ES2256311T3 - Procesos para la preparacion de agentes antibacterianos de tipo carbapenem. - Google Patents
Procesos para la preparacion de agentes antibacterianos de tipo carbapenem.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un agente antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales donde R1 representa un grupo alquilo C1-C3, un compuesto de fórmula (2) o una de sus sales [donde R2 y R3 cada uno de forma independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo], y un compuesto de fórmula (3) o una de sus sales [donde L representa un grupo saliente, y el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de forma independiente pueden estar protegidos por un grupo protector], para dar un compuesto de fórmula (4) o una de sus sales donde R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de forma independiente pueden estar protegidos por un grupo protector.
Description
Procesos para la preparación de agentes
antibacterianos de tipo carbapenem.
La presente invención trata sobre procesos para
la preparación de agentes antibacterianos de tipo carbapenem que
tienen una estructura de tipo 1-alquilpirrolidina y
que poseen una actividad antibacteriana excelente, sobre
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
o sus sales que son útiles como intermedios sintéticos, y sobre los
procesos para su preparación.
Se conocen diversos agentes antibacterianos de
tipo carbapenem que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina y que muestran una actividad
antibacteriana excelente. Por ejemplo, la Japanese Patent
Application Publication No. Hei 11-071277 revela
agentes antibacterianos de tipo carbapenem que tienen una estructura
de tipo 1-alquilpirrolidina y un proceso para su
preparación. Pero, mientras que el proceso que se describe en la
publicación comprende la combinación de las tres partes del agente
antibacteriano de tipo carbapenem que es el compuesto deseado paso
a paso, el proceso de preparación de un agente antibacteriano de
tipo carbapenem que tiene una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina descrito en la presente
invención difiere en que las tres partes de la estructura se
combinan de forma contínua en un solo paso, es decir, en un proceso
de síntesis en un sólo recipiente.
Además, Heterocycles, 41, 147 (1995) revela
agentes antibacterianos de tipo carbapenem (meropenem) que tienen
una estructura de tipo pirrolidina que no tienen sustituyente sobre
el átomo de nitrógeno y un proceso para su preparación.
Seguidamente, el compuesto inicial utilizado para el proceso
descrito en la literatura, y el compuesto inicial utilizado para el
proceso para la preparación de un agente antibacteriano de tipo
carbapenem que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina descrito en la presente
invención, tienen en común el hecho de que ambos son derivados de
tipo
2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona.
Pero, en el compuesto inicial del proceso descrito en la
literatura, la nuclefilicidad del átomo de nitrógeno se ve
disminuída debido a la presencia sobre el átomo de nitrógeno de un
grupo p-nitrobenciloxicarbonilo (un grupo protector
de tipo carbonilo), suprimiendo de esta forma las reacciones
secundarias. En tanto que en el compuesto inicial del proceso de
la presente invención, el átomo de nitrógeno en la estructura es
nucleofílico, y las propiedades químicas del compuesto inicial de
la presente invención son distintas de aquellas del compuesto
inicial descrito en la literatura mencionado anteriormente, así que
había cierta preocupación acerca de las reacciones secundarias o
sobre una disminución en el rendimiento que acompaña las reacciones
secundarias. Además, la escala del ejemplo sintético descrito en la
literatura es muy pequeño (el rendimiento a partir del material
inicial fue del 69%, y el proceso rindió 315 mg del producto), así
que no está claro si el proceso de la preparación del agente
antibacteriano de tipo carbapenem descrito en la literatura se podrá
aplicar o no a la producción a gran escal del agente antibacteriano
de tipo carbapenem que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina descrita en la presente
invención.
Además, se conocen diversos procesos para la
preparación de derivados de
2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona.
Por ejemplo, J. Org. Chem., 46, 4182 (1981) y Chem. Pharm. Bull.,
20, 543 (1972) revelan compuestos protegidos con un grupo acetilo
en el átomo de nitrógeno de la
2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona.
Pero el método descrito en la literatura no es apropiado para la
producción a gran escala, ya que utiliza
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, que es un agente de
condensación que viene acompañado de un serio problema de
tratamiento después del paso de ciclación intramolecular.
Los agentes antibacterianos de tipo carbapenem
tienen una actividad antibacteriana superior, mientras que
generalmente tienen una estructura química compleja. Así pues, en
relación a los agentes antibacterianos de tipo carbapenem que
tienen una estructura de tipo 1-alquilpirrolidina
que se describen en la presente invención, se desea la obtención
de rutas sintéticas más baratas, fáciles y altamente seguras
apropiadas para la producción a gran escala.
Además, las
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
de la presente invención son compuestos intermedios muy importantes
para una ruta sintética de agentes antibacterianos de tipo
carbapenem que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina que pueden alcanzar en propósito
mencionado anteriormente. Se desea un proceso apropiado para la
producción a gran escala de estos compuestos más barato, fácil y
altamente seguro.
Con tal de resolver los problemas anteriores, los
presentes inventores estudiaron de forma intensiva distintas rutas
sintéticas para obtener agentes antibacterianos de tipo carbapenem
que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina y han entrontrado que la ruta
sintética de la presente invención que utiliza una
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona
o una de sus sales como intermedio sintético es una ruta sintética
excelente para resolver los problemas anteriores.
Además, los inventores de la presente invención
estudiaron de forma intensiva distiontos procesos para la
preparación de
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
o sus sales y han encontrado que un proceso que aplica un proceso
de condensación de deshidratación intramolecular a la
cis-2-carboxil-4-mercapto-1-alquilpirrolidina
o una de sus sales en presencia de un anhídrido de ácido es una
ruta sintética excelente para resolver los problemas anteriores, y
completaron la presente invención.
La presente invención proporciona:
un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) o una de sus
sales
donde R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un compuesto de fórmula (2)
o una de sus
sales
[donde R^{2} y R^{3} cada uno
de forma independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo
orgánico, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, pueden formar un anillo], y un compuesto de
fórmula (3) o una de sus
sales
[donde L representa un grupo
saliente, y el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de
forma independiente pueden estar protegidos por un grupo
protector],
para dar un compuesto de fórmula (4) o una de sus
sales
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y
el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de forma
independiente pueden estar protegidos por un grupo
protector.
En la presente invención, el "grupo alquilo"
en R^{1} representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena
lineal o ramificada. El grupo alquilo
C_{1}-C_{3} en R^{1} representa un grupo
metilo, etilo, propilo o isopropilo, preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} y más preferiblemente un
grupo metilo.
No existe ninguna limitación en particular sobre
la naturaleza del "grupo orgánico" en R^{2} y R^{3},
mientras que el átomo de nitrógeno en el grupo de fórmula
-N(R^{2}) (R^{3}) sea nucleofílico, y el agente
antibacteriano de tipo carbapenem (4) que tienen una estructura de
fórmula -N(R^{2}) (R^{3}) o una de sus sales muestre una
excelente actividad antibacteriana. Algunos ejemplos de dicho grupo
incluyen un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo menor sustituido o
no sustituido, un grupo alquenilo menor y un grupo alquinilo menor;
un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo
cicloalquilaquilo, un grupo cicloalquilalquenilo y un grupo
cicloalquilalquinilo; un grupo aralquilo, grupo aralquenilo y grupo
aralquinilo sustituido o no sustituido, y un grupo heteroalquilo,
grupo heteroalquenilo, grupo heteroaralquinilo, grupo
heterocicliclo, grupo heterociclilalquilo, grupo
heterociclilalquenilo y grupo heterociclilalquinilo sustituido o no
sustituido. El "grupo alquilo menor, grupo alquenilo menor, y
grupo alquinilo menor sustituido o no sustituido" en R^{2} y
R^{3} tiene desde 1 a 6 átomos de carbono y representa, por
ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-propenilo, 2-butenilo, etinilo,
2-butinilo, 2-hidroxietilo,
2-cloroetilo, 2-metoxietilo,
3-pentenilo o 4-hexinilo. El
"grupo cicloalquilo, grupo cicloalquilalquilo, grupo
cicloalquilalquenilo y grupo cicloalquilalquinilo sustituido o no
sustituido" en R^{2} y R^{3} tiene desde 3 a 6 átomos de
carbono en el anillo de cicloalquilo y desde 1 a 6 átomos de
carbono en el motivo alquilo, alquenilo o alquinilo y representa,
por ejemplo, un grupo ciclopentilo, ciclohexilo,
2-ciclobutiletilo,
6-ciclohexilhexilo,
2-(4-metoxiciclohexil)etilo,
5-(3-bromociclopentil)pentilo,
5-ciclopentil-4-pentenilo
o
6-ciclohexil-3-hexinilo.
El "grupo aralquilo, grupo aralquenilo o grupo aralquinilo
sustituido o no sustituido" en R^{2} y R^{3} tiene un grupo
fenilo sustituido o no sustituido en el motivo arilo y desde 1 a 3
átomos de carbono en el motivo alquilo, alquenilo o alquinilo y
representa, por ejemplo, un grupo bencilo,
p-nitrobencilo, p-clorobencilo,
2-feniletilo, cinamilo o
3-ciclopentil-2-propinilo.
El "grupo heteroalquilo, grupo heteroalquenilo, grupo
heteroaralquinilo, grupo heterocicliclo, grupo heterociclilalquilo,
grupo heterociclilalquenilo y grupo heterociclilalquinilo sustituido
o no sustituido" en R^{2} y R^{3} tiene desde 1 a 4
heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en átomos
de oxígeno, nitrógeno y azufre en el motivo heterocíclico y desde 1
a 6 átomos de carbono en el motivo alquilo, alquenilo o alquinilo
que está unido al motivo heterocíclico, y representa, por ejemplo,
un grupo 2-, 3- o 4-piridil-alquilo
menor, 2-, 4- o 5-piridil-alquilo
menor,
3-(2-piridil)-2-propenilo,
4-(3-piridil)-2-butinilo,
N-metil-2-, 3- o
4-piperidino,
N-propil-2- o
3-morfolino-alquilo menor,
N-metil-2- o
3-tiomorfolin-alquilo menor,
6-(N-metil-2-piperidino)-3-hexenilo
o
6-(N-metil-2-piperidino)-3-hexinilo.
No existe ninguna limitación en particular sobre
la naturaleza del "anillo formado por R^{2} y R^{3}, junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos" en R^{2} y R^{3},
mientras que el átomo de nitrógeno en el grupo de fórmula
-N(R^{2}) (R^{3}) sea nucleofílico, y el agente
antibacteriano de tipo carbapenem (4) que tienen una estructura de
fórmula -N(R^{2}) (R^{3}) o una de sus sales muestre un
actividad antibacteriana excelente.
Algunos ejemplos de dichos grupos están
representados por la siguiente fórmula en la cual R^{2} y R^{3},
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido, y
preferiblemente R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno
al cual están unidos, forman un grupo pirrolidino opcionalmente
sustituido:
donde,
n representa un entero de entre 0, 1 o 2,
p representa un entero de entre 0, 1 o 2,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4},
B representa un grupo fenileno, fenilenealquilo
(dicho motivo alquilo es un alquilo
C_{1}-C_{3}), ciclohexileno,
ciclohexilenealquilo (dicho motivo alquilo es un alquilo
C_{1}-C_{3}) o alquileno
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes {dicho sustituyente(s) representa(n) un
amino, un grupo hidroxilo, un ciclohexilalquilo (dicho motivo
alquilo es un alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo},
R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y
R^{c} representa un grupo de fórmula
-C(=NH)R^{d} {donde, R^{d} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo de fórmula -NR^{e}R^{f} (donde R^{e} y R^{f} cada uno
de forma independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4})}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente,
n representa un entero escogido de entre 0 o
1,
p representa un entero escogido de entre 0 o
1,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo,
B representa un grupo
1,4-fenileno,
1,4-ciclohexilenemetilo, metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-), etileno, trimetileno o
2-hidroxipropileno,
\global\parskip0.930000\baselineskip
R^{b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo, y
R^{c} representa un grupo formimidoílo,
acetimidoílo o amidino.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente,
n representa un entero escogido de entre 0 o
1,
p representa el entero 0,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
B representa un grupo metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-), etileno, trimetileno o
2-hidroxipropileno,
R_{b} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, y
R_{c} representa un grupo amidino.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente,
n representa un entero de entre 0 o 1,
p representa el entero 0,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno,
B representa un grupo metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-) o etileno,
R^{b} representa un átomo de hidrógeno, y
R^{c} representa un grupo amidino.
Cuando L representa un "grupo saliente", no
existe ninguna limitación en particular, mientras que el grupo
salga como cualquier residuo nucleofílico corriente como los que se
describen en la Japanese Patent Application Publication No. Hei
11-071277. Algunos ejemplos de dicho grupo incluyen
átomos halógenos como cloro, bromo y yodo; grupos
trihalogenometiloxilo como triclorometiloxilo; grupos
alcanosulfoniloxilo menores como metanosulfoniloxilo y
etanosulfoniloxilo; grupos
halógeno-alcanosulfoniloxilo menores como
trifluorometanosulfoniloxilo y pentafluoroetanosulfoniloxilo; grupos
arilsulfoniloxilo como bencenosulfoniloxilo,
p-toluenosulfoniloxilo y
p-nitrobencenosulfoniloxilo; grupos
diarilfosforiloxilo como difenilfosforiloxilo; preferiblemente el
grupo diarilfosforiloxilo, y más preferiblemente el grupo
difenilfosforiloxilo (O-P(=O)
(OPh)_{2}).
El compuesto (1) tiene un motivo de amina
terciaria, y puede formar sales con compuestos ácidos. Algunos
ejemplos de dichos compuestos ácidos incluyen ácidos inorgánicos
como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
ácido carbónico; ácidos carboxílicos orgánicos como ácido fórmico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico y ácido
ftálico; y ácidos sulfónicos orgánicos como ácido metanosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico; preferiblemente ácidos
inorgánicos y más preferiblemente ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico.
El compuesto (2) es un compuesto amino, y puede
formar sales con compuestos ácidos. Algunos ejemplos de tales
compuestos ácidos incluyen ácidos inorgánicos como ácido
fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos
carboxílicos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido oxálico y ácido ftálico; y ácidos sulfónicos
orgánicos como ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico; preferiblemente ácidos
inorgánicos.
El compuesto (3) tienen un grupo carboxilo, y
puede formar sales con compuestos básicos. Algunos ejemplos de
compuestos básicos incluyen sales de metales alcalinos como sal de
sodio, sal de potasio y sal de litio; sales de metales
alcalinotérreos como sal de calcio y sal de magnesio; y sales
inorgánicas como sal de amonio; preferiblemente sal de litio, sal
de sodio, sal de potasio y sal de magnesio.
En el caso en el que el agente antibacteriano de
tipo carbapenem (4) pueda formar sales con compuestos ácidos,
algunos ejemplos de dichos compuestos ácidos incluyen ácidos
inorgánicos como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico y ácido carbónico; ácidos carboxílicos orgánicos como
ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico
y ácido ftálico; y ácidos sulfónicos orgánicos como ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico;
preferiblemente ácidos inorgánicos y más preferiblemente ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido carbónico.
\global\parskip0.990000\baselineskip
El agente antibacteriano de tipo carbapenem (4)
tiene un grupo carboxilo, y puede formar sales con compuestos
básicos. Algunos ejemplos de dichos compuestos básicos incluyen
sales de metales alcalinos como sal de sodio, sal de potasio y sal
de litio; sales de metales alcalinotérreos como sal de calcio y sal
de magnesio; y sal de amonio; preferiblemente sal de litio, sal de
sodio, sal de potasio y sal de magnesio.
A propósito, si alguno o ambos de entre el grupo
hidroxilo y el grupo carbonilo del compuesto (3) están protegidos
por grupo(s) protector(es), el compuesto (4) o una de
sus sales se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (1) o
una de sus sales con el compuesto (2) o una de sus sales y el
compuesto (3) o una de sus sales sucesivamente, y seguidamente
eliminando el/los grupo(s) protector(es).
Además, la presente invención trata sobre un
compuesto de fórmula (1) o una de sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}
y
un proceso para la preparación del compuesto de
fórmula (1) o una de sus sales
[donde R^{1} tiene el mismo significado que se
ha definido anteriormente] haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (5) o una de sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, con un anhídrido
ácido.
Cuando el compuesto (5) forma una sal, la sal
puede ser cualquiera seleccionada de entre una amina tericaria, una
sal del grupo carboxilo con un compuesto básico, y una sal metálica
del grupo carboxilo.
Cuando el compuesto (5) forma una sal con un
compuesto ácido, algunos ejemplos de dichos compuestos ácidos
incluyen ácidos inorgánicos como ácido fluorhídrico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos orgánicos como
ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico
y ácido ftálico; y ácidos sulfónicos orgánicos como ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico;
preferiblemente ácidos inorgánicos y más preferiblemente ácido
clorhídrico y ácido sulfúrico.
Cuando el compuesto (5) forma una sal con un
compuesto básico, algunos ejemplos de dichos compuestos incluyen
amonio; y aminas orgánicas como metilamina, etilamina, propilamina,
dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina,
N,N-dimetilanilina,
1-metilpirrolidina,
1-metilpiperidina, 4-metilmorfolina,
imidazol, 1-metilimidazol,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU), etilenediamina, piperazina y
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Dabco); preferiblemente aminas orgánicas y más preferiblemente
trietilamina, diisopropiletilamina y
N-metilmorfolina.
El compuesto (5) tiene un grupo carboxilo, y
puede formar sales metálicas. Algunos ejemplos de dichas sales
metálicas incluyen sales de metales alcalinos como litio, sodio,
potasio y cesio; y sales de metales alcalinotérreos como magnesio,
calcio y bario; preferiblemente litio, sodio, potasio y
magnesio.
Cuando el compuesto (5) forma una sal, se
prefiere una sal de una amina terciaria con un compuesto ácido, y
se prefieren en especial el hidrocloruro del compuesto (5) y el
sulfato del compuesto (5).
El compuesto (1) de la presente invención tiene
dos átomos de carbono asimétricos en la molécula, y existen
estereoisómeros con la configuración (2S,4S) y con la configuración
(2R, 4R. La presente invención engloba los isómeros individuales y
sus mezclas, preferiblemente la configuración (2S,4S).
Además, el compuesto (5) de la presente
invención tiene dos átomos de carbono asimétricos en la molécula, y
existen cuatro estereoisómeros. Los isómeros ópticos preferidos son
la configuración (2S,4S) y la configuración (2R, 4R), y se prefiere
en especial la configuración (2S,4S).
Los compuestos de la presente invención pueden
formar productos que absorban agua o hidratos cuando se dejan
exupuesto al aire o se preparan mediante un proceso de
recrustalización. Los compuestos (1) a (5) y sus sales en la
presente invención incluyen tales hidratos.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden formar solvatos que absorben algún tipo de solvente. Los
compuestos (1) a (5) y sus sales en la presente invención incluyen
tales solvatos.
Los agentes antibacterianos de tipo carbapenem
que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina de la presente invención se
pueden preparar mediante el siguiente proceso.
\newpage
Proceso
A
En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2},
R^{3} y L tienen los mismos significados que se han definido
anteriormente.
El Proceso A es un proceso para la preparación
del compuesto (4) haciendo reaccionar el compuesto (1) o una de sus
sales con el compuesto (2) o una de sus sales y el compuesto (3) o
una de sus sales en presencia de una base y en un disolvente inerte
en el mismo reactor, y preferiblemente haciendo reaccionar el
compuesto (2) o una de sus sales y el compuesto (3) o una de sus
sales sucesivamente.
Además, los grupos funcionales en R^{2} y
R^{3} del compuesto (2) y el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo
del compuesto (3) pueden ser protegidos mediante grupo(s)
protectore(es) si ello se considera necesario.
El grupo protector de hidroxilo del compuesto
(3) puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático", que
incluye un "grupo alquilcarbonilo" como un grupo formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo,
valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo,
3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo,
3-etiloctanoílo,
3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo,
tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo,
1-metilpentadecanoílo,
14-metilpentadecanoílo,
13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo,
15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo,
1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo y
henicosanoílo; un "grupo alquilcarbonilo carboxilado" como un
grupo succinoílo, glutaroílo y adipoílo; un "grupo
halógeno-alquilcarbonilo menor" como un grupo
cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un
"grupo alcoxi-alquilcarbonilo menor" como un
grupo metoxiacetilo; y un "grupo alquilcarbonilo insaturado"
como un grupo
(E)-2-metil-2-butenoílo
y similares;
un "grupo acilo aromático", que incluye un
"grupo arilcarbonilo" como un grupo benzoílo,
\alpha-naftoílo y
\beta-naftoílo; un "grupo
halógenoarilcarbonilo" como un grupo
2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; a
"grupo arilcarbonilo alquilado con un alquilo menor" como un
grupo 2,4,6-trimetilbenzoílo y
4-toluoílo, un "grupo arilcarbonilo alcoxilado
con un alcoxilo menor" como un grupo 4-anisoílo;
un "grupo arilcarbonilo carboxilado" como un grupo
2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo
y 4-carboxibenzoílo; un "grupo arilcarbonilo
nitrado" como un grupo 4-nitrobenzoílo y
2-nitrobenzoílo; un "grupo arilcarbonilo
alcoxicarbonilado con un alcoxicarbonilo menor" como un grupo
2-(metoxicarbonil)benzoílo; y un "grupo arilcarbonilo
arilado" como un grupo 4-fenilbenzoílo y
similares;
un "grupo tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo" como un grupo
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
un "grupo tetrahidrofuranilo o
tetrahidrotiofuranilo" como un grupo
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrotiofuran-2-ilo;
un "grupo sililo", que incluye un "grupo
tri(alquilo menor)sililo" como un grupo
trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo,
tert-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
metil-di-tert-butil
y triisopropilsililo; y un "grupo tri(alquilo
menor)sililo sustituido con 1 o 2 grupos arilo" como a
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y
fenildiisopropilsililo y similares;
un "grupo alcoximetilo", que incluye un
"grupo alcoximetilo menor" como un grupo metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
tert-butoximetilo; un "grupo alcoximetilo
alcoxilado con un grupo alcoxilo menor alcoxilado con un grupo
alcoxilo menor" como un grupo
2-metoxietoximetilo; y un grupo
"halógeno-alcoximetil alcoxilado con un grupo
alcoxilo menor" como un grupo
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo y
similares;
un "grupo etilo sustituido", que incluye un
"grupo etilo alcoxilado con un grupo alcoxilo menor" como un
grupo 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y
un "grupo etilo halogenado", como un grupo
2,2,2-tricloroetilo y similares;
un "grupo aralquilo", que incluye un
"grupo alquilo menor sustituido con de 1 a 3 grupos arilo" como
un grupo bencilo, \alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo; y un "grupo(s)
alquilo menor sustituido con de 1 a 3 grupos arilo, que están
sustituidos con un grupo alquilo menor, alcoxilo menor, halógeno
y/o ciano" como un grupo 4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 4-bromobencilo,
4-cianobencilo y piperonilo, y similares;
un "grupo alcoxicarbonilo", que incluye un
"grupo alcoxicarbonilo menor" como un grupo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo y
isobutoxicarbonilo; y un "grupo alcoxicarbonilo menor sustituido
con grupo(s) halógeno o tri(alquilo
menor)sililo" como un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo y similares;
un "grupo alqueniloxicarbonilo" como un
grupo viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; o
un "grupo aralquiloxicarbonilo" que puede
estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupo(s) alcoxilo
menotes o grupo(s) nitro, como un grupo benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo;
y es preferiblemente un grupo acilo
alifático.
El grupo protector de carboxilo del compuesto (3)
puede ser, por ejemplo,
un "grupo bencilo opcionalmente sustituido"
como un grupo bencilo, p-nitrobencilo y
trimetilbencilo; o
un "grupo alilo opcionalmente sustituido" en
la posición 2'' como un grupo alilo, 2-cloroalilo y
2-metilalilo;
y es preferiblemente un grupo bencilo
opcionalmente sustituido, y más preferiblemente un grupo
p-nitrobencilo.
La base utilizada en este proceso puede ser, por
ejemplo, una base orgánica como trietilamina, diisopropiletilamina,
4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina,
piridina, picolina, lutidina,
4-dimetilaminopiridina,
1-metilimidazol y
1,2-dimetilimidazol; o una base inorgánica como
hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y
hidrógenocarbonato de sodio; y es preferiblemente
diisopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio o hidrógenocarbonato de sodio.
No existe ninguna limitación en particular sobre
la naturaleza del solvente que puede ser utilizado en este proceso,
mientras que no tenga efectos adversos sobre la reacción y que pueda
disolver en compuesto inicial al menos hasta cierto punto.
Algunos ejemplos de solventes apropiados incluyen
nitrilos como acetonitrilo; alcoholes como metanol, etanol,
propanol e isopropanol; ésteres como acetato de metilo y acetato de
etilo; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
dicloroetano y cloroformo; éteres como éter de dietilo,
tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos como benzeno,
tolueno y xileno; amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida;
sulfóxidos como dimetilsulfóxido; agua; y mezclas de disolventes de
los disolventes mencionados anteriormente en cualquier proporción;
preferiblemente nitrilos, amidas, sulfóxidos, mezclas
agua-amida y mezclas
agua-sulfóxido; y más preferiblemente amidas,
sulfóxidos y mezclas agua-sulfóxido; y todavía más
preferiblemente dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido y mezcla agua-dimetilsulfóxido.
La temperatura de reacción de este proceso puede
variar dependiendo del disolvente de la reacción utilizado, y es
normalmente desde -50ºC a 100ºC, preferiblemente desde 10ºC a 50ºC.
El tiemplo de reacción de este proceso puede variar dependiendo del
disolvente de reacción y de la temperatura de reacción utilizados, y
es normalmente de entre 1 hora a 60 horas, preferiblemente de 4
horas a 30 horas.
Cuando los grupos funcionales en R^{2} y
R^{3} del compuesto (2) y el grupo hidroxilo y/o el grupo
carbonilo del compuesto (3) están protegidos por grupo(s)
protectore(s), los grupos protectores pueden eliminarse una
vez ha finalizado la reacción mediante procedimientos
suficientemente conocidos por aquellas personas con experiencia en
el campo de la técnica para dar el agente antibacteriano de tipo
carbapenem (4).
Por ejemplo, en el caso en que el grupo
protector de hidroxilo del compuesto (3) sea un grupo sililo, el
grupo protector puede ser eliminado mediante tratamiento con un
compuesto que genere una anió fluoruro, como fluoruro de
tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido
fluorhídrico-piridina y fluoruro de potasio; o
mediante tratamiento con un ácido orgánico como ácido acético,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido
inorgánico como ácido clorhídrico.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxicarbonilo,
el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento con un
agente reductor en un disolvente (preferiblemente, llevando a cabo
una reacción de reducción catalítica en presencia de un catalizador
a temperatura ambiente), o mediante tratamiento con un agente
oxidante.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático
o un grupo alcoxicarbonilo, el grupo protector puede eliminarse
mediante tratamiento con una base en disolvente.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo alcoximetilo, un grupo
tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo
tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidrotiofuranilo o un grupo etilo
sustituido, el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento
con un ácido en disolvente.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo alqueniloxicarbonilo, el grupo protector
puede eliminarse mediante tratamiento con una base en disolvente
bajo condiciones de desprotección similares a aquellas descritas
anteriormente cuando el grupo protector es un grupo acilo alifático,
un grupo acilo aromático o un grupo alcoxicarbonilo.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, el
grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento con hidrógeno
en presencia de un catalizador de reducción catalíticacomo paladio
sobre carbono o catalizador de platino en un disolvente como agua,
metanol, etanol, tetrahidrofurano, o sus mezclas.
Cuando el grupo protector de hidroxilo del
compuesto (3) es un grupo alilo opcionalmente sustituido en la
posición 2, el grupo protector puede eliminarse mediante
tratamiento con un hidruro de trialquilestaño como hidruro de
tributilestaño o una sal de un metal alcalino de un ácido
carboxílico orgánico como 2-etilhexanoato de sodio
en presencia de un catalizador de paladio como cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un disolvente como
agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetona, o sus
mezclas.
Una vez ha finalizado la reacción, el compuesto
deseado de este proceso puede obtenerse a partir de la mea de
reacción mediante cualquiera de los métodos conocidos; por ejemplo,
puede obtenerse añadiendo un disolvente que no disuelva el compuesto
en la mezcla, y separando en compuesto; o mediante la eliminación
por destilación del disolvente; y a continuación purificando
mediante, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
El intermedio sintético (1) o una de sus sales
para la preparación de un agente antibacteriano de tipo carbapenem
que tiene una estructura de tipo 1-alquilpirrolidina
de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar el
compuesto (5) o una de sus sales con un anhídrido de ácido, tal como
se muestra a continuación.
Proceso
B
En las fórmulas anteriores, R^{1} tiene el
mismo significado que se ha definido anteriormente.
El Proceso B es un proceso para la preparación
del compuesto (1) o una de sus sales llevando a cabo una reacción
de ciclación intramolecular, que puede llevarse a cabo haciendo
reaccionar el compuesto (5) o una de sus sales con un anhídrido
ácido.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia o
ausencia de un disolvente. No existe ninguna limitación en
particular sobre la naturaleza del disolvente que puede ser
utilizado, mientras que no tenga efectos adversos sobre la reacción
y que pueda disolver el compuesto inicial (5) al menos hasta cierto
punto.
Algunos ejemplos de disolventes apropiados
incluyen nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de
metilo, acetato de etilo y acetato de t-butilo;
alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol;
cetonas como acetona y metil etil cetona; hidrocarburos alifáticos
como hexano, heptano y éteres de petróleo; hidrocarburos aromáticos
como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como
cloruro de metileno y dicloroetano; éteres como éter de dietilo,
éter de diisopropilo, tetrahidrofurano y dioxano; amidas como
dimetilformamida y dimetilacetamida; sulfóxidos como
dimetilsulfóxido; ácido orgánicos como ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico; y mezclas de los disolventes
ejemplificados anteriormente en cualquier proporción;
preferiblemente ácidos orgánicos, y más preferiblemente ácido
acético.
El anhídrido de ácido utilizado en este proceso
puede ser, por ejemplo, un anhídrido como anhídrido de ácido
fosfórico; un anhídrido de un ácido carboxílico orgánico como
anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido trifluoroacético
y anhídrido ftálico; o un anhídrido sulfónico orgánico como
anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico,
anhídrido bencenosulfónico y anhídrido
p-toluenosulfónico; preferiblemente un anhídrido de
un ácido carboxílico orgánico, y más preferiblemente anhídrido
acético.
La cantidad de anhídrido empleada es normalmente
una cantidad de 1.0 a 100.0 equivalentes molares respecto a la
cantidad del compuesto (5), preferiblemente de 1.0 a 10.0
equivalentes molares.
La temperatura de reacción de este proceso puede
variar dependiendo del reactivo empleado, y es normalmente desde 0ºC
a 120ºC, preferiblemente desde 30ºC a 80ºC. El tiempo de reacción
de este proceso puede variar dependiendo de la temperatura de
reacción y del disolvente utilizado, y es normalmente de 0.5 horas a
20 horas, preferiblemente de 1.5 horas a 5.0 horas.
Una vez la reacción hubo finalizado, el compuesto
deseado de este proceso puede recuperarse de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; Por ejemplo, se puede
obtener neutralizando la mezcla de reacción; añadiendo a la mezcla
un disolvente orgánico que no sea miscible con agua; lavando con
agua; y a continuación eliminando el disolvente por destilación. El
compuesto deseado puede ser purificado, si así se considera
necesario, mediante cualquiera de los métodos convencionales, por
ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
El compuesto (5) o una de sus sales utilizado en
la presente invención se pueden preparar mediante el Proceso C que
se muestra a continuación.
Proceso
C
En las fórmulas anteriores, R^{1} tiene el
mismo significado que se ha definido anteriormente, R^{4}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, y
R^{5} y R^{6} representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo arilo
C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido.
Aquí, el "grupo alquilo" en R^{4}, R^{5}
y R^{6} representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena
lineal o ramificada, y el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} en R^{4}, R^{5} y R^{6}
incluye, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, pentilo, s-pentilo,
isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo (isohexilo),
3-metilpentilo, 2-metilpentilo,
1-metilpentilo (s-hexilo),
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo, y es preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{2}, y todavía más
preferiblemente un grupo metilo. El "grupo arilo" en R^{5} y
R^{6} representa un hidrocarburo aromático, y el grupo arilo
C_{6}-C_{10} en R^{5} y R^{6} incluye, por
ejemplo, un grupo fenilo, 1-naftilo y
2-naftilo, y es preferiblemente un grupo fenilo.
Cuando dicho grupo arilo se halla sustituido, el
número de sustituyente(s) es preferiblemente de 1 a 3, y más
preferiblemente 1, y dichos sustituyentes incluyen grupos alquilo
como grupos metilo, etilo y propilo; grupos acilo alifáticos como
grupos formilo, acetilo y propionilo; grupos aciloxi alifáticos
como grupos acetoxilo y propioniloxilo; grupos alcoxicarbonilo como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; grupos alquilo
halogenados como monofluorometilo, difluorometilo y
trifluorometilo; grupos alcoxilo como metoxilo, etoxilo y propoxilo;
átomos halógenos como átomos de flúor, cloro bromo y yodo; grupos
alquilsulfonilo como metilsulfonilo y etilsulfonilo; grupos nitro;
y grupos ciano; y son preferiblemente grupos alquilo, grupos alquilo
halogenados, átomos halógenos, grupos nitro o grupos ciano; y más
preferiblemente grupos metilo, grupos trifluorometilo, átomos de
flúor, átomos de cloro, grupos nitro o grupos ciano. En las
fórmulas anteriores, los motivos amino de los compuestos (6) a (10)
pueden formar sales con compuestos ácidos. Algunos ejemplos de tales
compuestos ácidos incluyen ácidos inorgánicos como ácido
fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico;
ácidos carboxílicos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico y ácido ftálico; y ácidos
sulfónicos orgánicos como ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico; preferiblemente ácidos
inorgánicos y más preferiblemente ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico.
El Paso C1 es una reacción de esterificación del
compuesto (6), y la reacción se lleva a cabo de acuerdo con los
métodos suficientemente conocidos por aquellas personas con
experiencia en el campo de la técnica. Por ejemplo, el compuesto
(7) se pueden preparar sometiendo el compuesto (6) a una reacción de
esterificación en presencia de un ácido y del correspondiente
alcohol. El ácido utilizado en este paso puede ser, por ejemplo, un
ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno, o un ácido
orgánico como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico; preferiblemente un ácido inorgánico. Los
alcoholes que puede ser utilizados en este paso incluyen compuestos
en los cuales el grupo alquilo C_{1}-C_{6}
descrito anteriormente está sustituido con un grupo hidroxilo, por
ejemplo, metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol,
alcohol isobutílico, alcohol s-butílico, alcohol
t-butílico, pentanol, alcohol
s-pentílico, alcohol isopentílico,
2-metilbutanol, alcohol neopentílico,
1-etilpropanol, hexanol,
4-metilpentanol, 3-metilpentanol,
2-metilpentanol, 1-metilpentanol,
3,3-dimetilbutanol,
2,2-dimetilbutanol,
1,1-dimetilbutanol,
1,2-dimetilbutanol,
1,3-dimetilbutanol,
2,3-dimetilbutanol y 2-etilbutanol;
preferiblemente metanol.
La temperatura de reacción de este paso puede
variar dependiendo del disolvente empleado, y es usualmente de 0ºC a
150ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción de este paso puede variar
dependiendo de la temperatura de reacción y el disolvente empleado,
y es normalmente de 1 hora a 40 horas, preferiblemente de 1 hora a
7.0 horas.
Una vez la reacción ha finalizado, el compuesto
deseado de este paso se puede obtener de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; por ejemplo, se puede
obtener eliminando el disolvente por destilación a fondo de la
mezcla de reacción. El compuesto deseado puede ser purificado, si
así se considera necesario, mediante cualquiera de los métodos
convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o
cromatografía. Sin embargo, el compuesto de este paso puede
utilizarse en el siguiente paso sin purificación.
El Paso C2 es una reacción de alquilación del
compuesto (7), y la reacción se lleva a cabo de acuerdo con los
métodos suficientemente conocidos por aquellas personas con
experiencia en el campo de la técnica. Por ejemplo, el compuesto
(8) se pueden preparar sometiendo el compuesto (7) a una reacción de
alquilación mediante la combinación del correspondiente aldehído
C_{1}-C_{3} o uno de sus derivados (por ejemplo,
formamida), o una solución acuosa de este compuesto, y un agente
reductor; o mediante la combinación del correspondiente haluro de
alquilo C_{1}-C_{3} y una base en presencia de
un disolvente como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, o sus
mezclas.
El agente reductor utilizado en este paso puede
ser, por ejemplo, ácido fórmico o hidrógeno en presencia de
paladio; preferiblemente hidrógeno en presencia de paladio.
La base utilizada en este paso puede ser, por
ejemplo, un carbonato de un metal alcalino como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógenocarbonato de
sodio y similares; o una amina orgánica como trietilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina, piridina, lutidina,
4-(dimetilamino)piridina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU) y similares; preferiblemente un carbonato de un metal
alcalino y más preferiblemente carbonato de sodio.
La temperatura de reacción de este paso puede
variar dependiendo de los reactivos empleados, y es normalmente de
-20ºC a 120ºC, preferiblemente de 10ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción de este paso puede variar
dependiendo de la temperatura de reacción y el disolvente empleado,
y es normalmente de 0.5 horas a 15 horas, preferiblemente de 1 hora
a 5 horas.
Una vez la reacción ha finalizado, el compuesto
deseado de este paso se puede obtener de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; Por ejemplo, se puede
obtener eliminando el disolvente por destilación de la mezcla de
reacción o añadiendo un disolvente que no disuelva el compuesto (por
ejemplo, propanol, isopropilo eter o similares) a la mezcla y
separando el compuesto por filtración. El compuesto deseado puede
ser purificado, si así se considera necesario, mediante cualquiera
de los métodos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía. Sin embargo, el compuesto de este
paso puede utilizarse en el siguiente paso sin
purifica-
ción.
ción.
Además, la reacción del paso C1 y la reacción
del paso C2 se pueden llevar a cabo en cualquier orden. Así pues, a
diferencia de la ruta de reacción descrita anteriormente, es
posible llevar a cabo el paso C2 (la reacción de alquilación del
átomo de nitrógeno) primero, y a continuación el subsiguiente paso
C1 (la reacción de esterificación).
El Paso C3 es una reacción de sulfonilación del
grupo hidroxilo del compuesto (8), y la reacción se lleva a cabo de
acuerdo con los métodos suficientemente conocidos por aquellas
personas con experiencia en el campo de la técnica. Por ejemplo, el
compuesto (9) se pueden preparar sometiendo el compuesto (8) a una
reacción de sulfonilación utilizando un agente de sulfonilación en
un disolvente inerte en presencia de a base.
No existe ninguna limitación en particular sobre
la naturaleza del disolvente a ser utilizado en este paso, mientras
que no tenga efectos adversos sobre la reacción.
Algunos ejemplos de disolventes apropiados
incluyen hidrocarburos como hexano y heptano; hidrocarburos
aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo; ésteres como
acetato de metilo y acetato de etilo; nitrilos como acetonitrilo;
cetonas como acetona y metil etil cetona; éteres como éter de
dietilo, dioxano y tetrahidrofurano; sulfóxidos como
dimetilsulfóxido; y amidas como dimetilformamida y
dimetilacetamida; preferiblemente ésteres.
La base utilizada en este paso puede ser, por
ejemplo, una base inorgánica como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrógenocarbonato de sodio y hidrógenocarbonato de
potasio; o una base orgánica como trietilamina,
diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,
1-metilimidazol, piridina, lutidina y
4-dimetilaminopiridina; preferiblemente una base
orgánica.
El agente de sulfonilación utilizado en este
paso puede ser, por ejemplo, un compuesto sulfonilo halogenado como
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de clorometilsulfonilo, cloruro
de bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo,
cloruro de p-clorobencenosulfonilo y cloruro de
p-nitrobencenosulfonilo; o un anhídrido de ácido
sulfónico como anhídrido metanosulfónico, anhídrido
p-toluenosulfónico y anhídrido
trifluorometanosulfónico; preferiblemente un compuesto sulfonilo
halogenado.
La cantidad de agente de sulfonilación empleado
es normalmente una cantidad de 1 a 10 equivalentes molares respecto
a la cantidad del compuesto (8), preferiblemente 1 a 10 equivalentes
molares.
La temperatura de reacción de este paso puede
variar dependiendo de los reactivos empleados, y es normalmente de
-50ºC a 100ºC, preferiblemente de -10ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción de este paso puede variar
dependiendo de la temperatura de reacción y el disolvente empleado,
y es normalmente de 0.1 horas a 10 horas, preferiblemente de 0.1
horas a 4 horas.
Una vez la reacción ha finalizado, el compuesto
deseado de este paso se puede obtener de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; por ejemplo, se puede
obtener añadiendo a la mezcla un disolvente orgánico que no sea
miscible con agua; lavando con agua; y a continuación eliminando el
disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser
purificado, si así se considera necesario, mediante cualquiera de
los métodos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
El Paso C4 es una reacción de sustitución para
reemplazar el grupo sulfoniloxilo del compuesto (9) por un anión
carboxilato de ácido tiocarboxílico, y la reacción se lleva a cabo
de acuerdo con los métodos suficientemente conocidos por aquellas
personas con experiencia en el campo de la técnica. Por ejemplo, el
compuesto (10) se puede preparar sometiendo el compuesto (9) a una
reacción de sustitución utilizando una sal metálica de un ácido
tiocarboxílico o una combinación de un ácido ácido tiocarboxílico y
una base en un disolvente inerte.
No existe ninguna limitación en particular sobre
la naturaleza del disolvente a ser utilizado en este paso, mientras
que no tenga efectos adversos sobre la reacción.
Algunos ejemplos de disolventes apropiados
incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo; ésteres como acetato de metilo y acetato de etilo;
alcoholes como metanol, etanol y propanol; nitrilos como
acetonitrilo; cetonas como acetona y metil etil cetona; éteres como
éter de dietilo, dioxano y tetrahidrofurano; sulfóxidos como
dimetilsulfóxido; amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida;
agua; y mezclas de los disolventes ejemplificados anteriormente en
cualquier proporción; preferiblemente alcoholes, amidas, agua, y
sus mezclas.
La sal metálica del ácido tiocarboxílico
utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, tioacetato de sodio,
tioacetato de potasio, tioacetato de cesio, tiobenzoato de sodio,
tiobenzoato de potasio o tiobenzoato de cesio, preferiblemente
tioacetato de potasio.
En este paso, la reacción también se puede
llevar a cabo mediante la combinación de un ácido ácido
tiocarboxílico y una base. El ácido tiocarboxílico utilizado en
este paso puede ser, por ejemplo, ácido tioacético o ácido
tiobenzoico, preferiblemente ácido tioacético.
La base utilizada en combinación con el ácido
tiocarboxílico puede ser, por ejemplo, una base inorgánica como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógenocarbonato de
sodio y hidrógenocarbonato de potasio; un alcóxido como metóxido de
sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y
t-butóxido de potasio; un hidruro metálico como
hidruro de sodio e hidruro de potasio; o una base orgánica como
trietilamina, diisopropiletilamina,
4-metilmorfolina, 1-metilimidazol,
piridina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
(DBN) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU); preferiblemente una base inorgánica.
La cantidad de la sal metálica de ácido
tiocarboxílico, o de ácido tiocarboxílico, utilizada es normalmente
una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares respecto a la cantidad
del compuesto (9), preferiblemente de 1 a 2 equivalentes
molares.
La temperatura de reacción de este paso puede
variar dependiendo de los reactivos empleados, y es normalmente de
0ºC a 150ºC, preferiblemente de 40ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción de este paso puede variar
dependiendo de la temperatura de reacción y el disolvente empleado
en la reacción, y es normalmente de 1 hora a 20 horas,
preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Una vez la reacción ha finalizado, el compuesto
deseado de este paso se puede obtener de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; por ejemplo, se puede
obtener añadiendo a la mezcla un disolvente orgánico que no sea
miscible con agua; lavando con agua; y a continuación eliminando el
disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser
purificado, si así se considera necesario, mediante cualquiera de
los métodos convencionales, por ejemplo, recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
El Paso C5 es una reacción de hidrólisis del
compuesto (10), y la reacción se lleva a cabo de acuerdo con los
métodos suficientemente conocidos por aquellas personas con
experiencia en el campo de la técnica. Por ejemplo, el compuesto (5)
se pueden preparar sometiendo el compuesto (10) a una reacción de
hidrólisis en condiciones ácidas o básicas.
Cuando la hidrólisis se lleva a cabo en
condiciones ácidas, el ácido utilizado en este paso puede ser, por
ejemplo, un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
y similares, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico.
Cuando la hidrólisis se lleva a cabo en
condiciones básicas, la base utilizada en este paso puede ser, por
ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario, preferiblemente
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La temperatura de reacción de este paso puede
variar dependiendo de los reactivos empleados, y es normalmente de
-20ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 110ºC.
El tiempo de reacción de este paso puede variar
dependiendo de la temperatura de reacción y el disolvente empleado,
y es normalmente de 0.1 horas a 20 horas, preferiblemente de 0.1
horas a 10 horas.
Una vez la reacción ha finalizado, el compuesto
deseado de este paso se puede obtener de la mezcla de reacción
mediante cualquiera de los métodos conocidos; por ejemplo, se puede
obtener eliminando el disolvente por destilación. El compuesto
deseado puede ser purificado, si así se considera necesario,
mediante cualquiera de los métodos convencionales, por ejemplo,
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La presente invención se ilustrará de forma
adicional en detalle mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de
referencia. El alcance de la presente invención no se ve limitado
por estos ejemplos.
Ejemplo
1
En la fórmula, PNB representa un grupo
p-nitrobencilo, que es un grupo protector para un
grupo carboxilo, y PNZ representa un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, que es un grupo protector
para un grupo guanidino. Más adelante, PNB y PNZ tienen el mismo
significado que se ha definido anteriormente.
Se añadió Diisopropiletilamina (1.49 mL) a una
solución de
(2S,4S)-5-methyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ona
(250 mg) y
(S)-3-[2-[3-(4-nitrobenziloxicarbonilo)guanidino]acetilamino]pirrolidina
disulfato (979 mg) en metanol/ cloruro de metileno (1:2) (7.5 ml) y
la mezcla se agitó a 50ºC durante 7 horas. Después de eliminar el
disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación bajo
presión reducida, se se añadieron a la mezcla bajo enfriamiento con
hielo, dimetilformamida (7 ml), 4-nitrobenzilo
(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(difenilfosfino)oxi]-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato
(934 mg) y diisopropiletilamina (0.6 ml) y la mezcla se mantuvo
durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción
obtenida de este modo se añadió a una solución de hidogencarbonado
de sodio acuoso (70 ml) y los sólidos precipitados se recogieron
mediante filtración para obtener el compuesto del título (1.4 g
pureza del 79%, rendimiento 83%)
Espectro de absorción infrarroja (KBr) \nu max
cm^{-1}: 3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609,
1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm):1.08-2.22
(m,6H), 1.75-2.26 (m, 6H),
2.44-2.76 (m, 2H), 2.89-3.00 (m,
1H), 3.03-3.15 (m,1H), 3.18-3.65 (m,
6H), 3.68-3.90 (m, 3H), 3.93-4.06
(m, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H),
5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (d, J=14.1Hz, 1H), 5.45 (d,
J=14.1Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8 y 2.7Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.7 Hz,
2H), 8.18-8.33 (m, 4H).
Se añadió hidrógenocarbonato de sodio (209.2 g) a
una solución de hidrocloruro de
(2S,4S)-5-metil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona
(89.8 g) y disulfato de
(S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidino]acetilamino]pirrolidina
(265.0 g, pureza 95.8%) en dimetilsulfóxido (2.65 L) y la mezcla se
agitó a entre 45 y 50ºC durante 3 horas. Se añadieron sucesivamente
4-nitrobencil
(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(difenilfosfino)oxi]-1-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato
(269.2 g) e hidrógenocarbonato de sodio (42.0 g) a la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar durante
la noche. La mezcla de reacción obtenida de este modo se vertió en
agua (7.95 L) y la mezcla se agitó a entre 20 y 35ºC durante 1
hora. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (400.3 g, pureza 85.6%, rendimiento 85%).
Los datos espectrales fueron consistentes con
los del compuesto del Ejemplo 1.
Se añadió una solución 2 mol/L de ácido
clorhídrico acuoso (2 mL) a metil
(2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
(200 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 12 horas. Como
resultado de ello, el grupo acetilo, que es un grupo protector de
mercapto, y el grupo metilo, que es un grupo protector de carboxilo,
fueron eliminados. Después de eliminar el aguade la mezcla de
reacción por destilación a presión reducida, se añadió anhídrido
acético (1 mL) al residuo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. Se añadieron acetato de etilo (20 mL) y una solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 mL) a la mezcla de
reacción y la mezcla se sometió a extracción. La capa orgánica se
separó de la capa acuosa y el disolvente de la capa orgánica se
eliminó por destilación a presión reducida para dar el compuesto del
título (73.4 mg, rendimiento 52%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 2.10 (s, 2H), 2.47 (s, 3H),
2.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.74 (dd, J=10.0 y 2.9 Hz,
1H), 3.86-3.89 (m, 1H).
Espectro de masas m/z:
144(M+1)^{+}.
Se añadió una solución 2 mol/L de ácido
clorhídrico acuoso (2 mL) a metil
(2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
(204 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 7 horas. Como
resultado de ello, el grupo acetilo, que es un grupo protector de
mercapto, y el grupo metilo, que es un grupo protector de carboxilo,
fueron eliminados. Después de eliminar el agua de la mezcla de
reacción por destilación a presión reducida, se añadieron ácido
acético (1 mL) y anhídrido acético (0.6 mL) al residuo y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo (20
mL) y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio
(20 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a
extracción. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y el
disolvente de la capa orgánica se eliminó por destilación a presión
reducida para dar el compuesto del título (77.8 mg, rendimiento
54%).
Los datos espectrales fueron consistentes con los
del compuesto del Ejemplo 3.
Se añadió gota a gota anhídrido acético (8.6 mL)
a una mezcla del hidrocloruro del ácido
(2S,4S)-4-mercapto-1-metil-2-pirrolidincarboxílico
(6 g) y ácido acético (24 mL) por debajo de 15ºC y la mezcla se
agitó a entre 55 y 60ºC durante 2 horas. Después de eliminar el
ácido acético de la mezcla de reacción por destilación a presión
reducida, se añadieron acetato de etilo (72 mL) y agua (36 mL) a la
mezcla. La capa acuosa se ajustó a un pH de 8 a 9 con una solución
acuosa de hidróxido de sodio, y a continuación se sometió a
extracción. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa
acuosa se sometió a una extracción adicional con acetato de etilo
(36 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió
gota a gota una solución 4 mol/L acuosa de ácido
clorhídrico/acetato de etilo (7.6 mL) al residuo obtenido de esta
forma en ácido acético (35 mL) por debajo de 25ºC y la mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (4.4 g, rendimiento 80%). Punto de fusión
191-192ºC.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 2.54 (d, J=12.5 Hz, 1H),
2.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.32
(s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.40 (d, J=11.2 Hz, 1H).
Análisis elemental:
Calculado para: C, 40.11%; H, 5.61%; N, 7.80%; S,
17.85%; Cl, 19.73%
Encontrado: C, 39.93%; H, 5.52%; N, 7.75%; S,
17.93%; Cl, 19.76%.
Se añadió trietilamina (8.2 mL) a una suspensión
de hidrocloruro de (2S,
4R)-4-hidroxi-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
de metilo (5 g, pureza 92%) en acetato de etilo (50 mL) y la mezcla
se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió gota a gota una
solución de cloruro de metanosulfonilo (2 mL) en acetato de etilo
(10 mL) bajo enfriamiento con hielo a la mezcla y la mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se
añadió una solución de cloruro de sodio acuoso (25 ml) a la mezcla
de reacción y la mezcla se sometió a extracción. La capa orgánica se
separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo otra vez con
acetato de etilo (50 mL). Las capas de acetato de etilo se
combinaron y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. Se añadieron dimetilformamida (50 mL) y tioacetato de
potasio (4.0 g) al residuo y la mezcla se agitó a entre 70 y 75ºC
durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadieron tolueno (50 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (25 mL) a la mezcla, que a
continuación se sometió a extracción. La capa orgánica se separó de
la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo otra vez con tolueno (50
mL). Las capas de tolueno se combinaron y el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida. Se añadieron agua (15 mL) y
ácido clorhídrico concentrado (4.2 mL) al residuo, y la mezcla se
agitó a entre 80 y 85ºC durante 6 horas. Una vez la reacción hubo
finalizado, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, y se eliminó el agua por destilación a presión reducida.
Se añadieron ácido acético (15 mL) y anhídrido acético (6.65 mL) al
residuo así obtenido, y la mezcla se agitó a entre 55 y 60ºC
durante 2 horas. Después de eliminar el ácido acético de la mezcla
de reacción por destilación a presión reducida, se añadieron
acetato de etilo (50 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio (25 mL) al residuo. La capa acuosa se ajustó a un pH de 8 a
9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y a continuación
se sometió a extracción. La capa orgánica se separó de la capa
acuosa. La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo (50
mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron y el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió gota a gota
una solución acuosa 4 mol/L de ácido clorhídrico/acetato de etilo
(4.7 mL) al residuo así obtenido en acetato de etilo (25 mL) por
debajo de 25ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura. El sólido precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (3.1 g, pureza 94%, rendimiento
total 69%).
Los datos espectrales fueron consistentes con
los del compuesto del Ejemplo 5.
Ejemplo de referencia
1
Se añadió
(2S,4R)-trans-4-hidroxiprolina
(100 g) a una solución de metanol (1 L) que contenía cloruro de
hidrógeno gaseoso (127 g), y la mezcla se sometió a reflujo con
agitación durante 2 horas. Una vez la reacción hubo finalizado, la
mezcla de reacción se ajustó a un pH de 3 a 4 con una solución de
metóxido de sodio/metanol al 28%, y a continuación el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron metanol
(200 mL), una solución acuosa de formamida al 37%(93 g) y paladio
sobre carbón al 7.5%(1.1 g) al residuo así obtenido y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno a alta presión durante 5 horas. Después de eliminar el
paladio sobre carbón por filtración, el disolvente del filtrado se
eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron propanol
(200 mL) y éter de isopropilo (1 L) al residuo así obtenido, y la
mezcla se agitó a entre 20 y 25ºC durante 2 horas. Los cristales
que precipitaron se recogieron por filtración para dar el compuesto
del título (156 g, pureza 92%, rendimiento 96%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 2.26-2.34
(m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.21 (d,
J=12.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H),
4.53-4.64 (m, 2H).
Ejemplo de referencia
2
Una suspensión de
(2S,4R)-trans-4-hidroxiprolina
(5 g), una solución acuosa de formamida al 37%(4.6 g) y paladio
sobre carbón al 7.5% (contenido en agua del 53%, 3.2 g) en agua (15
mL) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a
alta presión durante 10 horas. Después de eliminar el paladio sobre
carbón por filtración, el agua del filtrado se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo sólido así obtenido se
suspendió y agitó en etanol (25 mL). Los cristales que precipitaron
se recogieron por filtració para dar el compuesto del título (5.1
g, rendimiento 92%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CD_{3}OD) \delta(ppm): 2.12-2.21 (m,
1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.09 (d,
J=12.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=12.4 y 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10.8 y
7.6 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H).
Ejemplo de referencia
3
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (3 mL) a
una suspensión de ácido (2S,
4R)-4-hidroxi-1-metil-2-pirrolidincarboxílico
(3 g) en metanol (15 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante
4 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por
destilación a presión reducida para dar el compuesto del título (4.0
g, rendimiento 100%).
Los datos espectrales fueron consistentes con los
del compuesto del Ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (1.53 mL) a una
suspensión del hidrocloruro de (2S,
4R)-4-hidroxi-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
de metilo (1 g) obtenido en los Ejemplos de referencia 1 o 3 en
tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 3
horas. Se añadió cloruro de mesilo a la mezcla bajo enfriamiento con
hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron acetato de
etilo (20 mL) y una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de
sodio (10 mL) a la mezcla de reacción, que a continuación se sometió
a extracción. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y el
disolvente de la capa orgánica se eliminó por destilación a presión
reducida para dar el compuesto del título (1.0 g, rendimiento
83%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 2.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.43
(dd, J=7.8 y 1.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74 (dd, J=11.2 y 3.9 Hz,
1H), 3.04 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.8 y 7.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.2
y 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.20-5.5.26 (m,
1H).
Ejemplo de referencia
5
Se añadió tioacetato de potasio (677 mg) a una
solución del
(2S,4R)-4-metilsulfoniloxi-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
de metilo (609 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia 4 en
etanol/agua (9:1) (6 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC
durante 3 horas, y a continuación la mezcla se dejó reposar durante
la noche a la misma temperatura. Se añadieron acetato de etilo (20
mL) y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio (10 mL) a la
mezcla de reacción, que a continuación se sometió a extracción. La
capa orgánica se separó de la capa acuosa, que se lavó con agua (10
mL). El disolvente de la capa orgánica se eliminó por destilación a
presión reducida para dar el compuesto del título (543 mg,
rendimiento 97%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 1.96-2.03
(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.74 (m,
1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.05-3.10
(m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H).
Ejemplo de referencia
6
Una mezcla de una solución de
(2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-pirrolidincarboxilato
de metilo (10.7 g), ácido clorhídrico concentrado (14.9 g) y agua
(16 mL) se agitó a entre 75 y 85ºC durante 5 horas. Una vez la
reacción hubo finalizado, el agua en la mezcla de reacción se
eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron ácido
acético (10 mL) y acetato de etilo (20 mL) al residuo, que se agitó
a entre 0 y 5ºC durante 1 hora. Los cristales que precipitaron se
recogieron por filtración para dar el compuesto del título (9.2 g,
rendimiento 95%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta(ppm): 2.11-2.20 (m,
1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H),
3.56-3.68 (m, 2H), 3.80-3.88 (m,
1H), 4.35-4.41 (m, 1H).
Ejemplo de referencia
7
Se añadió
(S)-1-(t-butiloxicarbonil)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidino]acetilamino]pirrolidina
½ sulfato (350 g, pureza 86%) a una solución de ácido sulfúrico
concentrado (234 g) y metanol (2.45 L) y la mezcla se agitó a entre
40 y 45ºC durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a entre
20 y 30ºC., y a continuación se agitó a la misma temperatura
durante 0.5 horas. Se añadió éter de diisopropilo (3.5 L) a la
mezcla, que se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los
cristales que precipitaron se recogieron por filtración para dar el
compuesto del título (328 g, pureza 95.8%, rendimiento 95.4%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
Mhz, D_{2}O) d(ppm): 1.85-1.96 (m, 1H),
2.10-2.25 (m, 1H), 3.13-3.44 (m,
4H), 4.01 (s, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25 (s, 2H),
7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H).
El proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem que tienen una estructura de tipo
1-alquilpirrolidina de esta invención es bueno para
la producción a gran escala debido a su bajo coste, facilidad y alto
nivel de seguridad.
Las
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
son unos intermedios sintéticos muy importantes y de gran utilidad
en este proceso.
Además, el proceso para la preparación de las
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
presenta las ventajas de bajo coste, facilidad y alto nivel de
seguridad en la producción de
5-alquil-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas
a gran escala.
Claims (19)
1. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) o una de sus
sales
donde R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, un compuesto de fórmula (2)
o una de sus
sales
[donde R^{2} y R^{3} cada uno
de forma independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo
orgánico, o R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, pueden formar un anillo], y un compuesto de
fórmula (3) o una de sus
sales
[donde L representa un grupo
saliente, y el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de
forma independiente pueden estar protegidos por un grupo
protector],
para dar un compuesto de fórmula (4) o una de sus
sales
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y
el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo cada uno de forma
independiente pueden estar protegidos por un grupo
protector.
2. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con la Reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (1) o una de sus sales con un compuesto de fórmula (2) o
una de sus sales y un compuesto de fórmula (3) o una de sus sales en
presencia de una base y en un disolvente inerte en el mismo
reactor.
3. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (2) o una de sus sales y un
compuesto de fórmula (3) o una de sus sales de forma sucesiva.
4. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde
R^{1} representa un grupo metilo.
5. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde
R^{2} y R^{3}, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un anillo.
6. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde
R^{2} y R^{3}, juntamente con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un anillo de fórmula
donde:
n representa un entero de entre 0, 1 o 2,
p representa un entero de entre 0, 1 o 2,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4},
B representa un grupo fenileno, fenilenealquilo
(dicho motivo alquilo es un alquilo
C_{1}-C_{3}), ciclohexileno,
ciclohexilenealquilo (dicho motivo alquilo es un alquilo
C_{1}-C_{3}) o alquileno
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes {dicho sustituyente(s) representa(n) un
amino, un grupo hidroxilo, un ciclohexilalquilo (dicho motivo
alquilo es un alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo},
R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y
R^{c} representa un grupo de fórmula
-C(=NH)R^{d} {donde, R^{d} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo de fórmula -NR^{e}R^{f} (donde R^{e} y R^{f} cada uno
de forma independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{4})}.
7. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con la Reivindicación 6 donde:
n representa un entero escogido de entre 0 o
1,
p representa un entero escogido de entre 0 o
1,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo,
B representa un grupo
1,4-fenileno,
1,4-ciclohexilenemetilo, metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-), etileno, trimetileno o
2-hidroxipropileno,
R^{b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo o etilo, y
R^{c} representa un grupo formimidoílo,
acetimidoílo o amidino.
8. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con la Reivindicación 6 donde:
n representa un entero escogido de entre 0 o
1,
p representa el entero 0,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
B representa un grupo metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-), etileno, trimetileno o
2-hidroxipropileno,
R^{b} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, y
R^{c} representa un grupo amidino.
9. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con la Reivindicación 6 donde:
n representa un entero de entre 0 o 1,
p representa el entero 0,
R^{a} representa un átomo de hidrógeno,
B representa un grupo metileno, metilmetileno
(-CH(CH_{3})-) o etileno,
R^{b} representa un átomo de hidrógeno
R^{c} representa un grupo amidino.
10. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, donde L
representa un grupo diarilfosforiloxilo.
11. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, donde L
representa un grupo difenilfosforiloxilo.
12. Un proceso para la preparación de un agente
antibacteriano de tipo carbapenem de fórmula (4) o una de sus sales
de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde el
compuesto de fórmula (1) tiene la configuración (2S,4S).
13. Un compuesto de fórmula (1):
[donde R^{1} representa un grupo
alquilo
C_{1}-C_{3}]
o una de sus sales.
14. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus
sales de acuerdo con la Reivindicación 13, donde R^{1} representa
un grupo metilo.
15. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus
sales de acuerdo con la Reivindicación 13 o la Reivindicación 14,
donde el compuesto de fórmula (1) tiene la configuración
(2S,4S).
16. Un proceso para la preparación del compuesto
de fórmula (1) o una de sus sales haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula (5) o una de sus sales
[donde R^{1} representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{3}] con un anhídrido de ácido para dar
un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales
[donde R^{1} tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente].
17. Un proceso para la preparación del compuesto
de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con la Reivindicación
16, donde R^{1} representa un grupo metilo.
18. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con la
Reivindicación 16 o la Reivindicación 17, donde el compuesto de
fórmula (5) tiene la configuración (2S,4S) o la configuración (2S,
4R).
19. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con la
Reivindicación 16 o la Reivindicación 17, donde el compuesto de
fórmula (5) tiene la configuración (2S,4S).
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