ES2256199T3 - Derivados de tetrahidrofuriloxi- y amino-sustituidos con actividad antitumoral. - Google Patents

Derivados de tetrahidrofuriloxi- y amino-sustituidos con actividad antitumoral.

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ES2256199T3
ES2256199T3 ES01905903T ES01905903T ES2256199T3 ES 2256199 T3 ES2256199 T3 ES 2256199T3 ES 01905903 T ES01905903 T ES 01905903T ES 01905903 T ES01905903 T ES 01905903T ES 2256199 T3 ES2256199 T3 ES 2256199T3
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Junichi Tanaka
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Abstract

El uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de un compuesto de fórmula (I): en donde los grupos sustituyentes definidos por R1, R2, R3 y R4 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R¿, P(=O)R¿R¿¿, S(=O)R¿R¿¿, alquilo de C1-C18 sustituidos o no sustituidos, alquenilo de C2-C18 sustituidos o no sustituidos, alquinilo de C2-C18 sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en donde cada uno de los grupos R¿, R¿¿ está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde R1, R2, R3 pueden formar parte de un anillo heterocíclico; R2 puede ser de forma independiente una sal interna; en donde X1, X2 y X3 en la fórmula I están independientemente situados encualquier posición particular de la cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR¿, SH, SR¿, SOR¿, SO2R¿, NO2, NH2, NHR¿, N(R¿)2, NHC(O)R¿, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1- C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R¿ están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR¿, SH, SR¿, SOR¿, SO2R¿, NO2, NH2, NHR¿, N(R¿)2, NHC(O)R¿, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre 6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es uno o varios dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la cadena lateral.

Description

Derivados de tetrahidrofuriloxi- y amino-sustituidos con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a compuestos antitumorales.
Antecedentes de la invención
Los organismos marinos continúan siendo una fuente interesante de moléculas biológicamente activas. Compuestos tales como la ecteinascidina 743 se encuentran en ensayos clínicos. Se han aislado algunos compuestos activos importantes de esponjas, principalmente palau'amina. Otros compuestos de origen marino incluyen espisulosinas tales como la espisulosina 285 que es de interés por su actividad antitumoral, y de la que se hace referencia en la patente WO 9952521.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida al uso de compuestos que son análogos de la familia de la espisulosina, que tienen la siguiente fórmula I:
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en donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R', P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido. En donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido. En donde R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo heterocíclico (saturado: por ej. morfolina, oxazolidina o conteniendo dobles enlaces insaturados: por ej. morfolinona, oxazolidinona, teniendo de forma típica 5 o 6 átomos en el anillo). R_{2} puede ser de forma independiente una sal interna. En donde X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están independientemente situados en cualquier posición particular de la cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido. En donde los grupos sustituyentes definidos por R' están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no
sustituido.
En donde x puede estar comprendido entre 6 y 20.
En donde la línea de puntos es uno o varios dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la cadena lateral.
En donde la estereoquímica de los grupos OR_{1} y NR_{2}R_{3} puede ser independientemente syn o anti.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pecho, sarcomas y melanomas.
Los compuestos son de este modo de uso en medicina, en particular en el tratamiento de tumores. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para el tratamiento de tumores, por ejemplo, tumores sólidos, y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores.
En particular, se proporciona el uso del compuesto designado como IK-8-73-4. El compuesto IK-8-73-4 es de fórmula C_{18}H_{37}NO_{2} y tiene la estructura:
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Los compuestos de esta invención pueden formar sales, por ejemplo R_{2} puede ser de forma independiente una sal interna. Las sales internas preferidas se forman utilizando cualquier tipo de ácido mineral o orgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido succínico, etc. El método, uso y las composiciones de esta invención se extienden a dichas sales farmacéuticamente aceptables.
Realizaciones preferidas
En algunos compuestos preferidos, el grupo R_{4} es hidrógeno. Uno o ambos de los R_{2} y R_{3} son de forma adecuada hidrógeno. De forma típica R_{1} es hidrógeno. Preferiblemente uno, dos o tres de los X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno. De forma adecuada la línea de puntos está ausente para dejar un enlace simple. Preferiblemente x está comprendido entre 10 y 18, más preferiblemente entre 10 y 14, siendo de aproximadamente 12.
Los sustituyentes halogenados adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Excepto en los casos en los que se indica, los grupos alquilo tienen preferiblemente entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo y propilo incluyendo el isopropilo son los grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término alquilo, a no ser que se modifique de otro modo, hace referencia tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos miembros de anillo de tres carbonos.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se utilizan en la presente invención hacen referencia tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque de forma general se prefieren los grupos no cíclicos de cadena lineal o ramificada.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen una o más uniones de oxígeno y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía de forma más preferida entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más uniones tioéter y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente
preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
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Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos amino primarios, secundarios y/o terciarios, y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos amino secundarios y terciarios son generalmente más preferidos que las mitades amina primarias.
Grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ej. los grupos cumarinilo, incluyendo el 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo el 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazolilo. Grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ej., grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de un único anillo o múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen entre 1 y 3 anillos separados o fusionados y entre 6 y aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo. Los grupos arilo carbocíclicos preferidos de forma específica incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y fenilo 2,4,5-sustituido, incluyendo cuando uno o más de los sustituyentes del fenilo son un grupo electro atrayente tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoilo, sulfinilo, sulfonilo o similares; naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Las referencias del presente documento a los grupos R' sustituidos en los compuestos de la presente invención hacen referencia a la mitad especificada que puede estar sustituida en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ej., halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo alcanoilo de C_{1-6} tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente entre 1 y 3 átomos de carbono; los grupos alquenilo y alquinilo incluyen grupos que tienen uno o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 carbonos o entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono; los grupos alcoxi que tienen una o más uniones de oxígeno y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones de tioeter y de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones sulfinilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones sulfonilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como los grupos que tienen uno o más átomos de N y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico de 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ej., siendo R una mitad bifenilo sustituida o no sustituida); y aralquilo tal como
bencilo.
Consideraciones similares son de aplicación a los grupos sustituidos permitidos para X_{1}, X_{2} y X_{3}, incluyendo alquilo de C_{1}-C_{18} sustituidos, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituidos, arilo sustituido, heteroaromático sustituido, así como para estos grupos en lo mencionado para R'. Preferiblemente estas definiciones son interpretadas de modo que se eviten sustituciones múltiples no significativas, tales como alquilo sustituido por alquilo, que continua siendo un grupo alquilo, así como para evitar estructuras que no sean creíbles para el objetivo de la invención. Preferiblemente hay al menos entre 10 y 50, más preferiblemente entre 12 y 40, 14 y 30 o más preferiblemente entre 16 y 20 átomos de carbono en la molécula.
Los sustituyentes X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están situados de forma independiente en cualquier posición particular de la cadena incluyendo la más próxima al anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionado de forma independiente. De este modo, por ejemplo, puede haber un sustituyente adyacente al anillo, otro más allá del anillo, y otro mucho más allá del anillo.
Las sales internas preferidas se forman utilizando cualquier ácido mineral u orgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido succínico, etc.
En una clase preferida de compuestos de esta invención, R_{4} es una cadena alquilo con un sustituyente -NR^{2}R^{3} y un sustituyente -YR^{1} o =YR^{1} en el carbono próximo hacia el anillo de furano, cuando Y está seleccionada entre el grupo que consiste en N, O, P, S y es preferiblemente O. El grupo amino adecuado está en el segundo carbono y el grupo amino en el tercer carbono, contando el carbono terminal como el primero.
Puede haber instauración en el -(CH_{2})_{n}-, preferiblemente una instauración única.
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Los compuestos preferidos de esta invención incluyen como cadena lateral la estructura parcial:
3
4
En donde la línea de puntos en un enlace simple o doble. Cuando X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I y en la fórmula II están seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido. En donde x e y pueden estar comprendidos entre 0 y 20. Preferiblemente x está comprendido en el intervalo de 8 y 16, más preferiblemente 10, 11, 12, 13 o 14. Preferiblemente y es 0, 1 o 2. Actualmente el más preferido es aquel en que x es 11, 12 o 13, e y es 0 o 1.
El compuesto IK-8-73-4 puede aislarse a partir de la esponja Pachartrissa sp, Desmospongiae, Astrophorida, Calthropellidae. De acuerdo con ello, la invención también se refiere al compuesto IK-8-73-4 que se obtiene a partir del Pachastrissa sp., y a un método de aislar el IK-8-73-4, caracterizado porque el producto de partida para el aislamiento es Pachastrissa sp.
El compuesto aislado de la esponja existe en la siguiente estereoquímica:
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5 
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La actividad biológica del compuesto se ilustra por los siguientes datos de CI_{50}, en \mug/ml:
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P388 A459 HT29 MEL28
leucemia pulmón humano colon humano melanoma
0,01 0,01 0,01 0,01 
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Otra realización especialmente preferida de la presente invención son las composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como el procedimiento para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una composición adecuada o una administración oral, tópica o parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser cualquier método adecuado, tal como la infusión intravenosa, la preparación oral, la preparación intraperitoneal o la preparación intravenosa.
Los compuestos de esta invención también pueden ser obtenidos por síntesis. De forma ilustrativa, los compuestos pueden ser preparados tomando como referencia el procedimiento del Esquema 6 de Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078. En el esquema 6, se prepara el (2R, 3S, 4S)-4-benzoilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano, compuesto 43, a partir del (4S, 1'S, 2'R-4,5-dihidro-4-(1',2'-dihidroxitetradeci)-2-fenil-1,3-oxazol, compuesto 35. A continuación el (2R,3S,4S)-4-benzoilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano es convertido a través de (2R,3S,4S)-4-bencilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano y (2R, 3S, 4S)-4-amino-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano para dar el (2R,3S,4S)-4-acetamido-3-acetoxi-2-dodeciltetrahidrofurano, compuesto 45. El 4-bencilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano y el (2R,3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano son intermedios y no se purifican.
Este procedimiento puede ser utilizado para preparar además compuestos de esta invención, por modificación en el caso en que sea necesario del producto de partida 35 o 43 en el esquema 6, y aislando el compuesto desbencilado obtenido al final de la segunda etapa en la transición entre el compuesto 43 y el compuesto 45, seguido por derivatización en el caso en que sea necesario. Además, son asequibles otros procedimientos para la síntesis de tetrahidrofuranos, y pueden ser ajustados de forma apropiada para dar los compuestos de esta invención.
Los compuestos sintéticos de esta invención son proporcionados en forma preferible en forma sustancialmente pura, es decir libres de impurezas incluyendo el producto de partida y los reactivos. En particular, se proporciona el compuesto bencilado y desbencilado obtenido al final de la primera y segunda etapas en la transición entre el compuesto 43 y el compuesto 45 del procedimiento de Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078. La invención se extiende a composiciones y al uso de los compuestos benzoilo y acetilo, compuestos 43 y 45.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas de la invención incluyen cualquier sólido (por ejemplo comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una composición adecuada o una administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier soporte u otros compuestos farmacológicamente activos. Las composiciones pueden precisar ser estériles cuando se administran de forma parenteral.
De forma adecuada, el compuesto puede ser conjugado a una proteína de soporte u otro agente adecuado para la liberación en el cuerpo animal o humano. La conjugación puede ocurrir directamente entre un soporte y el compuesto, o de forma indirecta a través de un agente de unión adecuado.
La administración del compuesto o las composiciones de la presente invención pueden ser por cualquier método adecuado, tal como por infusión intravenosa, preparaciones orales, administración intraperitoneal y administración intravenosa. Se prefiere utilizar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente de 2 a 12 horas, siendo el intervalo más preferido de 2 a 6 horas. Son especialmente deseables los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin estancia de una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser entre 12 y 24 horas o incluso mayor si se requiere. La infusión puede llevarse a cabo a intervalos adecuados de dichas 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención pueden ser liberadas por liposomas o encapsulación en nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o por otros medios de liberación
estándar.
La dosis correcta del compuesto variará de acuerdo con la formulación en particular, el modo de aplicación, y el sitio en particular, el huésped y el cáncer o el tumor a tratar. Otros factores como la edad, el peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, estado del huésped, combinaciones de fármacos, reacciones adversas y severidad de la enfermedad deberán ser tenidas en cuenta. La administración puede llevarse a cabo de forma continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
El compuesto de esta invención puede ser utilizado con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada para administración al mismo tiempo o en tiempo diferente. La identidad de los otros fármacos no está limitada de forma particular, y candidatos adecuados incluyen:
a)
fármacos con efectos antimicóticos, especialmente aquellos dirigidos a elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como fármacos del taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
b)
fármacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de la purina tales como la pentostatina, metotrexato);
c)
agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d)
fármacos dirigidos al DNA tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;
e)
fármacos que están dirigidos tales como el etoposido;
f)
hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona o octreotide;
g)
fármacos dirigidos a la transducción de la señal en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como herceptina;
h)
fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas;
i)
fármacos que afectan de forma potencial la metástasis de tumores tales como los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
j)
terapia génica y agentes antisentido;
k)
terapéuticos de anticuerpos; y
l)
otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente las ecteinascidinas tales como la ecteinascidina 743 y las didemninas tales como la aplidina.
Ejemplo
Se recogió una esponja no identificada (OP-98-18) en la isla de Idiomote, Okinawa en Mayo de 1998. La esponja (0,10 kg, húmeda) se extrajo con acetona (0,50 L, 3 veces), y se concentró la solución de acetona. Se repartió la suspensión acuosa resultante con EtOAc para dar 470 mg de material lipofílico (CI_{50} 0,25 \mug/mL). Se sometió la mayor parte de la misma (310 mg) a separación cromatográfica primero en gel de sílice (fracción activa, 63,0 mg, eluída con EtOAc-MeOH, 1-1) a continuación en CCF preparativa (sílice, EtOAc-MeOH, 3-1), y finalmente columna de intercambio catiónica (eluida con MeOH, y MeOH + TFA del 0,05%). Se obtuvieron en total 10,1 mg del compuesto 1 (3,2% a partir del extracto).
También se encontró el mismo compuesto en otra especie de esponja. Inicialmente se juzgó que las esponjas eran diferentes, aunque los extractos mostraron idénticos espectros de RMN H^{1} de las mismas especies. Se identificó la esponja original como Pachastrissa sp. (Demospongiae, Astrophorida, Calthropellidae). La esponja se depositó tanto en nuestro laboratorio (nº de referencia OP-98-18 y OP-98-21) y en el Queensland Museum (QM G317007). La recolección se hizo el 9 de Mayo de 1998, en la Bahía de Sakiyama, en la isla de Iriomote, Okinawa.
Se recogió una especie de la esponja Pachastrissa sp. (OP-98-21). La esponja fue llevada al laboratorio y se mantuvo congelada hasta la extracción. Se extrajo la muestra (0,20 kg, húmeda) con acetona (0,5 L, 3 veces), y se concentró el extracto de acetona filtrado. Se repartió la suspensión acuosa resultante con EtOAc. La capa orgánica (1,40 g) mostró una CI_{50} de 0,1 \mug/mL. Se concentró la capa acuosa, y se lavó el material sólido resultante con MeOH. Después de filtración, se separó el material soluble en MeOH. El extracto de MeOH mostró una CI_{50} de
0,02 \mug/mL.
Se sometió la mayor parte del extracto de MeOH (1,4 g) a separación, primero en Sephadex LH_{20} (CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 1-1), a continuación en HPLC (RP_{18}, no eluída con MeOH-H_{2}O (19-1), pero con EtOAc-MeOH (1-1)), y finalmente con columna de intercambio catiónico (MeOH, MeOH- TFA del 0,1%) para dar 11,5 mg (0,8% del extracto) del compuesto 1. Intentamos separar los componentes con MeOH-H_{2}O en primer lugar. Sin embargo, después de la separación se hizo evidente que no se recuperaba todo el material, de modo que se lavó la columna con un disolvente menos polar, EtOAc-MeOH. Y el compuesto se recuperó en esta fracción (comprobado por RMN y también por resultados de citotoxicidad).
Compuesto 1 (forma libre, IK-8-73-4)
sólido amorfo blanco;
[\alpha]_{D}^{21} + 180 (c 0,1, EtOH);
IR (film) \nu máx. 3342, 2920, 2850, 2355, 1556, 1469, 1215, 1039, 758, 667 cm^{-1};
RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,90 (3H, m, H-18), 1,29 (24H, señal ancha, H-6 a 17), 1,62 (2H, m, H-5), 3,43 (1H, dd, J = 7,9, 8,9 Hz, H-1), 3,51 (1H, dt, J = 4,3, 8,9 Hz, H-2), 3,81 (1H, dt, J = 2,8, 6,7 Hz, H-4), 3,86 (1H, dd, J = 2,8, 4,3 Hz, H-3), 3,90 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz, H-1);
RMN C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 84,3 d (C-4), 73,3 d (C-3), 72,1 t (C-1), 56,0 d (C-2), 33,1 t, 30,9 t (C-5), 30,8 t, 30,7 t, 30,5 t, 30,5 t, 27,1 t, y 23,7 t (C-6 a C-17), 14,4 c (C-18) ;
Espectro de masas ESI m/z 300 ([M + H]^{+}).
\newpage
Compuesto 1 (forma de sal, IK-8-61-4)
sólido amorfo blanco;
RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (3H, m, H-18), 1,29 (24H, señal ancha, H-6 a 17), 1,65 (2H, m, H-5), 3,71 (1H, dt, J = 3,5, 6,6 Hz, H-4), 3,79 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz, H-1), 3,88 (1H, m, H-2), 3,91 (1H, dd, J = 7,3, 8,5 Hz, H-1), 4,25 (1H, dd, J = 3,5, 5,2 Hz, H-3);
RMN C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 84,3 d (C-4), 70,9 d (C-3), 68,9 t (C-1), 54,3 d (C-2), 33,0 t, 30,8 t, 30,7 t, 30,7 t, 30,4 t, 29,7 t (C-5), 27,2 t y 23,7 t (C-6 a C-17), 14,4 c (C-18) ;
Espectro de masas ESI m/z 299 (M^{+}).

Claims (9)

1. El uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de un compuesto de fórmula (I):
6
en donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R', P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo heterocíclico; R_{2} puede ser de forma independiente una sal interna; en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están independientemente situados en cualquier posición particular de la cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R' están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre 6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es uno o varios dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la cadena lateral.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de fórmula (I) es administrado en terapia en combinación con otro fármaco dado al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
\newpage
5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor, de modo que dicha composición comprenda un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R', P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo heterocíclico;. R_{2} puede ser de forma independiente una sal interna; en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están independientemente situados en cualquier posición particular de la cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R' están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre 6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es una o varias dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la cadena lateral, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
6. La composición de la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
7. La composición de la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
8. Un compuesto de fórmula:
12
9. Un compuesto, composición o uso de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el compuesto está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583160A (en) * 1989-02-03 1996-12-10 The Biomembrane Institute Methylsphingosine used to treat apoptosis
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US6107520A (en) * 1997-04-15 2000-08-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Spisulosine compounds
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