ES2254400T3 - Derivados de la milbemicina 13-sustituidos, su preparacion y su uso contra insectos y otras pestes. - Google Patents
Derivados de la milbemicina 13-sustituidos, su preparacion y su uso contra insectos y otras pestes.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de ello: donde: R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo s-butilo;R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo alquenoilo que tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo alquilsulfonilo en el que la parte alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo en el que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
Description
Derivados de la milbemicina
13-sustituidos, su preparación y su uso contra
insectos y otras pestes.
La presente invención se refiere a una serie de
nuevos derivados de la milbemicina 13-sustituidos
que poseen actividades acaricidas, insecticidas y antihelmínticas
valiosas que los hacen altamente útiles para proteger plantas y
animales, que pueden ser humanos o no humanos, del daño por
parásitos. La invención también proporciona métodos y
composiciones para usar estos compuestos así como procesos para su
preparación.
Existen varias clases de compuestos conocidos con
una estructura basada en un anillo macrólido de 16 miembros, que
se obtienen mediante fermentación de varios microorganismos o
semisintéticamente mediante derivatización química de tales
productos de fermentación naturales, y que exhiben actividades
acaricidas, insecticidas, antihelmínticas y antiparasíticas. Las
milbemicinas y las avermectinas son ejemplos de de dos clases de
este tipo de compuestos conocidos, pero existen otras y se
identifican normalmente en la técnica anterior mediante diferentes
nombres o números de código. Se han tomado generalmente los nombres
para estos diversos compuestos de tipo macrólido a partir de los
nombres o los números de código de los microorganismos que producen
los miembros que aparecen naturalmente de cada clase, y se han
extendido estos nombres para cubrir los derivados químicos de la
misma clase, con el resultado de que no ha habido una nomenclatura
sistemática estandarizada para tales compuestos generalmente.
Para evitar la confusión, se usará aquí un
sistema de nomenclatura estandarizado, que sigue las reglas
normales para nombrar derivados de compuestos orgánicos tal como
recomienda la International Union of Pure and Applied
Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Comission on
Nomenclature of Organic Chemistry, y que se basa en el
compuesto precursor hipotético que se define aquí como
"milbemicina", que es aquel compuesto representado por la
siguiente fórmula (A):
donde tanto R^{a} como R^{b}
representan átomos de
hidrógeno.
Para la prevención de dudas, la fórmula (A) de
arriba también muestra la numeración de las posiciones para el
sistema de anillo macrólido que se aplican a aquellas posiciones de
más relevancia en los compuestos de la presente invención.
Las milbemicinas producidas naturalmente son una
serie de compuestos de tipo macrólido que se conoce que poseen
actividades antihelmínticas, acaricidas e insecticidas. Se mostró la
milbemicina D es la Patente US Núm. 4.346.171, donde se refirió
como "Compuesto B-41D", y se mostraron las
milbemicinas A_{3} y A_{4} en la Patente US Núm. 3.950.360. Se
pueden representar estos compuestos mediante la fórmula (A) de
arriba donde R^{a} en la posición 13 es un átomo de hidrógeno y
R^{b} en la posición 25 es un grupo metilo, un grupo etilo o un
grupo isopropilo, siendo designados estos compuestos como
milbemicina A_{3}, milbemicina A_{4} y milbemicina D,
respectivamente. Se mostró el análogo de la milbemicina que tiene un
átomo de hidrógeno en la posición 13 y que está sustituido en la
posición 25 con un grupo sec-butilo en la Patente US Núm.
4.173.571, donde se conocía como "aglicona de la
13-desoxi-22,23-dihidroavermectina
B_{1a}".
Seguidamente, se han preparado diversos derivados
de las milbemicinas y las avermectinas originales y se han
investigado sus actividades. Por ejemplo, se han mostrado
milbemicinas 5-esterificadas en las Patentes US
Núm. 4.201.861, Núm. 4.206.205, Núm. 4.173.571, Núm. 4.171.314, Núm.
4.203.976, Núm. 4.289.760, Núm. 4.457.920, Núm. 4.579.864 y Núm.
4.547.491, en las European Patent Publications Núm. 0008184, Núm.
0102721, Núm. 0115930, Núm. 0180539 y Núm. 0184989 y en las
Japanese Patent Applications Kokai (i.e. tal como se
dispuso para inspección pública) Núm. 57-120589 y
59-16894.
Se han mostrado los derivados de la
13-hidroxi-5-cetomilbemicina
en la Patente US Núm. 4.423.209. Se mostraron los derivados de la
5-oxima de la milbemicina en la Patente US Núm.
4.547.520 y en la European Patent Publication Núm.
0203832.
Las milbemicinas que tienen un enlace éster en la
posición 13 son de particular relevancia para la presente invención
y se muestra un número de compuestos en que los se ha esterificado
el grupo 13-hidróxido en los compuestos de la
fórmula (A) de arriba en la European Patent Publication Núm.
0186043, que describe ésteres de una variedad de ácidos
carboxílicos tales como los ácidos alcanoicos. Se describen otros
derivados de la milbemicina que tienen un enlace éster en la
posición 13, que probablemente representan la técnica anterior más
cercana, en las European Patent Publications Núm. 0246739, Núm.
0675133, Núm. 0342710 y Núm. 0765879. Éstos, sin embargo, difieren
de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del
grupo en la posición 13 y, en el caso de la European Patent
Publication Núm. 0765879, la naturaleza del grupo en la
posición 5.
Se muestran todas las diversas clases de
compuestos de tipo macrólido relacionados con la milbemicina que
se refieren arriba como que tienen uno o más tipos de actividad como
antibióticos, antihelmínticos, ectoparasiticidas, acaricidas u
otros agentes pesticidas. Sin embargo, existe todavía una necesidad
continua de proporcionar tales agentes con una actividad mejorada
frente a una o más clases de pestes agrícolas y hortícolas.
Se ha descubierto ahora que se puede mejorar la
actividad de tales derivados relacionados con la milbemicina
seleccionando apropiadamente la combinación de sustituyentes en el
sistema del anillo macrólido, especialmente los sustituyentes en
la posición 13. En particular, se ha encontrado ahora que se puede
mejorar la actividad de los compuestos mediante la selección
apropiada de ciertos grupos éster altamente específicos en la
posición 13, tal como se especifica abajo. Se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención poseen una mejor actividad
pesticida que la que hacen los compuestos de la técnica anterior, y
muchos de los compuestos de la presente invención poseen una
actividad sustancialmente mejor.
De acuerdo con esto, es un objeto de la presente
invención proporcionar tales derivados de la milbemicina que
posean una actividad mejorada.
Es otro objeto de la invención proporcionar
métodos para preparar tales compuestos.
Es todavía otro objeto de la invención
proporcionar composiciones y métodos acaricidas, insecticidas y
antihelmínticos usando los compuestos mencionados.
Se convertirán en aparentes otros objetos y
ventajas según la descripción proceda.
La presente invención proporciona de este modo
compuestos de fórmula (I) y sales agrícola, farmacéutica y
veterinariamente aceptables de ello:
donde:
R^{1} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo isopropilo o un grupo s-butilo; R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene desde
1 hasta 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono que
pueden estar sustituidos opcionalmente con desde 1 hasta 3
sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de
los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo alquenoilo que
tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono que pueden estar
sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes que se
seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes A que
se definen abajo, un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono que pueden estar sustituidos opcionalmente con 1
ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir
de los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo
alquilsulfonilo en el que la parte alquilo tiene desde 1 hasta 6
átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo en el que la parte
alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman
un grupo de anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros
que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y que contiene
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de
oxígeno y átomos de nitrógeno, estando sustituido opcionalmente
dicho anillo heterocíclico saturado con 1 ó 2 sustituyentes que se
seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes B que
se definen abajo;
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo cicloalquilo de 3 hasta 6 miembros;
Se seleccionan los Sustituyentes A a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidroxilo, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono y grupos alcoxicarbonilo en los
que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y
grupos de anillos heterocíclicos saturados con desde 4 hasta 6
miembros que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que
contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando sustituidos
opcionalmente dichos grupos de anillos heterocíclicos con 1 ó 2
sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de
los Sustituyentes B que se definen abajo;
Se seleccionan los Sustituyentes B a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 6 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y grupos
oxo.
Esta invención además proporciona una composición
antihelmíntica, acaricida e insecticida que comprende un compuesto
antihelmíntico, acaricida e insecticida en una mezcla con un
portador o diluyente agrícola, hortícola, farmacéutica o
veterinariamente aceptable, donde se selecciona dicho compuesto a
partir del grupo que consiste en los compuestos de fórmula (I) y
las sales agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente
aceptables de ello.
La invención todavía proporciona un método para
proteger plantas del daño por parásitos que se seleccionan a partir
del grupo que consiste en acáridos, helmintos e insectos, que
comprende aplicar un compuesto activo sobre dichas plantas o sobre
partes de o materia reproductora (e. g. semillas) de dichas
plantas o sobre un lugar que incluye dichas plantas o partes de
dichas plantas o la materia reproductiva de dichas plantas, donde
se selecciona el compuesto activo a
partir del grupo que consiste en los compuestos de fórmula (I) y las sales agrícola u hortícolamente aceptables de ello.
partir del grupo que consiste en los compuestos de fórmula (I) y las sales agrícola u hortícolamente aceptables de ello.
La invención todavía proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente
aceptable de ello en la manufactura de un medicamento para proteger
animales, que puede ser humano o no humano, del daño por parásitos
que se seleccionan a partir del grupo que consiste en acáridos,
helmintos e insectos.
En lo de arriba, los usos antihelmínticos,
acaricidas e insecticidas incluyen:
- (i)
- aplicaciones veterinarias, especialmente frente a helmintos, acáridos o insectos que son parasitarios en mamíferos, particularmente frente a pulgas, y más particularmente frente a pulgas de gato (Ctenocephalides felis) y pulgas de perro (Ctenocephalides canis);
- (ii)
- aplicaciones frente a insectos dañinos devoradores de madera tales como terminas; y
- (iii)
- aplicaciones frente a insectos dañinos devoradores de madera tales como termitas; y
- (iv)
- aplicaciones profilácticas y terapéuticas frente a insectos que son dañinos para los seres humanos.
Los grupos alquilo en la definición de R^{2} y
los grupos alquilo que son sustituyentes opcionales en un grupo
amino en la definición de los Sustituyentes A y B son grupos alquilo
lineales o ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, los ejemplos de los cuales incluyen grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo,
tert-butilo, n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
Los grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono son
preferidos, y los grupos metilo son los más preferidos.
Los grupos alcanoilo que pueden estar sustituidos
opcionalmente con desde 1 hasta 3 de los Sustituyentes A en la
definición de R^{3} y los grupos alcanoilo que son sustituyentes
opcionales en un grupo amino en la definición de los Sustituyentes
A y B son grupos alcanoilo lineales o ramificados que tienen desde
1 hasta 6 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales incluyen
grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
valerilo, isovalerilo, pivaloilo and hexanoilo. Los grupos alcanoilo
que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono son preferidos y los
grupos acetilo son particularmente preferidos.
Los grupos alquenoilo que pueden estar
sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 de los Sustituyentes A en la
definición de R^{3} son grupos alquenoilo lineales o ramificados
que tienen desde 3 hasta 5 átomos de carbono. Los ejemplos de
estos grupos incluyen grupos propenoilo, butenoilo y pentenoilo, de
los cuales son particularmente preferidos los grupos
4-pentenoilo.
Los grupos alquinoilo que pueden estar
sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 de los Sustituyentes A en la
definición de R^{3} son grupos alquinoilo lineales o ramificados
que tienen desde 3 hasta 5 átomos de carbono. Los ejemplos de
estos grupos incluyen grupos propinoilo, butinoilo y pentinoilo, de
los cuales son particularmente preferidos los grupos
4-pentinoilo.
Los grupos alquilsulfonilo en la definición de
R^{3} y los grupos alquilsulfonilo que son sustituyentes
opcionales en un grupo amino en la definición de los Sustituyentes A
y B son grupos alquilsulfonilo lineales o ramificados que tienen
desde 1 hasta 6 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales
incluyen el grupo metansulfonilo, el etansulfonilo, el
propansulfonilo, el isopropansulfonilo, el butansulfonilo, los
grupos pentansulfonilo y los grupos hexansulfonilo. De éstos, los
grupos alquilsulfonilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono
son preferidos, y los grupos metansulfonilo son particularmente
preferidos.
Los grupos alcóxido en la definición de los
Sustituyentes A y B son grupos alcóxido lineales o ramificados que
tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, los ejemplos de los cuales
incluyen grupos metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido,
butóxido, pentilóxido y hexilóxido. De éstos, los grupos alcóxido
que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono son preferidos, y los
grupos metóxido son particularmente preferidos.
Los grupos alcoxicarbonilo en la definición de
R^{3} y los grupos alcoxicarbonilo que son sustituyentes
opcionales en un grupo amino en la definición de los Sustituyentes A
y B son grupos carbonilo que están sustituidos con un grupo
alcóxido que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, los ejemplos
de los cuales incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, grupos pentiloxicarbonilo y grupos
hexiloxicarbonilo. De éstos, los grupos alcoxicarbonilo en los que
la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono son
preferidos, y los grupo metoxicarbonilo son particularmente
preferidos.
Cuando R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están enlazados representan un grupo heterocíclico
saturado o donde el Sustituyente A representa un grupo
heterocíclico saturado, este grupo es un grupo de anillos
heterocíclicos de 4 hasta 6 miembros que contiene un átomo de
nitrógeno de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo de
anillo más que se selecciona a partir del grupo que consiste en
átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando
sustituido opcionalmente dicho anillo heterocíclico saturado con 1
ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de
los Sustituyentes B. Los ejemplos de tales grupos incluyen los
grupos azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo,
piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. De éstos, preferimos
los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo y piperidinilo.
Cuando R^{2} y R^{3} juntos con el átomo de nitrógeno al que
están enlazados representan un grupo heterocíclico saturado,
preferimos particularmente los grupos
pirrolidin-1-ilo y
oxazolidin-1-ilo. Donde el
Sustituyente A representa un grupo heterocíclico saturado,
preferimos particularmente los grupos pirrolidinilo.
Cuando R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están enlazados representan un grupo heterocíclico
saturado o donde el Sustituyente A representa un grupo
heterocíclico saturado tal como se definió y se ejemplificó
arriba, estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 ó
2 sustituyentes que se seleccionan a partir de los Sustituyentes
B. De éstos Sustituyentes B, preferimos particularmente los grupos
oxo. Los ejemplos de tales grupo heterocíclicos saturados
sustituidos incluyen los grupos azetidinonilo,
2-pirrolidinonilo,
2-oxazolidinonilo y
2-piperidinonilo. Cuando R^{2} y R^{3} juntos
con el átomo de nitrógeno al que están enlazados representa un
grupo heterocíclico saturado sustituido con un grupo oxo,
preferimos particularmente grupos
2-pirrolidinon-1-ilo
and
2-oxazolidinon-3-ilo
preferiblemente. Cuando el Sustituyente A representa un grupo
heterocíclico saturado sustituido con un grupo oxo, preferimos
particularmente grupos 2-oxopirrolidinilo.
Cuando la parte -a- junto con el átomo de carbono
al que se enlaza representan un grupo cicloalquilo, éste es un
grupo cicloalquilo de 3 hasta 6 miembros, ejemplos de los cuales son
grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De
éstos, preferimos los grupos cicloalquilo de 4 ó 5 miembros, y
preferimos particularmente los grupos ciclopentilo.
Cuando el Sustituyente A o el Sustituyente B
representa un átomo de halógeno, los ejemplos incluyen átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales preferimos particularmente
los átomos de flúor.
Cuando el Sustituyente A o el Sustituyente B
representa un grupo alquiltio, éste es un grupo alquiltio lineal o
ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, los ejemplos
de los cuales incluyen grupos metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. De éstos, preferimos
los grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono,
y preferimos particularmente los grupos metiltio.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Cuando el Sustituyente A o el Sustituyente B
representa un grupo alcanoilóxido, éste es un átomo de oxígeno que
está sustituido con un grupo alcanoilo lineal o ramificado que tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono tal como se ha definido y se ha
ejemplificado arriba. Los ejemplos de tales grupos alcanoilóxido
incluyen los grupos formilóxido, acetilóxido, propionilóxido,
butirilóxido e isobutirilóxido, de los cuales preferimos los
grupos acetilóxido.
Cuando el Sustituyente A o el Sustituyente B
representan un grupo amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, los
ejemplos preferidos incluyen grupos amino sustituidos con 1 ó 2
sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste en
grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos
alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos
alquilsulfonilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono y
grupos alcoxicarbonilo que tienen desde 2 hasta 5 átomos de carbono.
De estos grupos amino sustituidos, preferimos particularmente los
grupos acetilamino, N-metansulfonilamino,
N-metoxicarbonilamino y
N-acetil-N-metilamino.
Se pueden convertir los compuestos de fórmula (I)
de la presente invención en una sal agrícola, hortícola,
farmacéutica o veterinariamente aceptable de ello mediante un
tratamiento convencional con un ácido correspondiente, y estas
sales también forman una parte de la presente invención. Por
ejemplo, se puede tratar un compuesto de fórmula (I) con un ácido
en un disolvente (por ejemplo un éter, un éster o un alcohol,
preferiblemente un éter o un alcohol tal como dietiléter o metanol)
durante desde 1 hasta 30 minutos a temperatura ambiente, seguido
de filtración o concentración de la mezcla de reacción para
proporcionar la sal correspondiente. Los ejemplos de tales sales
incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como las sales de ácidos
hidrohalogenados (e. g. hidrocloruros, hidrobromuros e
hidroyoduros), nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales
de ácidos orgánicos tales como alcansulfonatos más cortos (e.
g. metansulfonatos, trifluorometansulfonatos y
etansulfonatos), arilsulfonatos (e. g. bencensulfonatos y
p-toluensulfonatos), acetatos, propionatos, butiratos,
malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos,
oxalatos y maleatos; y sales de aminoácidos tales como las sales de
glicina, las sales de lisina, las sales de arginina, las sales de
ornitina, los glutamatos y los aspartatos.
Una sal del compuesto de fórmula (I) de la
presente invención es una sal agrícola, hortícola, farmacéutica o
veterinariamente aceptable si no es inaceptablemente menos activa
que el compuesto libre de fórmula (I) y no es inaceptablemente más
tóxica que el compuesto libre de fórmula (I). Se puede determinar
ésto fácilmente por actividad comparativa y pruebas de toxicidad
con el compuesto libre de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención y las sales de ello poseen carbonos asimétricos y por lo
tanto existen como isómeros ópticos. Para los compuestos de la
presente invención, se dibuja cada uno de dichos isómeros y la
mezcla de dichos isómeros mediante una única fórmula, i. e.
la fórmula (I). De acuerdo con esto, la presente invención cubre
tanto los isómeros individuales como las mezclas de ellos en
cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas. Se pueden
preparar los estereoisómeros específicos de los compuestos de
fórmula (I) mediante técnicas convencionales usando un material de
partida ópticamente activo o se pueden aislar mediante un método
de resolución óptica convencional a partir de una mezcla de
estereoisómeros que se ha obtenido mediante una ruta sintética no
estereoespecífica.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención y las sales de ello a veces pueden tomar agua durante la
exposición a la atmósfera o cuando se recristalizan para absorber
agua o para formar un hidrato y también se incluyen tales hidratos
dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, se
pueden tomar otros ciertos disolventes por los compuestos de la
presente invención para producir solvatos, que también forman una
parte de la presente invención.
Las clases preferidas de los compuestos de la
presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) y las
sales de ellos agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente
aceptables de ellos donde:
(A) R^{1} es un grupo metilo o un grupo
etilo;
(B) R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono;
(C) R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo;
(D) R^{2} es un átomo de hidrógeno;
(E) R^{3} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó
2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo en los
que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y
grupos de anillos heterocíclicos saturados desde 4 hasta 6 miembros
que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de
oxígeno y átomos de nitrógeno, estando sustituidos opcionalmente
dichos grupos de anillos heterocíclicos con un grupo oxo,
\global\parskip0.990000\baselineskip
un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono,
un grupo alquilsulfonilo en el que la parte
alquilo tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, o
un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo
alcóxido tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono;
(F) R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
acetilo que está sustituido opcionalmente con un sustituyente que
se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de
halógeno, grupos cianuro, grupos hidróxido, grupos alcóxido que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alquiltio que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilóxido que
tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos amino, grupos
amino sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a
partir del grupo que consiste en grupos alquilo que tienen desde 1
hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1
hasta 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la
parte alquilo tiene desde 1 hasta 3 carbonos y grupos
alcoxicarbonilo en los que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono, y grupos de anillos heterocíclicos saturados de
4 hasta 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y
que contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de
anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo
oxo;
(G) R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
etoxiacetilo o un grupos trifluoroacetilo;
(H) R^{3} es un grupo metoxiacetilo;
(I) R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están enlazados forman un grupo de anillos
heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros que contienen un
átomo de nitrógeno de anillo y que contienen opcionalmente un
heteroátomo de anillo más que se selecciona a partir del grupo que
consiste en átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de
nitrógeno, estando sustituido dicho anillo heterocíclico saturado
opcionalmente con un grupo oxo;
(J) R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están enlazados forman un grupo
2-pirrolidinon-1-ilo
o un grupo
2-oxazolidinon-3-ilo;
(K) R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están enlazados forman un grupo
2-oxazolidinon-3-ilo;
(L) la parte -a- junto con el átomo de carbono al
que está enlazada forman un grupo ciclobutilo o un grupo
ciclopentilo;
(M) la parte -a- junto con el átomo de carbono al
que está enlazada forma un grupo ciclopentilo;
Los compuestos de fórmula (I) donde se selecciona
R^{2} a partir de (B) de arriba son preferibles, a partir de (C)
son más preferibles y a partir de (D) son los más preferibles.
Los compuestos de fórmula (I) donde se selecciona
R^{3} a partir de (E) de arriba son preferibles, a partir de (F)
son más preferibles, y a partir de (G) son todavía más preferibles y
a partir de (H) son los más preferibles.
En los compuestos de fórmula (I) donde R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados
forman un grupo heterocíclico saturado, los compuestos donde R^{2}
y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados
son tal como se dispone en (I) son preferibles, en (J) son más
preferibles y en (K) son los más preferibles.
Los compuestos preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} y R^{3}
junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados son tal como
se definió en (I) arriba y la parte -a- junto con el átomo de
carbono al que están enlazados son tal como se definió en (L)
arriba.
Compuestos más preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} y R^{3}
junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados son tal como
se definió en (I) arriba y la parte -a- junto con el átomo de
carbono al que se está enlazado son tal como se definió en (L)
arriba.
Los compuestos más preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} y R^{3}
junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados son tal como
se definió en (J) arriba y la parte -a- junto con el átomo de
carbono al que están enlazados son tal como se definió en (M)
arriba.
Los compuestos más preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} y R^{3}
junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados son tal como
se definió en (K) arriba y la parte -a- junto con el átomo de
carbono al que están enlazados son tal como se definió en (M)
arriba.
Los compuestos preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} es tal como
se definió en (B) arriba, R^{3} es tal como se definió en (E)
arriba y la parte -a- junto con el átomo de carbono al que está
enlazada son tal como se definió en (L) arriba.
Compuestos más preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} es tal como
se definió en (C) arriba, R^{3} es tal como se definió en (F)
arriba y la parte -a- junto con el átomo de carbono al que está
enlazada son tal como se definió en (M) arriba.
Compuestos todavía más preferidos son aquéllos
donde R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} es tal
como se definió en (D) arriba, R^{3} es tal como se definió en (G)
arriba y la parte -a- junto con el átomo de carbono al que se está
enlazada son tal como se definió en (M) arriba.
Los compuestos más preferidos son aquéllos donde
R^{1} es tal como se definió en (A) arriba, R^{2} es tal como
se definió en (D) arriba, R^{3} es tal como se definió en (H)
arriba y la parte -a- junto con el átomo de carbono al que se está
enlazada son tal como se definió en (M) arriba.
La siguiente tabla pretende ilustrar compuestos
representativos de la presente invención y no pretende limitar el
alcance de esta invención.
En la siguiente Tabla 1, se usan las siguientes
abreviaturas:
| Bu: | grupo butilo |
| ^{i}Bu: | grupo isobutilo |
| ^{s}Bu: | grupo s-butilo |
| ^{t}Bu: | grupo t-butilo |
| Et: | grupo etilo |
| Me: | grupo metilo |
| Pr: | grupo propilo |
| ^{i}Pr: | grupo isopropilo |
| OPA: | grupo 2-oxopirrolidin-1-ilacetilo |
| Pyl: | grupo 4-pentinoilo |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de la
presente invención son los compuestos núm. 1, 2, 3, 6, 7, 8, 12,
16, 20, 24, 35, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 51, 55, 59, 63, 67, 78, 84,
85, 86, 87, 92, 93, 94, 98, 102, 106, 110, 130, 131, 132, 136,
137, 141, 145, 149, 153, 174, 175, 178, 179, 180, 184, 188, 192,
196, 207, 213, 214, 217, 218, 222, 223, 227, 231, 235, 239, 250,
256, 257, 258, 259, 264, 265, 266, 270, 274, 278, 282, 303, 304,
308, 309, 313, 317, 321, 325, 346, 349 y 353.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) de
la presente invención son los compuestos núm. 1, 2, 6, 7, 8, 12,
16, 20, 24, 35, 42, 44, 45, 46, 50, 51, 55, 59, 63, 67, 174, 175,
179, 180, 184, 188, 192, 196, 217, 218, 222, 223, 227, 231, 235,
239, 346, 349 y 353.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula (I)
de la presente invención son los compuestos núm. 1, 2, 6, 7, 8,
20, 50, 51, 63, 179, 180, 192, 222, 223, 235 y 346.
\newpage
Se pueden preparar fácilmente los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención mediante técnicas
convencionales, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos
sintéticos que se muestran en el siguiente Esquema de Reacción
A:
Esquema de Reacción
A
En las fórmulas de arriba, R^{1}, R^{2} y -a-
son tal como se definió arriba, X es un grupo nitro o un grupo de
fórmula -NR^{2}R^{3} en el que R^{2} y R^{3} son tal como
se definió arriba, y R^{3a} es el mismo que R^{3} pero con la
exclusión de los átomos de hidrógeno.
Los compuestos de partida de fórmula (III) son
derivados de la 15-hidroximilbemicina que se
conocen bien en la técnica. Se muestra su producción, por ejemplo,
en la publicación de solicitud de patente Japonesa
Sho-60-158191 y
EP-A-0147852.
Se pueden preparar los compuestos de partida de
fórmula (VIb) de abajo (donde R^{2}, R^{3} y -a- son tal como
se define arriba) mediante técnicas conocidas usando los compuestos
conocidos de fórmula (VIa) de abajo.
Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de
fórmula (VIb), en el que R^{2} es un grupo alquilo y R^{3} es
un grupo de fórmula R^{3a} tal como se definió arriba tal como
sigue:
Primero, se esterifica un compuesto de fórmula
(VIa) para proteger el grupo carboxilo. Entonces se somete el
compuesto esterificado resultante a reducción catalítica para
convertir el grupo nitro en un grupo amino. Entonces se acila o se
sulfonila este compuesto aminado para convertir el grupo amino en
un grupo amida de fórmula - NHR^{3a} en el que R^{3a} es tal
como se definió arriba. Entonces se trata el compuesto amida
resultante con un agente alquilante tal como el yoduro de metilo en
la presencia de una base tal como el hidruro de sodio para
convertir el grupo de fórmula -NHR^{3a} en un grupo de fórmula
-NR^{2}R^{3a} donde R^{2} es un grupo alquilo y R^{3a} es
tal como se definió arriba. Finalmente, se hidroliza el grupo éster
de este compuesto amida para proporcionar el compuesto deseado de
fórmula (VIb) donde R^{2} es un grupo alquilo y R^{3} es un
grupo de fórmula R^{3a} tal como se definió arriba. Finalmente,
se hidroliza el grupo éster de este compuesto amida para
proporcionar el compuesto deseado de fórmula (VIb) donde R^{2} es
un grupo alquilo y R^{3} es un grupo de la fórmula R^{3a} tal
como se definió arriba.
Se puede modificar el método sintético de arriba
donde se desea para sintetizar compuestos de fórmula (VIb) donde
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 hasta 6
miembros. En este caso, se siguen los primeros tres pasos del
método sintético de arriba para proporcionar un derivado amida que
tenga un grupo amida de fórmula -NHR^{3a}. Entonces se hace
reaccionar este derivado amida con un agente alquilante en el que
se sustituye el grupo alquilo con un grupo saliente nucleofílico
tal como un átomo de halógeno, seguido de la adición de una base
tal como el hidruro de sodio para proporcionar una reacción de
ciclización de anillo intramolecular para proporcionar un compuesto
de fórmula (VIb) que tenga el anillo heterocíclico saturado
deseado.
deseado.
Se pueden describir los pasos del Esquema de
Reacción A con más detalle tal como sigue.
Paso
A
En este paso se obtiene un compuesto de fórmula
(IV) por reacción de un compuesto de fórmula (III) con un
compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) en presencia de un ácido orgánico
tal como el ácido trifluorometansulfónico o el trifluorosulfonato
de trimetilsililo. El ácido orgánico, tal como el ácido
trifluorometansulfónico o el trifluorosulfonato de trimetilsililo,
actúa como un catalizador, y de este modo la cantidad de ácido que
se utiliza no necesita, en principio, ser más que una cantidad
catalítica. Sin embargo, la cantidad requerida puede variar
ligeramente ampliamente dependiendo de la reactividad del ácido
carboxílico de fórmula (VIa) o (VIb) que se utiliza. En general,
sin embargo, la cantidad de ácido orgánico que se utiliza no
necesita ser más que equimolar respecto al material de partida de
fórmula (VIa) o (VIb).
La adición de un compuesto inorgánico en polvo
sobre la mezcla de reacción puede, en algunos casos, acelerar la
reacción. Los ejemplos de compuestos inorgánicos adecuados que
tienen tal propiedad, incluyen: sales de metales, tales como el
trifluorometansulfonato de cobre, el yoduro cuproso, el yoduro
estánnico, el yoduro de cobalto o el yoduro de níquel; Celite™; gel
de sílice o alúmina. De éstos, preferimos una sal de cobre, tal
como el trifluorometansulfonato de cobre o el yoduro cuproso, y
preferimos sobre todo el yoduro cuproso.
Cuando el derivado del ácido carboxílico de
fórmula (VIa) o (VIb) es sólo ligeramente soluble, se puede usar
un éster de sililo de dicho derivado de ácido carboxílico
correspondiente. Por ejemplo, se puede tratar el compuesto de
partida de fórmula (III) con una solución de un éster de
trimetilsililo del correspondiente compuesto de tipo ácido
carboxílico de fórmula (VIa) o (VIb) que se prepara por reacción de
dicho compuesto de tipo ácido carboxílico con una cantidad
equivalente de aliltrimetilsilano en presencia de ácido
trifluorometansulfónico o de trifluorometansulfonato de
trimetilsililo como catalizador.
Se lleva a cabo la reacción normalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe una
restricción particular en la naturaleza del disolvente que se usa en
esta reacción, en caso de que no tenga ningún efecto adverso en la
reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los
reactivos como mínimo hasta cierto grado. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales
como el benceno, el tolueno o el xileno; e hidrocarburos halogenados
tales como el cloruro de metileno, el
1,2-dicloroetano o el cloroformo.
Se produce la reacción durante un amplio rango de
temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica.
La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales
como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida o
los reactivos que se usan. Sin embargo, en general encontramos
conveniente realizar la reacción a una temperatura de entre -10ºC y
100ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo requerido para la reacción también
puede variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción normalmente va desde 5 minutos hasta
6 horas, más preferiblemente desde 10 minutos hasta 2 horas.
Pasos B1 y
B2
En el Paso B1 o B2, se reduce el grupo carbonilo
en la posición 5 del compuesto de fórmula (IV) que se produjo en
el Paso A de arriba usando un agente reductor para proporcionar un
compuesto de fórmula (V) (Paso B1) o (Ia) (Paso B2) que posee un
grupo hidroxilo en la posición 5.
No existe ninguna restricción particular en la
naturaleza del agente reductor, teniendo en cuenta que otras
partes del compuesto de fórmula (IV) no sean afectadas por ello. Los
ejemplos de tales agentes reductores incluyen el borohidruro de
sodio y el borohidruro de litio, de los cuales preferimos el
borohidruro de sodio.
Se lleva a cabo la reacción normalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna
restricción particular en la naturaleza del disolvente que se usa en
esta reacción, teniendo en cuenta que no tenga ningún efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos como mínimo hasta cierto punto. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: alcoholes cortos tales como el
metanol, el etanol o el propanol; y derivados de éter tales como el
tetrahidrofurano o el dimetoxietano.
La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores
tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de
partida o los reactivos que se usan. Sin embargo, en general
encontramos conveniente realizar la reacción a una temperatura de
entre -50ºC y 50ºC.
El tiempo que se requiere para la reacción puede
también variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción es normalmente desde 1 hora hasta 10
horas.
Paso
C
En el Paso C, se prepara un compuesto de fórmula
(Ib) que tiene un grupo amino en la posición 4 del grupo fenilo
por reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (V) que se
preparó en el Paso B1 de arriba.
Se puede conseguir la reducción del grupo nitro
de un modo convencional. Por ejemplo, se puede llevar a cabo
mediante reducción catalítica usando un metal noble como
catalizador. Los catalizadores preferidos incluyen paladio sobre
carbono, paladio sobre sulfato de bario y óxido de platino.
Se lleva a cabo la reacción normalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna
restricción particular en la naturaleza del disolvente que se usa en
esta reacción, teniendo en cuenta que no tenga ningún efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos como mínimo hasta cierto punto. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: alcoholes tales como el metanol
o el etanol; derivados de éter tales como el tetrahidrofurano o el
dioxano; y derivados de éster tales como el acetato de etilo.
La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores
tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de
partida o los reactivos que se usan. Sin embargo, en general
encontramos conveniente realizar la reacción a una temperatura de
entre 10ºC y 80ºC.
El tiempo que se requiere para la reacción
también puede variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción es normalmente desde 30 minutos
hasta 5 horas.
Como alternativa, se puede conseguir la reducción
del grupo nitro del compuesto de fórmula (V) usando polvo de zinc
en ácido acético. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas y tiempos, y la temperatura de reacción y el
tiempo precisos no son críticos. La temperatura de reacción y el
tiempo preferidos dependerán de factores tales como la naturaleza
del disolvente, y los materiales de partida o los reactivos que se
usan. Sin embargo, en general encontramos conveniente realizar la
reacción a una temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente y
durante un tiempo de reacción desde 30 minutos hasta 12 horas.
Como una alternativa más, se puede conseguir la
reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (V) usando
borohidruro de sodio en presencia de un catalizador de níquel. Estos
catalizadores de níquel son sales de níquel tales como el cloruro
de níquel o el bromuro de níquel, preferiblemente un complejo de
trifenilfosfina de dichas sales de níquel.
Se lleva a cabo la reacción normalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna
restricción particular en la naturaleza del disolvente que se usa en
esta reacción, teniendo en cuenta que no tenga ningún efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos como mínimo hasta cierto punto. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen: alcoholes tales como el metanol
o el etanol; y derivados de éter tales como el tetrahidrofurano o el
dioxano.
La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores
tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de
partida o los reactivos que se usan. Sin embargo, en general
encontramos conveniente realizar la reacción a una temperatura de
entre 0ºC y temperatura ambiente.
El tiempo que se requiere para la reacción
también puede variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción es normalmente desde 10 minutos
hasta 2 horas.
Paso
D
En el paso D, se prepara un compuesto de fórmula
(Ic) por reacción de un compuesto de fórmula (Ib), que se preparó
tal como se describó en el Paso C de arriba, con un ácido de fórmula
R^{3a}OH, donde R^{3a} es tal como se definió arriba, o un
derivado reactivo de ello.
Los derivados reactivos de los compuestos de
fórmula R^{3a}OH incluyen, por ejemplo, haluros de ácido
(cloruros de ácido, bromuros de ácido o similares), anhídridos de
ácido, anhídridos de ácido mixtos, ésteres activos, y amidas
activas, todos los cuales se usan convencionalmente en reacciones de
condensación.
Cuando se usa un ácido de fórmula R^{3a}OH, se
puede usar un agente deshidratante en la reacción de condensación.
Se puede usar cualquier agente deshidratante que se usa
convencionalmente en tales reacciones de condensación, y los
ejemplos incluyen la diciclohexilcarbodiimida (DCC), el yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio,
el ácido p-toluensulfónico y el ácido sulfúrico, de los
cuales preferimos el yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio.
La cantidad de agente deshidratante es normalmente desde 1 hasta 5
equivalentes molares de ácido, y es preferiblemente desde 1 hasta
2 equivalentes molares.
Se lleva a cabo la reacción de condensación que
usa el ácido de fórmula R^{3a}OH normalmente y preferiblemente
en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción
particular en la naturaleza del disolvente que se utiliza en esta
reacción, teniendo en cuenta que no tenga ningún efecto adverso en
la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los
reactivos como mínimo hasta cierto punto. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos tales como el hexano,
el éter de petróleo, el benceno o el tolueno; hidrocarburos
halogenados tales como el cloruro de metileno, el
1,2-dicloroetano o el cloroformo; derivados de tipo
éter tales como el dietiléter o el tetrahidrofurano; derivados de
tipo amida tales como la N,N-dimetilformamida;
derivados de tipo sulfóxido tales como el dimetilsulfóxido;
derivados de tipo nitrilo tales como el acetonitrilo; o mezclas de
ellos. Preferiblemente el disolvente que se utiliza es el
diclorometano o el 1,2-dicloroetano.
La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores
tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de
partida o los reactivos que se usan. Sin embargo, en general
encontramos conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura
de entre -70ºC y 90ºC, preferiblemente entre 0ºC y 60ºC.
El tiempo que se requiere para la reacción puede
también variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción es normalmente desde 15 minutos
hasta 24 horas, preferiblemente desde 30 minutos hasta 6 horas.
Cuando se usa un derivado reactivo
(preferiblemente un haluro de ácido) de un ácido que tiene la
fórmula R^{3a}OH, se lleva a cabo la reacción preferiblemente en
presencia de una base. Se puede usar cualquier base que se utiliza
convencionalmente en tales reacciones de condensación, y los
ejemplos incluyen una base orgánica tal como la trietilamina, la
N,N-dimetilanilina, la piridina, la
4-dimetilaminopiridina, el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) y el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
La cantidad que se utiliza del derivado haluro de
ácido del ácido de fórmula R^{3a}OH es normalmente desde 1 hasta
10 equivalentes molares del compuesto de fórmula (Ib) y la cantidad
de base que se utiliza normalmente es de 1 hasta 10 equivalentes
molares del compuesto de fórmula (Ib).
Se lleva a cabo la reacción normalmente y
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna
restricción particular en la naturaleza del disolvente que se
utiliza en esta reacción, teniendo en cuenta que no tenga ningún
efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que
pueda disolver los reactivos como mínimo hasta cierto punto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos tales
como el hexano, el éter de petróleo, el benceno o el tolueno;
hidrocarburos halogenados tales como el cloruro de metileno, el
1,2-dicloroetano o el cloroformo; derivados de tipo
éter tales como el dietiléter o el tetrahidrofurano; derivados de
tipo amida tales como la N,N-dimetilformamida;
derivados de tipo sulfóxido tales como el dimetilsulfóxido;
derivados de tipo nitrilo tales como el acetonitrilo; o mezclas de
ellos. Preferiblemente el disolvente que se utiliza es el
diclorometano o el 1,2-dicloroetano.
La reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es
crítica. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores
tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de
partida o los reactivos que se usan. Sin embargo, en general
encontramos conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura
de entre -70ºC y 90ºC, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo que se requiere para la reacción puede
también variar ampliamente, dependiendo de varios factores,
notablemente la temperatura de reacción, y la naturaleza de los
materiales de partida y del disolvente que se utiliza. Sin
embargo, el tiempo de reacción es normalmente desde 5 minutos hasta
24 horas, preferiblemente desde 5 minutos hasta 6 horas.
Después de la finalización de cada una de las
reacciones que se describieron en los Pasos desde A hasta D de
arriba, se puede aislar el compuesto deseado a partir de la mezcla
de reacción de un modo convencional. Por ejemplo, se puede obtener
neutralizando la mezcla de reacción según se necesite, eliminando
los materiales insolubles por filtración, si hay alguno presente,
añadiendo disolventes orgánicos que no son solubles entre ellos,
tales como el agua o el acetato de etilo, lavando con agua o
similares, separando la capa orgánica que contiene el compuesto
deseado, secándola sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y
entonces separando el disolvente por destilación.
Si es necesario, se puede aislar y purificar el
compuesto deseado que se ha obtenido de este modo usando un método
convencional tal como una recristalización o una reprecipitación o
mediante un método cromatográfico. Los ejemplos de cromatografía
incluyen la cromatografía en columna de adsorción usando un
portador tal como gel de sílice, alúmina o gel de
sílice-magnesio de tipo Florisil, la cromatografía
usando un adsorbente sintético, por ejemplo, la cromatografía en
columna de partición usando un portador tal como Sephadex
LH-20 (producto de Pharmacia), Amberlite
XAD-11 (producto de Rohm & Haas) o Diaion
HP-20 (producto de Mitsubishi Chemical), la
cromatografía de intercambio iónico y la cromatografía en columna de
fase normal·fase inversa (cromatografía líquida de alta
resolución) usando un gel de sílice o un gel de sílice alquilado.
Si es necesario, se pueden usar dos o más de estas técnicas en
combinación para aislar y purificar el compuesto deseado.
El compuesto de partida de fórmula (III) es una
milbemicina natural o un derivado de ello, siendo éstos productos
de fermentación. El compuesto de fórmula (III) puede existir como un
único compuesto puro o una mezcla que tenga diferentes
sustituyentes R^{1}. También se puede preparar el compuesto de
fórmula (I) como un único compuesto puro o como una mezcla que
tenga diferentes sustituyentes R^{1}.
Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y
ejemplos de prueba pretenden ilustrar más la presente invención y
no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo
Se añadieron 0,18 ml de ácido
trifluorometansulfónico sobre una suspensión de 10,13 g (40,0 mmol)
de ácido
1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboxílico en 150
ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos a la
misma temperatura. Al final de este tiempo, se añadieron 5,57 g
(10,0 mmol) de
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4} y entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Al final de este tiempo, se añadió la
mezcla de reacción sobre una solución de bicarbonato de sodio
acuosa al 4% y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto orgánico sucesivamente con una solución de bicarbonato de
sodio acuosa al 4% y agua, y entonces se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo por destilación a
presión reducida para proporcionar el crudo de
13-[1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-oxomilbemicina
A_{4} [(IV): R^{1} = Et, X = NO_{2}, a=ciclopentilo] que se
usó entonces en el siguiente paso sin más purificación.
Se añadieron 1,52 g (40 mmol) de borohidruro de
sodio y dos gotas de trifluoruro de boro dietileterado sobre una
solución agitada de
13-[1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-oxomilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió arriba, en 200 ml de
metanol mientras se agitaba a -40ºC y se agitó la mezcla durante 10
minutos. Al final de este tiempo, se añadieron 400 ml de acetato de
etilo sobre la mezcla de reacción. Se lavó el acetato de etilo con
agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces
se eliminó por destilación a presión reducida. Se purificó el
residuo resultante por cromatografía en una columna de gel de
sílice usando una mezcla 1:1 en volumen de acetato de etilo y hexano
como eluyente para proporcionar 6,79 g (8,75 mmol, rendimiento
87,5%) del compuesto título como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,16 (2H, doblete, J = 7,9 Hz);
7,53 (2H, doblete, J = 7,9 Hz);
5,70-5,90 (2H, multiplete);
5,37 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,67 y 4,63 (2H, AB-cuadruplete,
J = 14,4 Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,07 (1H, singulete);
3,94 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,55 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
1,88 (3H, singulete);
1,29 (3H, singulete);
0,99 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,77 (3H, doblete, J = 6,4 Hz).
Se añadieron 100 ml de metanol y 1,12 g (1,7
mmol) de un complejo de trifenilfosfina de cloruro de níquel (II)
sobre una solución de 6,79 g (8,75 mmol) de
13-[1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(a) de arriba, en 100 ml de acetato de etilo. Se añadieron
1000 mg (26,5 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones
sobre la mezcla resultante durante 10 minutos en un baño de hielo y
entonces se agitaron durante otros 10 minutos a la misma
temperatura. Al final de este tiempo, se añadieron 70 ml de acetato
de etilo sobre la mezcla de reacción y entonces se lavó esto con
agua tres veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó
el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se
cristalizó el residuo resultante a partir de una mezcla de acetato
de etilo y hexano para proporcionar 5,87 g (7,87 mmol, rendimiento
89,9%) del compuesto título como un sólido blanco cristalino.
Punto de Fusión: 235-239ºC.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,16 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
6,65 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,77-5,84 (2H, multiplete);
5,44 (1H, singulete);
5,32-5,43 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,5 Hz);
4,70 y 4,73 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,33 (1H, multiplete);
4,13 (1H, singulete);
4,00 (1H, doblete, J = 6,2 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,30 (1H, multiplete);
3,09 (1H, multiplete);
1,92 (3H, singulete);
1,36 (3H, singulete);
1,01 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,87 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz),
Se añadieron 0,52 g (6,4 mmol) de piridina y 0,58
ml (6,2 mmol) de cloruro de metoxiacetilo sobre una solución de 4,48
g (6,0 mmol) de
13-[1-(4-aminofenil)-ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(b) de arriba, en 60 ml de tetrahidrofurano mientras se
agitaba a -30ºC, y entonces se agitó la mezcla resultante durante 10
minutos más a la misma temperatura. Al final de este tiempo, se
añadieron 250 ml de acetato de etilo sobre la mezcla de reacción que
se lavó entonces sucesivamente con una solución de ácido cítrico
0,5 M, agua, una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 4% y
agua y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces se
eliminó el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se
purificó el residuo resultante por cromatografía en una columna de
gel de sílice usando una mezcla 2:1 en volumen de acetato de etilo y
hexano como eluyente para proporcionar 4,38 g (5,35 mmol,
rendimiento 89,2%) del compuesto título como un sólido cristalino
blanco.
Punto de fusión: 176-178ºC.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,20 (1H, singulete);
7,49 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,29 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,77 (1H, multiplete);
5,74 (1H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,27-5,37 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,5 Hz);
4,68 y 4,64 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,08 (1H, singulete);
4,01 (2H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,51 (3H, singulete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,64 (2H, multiplete);
2,32 (1H, doblete, J = 8,1 Hz);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 818 (M+H^{+},
M=C_{47}H_{63}NO_{11}).
Se trató la
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con anhídrido acético usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba para proporcionar el compuesto título
(rendimiento 89,8%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,41 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,27 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,2
Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,3 y
8,4 Hz);
4,07 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,61 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,4 Hz);
1,87 (3H, singulete);
1,58 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 788 (M+H^{+},
M=C_{46}H_{61}NO_{10}).
Se trató la
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con cloruro de cianoacetilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba para proporcionar el Compuesto título
(rendimiento 89,8%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,68 (1H, singulete);
7,42 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
7,33 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
5,72-5,77 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,28-5,37 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,29 (1H, multiplete);
4,07 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,2 Hz);
3,55 (2H, singulete);
3,52 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,62 (2H, multiplete);
2,32 (1H, doblete, J = 8,2 Hz);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 813 (M+H^{+},
M=C_{47}H_{60}N_{2}O_{10}).
\newpage
Se trató la
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con cloruro de metansulfonilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, para proporcionar el compuesto título
(rendimiento 88,2%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,32 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
7,14 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
6,47 (1H, singulete);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,37 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 and 4,68 (2H, cuadruplete AB, J =
14,0 Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,4 Hz,
J = 8,2 Hz);
4,07 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,93 (3H, singulete);
2,62 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,2 Hz);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,74 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 824 (M+H^{+},
M=C_{45}H_{61}NO_{11}S).
Se trataron 388 mg (0,5 mmol) de
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con 114 mg (0,6 mmol) de ácido
t-butildimetilsililo-
xiacético y 153 mg (0,6 mmol) de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio usando un procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo 1(c) de arriba para proporcionar un intermedio, la 13-[1-[4-(t-butildimetilsililoxi)acetilaminofenil]ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina A_{4}, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Se añadieron 0,5 ml de solución de ácido clorhídrico 1N sobre una solución del intermedio en 5 ml de metanol y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Al final de este tiempo se añadieron 25 ml de acetato de etilo sobre la mezcla de reacción que entonces se lavó sucesivamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 4% y agua y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces se eliminó el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla 3:2 en volumen de acetato de etilo y hexano como eluyente para proporcionar el compuesto título (rendimiento 78,7%) como un sólido amorfo.
xiacético y 153 mg (0,6 mmol) de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio usando un procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo 1(c) de arriba para proporcionar un intermedio, la 13-[1-[4-(t-butildimetilsililoxi)acetilaminofenil]ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina A_{4}, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Se añadieron 0,5 ml de solución de ácido clorhídrico 1N sobre una solución del intermedio en 5 ml de metanol y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Al final de este tiempo se añadieron 25 ml de acetato de etilo sobre la mezcla de reacción que entonces se lavó sucesivamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 4% y agua y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces se eliminó el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla 3:2 en volumen de acetato de etilo y hexano como eluyente para proporcionar el compuesto título (rendimiento 78,7%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,26 (1H, singulete);
7,49 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
7,30 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,4
Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,4 Hz,
J = 8,1 Hz);
4,25 (2H, doblete, J = 5,2 Hz);
4,08 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, doblete de tripletes, J = 2,2
Hz, J = 9,2 Hz);
2,69 (1H, triplete, J = 5,2 Hz);
2,62 (2H, multiplete);
2,35 (1H, doblete, J = 8,1 Hz);
1,86 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 842 (M+K, M=C_{46}H_{61}NO_{11},
+KI).
Se trataron 388 mg (0,5 mmol) de
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con 79 mg (0,6 mmol) de
N-acetil-N-metilglicina y 85 mg (0,6 mmol) de
1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
en 5 ml de tetrahidrofurano, agitando la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos, usando un procedimiento similar a
aquél que se describió en el Ejemplo 1(c) de arriba para
proporcionar el compuesto título (rendimiento 87,0%) como un sólido
amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,51 (1H, singulete);
7,42 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
7,26 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,1 Hz,
J = 8,2 Hz);
4,09 (2H, singulete);
4,08 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,1 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,19 (3H, singulete);
3,02 (1H, doblete de tripletes, J = 2,3
Hz, J = 9,4 Hz);
2,62 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,2 Hz);
2,18 (3H, singulete);
1,83 (3H, singulete);
0,93 (3H, triplete, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 859 (M+H^{+},
M=C_{49}H_{66}N_{2}O_{11}).
Se trataron 388 mg (0,5 mmol) de
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en los Ejemplos
1(a) y (b) de arriba, con 86 mg (0,6 mmol) de ácido
(2-oxo-pirrolidin-1-il)acético
y 85 mg (0,6 mmol) de
1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
en 5 ml de tetrahidrofurano, agitando la mezcla a temperatura
ambiente durante 40 minutos, usando un procedimiento similar a
aquél que se describió en el Ejemplo 1(c) de arriba para
proporcionar el compuesto título (rendimiento 89,5%) como un sólido
amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,33 (1H, singulete);
7,42 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,27 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,72-5,79 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,28-5,37 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,65 and 4,68 (2H, cuadruplete AB, J =
14,4 Hz);
4,27 (1H, doblete de dobletes, J = 6,3 Hz,
J = 8,3 Hz);
4,08 (1H, singulete);
4,04 (2H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,59 (2H, triplete, J = 7,2 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,60 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,3 Hz);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 871 (M+H^{+},
M=C_{50}H_{67}N_{2}O_{11}).
Se adoptaron procedimientos similares a aquéllos
que se describieron en los Ejemplos 1(a) y(b) de
arriba, pero usando la
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{3} como material de partida en vez de la
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4}, para proporcionar el compuesto título (rendimiento 67,5%)
como un sólido amorfo que se usó en el siguiente paso sin más
purificación.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,11 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
6,60 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,71-5,78 (2H, multiplete);
5,38 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 13,9
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,08 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,1 Hz);
3,59 (2H, singulete ancho);
3,52 (1H, multiplete);
3,18-3,26 (2H, multiplete);
2,57 (2H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,31 (3H, singulete);
1,13 (3H, doblete, J = 6,4 Hz);
0,83 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,77 (3H, doblete, J = 6,6 Hz).
Se trató la
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
8(a) de arriba, con cloruro de metoxiacetilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, para proporcionar el compuesto título, que se
recristalizó a partir de metanol y agua para proporcionar el
compuesto título purificado (rendimiento 92,3%) como un sólido
blanco cristalino.
Punto de fusión: 239-242ºC.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,21 (1H, singulete);
7,49 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,29 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,71-5,78 (2H, multiplete);
5,38 (1H, singulete);
5,24-5,36 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 13,7
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,07 (1H, singulete);
4,01 (2H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,51 (3H, singulete);
3,50 (1H, multiplete);
3,18-3,26 (2H, multiplete);
2,61 (2H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,28 (3H, singulete);
1,13 (3H, doblete, J = 6,3 Hz);
0,83 (3H, doblete, J = 6,6 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 804 (M+H^{+},
M=C_{46}H_{61}NO_{11}).
Se trató la
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
8(a) de arriba, con cloruro de metansulfonilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, para proporcionar el compuesto título
(rendimiento 88,9%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,33 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,14 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
6,40 (1H, singulete);
5,73-5,80 (2H, multiplete);
5,38 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,64 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,4
Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,4 Hz,
J = 8,4 Hz);
4,07 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,51 (1H, multiplete);
3,17-3,25 (2H, multiplete);
2,97 (3H, singulete);
2,63 (2H, multiplete);
2,32 (1H, doblete, J = 8,4 Hz);
1,87 (3H, singulete);
1,29 (3H, singulete);
1,13 (3H, doblete, J = 6,1 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,74 (3H, doblete, J = 6,6 Hz).
EM (FAB): 810 (M+H^{+},
M=C_{44}H_{59}NO_{11}S).
Adoptando procedimientos similares a aquéllos que
se describieron en los Ejemplos 1(a) y (b) de arriba, pero
usando la
13-epi-5-oxo-22,23-dihidroavermectina
B_{1a} en vez de la
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4}, se otuvo el compuesto título que se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice usando una mezcla 3:2
en volumen de acetato de etilo y hexano como eluyente para
proporcionar el compuesto título purificado (rendimiento 48,5%)
como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,11 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
6,60 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,72-5,80 (2H, multiplete);
5,41 (1H, singulete);
5,23-5,36 (3H, multiplete);
4,80 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,4
Hz);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,4 Hz,
J = 8,1 Hz);
4,01 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,59 (2H, singulete ancho);
3,56 (1H, multiplete);
3,14 (1H, multiplete);
2,58 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,1 Hz);
1,87 (3H, singulete);
1,31 (3H, singulete);
0,93 (3H, triplete, J = 7,4 Hz);
0,84 (3H, doblete, J = 6,7 Hz);
0,78 (3H, doblete, J = 5,4 Hz);
0,77 (3H, doblete, J = 6,6 Hz).
Se trató la aglicona de la
13-desoxi-13\beta-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-22,23-dihidroavermectina
B_{1a}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
10(a) de arriba, con cloruro de metoxiacetilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba para proporcionar el compuesto título
(rendimiento 86,0%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,21 (1H, singulete);
7,49 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
7,30 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
5,72-5,80 (2H, multiplete);
5,41 (1H, singulete);
5,22-5,35 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,4
Hz);
4,29 (1H, doblete de dobletes, J = 6,3 Hz,
J = 8,3 Hz);
4,01 (2H, singulete);
4,00 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,56 (1H, multiplete);
3,51 (3H, singulete);
3,25 (1H, multiplete);
3,13-3,24 (1H, multiplete);
2,62 (2H, multiplete);
2,32 (1H, doblete, J = 8,3 Hz);
1,87 (3H, singulete);
1,28 (3H, singulete);
0,94 (3H, triplete, J = 7,4 Hz);
0,84 (3H, doblete, J = 6,9 Hz);
0,78 (3H, doblete, J = 5,6 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,6 Hz).
EM (FAB): 846 (M+H^{+},
M=C_{49}H_{67}NO_{11}).
Se trató la aglicona de la
13-desoxi-13\beta-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-22,23-dihidroavermectina
B_{1a}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
10(a) de arriba, con cloruro de metansulfonilo usando un
procedimiento similar a aquél que se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba para proporcionar el compuesto título
(rendimiento 87,4%) como un sólido amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,33 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
7,14 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
6,36 (1H, singulete);
5,73-5,80 (2H, multiplete);
5,40 (1H, singulete);
5,22-5,36 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,64 y 4,67 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,29 (1H, doblete de dobletes, J = 6,3 Hz,
J = 8,1 Hz);
4,01 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,56 (1H, multiplete);
3,26 (1H, multiplete);
3,14 (1H, multiplete);
2,97 (3H, singulete);
2,63 (2H, multiplete);
2,32 (1H, doblete, J = 8,1 Hz);
1,86 (3H, singulete);
1,29 (3H, singulete);
0,93 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, doblete, J = 7,0 Hz);
0,78 (3H, doblete, J = 5,6 Hz);
0,75 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 852 (M+H^{+},
M=C_{47}H_{65}NO_{11}S).
Se utilizó un procedimiento similar a aquél que
se describió en el Ejemplo 1(a) de arriba, pero usando el
ácido
1-[4-(N-Metoxiacetil-N-metilamino)fenil]ciclopetancarboxílico
en vez del ácido
1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboxílico para
proporcionar el compuesto título (rendimiento 48,0%) como un sólido
amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,40 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,12 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,5 Hz);
4,68 y 4,64 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,08 (1H, singulete);
3,94 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,67 (2H, singulete);
3,54 (1H, multiplete);
3,33 (3H, singulete);
3,25 (1H, multiplete);
3,24 (3H, singulete);
3,01 (1H, multiplete);
2,64 (2H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 832 (M+H^{+},
M=C_{48}H_{65}NO_{11}).
Se utilizó un procedimiento similar a aquél que
se describió en el Ejemplo 1(a) de arriba, pero usando el
ácido
1-[4-(2-oxazolidon-3-il)fenil]ciclopetancarboxílico
en vez del ácido
1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboxílico para
proporcionar el compuesto título (rendimiento 34,2%) como un sólido
amorfo.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,46 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
7,34 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
5,70-5,80 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,25-5,40 (3H, multiplete);
4,81 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,68 y 4,64 (2H, cuadruplete AB, J = 14,6
Hz);
4,49 (2H, multiplete);
4,28 (1H, doblete de dobletes, J = 6,1 Hz,
J = 8,3 Hz);
4,08 (2H, multiplete);
4,07 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,1 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
2,61 (2H, multiplete);
2,33 (1H, doblete, J = 8,3 Hz);
1,87 (3H, singulete);
0,96 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,3 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 815 (M+H^{+},
M=C_{47}H_{61}NO_{11}).
Se añadieron 3,16 ml (20,0 mmol) de
aliltrimetilsilano y 0,6 ml de trifluorometansulfonato de
trimetilsililo a temperatura ambiente sobre una suspensión de 8,28
g (30 mmol) de ácido
1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboxílico
(que se preparó tal como se describió en el Ejemplo de Referencia 1
de abajo) en 120 ml de diclorometano y se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno
durante 20 minutos. Al final de este tiempo, se añadieron 5,57 g
(10,0 mmol) de
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4} a temperatura ambiente sobre la mezcla limpia resultante y
se agitó esta mezcla durante 60 minutos a la misma temperatura. Al
final de este tiempo, se repartió la mezcla de reacción entre una
solución acuosa de bicarbonato de sodio al 4% y acetato de etilo.
Se lavó la capa de acetato de etilo sucesivamente con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio al 4% y agua, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y entonces se eliminó el acetato de etilo por
destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto
título, que se usó en el siguiente paso de reacción sin más
purificación.
Se añadieron 1,52 g (40 mmol) de borohidruro de
sodio y 2 gotas de trifluoruro de boro dietileterado a -40ºC sobre
una solución del derivado 5-oxo que se preparó en el
Ejemplo 14(a) de arriba en 200 ml de metanol y se agitó la
mezcla resultante a la misma temperatura durante 10 minutos. Después
de que se completó la reacción, se añadieron 400 ml de acetato de
etilo sobre la mezcla de reacción, y se lavó la capa de acetato de
etilo tres veces con agua, de secó sobre sulfato de sodio anhidro y
entonces se eliminó el acetato de etilo por destilación a presión
reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en
una columna de gel de sílice usando una mezcla 1:1 de acetato de
etilo y hexano como eluyente para proporcionar 5,32 g (rendimiento
65%) del compuesto título. Se recristalizó esto a partir de una
mezcla de isopropanol y agua para proporcionar cristales que
tenían un punto de fusión de 176-178ºC. Las
propiedades fisicoquímicas de este producto, tales como el
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H, eran idénticas
a aquéllas del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 1 de
arriba.
Anál. Cal. para
C_{47}H_{63}NO_{11}·H_{2}O: C: 67,53%; H: 7,84%; N:
1,68%
Hallado: C: 67,80%; H: 7,49%; N: 1,75%.
Ejemplos desde el 15 hasta el
19
Se trató el Compuesto que se preparó en el
Ejemplo 20 de arriba con los reactivos que se mencionan en los
Ejemplos desde el 15 hasta el 19 de abajo usando un procedimiento
similar a aquél que se describió en el Ejemplo 1(c) de
arriba, para proporcionar los compuestos título de los Ejemplos
desde el 15 hasta el 19 de abajo.
Ejemplo
15
Reactivo: cloruro de metoxiacetilo
Rendimiento: 74,3%
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,23 (1H, singulete);
7,52 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
5,75 and 5,79 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,29\sim5,36 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,5 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 13,7
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,06 (1H, singulete);
4,02 (2H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,1 Hz);
3,55 (1H, multiplete);
3,51 (3H, singulete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,33 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 804 (M+H^{+},
M=C_{46}H_{61}NO_{11}).
Ejemplo
16
Reactivo: anhídrido acético
Rendimiento: 83,2%
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,44 (2H, doblete, J = 8,3 Hz);
7,22 (2H, doblete, J = 8,3 Hz);
7,14 (1H, singulete);
5,75\sim5,78 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,29\sim5,37 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,5 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 14,0
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,06 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,3 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
2,18 (3H, singulete);
1,87 (3H, singulete);
1,33 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 774 (M+H^{+},
M=C_{45}H_{59}NO_{10}).
Ejemplo
17
Reactivo: cloruro de metansulfonilo
Rendimiento: 70,5%
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,27 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
7,17 (2H, doblete, J = 8,6 Hz);
6,43 (1H, singulete);
5,76\sim5,78 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,28\sim5,37 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,6 Hz);
4,65 y 4,69 (2H, cuadruplete AB, J = 13,4
Hz);
4,29 (1H, multiplete);
4,06 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,55 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
2,98 (3H, singulete);
1,87 (3H, singulete);
1,33 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 810 (M+H^{+},
M=C_{44}H_{59}NO_{11}S).
Ejemplo
18
Reactivo: anhídrido trifluoroacético
Rendimiento: 70,7%
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,85 (1H, singulete);
7,52 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
7,30 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,76\sim5,79 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,27\sim5,37 (3H, multiplete);
4,85 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 13,7
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,06 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,2 Hz);
3,54 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,01 (1H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,33 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,77 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 828 (M+H^{+},
M=C_{45}H_{56}F_{3}NO_{10}).
Ejemplo
19
Reactivo: ácido
4-pentinoico/yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
Rendimiento: 37,9%
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,46 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
7,34 (1H, singulete);
7,23 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,72\sim5,79 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,29\sim5,37 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,65 y 4,68 (2H, cuadruplete AB, J = 13,5
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,05 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,1 Hz);
3,55 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
2,56\sim2,66 (4H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,34 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,77 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 812 (M+H^{+},
M=C_{48}H_{61}NO_{10}).
Se adoptaron procedimientos similares a aquéllos
que se describieron en los Ejemplos 1(a), (b) y (c), pero
usando el ácido
1-(4-nitrofenil)ciclobutancarboxílico en vez
del ácido
1-(4-nitrofenil)ciclopentancarboxílico, para
proporcionar el compuesto título como un sólido amorfo con un
rendimiento del 59,8%.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,10 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
6,74 (2H, doblete, J = 8,5 Hz);
5,75 y 5,79 (2H, multiplete);
5,39 (1H, singulete);
5,29\sim5,38 (3H, multiplete);
4,84 (1H, doblete, J = 10,4 Hz);
4,68 y 4,65 (2H, cuadruplete AB, J = 14,5
Hz);
4,28 (1H, multiplete);
4,06 (1H, singulete);
3,95 (1H, doblete, J = 6,4 Hz);
3,55 (1H, multiplete);
3,25 (1H, multiplete);
3,02 (1H, multiplete);
1,87 (3H, singulete);
1,35 (3H, singulete);
0,97 (3H, triplete, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, doblete, J = 6,5 Hz);
0,78 (3H, doblete, J = 6,5 Hz).
EM (FAB): 732 (M+H^{+},
M=C_{4}_{3}H_{57}NO_{9}).
Se obtuvo una mezcla 8:2 (en masa) de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4} y
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3} usando esencialmente el mismo procedimiento que se describió
en el Ejemplo 1 de arriba, pero usando como material de partida una
mezcla 8:2 (en masa) de
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4} y
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{3} en vez de
15-hidroxi-5-oxomilbemicina
A_{4}.
Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron 13 g (20 mmol) de complejo de
trifenilfosfina de cloruro de níquel (II) sobre una solución de
25,3 g (100 mmol) de ácido
1-(4-nitrofenil)ciclopentanoico en 200 ml de
una mezcla 1:1 en volumen de metanol y tetrahidrofurano enfriada en
un baño de hielo. Se añadieron 10 g de borohidruro de sodio sobre
la mezcla enfriada en pequeñas porciones durante 10 minutos. Se
agitó entonces la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
20 minutos, tiempo al final del cual se añadió la mezcla de reacción
sobre 500 ml de agua y entonces se ajustó el pH hasta 4 con ácido
clorhídrico concentrado. Esto causó la precipitación de cristales
de ácido
1-(4-aminofenil)ciclopentancarboxílico que se
recogieron por filtración. Entonces se añadieron 22,2 g (150 mmol)
de carbonato de potasio y 100 ml de tetrahidrofurano sobre una
suspensión del producto cristalino en 100 ml de agua que se había
enfriado en un baño de hielo, después de lo que se añadieron 9,0 ml
(100 mmol) de cloruro de metoxiacetilo. Después de agitar la mezcla
resultante a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadieron
200 ml de agua, se lavó la mezcla con éter y entonces se ajustó el
pH del extracto de éter hasta 4 con ácido clorhídrico concentrado.
Se permitió que esta mezcla se mantuviera a temperatura ambiente
durante 2 horas y se recogieron los cristales resultantes por
filtración para proporcionar 25,4 g (rendimiento 91,6%) del
compuesto deseado como cristales blancos.
Pf 162-163°C
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,24 (1H, singulete);
7,50 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
7,35 (2H, doblete, J = 8,7 Hz);
4,00 (1H, singulete);
3,49 (3H, singulete);
2,63 (2H, multiplete);
1,90 (2H, multiplete);
1,73 (4H, multiplete).
Ejemplo de Prueba
1
Se preparó un contenedor de prueba donde se aisló
el espacio viviente de las pulgas del suero bovino mediante el uso
de Parafilm™ (obtenible en Aldrich Chemical Co. Ltd.), que se usa
normalmente como una piel artificial. Se añadió un compuesto para
ser probado sobre el suero bovino en una cantidad suficiente para
que su concentración fuera 1 ppm, y se permitió que las pulgas
chuparan la muestra de suero a través del Parafilm™ a 37°C. Cada
grupo consistía en 20 pulgas. A partir del número de pulgas que
habían muerto después de 48 horas, se evaluó el efecto insecticida
del compuesto de prueba frente a las pulgas. Contando las pulgas
muertas en un grupo de control sin un compuesto de prueba, se
corrigió la mortalidad. Se muestran los resultados en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Mortalidad (%) |
| Ejemplo 1(b) | 95,0 |
| Ejemplo 1(c) | 90,2 |
| Ejemplo 2 | 95,0 |
| Ejemplo 3 | 81,4 |
| Ejemplo 4 | 100,0 |
| Ejemplo 5 | 74,4 |
| Ejemplo 6 | 79,5 |
| Ejemplo 8 | 87,6 |
| Ejemplo 9 | 83,2 |
| Milbemicina A_{4} | 20,9 |
| Compuesto Comparativo A | 2,4 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe indicar que el Compuesto A en la tabla de
arriba es un compuesto que se muestra en
EP-A-0246739 y que está representado
por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Prueba
2
Se infectaron los sabuesos que se proporcionaron
para la prueba con pulgas de gato antes del comienzo de la prueba.
Se contó el número de pulgas que se recogieron de la superificie del
cuerpo del perro tres días después de la infección y se determinó
para cada perro una proporción de infección, que se calculó como la
proporción de pulgas que se contaron durante tres días después de la
infección respecto al número inicial que se usó para infectar al
perro.
Se disolvió el compuesto de prueba
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, en un mezcla 9:1 en volumen de alcohol
bencílico y carbonato de propileno para proporcionar una solución de
prueba en la que el compuesto de prueba está presente a una
concentración del 10% (peso/volumen). Se administró la solución de
prueba resultante gota a gota en la región intercapsular de cada uno
de los cuatro sabuesos de prueba (de 4 a 7 meses de edad) a una
dosis de 5 mg/kg de peso corporal. En el Día 7, Día 21 y Día 28
después de la administración del compuesto de prueba, se infectó
cada perro con 100 pulgas de gato. Se contó el número de pulgas que
se recogieron de la superficie de los cuerpos de los perros tres
días después de la infección. Se determinó el número de pulgas que
se obtuvieron antes y después de la administración para proporcionar
una relación de eliminación.
En las pruebas, no se recogieron pulgas de las
superficies de los cuerpos de los perros tres días después de la
infección con las pulgas en cada uno de Día 7, Día 21 y Día 28. De
este modo, incluso 28 días después de la administración del
compuesto de prueba, la relación de eliminación era del 100%.
En un control, se estudiaron cuatro perros a los
que no se les había administrado el compuesto de prueba. No se
observó ninguna variación significativa en las proporciones de
infección durante el período de las pruebas cuando se llevaron a
cabo las pruebas de infección para este grupo de control al mismo
tiempo que para el grupo de prueba.
Ejemplo de Prueba
3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Prueba
2 usando como solución de prueba una solución al 10% (peso/volumen)
de la mezcla 8:2 de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4} y
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3}, que se prepararon tal como se describió en el Ejemplo 21
de arriba, en una mezcla 9:1 en volumen de alcohol bencílico y
carbonato de propileno. En las pruebas, no se recogieron pulgas de
las superficies de los cuerpos de los perros de prueba tres días
después de la infección con las pulgas en cada uno de Día 7, Día 21
y Día 28. De este modo, incluso 28 días después de la administración
del compuesto de prueba, la relación de eliminación era del
100%.
Ejemplos de Prueba 4, 5 y
6
Ejemplo de prueba
4
Ejemplo de prueba
5
Ejemplo de prueba
6
Se disolvió la
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, en una mezcla 9:1 en volumen de alcohol
bencílico y carbonato de propileno para proporcionar una solución de
prueba al 10% (peso/volumen) que se administró gota a gota a una
dosis de 5 mg/kg de peso corporal en la región de estudio de cada
uno de los perros de prueba infectados naturalmente ya sea con
ascáride, anquilostoma o "gusano látigo" (i. e. se
mantuvieron los perros en los alrededores donde existían los
parásitos y se escogieron los perros que fueron infectados para las
pruebas). Para cada uno de estos tres parásitos, se midió el número
de huevos por gramo (EPG) de heces de perro que se excretaron antes,
y desde 7 hasta 9 días después, de la administración del compuesto
de prueba. Se midió el número de gusanos que se excretaron en las
heces de perro (WEF) entre la administración del compuesto de prueba
y el final de la prueba. Tras la realización de la prueba, se
sometió cada uno de los perros a post mortem para contar el
número de gusanos supervivientes en el tracto digestivo (SWDT). Se
muestran los resultados en la Tabla 3.
| Perro | EPG Antes de la | EPG | WEF | SWDT | Proporción de |
| Núm. | Administración | después de | Eliminación (%) | ||
| 7-9 Días | |||||
| Prueba 4 (prueba de eliminación del ascáride) | |||||
| 1 | 6,800 | 0 | 3 | 0 | 100 |
| 2 | 2,400 | 0 | 5 | 0 | 100 |
| 3 | 40,400 | 0 | 8 | 0 | 100 |
| Prueba 5 (prueba de eliminación del anquilostoma) | |||||
| 4 | 200 | 0 | - | 0 | 100 |
| 5 | 3,000 | 0 | - | 0 | 100 |
| 6 | 200 | 0 | - | 0 | 100 |
| Prueba 6 (prueba de eliminación del "gusano látigo") | |||||
| 7 | 34 | 0 | - | 0 | 100 |
| 8 | 5 | 0 | - | 0 | 100 |
Tal como se puede ver arriba, el compuesto de
prueba mostró una actividad excelente en la eliminación de los
ascárides para los perros de prueba. Antes de la administración gota
a gota del compuesto de prueba, el nivel de EPG era muy elevado. Sin
embargo, se redujo el nivel de EPG hasta 0 desde 7 hasta 9 días
después de la administración del compuesto de prueba. El estudio
post mortem de los tractos digestivos de los perros de prueba
halló que no existían gusanos superivivientes.
La efectividad del compuesto de prueba también
era evidente en las pruebas que estudiaban la eliminación de los
anquilostomas y los "gusanos látigo" de los perros de prueba.
Desde 7 hasta 9 días después de la administración, se redujo el
nivel de EPG hasta 0 y no se hallaron anquilostomas o "gusanos
látigo" supervivientes en el tracto digestivo.
Tal como se puede entender a partir de los
resultados de arriba, el compuesto de prueba mostró una actividad
antihelmíntica excelente frente a los gusanos parasíticos que se
probaron en el tracto digestivo.
Ejemplo de Prueba
7
Se proporcionaron perros y gatos infectados
naturalmente con sarna para la prueba. Se preparó una solución de
prueba al 10% (peso/volumen) de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c), en una mezcla 9:1 en volumen de alcohol bencílico y
carbonato de propileno. Se administró esto en una proporción de 5
mg/kg de peso corporal a un animal de prueba en su región de prueba.
Se recortó la epidermis del animal de prueba de sus orejas y
miembros antes de la administración y entonces tres semanas después
de la administración del compuesto de prueba. Entonces se cargó la
epidermis que se obtuvo de ese modo en una solución de hidróxido de
potasio al 10% y se observó microscópicamente el número de cuerpos
de gusano y huevos. Se muestran los resultados en la Tabla 4.
| Animales para | Antes de la administración | Después de la administración | ||
| poner a prueba | (tres semanas después) | |||
| Cuerpos de | Huevo | Cuerpos de | Huevo | |
| Gusano | Gusano | |||
| Perro | 70 | 11 | 9 | 0 |
| Gato | 35 | 86 | 0 | 0 |
Los resultados de arriba muestran que se
confirmaron efectos claros frente a la sarna cuando se administró
el compuesto de prueba gota a gota en la región de prueba de cada
uno de los perros y los gatos en los que se había confirmado la
infección con sarna. El número de sarna restante en los perros que
se pusieron a prueba después de tres semanas era únicamente de 9 y
se previno su oviposición completamente. En el gato, por otra parte,
se observaron efectos al 100% y efectos de prevención de oviposición
del 100%. De este modo, los resultados demuestran claramente que el
compuesto de prueba tiene un efecto excelente frente a la
sarna.
Ejemplo de Prueba
8
A partir de un perro infectado con Dirofilaria
immitis, se recogieron microfilariae (mf). Se estudió el efecto
inhibitorio de la
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba frente a mf, cultivando mf,
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)-ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4} (100 ng/ml) y neutrófilos. Se obtuvieron los mf sometiendo
la sangre que se obtuvo a partir del perro infectado a hemólisis con
saponina. Se obtuvieron los neutrófilos inyectando
intraperitonealmente caseína en una rata para inducir su
transmigración, seguido de centrifugación por gradiente de
densidad. Se prepararon brotes que contenían mf solamente, mf más
neutrófilos, mf más el compuesto de prueba y mf más el compuesto de
prueba más neutrófilos, y entonces éstos se cultivaron a 37ºC en una
incubadora al 5% de CO_{2}. Se medió la reducción de porcentaje de
mf cuando se comparó con el mf presente al final de la prueba en el
brote que contenía mf solamente, para los brotes que contienen
neutrófilos, el compuesto de prueba y el compuesto de prueba más
neutrófilos. Se muestran los resultados en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
| Condiciones | Reducción de porcentaje de Microfilariae |
| mf + neutrófilos | 6,0 |
| mf + compuesto de prueba | 0,02 |
| mf + neutrófilos + compuesto de prueba | 53,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad frente a mf (la etapa
pre-larval de los nemátodos) actúa como modelo para
ensayar la actividad de un compuesto de prueba frente a la infección
con Dirofilaria immitis. Como resultado del estudio sobre el
compuesto de prueba en el presente sistema de prueba, se puede ver
que el compuesto de prueba posee una buena actividad frente a mf en
presencia de neutrófilos. A partir de estos resultados, se puede
deducir que el compuesto de prueba tendrá un efecto preventivo
frente a la infección con Dirofilaria immitis.
Ejemplo de Prueba
9
Se sumergió una hoja de caupí que tenía el
parásito ácaro allí durante aproximadamente 10 segundos en una
solución que contenía 100 ppm de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)-ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4,} que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, preparando dicha solución tomando una
solución que contenía 10000 ppm de dicho compuesto en una mezcla
95:5 en volumen de acetona y agua y entonces diluyéndola con agua.
Se eliminó lo restante de la solución del compuesto de prueba y se
permitió que la hoja tratada se mantuviera en una placa de Petri que
contenía una esponja cubierta con un papel de filtro empapado en
agua. Después de que se había secado la solución del compuesto de
prueba en la hoja, se marcaron los huevos de los ácaros. Entonces
se permitió que la hoja se mantuviera a 25ºC en la placa de Petri
sin una cubierta. Dos días después del tratamiento con el compuesto
de prueba, se determinó la relación de muertes de los ácaros
(expresada como un porcentaje del número total de ácaros). Desde
siete hasta diez días después del tratamiento, se estimó la
"relación de muertes" de los huevos de ácaro (expresada como el
porcentaje del número total de huevos de ácaro que se dejó sin
incubar) y la relación de muertes de las larvas de pez (expresada
como el porcentaje del número total de larvas de pez que se
mataron). Se repitió la prueba a diferentes concentraciones del
compuesto de prueba. "No tratado" en esta prueba significa la
prueba de control en la que se usó agua en vez de la solución del
compuesto de prueba. Se muestran los resultados en las Tablas 6 y
7.
| Compuesto | Concentración | Mite de araña con dos manchas | Relación de muertes de | |||
| (ppm) | (2 días después) | los ácaros (%) | ||||
| Escape de la agonía de muerte | ||||||
| total | ||||||
| Solución de | 100 | 48 | 48 | - | - | 100 |
| Compuesto | 10 | 39 | 39 | - | - | 100 |
| de Prueba | 1 | 55 | 55 | - | - | 100 |
| 0,1 | 65 | 64 | 1 | 98,5 | ||
| No tratado | - | 37 | 0 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Concentración | El huevo de un ácaro de | Relación de muertes | Relación de muertes | |
| (ppm) | araña con dos manchas | de los huevos de | de las larvas de pez | ||
| (7 días después) | ácaro (%) | (%) | |||
| Muerte total | |||||
| Solución de | 100 | 20 | 18 | 90 | 100 |
| Compuesto | 10 | 20 | 5 | 25 | 100 |
| de Prueba | 1 | 20 | 0 | 0 | 30 |
| No tratado | - | 20 | 0 | 0 | 0 |
A partir de estos resultados, se puede ver que el
compuesto de prueba posee actividad miticida, incluyendo la
actividad frente a ácaros adultos, huevos y larvas de pez.
Ejemplo de Prueba
10
Se preparó una placa de agar (80 ml: contiene
1,25 ppm de kanamicina, 1,25 ppm de estreptomicina y 0,8585 ppm de
penicilina) en un contenedor (70 x 70 x 20 mm). Se plantó la placa
con un pepino en la etapa cotiledón del desarrollo. Se sumergieron
discos de papel de filtro (unos finos que tenían un diámetro de 8
mm) en una solución que contenía 1000 ppm de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo
1(c) de arriba, en una mezcla 95:5 en volumen de acetona y
agua. Se colocó uno de los discos de papel tratados de este modo en
la placa de agar y se dispusieron otros dos discos de papel tratados
sobre el cotiledón.
Después del tratamiento, se cubrió el contenedor
con una placa acrílica para prevenir la evaporación del agua.
Cuatro días después, se añadieron gota a gota aproximadamente 2,5 ml
de una suspensión que contenía 500 larvas de segunda etapa de
nématodo agallador sobre la placa de ágar. Diez días después de la
adición de las larvas, se estimó el número de agallas de nemátodos.
Se llevó a cabo cada prueba a una temperatura de 25ºC y a una
humedad del 65%. "No tratado" en esta prueba es un control en
el que se usó el agua para humedecer el papel de filtro en vez de
la solución del compuesto de prueba.
Se usaron los siguientes criterios para juzgar
los resultados obtenidos:
- 0:
- igual al grupo libre de tratamiento (desde 51 hasta 150 agallas)
- 1:
- ligeramente menor que el grupo libre de tratamiento (desde 36 hasta 50 galls)
- 2:
- menor que el grupo libre de tratamiento (desde 21 hasta 35 galls)
- 3:
- marcadamente menor que el grupo libre de tratamiento (desde 0 hasta 20 galls)
Se muestran los resultados en la Tabla 8.
| Compuesto | Concentración (ppm) | Número de agallas | Efecto (resultado) |
| Compuesto de prueba | 1000 | 6 | 3 |
| No tratado | - | 115 | 0 |
A partir de estos resultados, se puede ver que el
compuesto de prueba es efectivo para eliminar el nemátodo
agallador.
Ejemplo de Prueba
11
Se trató un papel de filtro con 20 \mul de una
solución de acetona que contenía una mezcla 8:2 de
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4} y
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3}, que se preparó tal como se describió en el Ejemplo 21, a
una concentración predeterminada y entonces se secó al aire. Se
cargó un tubo de muestra con el papel de filtro de prueba y 10
termitas trabajadoras, y entonces se colocó en un lugar oscuro a una
temperatura de 26\pm1°C. Cuatro días después del tratamiento, se
determinó la relación de muertes de las termitas. El "Control"
es un papel de filtro que se trató con acetona en ausencia de un
compuesto de prueba y entonces se secó al aire. Se muestran los
resultados en la Tabla 9.
| Relación de muertes (%) | ||||
| 500 ppm | 250 ppm | 125 ppm | 62.5 ppm | |
| Compuesto de Prueba | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Control | ||||
| 0 |
A partir de estos resultados, se puede concluir
que este compuesto de prueba es efectivo para eliminar las
termitas.
Ejemplo de Prueba
12
Se preparó un contenedor de prueba donde se aisló
el espacio vivo de las pulgas del suero bovino mediante el uso de
Parafilm™ (obtenible a partir de Aldrich Chemical Co. Ltd.), que se
usa normalmente como una piel artificial. Se añadió un compuesto
para ensayar sobre el suero bovino en una cantidad suficiente para
que su concentración fuera de 1 ppm, y se permitió que las pulgas
absorbieran la muestra a través del Parafilm™ a 37°C. Cada grupo
consistía en 20 pulgas. A partir del número de pulgas que habían
muerto después de 48 horas, se evaluó el efecto insecticida del
compuesto de prueba frente a las pulgas. Contando las pulgas
muertas en un grupo de control sin un compuesto de prueba, se
corrigió la mortalidad. Se muestran los resultados en la Tabla
10.
| Compuesto | Mortalidad (%) |
| Ejemplo 15 | 100 |
| Ejemplo 16 | 92,9 |
| Ejemplo 17 | 94,9 |
| Ejemplo 18 | 91,5 |
| Ejemplo 19 | 90,7 |
| Milbemicina A_{4} | 20,9 |
| Compuesto A | 2,4 |
El compuesto A es el mismo compuesto que se
describió en el ejemplo de Prueba 1.
Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y
las sales agrícola, hortícola, farmacéutica y veterinariamente
aceptables de ello de acuerdo con la presente invención poseen una
actividad insecticida, antihelmíntica y acaricida excelentes y
además una actividad profiláctica excelente frente a varias
enfermedades causadas por los insectos y otros parásitos que son
parasíticos en animales, incluyendo los humanos. Sus efectos
insecticidas son particularmente buenos frente a pulgas parasíticas
en animales domésticos o humanos [por ejemplo, pulgas de gato
(Ctenocephalides felis) y pulgas de perro (Ctenocephalides
canis)]. Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y las
sales de ello de acuerdo con la presente invención son también
útiles como productos agroquímicos, como insecticidas para el uso
frente a insectos comedores de madera dañinos y como insecticidas
sanitarios.
Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y
las sales veterinariamente aceptables de ello de acuerdo con la
presente invención de ello poseen, en el campo de la medicina
veterinaria, una actividad insecticida excelente, por ejemplo,
frente a insectos dañinos para los animales [e.g.
Gasterophilidae, Hypodermatidae, Oestridae, Muscidae,
Cuterbridae, Haematopinidae, Linognathidae, Pediculidae,
Menoponidae, Philopteridae, Trichodectidae, Cimicidae o
Reduviidae] y también muestran una buena actividad frente a
otros diversos parásitos dañinos para los animales tales como los
gusanos [e. g. exo-parásitos tales como
Ixodidae, Halarachnidae, Dermanyssidae, Argasidae, Demodicidae,
Psoroptidae, Sarcoptidae].
Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y
las sales agrícola y hortícolamente aceptables de ello de acuerdo
con la presente invención son también altamente efectivas para
controlar diversas enfermedades causadas por las pestes hortícolas.
En particular, los compuestos de la presente invención poseen una
actividad acaricida excelente no sólo frente a adultos o huevos de
ácaros de araña tales como Tetranychidae, Eriophyidae y
similares pero también frente a acáridos que han adquirido
resistencia frente a los acaricidas existentes y que en
consecuencia han planteado un serio problema en los últimos años.
También poseen una actividad acaricida frente a Meloidogyne,
Bursapholenchus, Phizoglyphus y similares que se encuentran en
el suelo y en el tronco o en la corteza de los árboles.
Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y
las sales agrícola y hortícolamente aceptables de ello de acuerdo
con la presente invención poseen una actividad insecticida excelente
y en consecuencia son útiles como insecticidas. Los compuestos de
la presente invención exhiben fuertes efectos preventivos frente a
insectos dañinos pero no muestran fitotoxicidad, de modo que se
pueden tratar las plantas agrícolas efectivamente sin causarles
ningún daño. Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y las
sales agrícola y hortícolamente aceptables de ello de acuerdo con
la presente invención también son de uso en la eliminación de una
variedad de pestes, incluyendo los insectos nocivos que dañan a las
plantas chupándolas o mordiéndolas, otros parásitos de plantas,
insectos nocivos que son dañinos para los productos almacenados,
insectos comedores de madera dañinos e insectos para motivos
sanitarios. Los ejemplos de tales pestes incluyen coleópteros tales
como Callosobruchus chinensis, Sitophilus zeamais, Tribolium
castaneum, Epilachna vigitioctomaculata, Agriores fuscicollis,
Anomala rufocuprea, Leptinotarsa decemkineata, Diabrotica spp.,
Monochamus alternatus, Lissorhoptrus oryzophilus y
Lyctusbruneus; lepidópteros tales como Lymantria dispar,
Malacosoma neustria, Pieris rapae, Spodptera litura, Mamestra
brassicae, Chilosuppressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella,
Adoxophyes orana, Carpocapsa pomonella, Agrotis fucosa, Galleria
mellonella y Plutella mylostella; hemípteros tales como
Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococcus
comstocki, Unaspis yanonensis, Myzus persicae, Aphis pomi, Aphis
gossypii, Rhopalosiphum pseudobrassicas, Stephanitis nashi, Nazara
spp., Cimex lectularius, Trialeurodes vaporariorum y Psylla
spp.; ortópteros tales como Blatella germanica, Periplaneta
americana, Periplaneta fuliginosa, Gryllotalpa africana y
Locusta migratoria migratoriodes; isópteros tales como
Deucotermes speratus y Coptotermes formosamus: y
dípteros tales como Musca domestica, Aedes aegypti,
Hylemia platura, Culex pipiens, Anopheles sinensis, Fannia
canicularis y Culex tritaeniorhynchus.
Los derivados de la milbemicina de fórmula (I) y
las sales farmacéutica y veterinariamente aceptables de ello de
acuerdo con la presente invención poseen una excelente actividad
parasiticida y son agentes antihelmínticos útiles frente a
parásitos en animales y humanos. En particular, exhiben una
actividad parasiticida excelente en animales y humanos. En
particular, exhiben una actividad parasiticida excelente frente a
los nemátodos [e. g. nématodos pertenecientes a
Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus,
Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia,
Trichuris, Metastrongylus, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus,
Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Strongyliodes,
Protostrongylus, Thelazia, Habronema, Spirocerca, Physocephalus,
Gongylonema, Gnathostoma, Physaloptera, Oxyuris, Ancylostoma,
Uncinaria, Toxascaris y Parascaris] que son parásitos
en animales domésticos, aves de corral y animales de importancia
agrícola tales como el cerdo, la oveja, las cabras, el ganado, los
caballos, los perros, los gatos o las aves.
Los compuestos de la presente invención son
altamente efectivos frente a ciertos parásitos que pertenecen a
Nematodirus, Cooperia u Oesophagostomum, que atacan el
tracto intestinal, aquéllos que pertenecen a Haemonchus u
Ostertagia que se hallan en el estómago y aquéllos que
pertenecen a Dictyocaulus que se hallan en los pulmones.
También exhiben una actividad parasiticida excelente frente a
parásitos que pertenecen a Filariidae y Setariidae
que se encuentran en otros tejidos u órganos tales como el corazón,
los vasos sanguíneos y los tejidos subcutáneos y limfáticos.
Los compuestos de la presente invención también
son efectivos frente a parásitos que se encuentran en humanos y en
consecuencia exhiben una actividad parasiticida excelente frente a
parásitos que se observan comúnmente en los tractos digestivos de
humanos tales aquéllos que pertenecen a Ancylostoma, Necator,
Asdaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris or
Enterobius.
Los compuestos de la presente invención exhiben
incluso una actividad antiparasiticida excelente frente a
parásitos que se pueden observar en la sangre, o en tejidos u
órganos de fuera del tracto digestivo y que pueden ser médicamente
importantes, por ejemplo parásitos que pertenecen a Parafilaria,
Wuchereria, Brugia, Litomosoides, Onchocerca, Elaeophara,
Dirofilaria, o Loa spp. de Filariidae, Neurofilaria,
Setaria, Dipetalonema, Stephanofilaria, Neurofilaria de Setariidae
y Aproctidae, aquéllos que pertenecen a Dracunculus spp.
de Dracunculidae y aquéllos que pertenecen a
Strongyloides o Trichinella spp. que son parásitos
intestinales que pueden existir excepcionalmente bajo condiciones
parasíticas parenterales.
Cuando se usan los derivados de la milbemicina de
fórmula (I) y las sales farmacéutica y veterinariamente aceptables
de ello de acuerdo con la presente invención como agentes
antihelmínticos en animales, ya sean humanos o no humanos, se
pueden administrar oralmente en forma de dosis unidad, por ejemplo
como una bebida líquida o como un sólido secado, o en la forma de
una dispersión en alimentos animales; parenteralmente en la forma
de una inyección del compuesto disuelto o dispersado en un
excipiente portador líquido; o tópicamente en la forma de una
aplicación tópica del compuesto disuelto en un disolvente.
Las bebidas líquidas pueden comprender una
solución, una suspensión o una dispersión del compuesto activo en
un disolvente no tóxico apropiado o agua, normalmente en mezcla con
un agente de suspensión tal como la bentonita, un agente
humectante u otros excipientes, y más opcionalmente en mezcla con
un agente antiespumante. Las formulaciones de bebida líquida
contienen típicamente el ingrediente activo en una cantidad desde
aproximadamente un 0,01 hasta un 0,5% en peso, preferiblemente
desde un 0,01 hasta un 0,1% en peso.
Se pueden utilizar normalmente para la
administración oral en forma de dosis unidad como un sólido
secado, cápsulas o píldoras o pastillas que contengan la cantidad
deseada del ingrediente activo. Se pueden preparar estas
composiciones mezclando uniformemente el ingrediente activo con
diluyentes pulverizados adecuados, rellenos, desintegradores y/o
agentes aglutinantes (e. g. almidón, lactosa, talco,
estearato de magnesio, caucho vegetal y similares). Se puede
cambiar el peso y los contenidos de la preparación según sea
necesario dependiendo de la naturaleza del animal que se va a
probar, la severidad de la infección, la naturaleza del parásito,
y el peso corporal del animal que se va a tratar.
Cuando se administra el compuesto de la presente
invención como un aditivo para alimentos animales, se puede usar
como una dispersión uniforme en la alimentación, como un abonado de
superficie o en forma de pastillas. Se pueden obtener efectos
antiparasíticos deseables mediante la incorporación del compuesto
de la presente invención en la alimentación en una cantidad desde
un 0,0001 hasta un 0,02% en peso.
Se pueden administrar los derivados de la
milbemicina de fórmula (I) y las sales veterinariamente aceptables
de ello de acuerdo con la presente invención, cuando se disuelven o
se dispersan en un excipiente portador líquido, parenteralmente a
animales mediante una inyección proventricular, intramuscular,
intrabronquial o subcutánea. Para la administración parenteral, se
mezcla preferiblemente el compuesto de la invención con un aceite
vegetal tal como el aceite de cacahuete o el aceite de la semilla
de algodón. Los efectos antihelmínticos deseables son generalmente
obtenibles mediante la incorporación del compuesto de la invención
en una cantidad desde un 0,05 hasta un 50% en peso de la
formulación inyectable.
Cuando se disuelve un ingrediente activo de la
presente invención en un disolvente para la administración
directamente en un lugar tópico deseado, se puede usar un disolvente
que se conoce que aumenta la absortividad percutánea. Los ejemplos
incluyen derivados de tipo alcohol tales como el etanol, el
isopropanol, el alcohol de oleilo y el alcohol bencílico; derivados
de tipo ácidos carboxílico tales como el ácido láurico y el ácido
oleico; derivados de tipo éster tales como el miristato de
isopropilo y el carbonato de propileno; derivados de tipo
sulfóxido tales como el dimetilfulfóxido; o derivados de tipo amida
tales como la N-metilpirrolidona; o mezclas de los
disolventes que se han ejemplificado arriba.
La cantidad del derivado de la milbemicina de
fórmula (I) o la sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la presente invención para ser usada para
conseguir los mejores resultados cuando se tratan infecciones
parasíticas en animales diferirá dependiendo de la naturaleza del
animal que se va a tratar, y la naturaleza y la severidad de dicha
infección. Para la administración oral, se consiguen resultados
satisfactorios cuando la dosis es desde aproximadamente 0,01 hasta
100 mg, preferiblemente desde 0,5 hasta 50,0 mg por 1 kg del peso
corporal del animal. Se puede administrar típicamente el compuesto
en desde una hasta seis porciones por día durante un período de 1
hasta 5 días. Sin embargo, la naturaleza precisa de la
administración debe tener en cuenta la condición precisa del animal
que se va a tratar.
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo isopropilo o un grupo s-butilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono que
puede estar sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes que
se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes A
que se definen abajo, un grupo alquenoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó
2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de
los Sustituyentes A que se definen abajo, un grupo alquinoilo que
tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono que puede estar sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan
independientemente a partir de los Sustituyentes A que se definen
abajo, un grupo alquilsulfonilo en el que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo en el
que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
enlazados forman un grupo de anillos heterocíclicos saturados de 4
hasta 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y
que contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando sustituido dicho
anillo heterocíclico saturado opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes
que se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes
B que se definen abajo; la parte -a- junto con el átomo de carbono
al que se enlaza forman un grupo cicloalquilo de 3 hasta 6
miembros.
Se seleccionan los Sustituyentes A a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 6 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y grupos de
anillos heterocíclicos saturados desde 4 hasta 6 miembros que
contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de
oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de anillos
heterocíclicos sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes
que se seleccionan independientemente a partir de los Sustituyentes
B que se definen abajo;
Se seleccionan los Sustituyentes B a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 6 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y grupos
oxo.
2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} representa
un grupo metilo o un grupo etilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 hasta
la 5, donde R^{3} representa:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono que pueden estar sustituidos opcionalmente con 1
ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 3 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y grupos de
anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros que
contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de oxígeno
y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de anillos
heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo oxo,
un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono,
un grupo alquilsulfonilo en el que la parte
alquilo tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, o
un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo
alcóxido tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono.
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 hasta
la 5, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
acetilo que está sustituido opcionalmente con un sustituyente que
se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de
halógeno, grupos cianuro, grupos hidróxido, grupos alcóxido que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alquiltio que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilóxido que
tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos amino, grupos
amino sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a
partir del grupo que consiste en grupos alquilo que tienen desde 1
hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1
hasta 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la
parte alquilo tiene desde 1 hasta 3 carbonos y grupos
alcoxicarbonilo en los que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono, y grupos de anillos heterocíclicos saturados de
4 hasta 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y
que contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de
anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo
oxo.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 hasta
la 5, donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
etoxiacetilo o un grupo trifluoroacetilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1
hasta la 5, donde R^{3} representa un grupo metoxiacetilo.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que
están enlazados forman un grupo de anillos heterocíclicos saturados
de desde 4 hasta 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno de
anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo de anillo más
que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de
azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dicho
anillo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo
oxo.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que
están enlazados forman grupo
2-pirrolidinon-1-ilo
o un grupo
2-oxazolidinon-3-ilo.
12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
donde R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que
están enlazados forman grupo
2-oxazolidinon-3-ilo.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1
hasta la 12, donde la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
está enlazada forman un grupo ciclobutilo o un grupo
ciclopentilo.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1
hasta la 12, donde la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
está enlazada forman un grupo ciclopentilo.
15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo isopropilo o un grupo s-butilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono;
R^{3} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó
2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente
con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 3 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y grupos
de anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros que
contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de
oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de anillos
heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo oxo,
un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono,
un grupo alquilsulfonilo en el que la parte
alquilo tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, o
un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo
alcóxido tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que se enlaza forman un
grupo de anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros
que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de
oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dicho anillo heterocíclico
saturado sustituido con un grupo oxo; y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclobutilo o un grupo ciclopentilo.
16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo isopropilo o un grupo s-butilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono;
R^{3} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono que pueden estar sustituidos opcionalmente con 1
ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del
grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro, grupos
hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 3 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y grupos de
anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros que
contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de oxígeno
y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de anillos
heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo oxo,
un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono,
un grupo alquilsulfonilo en el que la parte
alquilo tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, o
un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo
alcóxido tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que enlazan forman un grupo de anillos heterocíclicos saturados
de 4 hasta 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y
que contiene opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dicho anillo
heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo oxo;
y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclobutilo o un grupo ciclopentilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
pueden representar ambos un átomo de hidrógeno.
17. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que se enlazan forman un grupo de anillos heterocíclicos
saturados de 4 hasta 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno
de anillo y que contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo
más que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de
azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dicho
anillo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un
grupo oxo; y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclobutilo o un grupo ciclopentilo;
18. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que enlazan forman un grupo
2-pirrolidinon-1-ilo
o un grupo
2-oxazolidinon-3-ilo;
y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclopentilo;
19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno
al que enlazan forman un grupo
2-oxazolidinon-3-ilo;
y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclopentilo;
20. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono;
R^{3} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alcanoilo que tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono que pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir
del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos cianuro,
grupos hidróxido, grupos alcóxido que tienen desde 1 hasta 3 átomos
de carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilóxido que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos amino que pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que
consiste en grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la parte alquilo tiene
desde 1 hasta 3 carbonos y grupos alcoxicarbonilo en los que la
parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y grupos de
anillos heterocíclicos saturados de 4 hasta 6 miembros que
contienen un átomo de nitrógeno de anillo y que contienen
opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se selecciona a
partir del grupo que consiste en átomos de azufre, átomos de oxígeno
y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de anillos
heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo oxo,
un grupo alquinoilo que tiene desde 3 hasta 5
átomos de carbono,
un grupo alquilsulfonilo en el que la parte
alquilo tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, o
un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo
alcóxido tiene desde 2 hasta 5 átomos de carbono, y la parte -a-
junto con el átomo de carbono al que se enlaza forman un grupo
ciclobutilo o un grupo ciclopentilo;
21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo acetilo que está sustituido opcionalmente con un sustituyente
que se selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de
halógeno, grupos cianuro, grupos hidróxido, grupos alcóxido que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alquiltio que
tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilóxido que
tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos amino, grupos
amino sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a
partir del grupo que consiste en grupos alquilo que tienen desde 1
hasta 3 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen desde 1
hasta 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo en los que la
parte alquilo tiene desde 1 hasta 3 carbonos y grupos
alcoxicarbonilo en los que la parte alcóxido tiene desde 1 hasta 4
átomos de carbono, y grupos de anillos heterocíclicos saturados de
4 hasta 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno de anillo y
que contienen opcionalmente un heteroátomo de anillo más que se
selecciona a partir del grupo que consiste en átomos de azufre,
átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, estando dichos grupos de
anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente con un grupo oxo;
y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forma un grupo ciclopentilo.
22. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un grupo metoxiacetilo, un
grupo etoxiacetilo o un grupo trifluoroacetilo; y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclopentilo.
23. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
agrícola, hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptable de
ello de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
R^{1} representa un grupo metilo o un grupo
etilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un grupo metoxiacetilo, y
la parte -a- junto con el átomo de carbono al que
se enlaza forman un grupo ciclopentilo.
24. Un commpuesto de fórmula (I) de acuerdo con
la reivindicación 1 o una sal agrícola, hortícola, farmacéutica o
veterinariamente aceptable de ello que se selecciona a partir del
siguiente grupo:
13-[1-(4-aminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-acetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4}
13-[1-(4-cyanoacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-hidroxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-metansulfonilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3};
13-[1-(4-metansulfonilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3};
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-metansulfonilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-{1-[4-(N-acetil-N-metilglicilamino)fenil]ciclopentancarboniloxi}-5-hidroximilbemicina
A_{4};
13-[1-(4-hidroxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroxi-milbemicina
A_{3};
13-[1-(4-hidroxiacetilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroxi-milbemicina
A_{4};
13-[1-(4-hidroxiacetilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroxi-milbemicina
A_{3};
13-[1-(4-metoxiacetilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroxi-milbemicina
A_{3}; y
13-[1-(4-metansulfonilaminofenil)ciclobutancarboniloxi]-5-hidroxi-milbemicina
A_{3}.
25.
13-[1-(4-Metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{4} o una sal agrícola, hortícola, farmacéutica o
veterinariamente aceptable de ello.
26.
13-[1-(4-Metoxiacetilaminofenil)ciclopentancarboniloxi]-5-hidroximilbemicina
A_{3} o una sal agrícola, hortícola, farmacéutica o
veterinariamente aceptable de ello.
27. Una composición antihelmíntica, acaricida o
insecticida que comprende un compuesto antihelmíntico, acaricida o
insecticida en mezcla con un portador o un diluyente agrícola,
hortícola, farmacéutica o veterinariamente aceptables, donde se
selecciona dicho compuesto a partir del grupo que consiste en
compuestos de fórmula (I) y sales agrícola, hortícola, farmacéutica
o veterinariamente aceptables de ellos de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones de la 1 hasta la 26.
28. Un método para proteger las plantas del daño
por parásitos que se seleccionan a partir del grupo que consiste
en acáridos, helmintos e insectos, que comprende aplicar un
compuesto activo a dichas plantas o sobre partes del material
reproductivo de dichas plantas o sobre un lugar incluyendo dichas
plantas o partes de dichas plantas o el material reproductivo de
dichas plantas, donde se selecciona el compuesto activo a partir del
grupo que consiste en los compuestos de fórmula (I) y las sales
agrícola u hortícolamente aceptables de ello de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 26.
29. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de ello de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 hasta la 26 en la
manufactura de un medicamento para proteger animales, que pueden ser
humanos o no humanos, del daño por parásitos que se seleccionan a
partir del grupo que consiste en acáridos, helmintos e insectos.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29,
donde dichos parásitos son acáridos, helmintos o insectos que son
parasíticos en mamíferos.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 29,
donde dichos parásitos son pulgas de gato (Ctenocephalides
felis) o pulgas de perro (Ctenocephalides canis).
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