;
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agonistas adrenérgicos: noradrenalina, adrenalina, nafazolina, metoxamina y sus sales;
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antagonistas adrenérgicos: propanol, timolol, pindolol, bupranolol, atenolol, metoprolol, oxiprenolol, practolol, butoxamina, sotalol, butadrinc, labetalol y sus sales;
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antibacterianos y desinfectantes: nitrofurazona, mafenida, clorhexidina, derivados de 8-hidroxiquinolina y sus sales;
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citotóxicos: fluorouracilo, metotrexato, podofilina.
Son de particular interés las formas para transporte y liberación de las substancias anteriormente mencionadas y de substancias biológicamente activas tales como proteínas y sus fragmentos, péptidos, polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas, substancias utilizadas para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos genéticos tales como los dependientes de hipo o hiperactividad enzimática debido a defectos del gen que codifica una enzima determinada, enfermedades deformantes y enfermedades hereditarias.
Los derivados de amidas, según la presente invención, en asociación con substancias radioactivas o no radioactivas, utilizadas en sistemas de contraste, pueden ser utilizados como marcadores en diagnóstico in vivo, para la identificación y tratamiento de tejidos tumorales o tejidos dañados.
Una considerable ventaja está representada por la posibilidad de procesar los compuestos de amida y sus sales en diferentes formas de biomateriales tales como esponjas, películas, membranas, hilos, tampones, telas no tejidas, microesferas, nanoesferas, gasas, geles y canales de guía. Estos biomateriales, utilizados en una o varias formas asociadas, pueden estar constituidos por uno o varios derivados amida y sus sales, opcionalmente en asociación con otros polímeros naturales, sintéticos o semisintéticos, y opcionalmente con substancias biológicamente activas.
Algunos ejemplos de polímeros naturales que pueden ser utilizados son colágeno, coprecipitados de colágeno y glicosaminoglicanos, celulosa, polisacáridos en forma de geles tales como quitina, quitosán, pectina o ácido péctico, agar, agarosa, xantano, gelán, ácido algínico o alginatos, polimananes o poliglicanos, almidón y gomas naturales.
Se pueden escoger polímeros semisintéticos, por ejemplo, del grupo que consiste en colágeno reticulado con agentes tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos dicarboxílicos o sus haluros, diaminas, derivados de celulosa, ácido hialurónico, quitina o quitosán, gelán, xantano, pectina o ácido péctico, poliglicanos, polimanán, agar, agarosa, goma natural o glicosaminoglicanos.
Finalmente, son ejemplos de polímeros sintéticos que pueden ser utilizados el ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos o sus derivados, polidioxanos, polifosfacenos, resina polisulfónica, poliuretanos, PTFE.
Los biomateriales antes mencionados pueden ser utilizados de manera ventajosa en diferentes campos de la cirugía, tal como cirugía interna y osteo-articular, neurocirugía, cirugía anastomótica, viscoelástica, oftálmica, oncológica, plástica y estética, de otorrinolaringología, abdominal y pélvica, uroginecológica, cardiovascular, en la prevención de adherencias postquirúrgicas y en formación de cicatrices hipertróficas.
Además, los compuestos de amida en asociación con fibrina, y opcionalmente otras substancias biológicamente activas, pueden ser utilizadas para la preparación de colas quirúrgicas.
Los biomateriales de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados no solamente en el campo de la cirugía, sino también en hemodiálisis, cardiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia, ginecología, urología, circulación sanguínea extracorpórea y oxigenación, cosméticos y angiología.
Dichos biomateriales, en sus diferentes formas, pueden ser utilizados de manera ventajosa como armazones sobre los cuales provocar el crecimiento de células tales como células del mesenquima o células maduras para obtener tejidos conectivos, glandulares y nerviosos.
Estos biopolímeros pueden ser también utilizados en los procesos de recubrimiento de objetos utilizados tanto en el sector médico como en el sector industrial, dando lugar a nuevas características biológicas a las superficies del material utilizado como soporte.
Son ejemplos de objetos que pueden ser dotados de recubrimiento: catéteres, canales de guía, sondas, válvulas cardíacas, prótesis de tejidos blandos, prótesis de origen animal tal como válvulas cardíacas de cerdos, tendones artificiales, prótesis de huesos y prótesis cardiovasculares, lentes de contacto, oxigenadores de la sangre, riñones artificiales, corazones, páncreas e hígados, bolsas de sangre, jeringas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtrado, instrumentos de laboratorio, contenedores para cultivos y para la regeneración de células y tejidos, soportes para péptidos, proteínas y anticuerpos.
El proceso de recubrimiento de la superficie de estos objetos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la técnica de recubrimiento de plasma, que se describe en la solicitud de Patente internacional del propio solicitante, publicación nº WO96/24392.
El procedimiento para la preparación de amidas en el nitrógeno del ácido hialurónico o uno de sus derivados desacetilados se puede resumir en las siguientes etapas:
- reacción de desacetilación, por ejemplo, por reacción con sulfato de hidracina (J. Riesenfeld, Analy. Bioch. 1990, vol. 188, pp 383-389);
- preparación de la sal de amonio cuaternaria del compuesto desacetilado tal como la sal de tetrabutilamonio;
- preparación del agente acilante en forma de un éster activo, por ejemplo, de paranitrofeniléster de ácido alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, escogido para la formulación de la amida;
- reacción de N-acilación entre la sal de amonio cuaternaria de ácido hialurónico o uno de sus derivados desacetilados y del agente acilante.
El compuesto se caracteriza analíticamente por los siguientes métodos:
- análisis del porcentaje de grupos amino libres:
método descrito por J. Riesenfeld (Analy. Bioch. 1990, vol. 188, pp 383-389);
- peso molecular medio:
éste es determinado por GPC utilizando un juego de columnas Shadex B-803 y B-806, y de equipos RI y MALLS;
Análisis de espectroscopía IR y UV:
- Análisis TLC
La muestra es hidrolizada en una solución de 1 mol de hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y a continuación se acidifica con una solución de 1 mol de ácido clorhídrico. El ácido que es liberado durante la hidrólisis es extraído con un disolvente orgánico. El extracto orgánico seco es analizado por HPLC.
- % de N-acilación (hidrólisis de la amida)
se llevan a cabo dos tipos de análisis para medir el porcentaje de grupos N-acilados;
a) el método descrito por J. Riesenfeld (Analy. Bioch. 1990, vol. 188, pp 383-389);
b) la muestra es hidrolizada en 1 mol de solución de hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y a continuación es acidificada con 1 mol de solución de ácido clorhídrico. El ácido que es liberado durante la hidrólisis es extraído con un disolvente orgánico. El extracto orgánico seco es analizado por HPLC.
La preparación de las amidas en el carboxil del ácido hialurónico o un derivado del mismo consiste en la activación de los grupos carboxi por reacción de los mismos, en forma ácida o en forma de sal de amonio cuaternaria, con un agente tal como carbonildimidazol, que convierte el ácido carboxílico en la forma reactiva de un agente acilante.
Esta reacción puede ser llevada a cabo por catalización con ácido clorhídrico o una resina ácida con una amina de la series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática y heterocíclica.
La caracterización de los compuestos incluye los métodos siguientes:
- espectroscopía IR y UV;
- análisis cromatográfico.
La muestra es hidrolizada en 1 mol de solución de hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y la amina liberada durante la hidrólisis es extraída con disolvente orgánico. El extracto orgánico seco es analizado por HPLC.
El porcentaje de amidación del producto se encuentra en general entre 1% y 90%, más preferentemente, en una gama de 5% a 60%, y más preferentemente entre 20% y 50% aproximadamente.
Ejemplo 1 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-desacetilado en forma de sal sódica (DHA/Na)
Un gramo de hialunorato sódico, con un meso molecular promedio de 600 Kda, es solubilizado en 50 ml de una solución al 1% de sulfato de hidracina en monohidrato de hidracina.
Se deja reaccionar con agitación durante cinco días (120 horas) a 55ºC, después de lo cual se interrumpe la reacción por añadidura de 100 ml de etanol.
El precipitado formado de esta forma es filtrado a través de un crisol Gooch, lavado con etanol y a continuación secado a temperatura ambiente a presión reducida.
Cualquier cantidad de hidracida de ácido hialurónico que probablemente se formará durante la reacción con hidracinólisis es destruida por reacción con HIO_{3} (ácido iódico). Dado que la reacción puede ser muy vigorosa, es llevada a cabo con enfriamiento simultáneo en el contendedor de reacción en agua helada.
El producto de hidracinólisis es solubilizado en 50 ml de una solución de acetato sódico al 5% y se hace reaccionar con 25 ml de la solución a 0,5 M de ácido iódico.
La reacción continúa durante 30 minutos con agitación, después de lo cual se añaden 5 ml de una solución al 57% de HI para destruir cualquier HIO_{3} no reaccionado.
El yodo que se forma es extraído de la solución acuosa con un mínimo de tres pares alícuotas de 30 ml de etil éter (hasta decoloración completa de la fase acuosa). La solución acuosa es llevada a pH neutro por añadidura de la solución de NaOH 0,5M seguida de tratamiento con 100 ml de etanol. El precipitado obtenido es filtrado con un crisol Gooch, lavado con etanol y a continuación secado a temperatura ambiente y a presión reducida.
El producto obtenido se caracteriza analíticamente para determinar el porcentaje de grupos N-desacetilados y el peso molecular medio.
Rendimiento de la reacción 90%
% de N-desacetilación 26%
peso molecular medio 30 Kda
Ejemplo 2 Preparación de la sal de ácido hialurónico parcialmente N-desacetilado con tetrabutilamonio (DHA/TBA)
Un gramo (2,5 mmol.) de sal sódica de ácido hialurónico, parcialmente N-desacetilado, es solubilizado en 60 ml de agua y la solución es percolada a través de una columna llena con 25 ml de una resina sulfónica en forma de sal de tetrabutilamonio (TBA). La resina sulfónica en forma H^{+} es activada con una solución al 40% de peso/volumen de TBAOH.
El eluído, que contiene la sal TBA de ácido hialurónico N-desacetilado, es recogido y liofilizado.
Ejemplo 3 Preparación de p-NO_{2}-feniléster de ácido benzoico (agente acilante)
Diez gramos (0,82 mol.) de ácido benzoico son solubilizados en 800 ml de CH_{2}Cl_{2}, después del cual se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante 2 horas, mientras la solución es sometida a ebullición y reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea que se forma es filtrada y el producto filtrado es secado con un rotavapor a presión reducida. El producto obtenido de este modo es purificado por cristalización repetida en acetato de etilo. Los cristales son filtrados y puestos a secar a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etil acetato 90/10 y Rf= 0,77) y por espectroscopía IR y UV.
Rendimiento de la reacción 92%
Ejemplo 4 Preparación de p-NO_{2}-feniléster de ácido cinámico (agente acilante)
Doce gramos (0,082 mol.) de ácido cinámico son solubilizados en 800 ml de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante 2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea es filtrada y el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización repetida en etanol, los cristales son filtrados y se dejan secar a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,77) y por espectroscopía IR y UV.
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Rendimiento de la reacción 89%
Ejemplo 5 Preparación de p-NO_{2}-feniléster de ácido dodecanoico (agente acilante)
Dieciséis gramos de ácido dodecanoico son solubilizados en 1 litro de CH_{2}Cl_{2} después de lo cual se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante 2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea es filtrada y el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización repetida en acetato de etilo, los cristales son filtrados y se dejan secar a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,77) y por espectroscopía IR.
Rendimiento de la reacción 93%
Ejemplo 6 Preparación de p-NO_{2}-feniléster de ácido esteárico (agente acilante)
23,3 gramos de ácido esteárico son solubilizados en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante 2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y reflujo.
A continuación, se filtra la diciclohexilurea y el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización repetida en etanol absoluto, los cristales son filtrados y se dejan secar a temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,82) y por espectroscopía IR.
Rendimiento de la reacción 87%
Ejemplo 7 Preparación de p-NO_{2}-feniléster de ácido o-acetil salicílico (agente acilante)
Se solubilizan 14,7 gramos de ácido acetilsalicílico en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante 2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea que se forma es filtrada y el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización repetida en etanol absoluto, los cristales son filtrados y se dejan secar a temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado es caracterizado por análisis TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,82) y por espectroscopía IR.
Rendimiento de la reacción 80%
Ejemplo 8 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-acilado (con el derivado de ácido benzoico)
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26% desacetilación) es solubilizado en 50 ml de DMSO, después de lo cual se añaden 5 ml de de una solución al 10% de p-NO_{2}-feniléster de ácido benzoico (preparado según el ejemplo 2) en DMSO. La reacción continúa durante 24 horas, con agitación a temperatura ambiente, después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos y a continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado obtenido de este modo es filtrado a través de un filtro Gooch, lavado con etanol y etil éter, y finalmente secado a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de grupos libres de NH_{2} y espectroscopía IR y UV.
Rendimiento de la reacción 85%
% NH_{2} libres 11%
% N-acilación 15%
Ejemplo 9 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-acilado (con el derivado de ácido cinámico)
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26% desacetilación) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 10 ml de de una solución al 10% de p-NO_{2}-feniléster de ácido cinámico (preparado según el ejemplo 4) en NMP. La reacción prosigue durante 24 horas, con agitación, a temperatura ambiente, después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una solución saturada con NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos, y finalmente se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado obtenido de este modo es filtrado a través de un crisol Gooch, lavado con etanol/agua 9:1, etil éter y finalmente secado a temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de grupos NH_{2} libres y análisis espectroscópico IR y UV.
Rendimiento de la reacción 85%
% NH_{2} libres 11%
% N-acilación 15%
Ejemplo 10 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-acilado (con un derivado de ácido dodecanoico)
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26% desacetilación) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 3,2 ml de una solución al 10% de p-NO_{2}-feniléster de ácido dodecanoico (preparado según el ejemplo 5) en NMP. La reacción tiene lugar durante 24 horas, con agitación, a temperatura ambiente, después de lo cual es interrumpida con añadidura de 2,5 ml de una solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos, después de lo cual se añaden suavemente 100 ml de etanol. El precipitado obtenido es filtrado a través de un crisol Gooch, lavado con etanol y etil éter y finalmente secado a temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
Rendimiento de la reacción 88%
% NH_{2} libres 10%
% N-acilación 16%
Ejemplo 11 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-acilado (con el derivado de ácido esteárico)
Un gramo (1,6 mmol) de DHA/TBA (desacetilación 26%) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 6 ml de una solución al 10% del p-NO_{2}-feniléster de ácido esteárico (preparado según el ejemplo 6) en NMP. La reacción continúa durante 24 horas con agitación a temperatura ambiente después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos y a continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado obtenido de esta forma es filtrado a través del filtro Gooch, lavado con etanol y etil éter, y finalmente es secado a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
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Rendimiento de la reacción 85%
% NH_{2} libres 12%
% N-acilación 14%
Espectroscopía IR (figura 1): la figura muestra la diferencia entre el aspecto IR de la amida y el de la sal sódica del ácido hialurónico. En el espectro de la amida, hay un evidente pico en el área de 2900 cm-1, debido a la extensión del CH_{2} del estearato.
Ejemplo 12 Preparación de ácido hialurónico parcialmente N-acilado (con el derivado de ácido acetil salicílico)
Un gramo (1,6 mmol) de DHA/TBA es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 3,2 ml de una solución al 10% de p-NO_{2}-feniléster de ácido acetil salicílico (preparado según el ejemplo 7) en NMP. La reacción continúa durante 24 horas con agitación a temperatura ambiente, después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos y a continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado obtenido de esta forma es filtrado a través del filtro Gooch, lavado con etanol y etil éter, y finalmente es secado a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
Rendimiento de la reacción 90%
% NH_{2} libres 10%
% N-acilación 16%
Ejemplo 13 Preparación de benzilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (3,2 mmol.) de sal de tetrabutilamonio de ácido hialurónico (HA/TBA) se solubilizan en 100 ml de DMSO. Esta solución es suplementada con 3 ml de resina ácida húmeda en DMSO y 784 mg (4,8 mmol.)de 1,1-carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante 12 horas, después de lo cual se filtra a través de un crisol Gooch para eliminar la resina y el producto filtrado suplementado con 1 ml (9,6 mmol) de benzilamina. Se deja reaccionar durante 48 horas y a continuación se añaden 5 ml de una solución saturada de NaCl y se deja en agitación durante 30 minutos. Se suplementa con 200 ml de acetona y el precipitado obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por un análisis TLC, IR y HPLC.
% de amidación 25%
Espectroscopía IR (figuras 2 y 3): el espectro de la figura 2 muestra claramente un pico en 1537 cm-1 debido al curvado en el plano NH (banda de amida) y un pico de 730 cm-1 aproximadamente debido a un curvado del CH por fuera del plano del anillo aromático. La figura 3 muestra la diferencia entre el gráfico relativo a la amida y el de la sal sódica del ácido hialurónico.
Ejemplo 14 Preparación de benzilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (3,2 mmol.) de sal de tetrabutilamonio de ácido hialurónico (HA/TBA) se solubrizan en 100 ml de DMSO. La solución se ajusta a pH 3 con HCl 1M y a continuación se añaden 784 mg (4,8 mmol.) de 1,1-carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante 12 horas, a continuación se filtra a través de un crisol Gooch para eliminar la resina y se añade 1 ml (9,6 mmol.) de benzilamina al producto filtrado. Se deja reaccionar durante 48 horas, a continuación se añaden 5 ml de una solución saturada de NaCl y se deja en agitación durante 30 minutos. Se añaden a ello 200 ml de acetona, y el precipitado obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por análisis TLC, IR y HPLC.
% de amidación 15%
Ejemplo 15 Preparación de benzilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (5,2 mmol.) de ácido hialurónico en forma ácida son solubilizados en 100 ml de DMF. A esta solución se añaden 854 mg (5,2 mmol.) de 1,1-carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante 6 horas, después de lo cual se añaden 1,13 ml (10,4 mmol.) de benzilamina. La reacción continúa durante 48 horas, y a continuación es interrumpida por añadidura de 200 ml de acetona. El precipitado obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco es caracterizado por análisis TLC, TR y HPLC.
% de amidación 60%
Ejemplo 16 Preparación de benzilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (5,2 mmol) de ácido hialurónico en forma ácida son solubilizados en 100 ml de DMF. A esta solución se añaden 2 ml de piridina, 3,68 g (0,026 mol.) de p-NO_{2}-fenol y cloruro de piridina hasta alcanzar pH 7/8. Finalmente, se añaden 5,3 (0,026 mol.) de DCC y 2,8 (0,026 mol.) de benzilamina. Se deja reaccionar con agitación durante 16 horas, después de lo cual la reacción es interrumpida por añadidura de 200 ml de acetona. El precipitado obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco es caracterizado por análisis TLC, IR y HPLC.
% de amidación 5%
Ejemplo 17 Preparación benzilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA son solubilizados en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A continuación, se añaden 518 mg (3,2 mmol.) de carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 0,700 ml (6,4 mmol) de benzilamina. La reacción continúa durante 16-18 horas. Después de este tiempo, se añaden 5 ml de una solución saturada de NaCl. Se precipita por adición de 200 ml de acetona y el precipitado obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después de hidrólisis), IR y HPLC.
% de amidación 50%
Ejemplo 18 Preparación de octilamida de ácido hialurónico
Dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA se solubilizan en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A continuación, se añaden 207 mg (1,28 mmol.) de carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 0,417 ml (3,2 mmol.) de octilamina. La reacción prosigue durante 16-18 horas. Después de este período de tiempo, se añaden 5 ml de una solución saturada de NaCl. Se precipita por adición de 200 ml de acetona y el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después de hidrólisis), IR y HPLC.
% de amidación 25%
Ejemplo 19 Preparación de dodecilamida de ácido hialurónico
Se solubilizan dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A continuación se añaden 104 mg (0,64 mmol.) de carbonildiimidazol. Se deja reaccionar, con agitación, durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 600 mg (3,2 mmol.) de dodecilamina. La reacción prosigue durante 16-18 horas. Después de este tiempo, se añaden 5 ml de una solución saturada de NaCl. Se precipita por añadidura de 200 ml de acetona, y el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después de hidrólisis), IR y HPLC.
% de amidación 15%
Ejemplo 20 Preparación de hexadecilamida de ácido hialurónico
Se solubilizan dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A continuación, se añaden 52 mg (0,32 mmol.) de carbonildiimidazol y se deja reaccionar con agitación durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 780 mg (3,2 mmol.) de hexadecilamina. La reacción continúa durante 16-18 horas. Después de este período de tiempo, se añaden 5 ml de una solución saturada con NaCl. Se precipita por añadidura de 200 ml de acetona, y el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después de hidrólisis), IR y HPLC.
% de amidación 5%
Una vez descrita la invención, es evidente que estos métodos pueden ser modificados de diferentes maneras. Estas modificaciones no se deben considerar como divergencias del espíritu y objetivo de la invención, y cualquier modificación que se muestre evidente para un experto en el sector quedará comprendida dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones:

Claims (40)

1. Compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprenden como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
5
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R ó R_{5} forma un grupo amida,
con la condición de que R_{6} es H, R_{7} no es -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, y que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
2. Compuestos amídicos solubles en agua, según la reivindicación 1, obtenidos por reacción de los grupos carboxílicos del ácido hialurónico con un grupo amino de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica para su utilización en oftalmología y cirugía oftálmica.
3. Compuestos amídicos, según la reivindicación 1, en los que los derivados de ácido hialurónico son ésteres totales o parciales con alcoholes alifáticos, aromáticos, arilalifáticos, cicloalifáticos, heteroalifáticos.
4. Compuestos amídicos, según la reivindicación 1, en los que los derivados de ácido hialurónico son compuestos reticulados de los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi del residuo D-glucorónico forman ésteres internos o intermoleculares con las funciones alcohólicas de la misma cadena de polisacárido u otras cadenas respectivamente.
5. Compuestos amídicos, según la reivindicación 1, en los que los derivados de ácido hialurónico son compuestos reticulados en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi del residuo D-glucorónico están realizados para reaccionar con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, generando reticulación por medio de cadenas separadoras.
6. Compuestos amídicos, según la reivindicación 1, salificados con metales pesados.
7. Compuestos amídicos, según la reivindicación 6, en los que los metales pesados son los de los grupos 4º, 5º y 6º de la tabla de elementos y preferentemente plata, cobalto, hierro, cobre, zinc, arsénico, estroncio, zirconio, antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, rutenio, bismuto, estaño, titanio y mercurio.
8. Compuestos amídicos, según la reivindicaciones 1 a 7, salificados con sustancias farmacológicamente activas.
9. Compuestos amídicos, según la reivindicación 8, en los que las sustancias farmacológicamente activas son antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antivíricos, citostáticos, antitumorales, anti-inflamatorios, agentes de curación de heridas, anestésicos, agonistas y antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, y agentes antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos, trombolíticos, proteínas y sus fragmentos, péptidos, polinucleótidos.
10. Compuestos amídicos y sus sales, según las reivindicaciones 1-9, solos o en asociación entre sí y/o con sustancias farmacológicamente activas para la preparación de compuestos farmacéuticos.
11. Compuestos amídicos y sus sales, según la reivindicación 10, en los que las sustancias farmacológicamente activas son antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antivíricos, citostáticos, antitumorales, anti-inflamatorios, agentes de curación de heridas, anestésicos, agonistas o antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, y agentes antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos, trombolíticos, proteínas y sus fragmentos, péptidos, polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas, sustancias utilizadas en tratamiento de enfermedades asociadas con defectos genéticos, enfermedades deformantes y enfermedades hereditarias.
12. Compuestos amídicos, según las reivindicaciones anteriores, en asociación con sustancias radioactivas o no radioactivas, utilizados en sistemas de contraste como marcadores en diagnósticos in vivo para identificar y tratar tejidos tumorales o tejidos dañados.
13. Compuestos farmacéuticos, que contienen
compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
6
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
con la condición de que solo o en combinación con una u otra sustancia farmacológicamente activa y en asociación con un portador farmacológicamente aceptado, el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
14. Biomateriales constituidos por compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o R_{5} forma un grupo amida,
con la condición de que solo o en combinación con uno u otro polímero sintético, natural o semisintético y, opcionalmente, con sustancias activas biológicamente, el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
15. Biomateriales, según la reivindicación 14, en los que los polímeros naturales son colágenos, coprecipitados de colágenos y glucosaminoglicanos, celulosa, polisacáridos en forma de geles tales como quitina, quitosán, pectina o ácido péctico, agar, agarosa, xantago, gelán, ácido algínico o alginatos, polimananes o poliglicanos, almidón, gomas naturales.
16. Biomateriales, según la reivindicación 14, en los que los polímeros semisintéticos son colágenos reticulados con agentes tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos dicarboxílicos o sus halogenuros, diaminas, derivados de celulosa, ácido hialurónico, quitina o quitosán, gelán, xantano, pectina o ácido péctico, poliglicanos, polimanán, agar, agarosa, goma natural o glicosaminoglicanos.
17. Biomateriales, según la reivindicación 14, en los que los polímeros sintéticos son ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos o de sus derivados, polidioxanos, polifosfacenos, resinas polisulfónicas, poliuretanos, PTFE.
18. Biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, en asociación con fibrina y, opcionalmente, con otras sustancias biológicamente activas para la preparación de colas quirúrgicas.
19. Biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, para la preparación de armazones para cultivos celulares.
20. Biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, para la preparación de artículos quirúrgicos y para cuidados de la salud.
21. Biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, en formas de canales guía, gazas, hilos, geles, hidrogeles, tampones, películas, membranas, esponjas, telas no tejidas, microesferas, nanoesferas y asociaciones de las mismas.
22. Artículos quirúrgicos y para cuidados para la salud, según la reivindicación 20, en forma de canales guía, gazas, hilos, geles, hidrogeles, tampones, películas, membranas, esponjas, telas no tejidas, microesferas, nanoesferas.
23. Biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, para su utilización en cirugía, hemodiálisis, cardiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia, ginecología, urología, circulación sanguínea extra-corpórea y oxigenación, cosmética y angiología.
24. Biomateriales, según la reivindicación 23, en los que el término cirugía se debe considerar con el significado de cirugía interna u osteoarticular, neurocirugía, cirugía anastomótica, viscoelástica, oftálmica, oncológica, plástica, estética, de otorrinolaringología, abdominal-pélvica, uroginecológica o cardivascular, tal como en la preparación de válvulas cardíacas, stents vasculares, en la prevención de adhesiones post-quirúrgicas y cicatrices hipertróficas.
25. Compuestos amídicos y sus sales, de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, para el recubrimiento de objetos biomédicos tales como bypass, catéteres venosos, derivaciones (shunts), catéteres, canales guía, sondas, válvulas cardíacas, tendones artificiales, prótesis de huesos y cardiovasculares, lentes de contacto, prótesis de tejidos blandos, prótesis de origen animal, oxigenadores de sangre, riñones artificiales, corazones, páncreas e hígados, bolsas de sangre, jeringas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtrado, instrumentos de laboratorio, contenedores para cultivos celulares y para la regeneración de células y tejidos, soportes para péptidos, proteínas y anticuerpos.
26. Utilización de los compuestos amídicos, según las reivindicaciones 7-8, en dermatología, oftalmología, odontología, estomatología, reumatología, urología, ginecología, cirugía interna, suplementos alimenticios, antioxidantes, antirreumáticos, antitumorales, anti-inflamatorios, analgésicos y agentes anti-úlcera.
27. Utilización de compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
8
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o R_{5} forma un grupo amida
con la condición de que el compuesto amídico, soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace de amida,
para la preparación de sales con sustancias farmacológicamente activas.
28. Utilización de compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
9
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o R_{5} forma un grupo amida. Sólo o en asociación entre sí y/o sustancias farmacológicamente activas para la preparación de compuestos farmacéuticos, biomateriales, artículos quirúrgicos y de cuidados de la salud, sistemas de liberación lenta y sistemas para el recubrimiento de objetos biomédicos,
con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
29. Utilización de compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
10
en la que
R =
NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga negativa, o H;
R_{5} =
-CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
R_{6} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
R_{7} =
H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o R_{5} forma un grupo amida, en asociación con sustancias radioactivas o no radioactivas utilizadas en sistemas de contraste como marcadores, en diagnósticos in vivo para la identificación y tratamiento de tejidos tumorales o tejidos dañados, con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
30. Utilización de los compuestos amídicos y sus sales, según la reivindicación 28, en la que los biomateriales adoptan forma de canales guía, gazas, hilos, geles, hidrogeles, tampones, películas, membranas, esponjas, telas no tejidas, microesferas, nanoesferas y asociaciones de los mismos.
31. Utilización del compuesto amídico, según las reivindicaciones anteriores, en cirugía, hemodiálisis, cardiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia, ginecología, urología, circulación sanguínea extra-corpórea y oxigenación, cosmética y angiología.
32. Utilización de los compuestos de amida, según la reivindicación 31, en la que cirugía significa cirugía interna, osteoarticular, neurocirugía, cirugía anastomótica, viscoelástica, oftálmica, oncológica, plástica, estética, de otorrinolaringología, abdominal-pélvica, uroginecológica o cardivascular, tal como en la preparación de válvulas cardíacas, stents vasculares, en la prevención de adhesiones post-quirúrgicas y cicatrices hipertróficas.
33. Utilización de biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, en asociación con fibrina, y opcionalmente con otras sustancias biológicamente activas para la preparación de colas quirúrgicas.
34. Utilización de biomateriales, según las reivindicaciones 14-17, para la preparación de armazones para cultivos celulares.
35. Proceso para la preparación de amidas en nitrógeno de ácido hialurónico o un derivado desacetilado del mismo, que comporta las siguientes etapas:
a) reacción de desacetilación;
b) preparación de sal de amonio cuaternario del compuesto sacetilado;
c) preparación del agente acilante en forma de éster activo;
d) reacción de N-acilación entre la sal de amonio cuaternario del ácido hialurónico o un derivado desacetilado del mismo y el agente acilante.
36. Proceso, según la reivindicación 35, en el que la reacción de desacetilación se obtiene por utilización de sulfato de hidracina/hidracina.
37. Proceso, según la reivindicación 35, en el que la sal de amonio cuaternario es sal de tetrabutilamonio.
38. Proceso, según la reivindicación 35, en el que el éster activo es el paranitrofenil éster de ácido alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, escogido para la formación de la amida.
39. Proceso para la preparación de los compuestos amídicos solubles en agua, según la reivindicación 1, que tienen las amidas en el carbóxilo del ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comporta las siguientes etapas:
a) activación de los grupos carboxi por reacción de los mismos, en forma ácida o en forma de sal de amonio cuaternario, con un agente de activación, en solución ácida o en una resina ácida;
b) reacción con una amina de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica.
40. Proceso, según la reivindicación 39, en el que el agente de activación es 1,1-carbonildiimidazol.
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Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
WO2001082991A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomaterials comprised of preadipocyte cells for soft tissue repair
IT1317359B1 (it) * 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
KR100375299B1 (ko) * 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
US7060297B2 (en) 2000-11-06 2006-06-13 Alcon, Inc. Carrageenan viscoelastics for ocular surgery
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
ITPD20010032A1 (it) 2001-02-09 2002-08-09 Fidia Advanced Biopolymers Srl Innesti ingegnerizzati per la riparazione di difetti osteocondrali
ITTS20010013A1 (it) * 2001-06-04 2002-12-04 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Nuovi derivati di ialuronano.
US7923431B2 (en) 2001-12-21 2011-04-12 Ferrosan Medical Devices A/S Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis
JP2003190259A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Hisako Ogawara 人工臓器用チャンバー
ITPD20020003A1 (it) * 2002-01-11 2003-07-11 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori.
ITPD20020064A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem
EP1501565B1 (de) * 2002-05-09 2006-11-02 Hemoteq GmbH Verbindungen und verfahren zur hemokompatiblen beschichtung von oberflächen
ITMI20021666A1 (it) * 2002-07-26 2004-01-26 Jasper Ltd Liability Co Derivati dell'acido ialuronico
ITPD20020271A1 (it) 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
EP1583546B1 (en) * 2002-10-25 2019-06-19 Precision Dermatology, Inc. Modulation of zinc levels to improve tissue properties
US7955288B2 (en) 2002-12-11 2011-06-07 Ferrosan Medical Devices A/S Gelatine-based materials as swabs
WO2004060404A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 薬物担体
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8137688B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8138265B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
WO2004089407A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy
WO2005023906A1 (ja) * 2003-09-08 2005-03-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ヒアルロン酸修飾物、及びそれを用いた薬物担体
JPWO2005054302A1 (ja) * 2003-12-05 2007-12-06 中外製薬株式会社 薬物担体及びその製造方法
EP1710257A4 (en) * 2004-01-07 2011-03-23 Seikagaku Kogyo Co Ltd HYALURONIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THEREOF
CA2554994C (en) 2004-01-30 2015-05-19 Ferrosan A/S Haemostatic sprays and compositions
ITPD20040053A1 (it) * 2004-02-27 2004-05-27 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali costituiti da derivati dell'acido ialuronico come nuova terapia di cura per la protezione e la la riparazione della cartilagine articolare danneggiata per osteoartrosi
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
CA2572804C (en) * 2004-07-09 2013-04-02 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
KR20070046093A (ko) 2004-07-09 2007-05-02 훼로산 아크티에 셀스카브 히알루론산을 포함하는 지혈 조성물
US8143391B2 (en) 2004-09-07 2012-03-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing water-soluble hyaluronic acid modification
ITPD20050056A1 (it) * 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
JP4902134B2 (ja) * 2005-04-25 2012-03-21 帝人株式会社 癒着防止材
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
US20080221063A1 (en) * 2005-07-08 2008-09-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives As Inhibitors Of Factor Xa
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
US20080306022A1 (en) * 2005-10-12 2008-12-11 Kenji Miyamoto Agent for Applying to Mucosa and Method for the Production Thereof
AU2012201314B2 (en) * 2005-10-12 2014-04-10 Seikagaku Corporation Agent for applying to mucosa and method for production thereof
US8206726B2 (en) 2006-02-06 2012-06-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
AU2014200868B2 (en) * 2006-12-06 2016-01-07 Seikagaku Corporation Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders
EP2386306A1 (en) 2006-12-06 2011-11-16 Seikagaku Corporation Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders
EP2106263B1 (en) 2007-01-04 2016-12-21 Hepacore Ltd. Water soluble reactive derivatives of carboxy polysaccharides and fibrinogen conjugates thereof
CN101020725B (zh) * 2007-03-23 2010-09-15 天津大学 一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐及其制备方法
ITMI20071267A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
ITMI20071724A1 (it) 2007-09-05 2009-03-06 Fidia Farmaceutici Formulazioni topiche antivirali in forma di gel bioadesivo
JP2011503104A (ja) 2007-11-09 2011-01-27 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法
US8114898B2 (en) 2007-11-16 2012-02-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
ITMI20072416A1 (it) * 2007-12-21 2009-06-22 Sigea Srl Derivati polisaccaridici dell'acido lipoico, loro preparazione ed uso come dermocosmetici e presidi medicali
EP2249891B1 (en) 2008-02-13 2016-05-25 The Cleveland Clinic Foundation Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use
CA2716872C (en) 2008-02-29 2015-02-10 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
US8410180B2 (en) 2008-04-30 2013-04-02 The Cleveland Clinic Foundation Methods to treat urinary incontinence
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
AU2009288118B2 (en) 2008-09-02 2014-12-11 Allergan, Inc. Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
KR101789337B1 (ko) 2008-10-02 2017-10-23 엘.알.알.앤드 디 리미티드 계면층 상처 드레싱
JP2010163485A (ja) * 2009-01-13 2010-07-29 Teijin Ltd カルボキシ多糖類の溶液
JP5406281B2 (ja) * 2009-04-17 2014-02-05 帝人株式会社 多糖類誘導体およびそのハイドロゲル
IT1399351B1 (it) 2009-06-16 2013-04-16 Fidia Farmaceutici Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi
IT1394570B1 (it) 2009-07-02 2012-07-05 Fidia Farmaceutici Materiale biologico adatto per la terapia dell osteoartrosi del danno dei legamenti e per il trattamento delle patologie delle articolazioni.
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
CN102905677A (zh) 2010-03-12 2013-01-30 阿勒根工业有限公司 用于改善皮肤状况的包含透明质烷聚合物和甘露糖醇的流体组合物
ES2585388T5 (es) 2010-03-22 2019-08-08 Allergan Inc Hidrogeles reticulados de polisacárido y proteína-polisacárido para aumento de tejido blando
JP6027961B2 (ja) 2010-04-07 2016-11-16 シェン, ユエSHEN, Yue 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム
JP2013530949A (ja) 2010-05-20 2013-08-01 エル ラウンド ジューン 抗原特異的Ｔｒｅｇ並びに関連する組成物、方法及びシステム
WO2012008722A2 (ko) * 2010-07-12 2012-01-19 신풍제약 주식회사 조직 증강용 충전 조성물
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
CZ305040B6 (cs) 2010-09-14 2015-04-08 Contipro Biotech S.R.O. Způsob přípravy vysoce substituovaných amidů kyseliny hyaluronové
ES2385239B1 (es) 2010-09-30 2013-06-19 Proteos Biotech S.L.U. Uso de colagenasa g recombinante, colagenasa h recombinante y pz-peptidasa recombinante para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteraciones del colágeno.
CN101972489A (zh) * 2010-09-30 2011-02-16 吴奕光 一种新型创面自修复生物材料及其制备方法和用途
HUE033169T2 (en) 2011-03-03 2017-11-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Amino carboxylic acid modified hyaluronic acid derivative
WO2012140650A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Hepacore Ltd. Conjugates of carboxy polysaccharides with fibroblast growth factors and variants thereof
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
KR102312056B1 (ko) 2011-06-03 2021-10-12 알러간 인더스트리 에스에이에스 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
WO2012170504A2 (en) 2011-06-06 2012-12-13 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of extracellular matrix to reduce inflammation
US9539281B2 (en) 2011-07-12 2017-01-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
CN104159527B (zh) 2012-03-06 2017-04-12 弗罗桑医疗设备公司 包含止血糊剂的压力容器
CN104168927B (zh) * 2012-03-27 2016-10-05 泰尔茂株式会社 涂布组合物及医疗器械
WO2013146380A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 コーティング組成物および医療機器
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
ITPD20120098A1 (it) * 2012-03-30 2013-10-01 Fidia Farmaceutici "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico"
ITPD20120173A1 (it) * 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
RU2636240C2 (ru) 2012-06-12 2017-11-21 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Сухая гемостатическая композиция
WO2014038641A1 (ja) * 2012-09-05 2014-03-13 中外製薬株式会社 アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体
CN103720712A (zh) * 2012-10-10 2014-04-16 上海工程技术大学 一种制备季铵化壳聚糖纳米碘消毒剂的方法
CZ304303B6 (cs) * 2012-11-27 2014-02-19 Contipro Biotech S.R.O. Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití
WO2014138897A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Anacoti Ltd. Hyaluronic acid derivatives
ITPD20130110A1 (it) 2013-04-24 2014-10-25 Fidia Farmaceutici Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc
CA2911826C (en) 2013-05-10 2022-08-23 California Institute Of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
JP6390873B2 (ja) 2013-06-21 2018-09-19 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 減圧膨張させた乾燥組成物およびそれを保持するためのシリンジ
ES2837626T3 (es) 2013-07-10 2021-07-01 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano con alta elasticidad y usos de las mismas
US9572832B2 (en) * 2013-08-29 2017-02-21 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Compound of glycosaminoglycan and its fabrication method as well as application
WO2015044455A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Galderma S.A. Single-step functionalization and cross-linking of hyaluronic acid
CA2924025C (en) 2013-10-02 2020-11-03 Ao Technology Ag Thermosensitive hyaluronic acid conjugates and methods for the preparation thereof
BR112016013322B1 (pt) 2013-12-11 2020-07-21 Ferrosan Medical Devices A/S métodos para preparação de uma composição seca e para reconstituir uma composição seca, composição seca, uso de uma composição seca, e, kit
EP3154413B1 (en) 2014-06-15 2021-08-25 Yeda Research and Development Co. Ltd. Surface treatment of contact lens and treatment of ocular discomfort by water soluble polymers and lipids/liposomes
CZ2014451A3 (cs) * 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
BR112017007466B1 (pt) 2014-10-13 2021-03-02 Ferrosan Medical Devices A/S método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca
RU2705905C2 (ru) 2014-12-24 2019-11-12 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ
PL3256179T3 (pl) 2015-02-13 2020-05-18 Allergan Industrie, Sas Implanty do kształtowania, uwydatniania lub korygowania cech twarzy takich jak broda
US20180086852A1 (en) * 2015-03-31 2018-03-29 Kewpie Corporation Hyaluronic Acid Derivative and Manufacturing Method Therefor and Cosmetics, Food Composition, and Pharmaceutical Composition Containing Hyaluronic Acid Derivative
WO2016201342A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
CA2986981A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6918365B2 (ja) 2015-08-19 2021-08-11 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 脂質化ｐｓａ組成物および方法
ES2871199T3 (es) 2015-09-24 2021-10-28 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano de alta elasticidad y métodos de uso de las mismas
EP3252082A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-06 Galderma S.A. Method for deacetylation of biopolymers
EP3397651B1 (en) * 2015-12-29 2020-05-06 Galderma S.A. Carbohydrate crosslinker
CA3021764C (en) 2016-04-27 2021-01-19 Anika Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating tendon degeneration via intra-osteotendinous injection
PT3623390T (pt) 2016-05-31 2023-10-27 Galderma Sa Reticulador de hidrato de carbono
US11491181B2 (en) 2016-07-15 2022-11-08 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
WO2018024902A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Biokawthar Technologies Uses of hydrophobically-modified hyaluronic acid through amide and/or hydrazide linkages in cosmetics and/or dermatology
CZ2016826A3 (cs) 2016-12-22 2018-07-04 Contipro A.S. Léčivý prostředek s nosičem na bázi hyaluronanu a/nebo jeho derivátů, způsob výroby a použití
AR111190A1 (es) 2017-03-22 2019-06-12 Genentech Inc Composiciones en hidrogel de prodrogas entrecruzadas de ácido hialurónico y métodos relacionados
IT201700122135A1 (it) * 2017-10-26 2019-04-26 Jointherapeutics S R L Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori
US11413023B2 (en) 2018-01-10 2022-08-16 The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin System and methods for sealing a channel in tissue
WO2020144372A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin Composite viscoelastic hydrogel, and uses thereof for sealing a channel in tissue
IT201800001890A1 (it) * 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
IT201900006250A1 (it) 2019-04-23 2020-10-23 Fidia Farm Spa Medicazione per il trattamento della cute lesa
EP4321182A3 (en) 2018-05-09 2024-05-29 Ferrosan Medical Devices A/S Method for preparing a haemostatic composition
KR102240726B1 (ko) * 2019-01-31 2021-04-16 주식회사 에스엔비아 방사성 동위원소가 표지된 광가교성 하이드로젤 및 그 제조 방법
CA3132875A1 (en) * 2019-03-08 2020-09-17 Queen's University At Kingston Hyaluronic acid derivatives for wound healing
CN109762078B (zh) * 2019-04-09 2019-07-23 中国科学院烟台海岸带研究所 一种羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖-羧基多糖复合盐及制备方法和应用
IT201900006038A1 (it) 2019-04-18 2020-10-18 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti statine e derivati dell’acido ialuronico
WO2020212920A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Jointherapeutics Srl Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states
EP4729574A2 (en) 2019-05-17 2026-04-22 The Governing Council of the University of Toronto Sustained release local anesthetic hydrogel composition
EP3976123A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 University College Dublin Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel
IT201900009933A1 (it) 2019-06-24 2020-12-24 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti derivati ammidici dell'acido ialuronico per uso nel trattamento di traumi ossei, in particolare in pazienti con problemi di osteopenia o osteoporosi
EP3994183A4 (en) 2019-07-03 2023-07-26 Molly Sandra Shoichet HYDROMONEY COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN110760014A (zh) * 2019-11-19 2020-02-07 恩施徕福硒业有限公司 一种从茯苓中提取硒多糖的提取装置及工艺
CA3160575A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Johan Olsson High molecular weight esthetic compositions
IT202000005692A1 (it) * 2020-03-17 2021-09-17 Fidia Farm Spa Bio-inchiostro per stampa 3D, relativo coniugato e processo di preparazione di un intermedio costituito da un linker fotoreattivo
CA3181304A1 (en) * 2020-06-05 2021-12-09 Abdel-Rahman Lawendy Cannabinoid-hyaluronic acid bioconjugates
IT202100032111A1 (it) 2021-12-22 2023-06-22 Fidia Farm Spa Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo
IT202300023433A1 (it) 2023-11-07 2025-05-07 Univ Degli Studi Di Catania Derivati di acido ialuronico fotogeneratori di ossido nitrico

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55161801A (en) * 1979-06-06 1980-12-16 Seikagaku Kogyo Co Ltd Fluorescence-labeled acid mucopolysaccharide and preparation thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4937270A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
IT1217458B (it) 1988-05-02 1990-03-22 Crinos Ind Farmacoriologica S Sulfoamino derivati di condroitin solfati,del dermatan solfato e dell' acido ialuronico e loro proprieta' farmacologiche
US5510418A (en) 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
JPH0755961B2 (ja) 1989-04-18 1995-06-14 工業技術院長 新規なヒアルロン酸誘導体及びその製造方法
EP0416250A3 (en) * 1989-08-01 1991-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid
WO1992006714A1 (fr) 1990-10-18 1992-04-30 Shiseido Co., Ltd. Combinaison d'acide hyaluronique avec un ingredient medicinal et sa production
US5733891A (en) * 1990-10-18 1998-03-31 Shiseido Co., Ltd. Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
IT1260154B (it) * 1992-07-03 1996-03-28 Lanfranco Callegaro Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn)
IT1263316B (it) * 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
IT1268955B1 (it) * 1994-03-11 1997-03-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Esteri attivi di polisaccaridi carbossilici
CA2162957C (en) 1994-11-17 2011-08-02 Michinori Waki Cinnamic acid derivative
IT1281876B1 (it) * 1995-05-10 1998-03-03 Fidia Advanced Biopolymers Srl Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di farmaci.
JP4018181B2 (ja) 1995-11-07 2007-12-05 生化学工業株式会社 グリコサミノグリカン誘導体およびその製造法
JP3047801B2 (ja) 1995-12-20 2000-06-05 株式会社日立製作所 プラズマ処理方法及び装置
JP3925955B2 (ja) * 1996-04-26 2007-06-06 株式会社クラレ 癒着防止材
JP3955652B2 (ja) 1996-10-15 2007-08-08 株式会社ネーテック 合成アミノ糖類誘導体及びその製造方法
JPH10298164A (ja) * 1997-02-27 1998-11-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体
DK0971961T3 (da) * 1997-04-04 2003-03-24 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfaterede hyaluronsyreforbindelser, derivater deraf og en fremgangsmåde til deres fremstilling
ATE240949T1 (de) 1997-04-18 2003-06-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Epoxysuccinamid-derivate oder ihre salze
GB9710990D0 (en) * 1997-05-28 1997-07-23 Danisco Modification process
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
IT1303735B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Falorni Italia Farmaceutici S Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.
KR100375299B1 (ko) 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
KR20040009891A (ko) 2002-07-26 2004-01-31 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법

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