ES2260055T3 - Derivados de 5-beta-sapogenina y pseudosapogenina y su uso en el tratamiento de la demencia. - Google Patents
Derivados de 5-beta-sapogenina y pseudosapogenina y su uso en el tratamiento de la demencia.Info
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Abstract
El uso de compuestos de fórmula general I o II: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que: en la fórmula general (I): - R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, son, independientemente entre sí, H, OH, =O u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R3 es H, =O u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R9, R12, R11, R13 pueden ser H, OH u OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R14 = grupo alquilo opcionalmente sustituido, .... representa un doble enlace opcional; y en los que en la fórmula general (II): - R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10, son, independientemente entre sí, H, OH, =O u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R3 es H, =O u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R9, R12, R11, R13 pueden ser un H, OH u OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R14 = grupo alquilo opcionalmente sustituido; - R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido o glucosilo; .... representa un doble enlace opcional, en la fabricación de un medicamento para aumentar la función cognitiva o para tratar la disfunción cognitiva.
Description
Derivados de
5-\beta-sapogenina y
pseudosapogenina y su uso en el tratamiento de la demencia.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de sapogenina en el tratamiento de disfunción cognitiva y
dolencias asociadas. La invención está relacionada también con el
tratamiento de dolencias que se caracterizan por una deficiencia en
el número o función de receptores ligados a la membrana. En lo
sucesivo, la presente invención se describirá principalmente con
referencia al tratamiento de enfermedad de Alzheimer (EA) y demencia
senil de tipo Alzheimer (DSTA), en las que se han demostrado
deficiencias en una serie de tipos de receptor. Sin embargo, debe
entenderse que la presente invención es de interés generalmente en
el tratamiento de dolencias atribuibles a dolencias patológicas
intrínsecas y/o exposición a condiciones ambientales adversas,
caracterizándose estas dolencias por una deficiencia en el número o
función de receptores ligados a la membrana o una deficiencia en la
transmisión en las uniones entre neuronas o en las uniones de
neuronas y células efectoras.
Las dolencias del tipo mencionado anteriormente
incluyen enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewi,
hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia
gravis, enfermedad de Lambert-Eaton, enfermedades y
problemas asociados con el síndrome de la Guerra del Golfo,
exposición ocupacional a compuestos organofosforados y problemas
asociados con el envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia
senil de tipo Alzheimer (DSTA) son problemas graves y crecientes en
todas las sociedades en las que, debido a un aumento en la esperanza
de vida y al control de enfermedad adventicia, el perfil
demográfico se está extendiendo de forma creciente hacia una
población de más edad. Se requieren urgentemente agentes que puedan
tratar o ayudar al tratamiento de EA/DSTA.
La pérdida de memoria asociada con la edad
(PMAE) es una característica de los pacientes ancianos que, siendo
normales fisiológica y físicamente, padecen de pérdida de memoria.
Es un síndrome definido insuficientemente, pero los agentes que son
eficaces en el tratamiento de EA/DSTA pueden ser también valiosos en
estos pacientes.
Se están realizando investigaciones en EA/DSTA
mediante procedimientos y disciplinas de investigación médica
tradicionales y convencionales. En la medicina convencional, existen
varios enfoques para el tratamiento de EA/DSTA. Se sabe que los
procedimientos bioquímicos que ayudan a la memoria en el córtex
cerebral están (al menos en parte) mediados colinérgicamente. Los
expertos en la materia sabrán que los mecanismos "mediados
colinérgicamente" pueden ser atribuibles directamente a
acetilcolina que actúa sobre los receptores, y que existen efectos
directos. Otros efectos clínicamente útiles pueden estar causados
también por modulación de liberación de acetilcolina a partir de
las terminaciones nerviosas presinápticas o por inhibición de
enzimas que destruyen la acetilcolina. Estos factores moduladores
pueden ejercerse a través de neuronas en las que el mediador no es
colinérgico; éstos se refieren como efectos indirectos. Algunos
intentos de tratamiento se han centrado en el papel de otros
mediatores como 5-hidroxitriptamina, que es un
mediador en otras áreas del encéfalo, como los núcleos del encéfalo
medio. Sin embargo, dado que las fibras de estas áreas se proyectan
hacia delante en el córtex cerebral en el que el transmisor primario
es acetilcolina, se ha centrado la atención en el tratamiento de
este mediador en busca de agentes terapéuticos apropiados.
Las estrategias colinérgicas para el tratamiento
de EA/DSTA se han dirigido a varios puntos en la vía de formación,
liberación sináptica y eliminación de acetilcolina liberada.
Un enfoque implica el tratamiento con altas
dosis de lecitina y otros precursores de acetilcolina. Esto tiene
un uso limitado en la producción de mejoras sostenidas en el
rendimiento cognitivo.
Otro enfoque implica el uso de fármacos
vegetales como extracto de raíz de Polygalae, que se ha
demostrado que potencia la actividad de
colina-acetilcolina-transferasa
(CAT) y secreción del factor de crecimiento nervioso (FCN) en el
encéfalo. La administración oral de FCN no tiene efecto en las
neuronas del sistema nervioso central porque es una proteína de
alto peso molecular que no puede atravesar la barrera
hematoencefálica. Sin embargo, se han propuesto agentes que pueden
atravesar la barrera hematoencefálica y tienen un efecto estimulante
en la síntesis de FCN en el sistema nervioso central para la mejora
del comportamiento relacionado con la memoria.
Los resultados de un tercer enfoque clínico, que
usa inhibidores de colinesterasa como clorhidrato de tacrina, han
sido marginalmente más positivos que los anteriores. Las sustancias
obtenidas de plantas usadas en la medicina china y occidental como,
por ejemplo huperzina, galantamina y fisostigmina han demostrado ser
de algún beneficio (aunque limitado) en el tratamiento de EA/DSTA
en estudios clínicos y también en modelos de laboratorio. Todas
estas sustancias son inhibidores de
acetilcolina-esterasa (AChE). En pacientes con
EA/DSTA, puede existir una síntesis reducida de acetilcolina (ACh),
eficacia reducida en liberación de ACh a partir de depósitos
presinápticos y un descenso en el número o función de receptores
postsinápticos (M_{1}). Se han demostrado también reducciones en
receptores presinápticos M_{2}. El efecto beneficioso de los
inhibidores de AChE se atribuye a la potenciación de los niveles de
acetilcolina en sinapsis en el encéfalo por ralentización de la
destrucción de transmisores liberados.
Se sabe que las composiciones que modulan la
función colinérgica afectan a la memoria y la capacidad de recordar.
Por ejemplo, la nicotina estimula los receptores nicotínicos de
acetilcolina, y se piensa que los efectos de potenciación de la
memoria a corto plazo derivados de fumar cigarrillos se deben al
efecto de la nicotina. La escopolamina, un antagonista de
acetilcolina, producirá amnesia y deterioro de la función cognitiva
que se manifiesta en pruebas psicomotrices como una prolongación de
los tiempos de reacción simple, posiblemente como consecuencia de
un deterioro en la atención, y se usa para este fin como un
tratamiento analgésico adyuvante. El efecto amnésico de la
escopolamina puede antagonizarse mediante nicotina.
Existen dos familias de subtipos de receptores
nicotínicos (\alpha y \beta), y cada una incluye cuatro
subgrupos que difieren en la especificidad del ligando. El rol de
los receptores nicotínicos en el SNC no se conoce bien al nivel
molecular. Es posible que agentes que se unen a receptores
nicotínicos puedan modificar la tasa de recambio en los sitios de
receptores muscarínicos en el encéfalo. Los receptores nicotínicos
son canales iónicos activados por ligando, y su activación provoca
un rápido aumento (milisegundos) en la permeabilidad celular a
Na^{+} y Ca^{++}, despolarización y excitación.
Otra clase de receptores colinérgicos puede
estimularse por la muscarina. Dichos receptores muscarínicos (M)
son receptores acoplados con proteína G. Las respuestas de
receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o
inhibidoras. No están ligadas necesariamente a los cambios en la
permeabilidad iónica. Se han detectado cinco tipos de receptores
muscarínicos mediante clonación de receptores colinérgicos, y se
designan como m_{1}-m_{5}. Los efectos
farmacológicos están asociados con cuatro de los receptores clonados
y están diseñados como M_{1}-M_{4} basados en
la especificidad farmacológica.
Usando proteínas de receptores específicos y
anticuerpos monoclonales, ha sido posible localizar más receptores
muscarínicos en el encéfalo como m_{1} (postsinápticos) y m_{2}
(presinápticos). En el corazón, los receptores M_{2} son
postsinápticos. Se piensa que los receptores muscarínicos
presinápticos son inhibidores, atenuando la unión de ACh a estos
receptores la liberación de más ACh para proporcionar un mecanismo
de retroalimentación negativa para liberación de ACh. Por tanto,
los antagonistas de receptor M_{2} selectivos que se distribuyen
preferentemente en el encéfalo pueden ser útiles en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que, en estados de enfermedad como
EA/DSTA, existe pérdida neuronal general y déficits en la función
nerviosa colinérgica. Se ha especulado acerca de que los sitios de
unión nicotínicos de alta afinidad en las neuronas colinérgicas
restantes pueden convertirse en sitios de unión de baja afinidad en
el tratamiento de dichas enfermedades, sosteniendo por tanto la
liberación de transmisores. Rebajando la afinidad de los sitios de
unión nicotínicos, se evita un rápido procedimiento de
desensibilización.
La activación agonista en receptores nicotínicos
en el encéfalo tiene una aparición y desaparición rápidas. Una
afinidad reducida de los receptores nicotínicos reducirán el
procedimiento de desensibilización. Schwarz R.D. y col. (J.
Neuro. Chem. 42,(1984), 1495-8) han demostrado
que los sitios de unión de nicotina están situados
presinápticamente en terminales de axones colinérgicos (y también
5-hidroxitriptaminérgicos y catecolaminérgicos). Un
cambio en los sitios de alta afinidad en EA/DSTA puede inducir
también un cambio en el efecto modulador que pueden tener los
sitios de unión nicotínicos en otros sistemas de transmisores.
Los mecanismos colinérgicos presinápticos están
también bajo control inhibidor por las neuronas GABAérgicas y se
piensa que esta inhibición se intensifica en EA/DSTA. La eliminación
o reducción de esta inhibición intensifica la actividad colinérgica
cortical presináptica y potencia el procesamiento cognitivo.
Las interacciones de fibras interneuronales
inervadas por nicotina (que reducen la afinidad de unión), y la
desinhibición de fibras GABAérgicas tienen las dos un locus
presináptico.
Existe un modelo simplista de transmisión
central, pero proporciona un marco para comprender los intentos que
se han hecho para incrementar la concentración eficaz de
acetilcolina en la sinapsis central. Ello ilustra además el
concepto de acción directa e indirecta. Existen inconvenientes
unidos a los tres enfoques terapéuticos convencionales para el
tratamiento de EA/DSTA mencionado anteriormente: suplemento de
precursores de ACh, sustitución de agonistas e inhibición de
acetilcolina-esterasa. Estos tratamientos pueden
producir un aumento a corto plazo de la disponibilidad de ACh que
puede activar mecanismos de retroalimentación que tienen como
resultado la desensibilización de receptores postsinápticos. En un
marco teórico, no se predicen los beneficios a largo plazo y cuando
se interrumpe el tratamiento, cualquier beneficio en el tratamiento
de EA/DSTA y PMAE desaparece y la dolencia puede incluso
agravarse.
Se ha demostrado que un compuesto con actividad
agonista M_{1} y antagonista M_{2}/M_{3} mejoraba el
rendimiento cognitivo en pacientes de DSTA (Sramak y col., Life
Sciences vol. 2, nº 3, 195-202, 1997). Sin embargo,
este compuesto provoca efectos secundarios colinérgicos
inaceptables, como fatiga, diarrea y náuseas.
Un enfoque más radical a EA/DSTA y PMAE pretende
aumentar el número de receptores postsinápticos (M_{1}) en el
encéfalo. Se sabe por la patente china nº
CN-1.096.031-A, que sarsasapogenina
(SaG) puede regular por incremento receptores colinérgicos
M_{1}.
Se han publicado solicitudes de patentes que
reivindican la utilidad de una serie de sapogeninas esteroideas que
tienen estructuras de espirostano, furospirostano, espirosolano o
solanidina en el tratamiento de enfermedades. Dos publicaciones de
patente tienen particular relevancia en este caso: la solicitud de
patente china nº CN-1.096.031-A
desvela los efectos reguladores bidireccionales de la sapogenina de
espirostano, sarsasapogenina, en los receptores
\beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. Sin embargo, la descripción en este
documento es breve. El otro documento de relevancia es la
publicación de patente
DE-4.303.214-A1 que reivindica el
uso de una gama muy amplia de saponinas y sapogeninas en el
tratamiento de una gama completa de enfermedades que los autores de
la invención consideran de origen viral. Sin embargo, esta
descripción es de valor dudoso porque está bien reconocido que no
existe elemento infeccioso en un número muy elevado de las dolencias
que se caracterizan por transmisión sináptica deficiente y, así, se
debilita la premisa básica de la supuesta invención. Además, no
presentan datos de ningún tipo que permitan que un experto en la
materia pueda seleccionar un compuesto preferido entre el gran
número de los que se reivindican.
El documento
EP-A-1.024.146, correspondiente a
WO-A-99/16.786, describe (compuestos
Va, Vb) derivados de
3-O-[\beta-D-glucopiranosil(1\rightarrow2)-\beta-D-xilopiranosil(1\rightarrow3)-\beta-D-glucopiranosil(1\rightarrow4)-\beta-D-galactopiranosilo]
de tigogenina y neotigogenina (sapogeninas
A/B-trans), y también (compuestos I, II) derivados
de
3-O-galactosa-glucosa-26-O-glucosa
de compuestos que pueden considerarse sapogeninas en los que el
anillo F del sistema de anillos fusionado se ha escindido, con
insaturación entre C20 y C22. Además, la referencia describe
(compuestos III, IV) derivados de
3-O-galactosa-glucosa-26-O-glucosa
que pueden considerarse sapogeninas en los que el anillo F del
sistema de anillos fusionado se ha escindido, sin insaturación
entre C20 y C22. Se muestra una actividad farmacológica en ratas
para el compuesto III, principalmente un efecto en la circulación
hematoencefálica y el metabolismo y en la proliferación en células
del hipocampo. Los compuestos se proponen para la profilaxis o
tratamiento de demencia.
En Synthesis and Applications of Isotopically
Labelled Compounds 1997, pág. 315-320, Ningyu y col.
describen el uso de la sapogenina sarsasapogenina en el tratamiento
de demencia senil.
El documento
EP-A-1.066.042, correspondiente a
WO-A-99/48.507, y
EP-A-1.066.033, correspondiente a
WO-A-99/48.482, describe el uso de
las sapogeninas esmilagenina y sarsasapogenina en el tratamiento de
disfunción cognitiva y dolencias asociadas.
Los inventores han encontrado que ciertos
derivados de sapogenina exhiben la capacidad de regular receptores.
En particular, se ha encontrado que estos compuestos aumentan el
número de receptores M_{2} en el encéfalo. Así, según un aspecto
de la invención, se proporciona el uso de un derivado de sapogenina
de fórmula general (I) o (II) en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una dolencia caracterizada por una
deficiencia en el número o función de receptores ligados a la
membrana.
Los expertos en la materia serán conocedores de
las relaciones entre saponinas y sus sapogeninas, y de que las
últimas suelen ser liposolubles, mientras que las saponinas suelen
ser hidrosolubles. Por tanto, las sapogeninas son más capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica. El experto en la materia será
conocedor también de la epimerización de ciertas sapogeninas en
condiciones de hidrólisis ácida.
La variación en las propiedades farmacológicas y
las acciones farmacodinámicas de varios tipos de sapogeninas
subraya la necesidad de selección de aquellos agentes que sean más
útiles en el tratamiento de EA/DSTA. El descubrimiento de nuevos
hechos sobre la acción de derivados de sapogeninas ha hecho posible
determinar qué sustancias son más útiles para el tratamiento de
EA/DSTA y similares.
Los inventores han encontrado que las
propiedades descritas anteriormente son exhibidas por derivados de
sapogenina en los que la conformación del anillo A/B del sistema de
anillos fusionados es Cis.
La presente invención se define en las
reivindicaciones adjuntas.
En consecuencia, los derivados de sapogenina de
interés en esta invención tienen las siguientes fórmulas generales
(I) o (II):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En la Fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, H,
OH, =O, y OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser un H, OH, OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido,
. . . . representa un doble enlace
opcional,
Preferentemente, en los compuestos de fórmula
general (I):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{10}, pueden ser independientemente entre sí, H, OH,
=O, OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11} = H, OH, OR en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido,
y . . . . representa un doble enlace
opcional,
Más preferentemente, en los compuestos de
fórmula general (I):
- R_{1} =R_{2} = R_{4} = R_{5} = R_{6}
= R_{7} = R_{8} = R_{10} = R_{11} = R_{9} = R_{12} =
R_{13} = H,
- R_{3} = H, -OMe, -OCOCH_{3}, =O,
-O-CO-OEt,
-O-CO-(CH_{2})_{2}-CO_{2}H
- R_{14} = CH_{3}.
En la fórmula general (II):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, H,
OH, =O u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser un H, OH, OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15} = H, alquilo opcionalmente
sustituido, acilo opcionalmente sustituido o glucosilo;
. . . . representa un doble enlace
opcional.
Preferentemente, en la fórmula general (II):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{10}, pueden ser independientemente entre sí, H, OH,
=O, OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11} = H, OH, OR en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15} = H, alquilo opcionalmente
sustituido, acilo opcionalmente sustituido o glucosilo;
y . . . . representa un doble enlace
opcional,
Se prefieren particularmente los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, más en general pueden mencionarse
específicamente los siguientes compuestos para su uso en la
presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Según se usan antes y a continuación:
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquil-CO- en donde el grupo
alquilo es según se describe en la presente memoria descriptiva.
Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Algunos
ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoílo,
2-metilpropanoílo, butanoílo y palmitoílo.
"Alquilo" significa un grupo de
hidrocarburo alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada
que tiene, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono en la cadena. Los grupos preferidos tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, como metilo, etilo
o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo
inferior" significa de aproximadamente 1 a aproximadamente 4
átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo.
"Opcionalmente sustituido" significa que
dicho grupo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, alquilo,
cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, arilo, aroilamino,
carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
heteroaralcoxicarbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido.
El término "composición farmacéutica"
significa una composición que comprende un compuesto de fórmula I o
II y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende
soportes farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes,
excipientes o vehículos, como agentes conservantes, cargas, agentes
desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes
lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza
del modo de administración y las formas de dosificación.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
está dentro del ámbito del criterio médico sólido, adecuado para su
uso en contacto con las células de seres humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas
y similar, y son proporcionados con una proporción de
beneficio/riesgo aceptable.
"Formas de dosificación farmacéuticamente
aceptables" significa formas de dosificación del compuesto de la
invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos,
elixires, siropes, preparados líquidos, que incluyen suspensiones,
nebulizadores, comprimidos inhalantes, pastillas, emulsiones,
soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparados
líquidos para inyecciones, incluyendo preparados liposómicos. Las
técnicas y formulaciones pueden encontrarse generalmente en
Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton,
PA., última edición.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa sales de adición ácida inorgánicas y orgánicas
relativamente no tóxicas, y sales de adición básicas, de compuestos
de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in
situ durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos. En particular, las sales de adición ácida pueden
prepararse mediante reacción por separado del compuesto purificado
en su forma básica libre con un ácido orgánico e inorgánico
adecuado y aislamiento de la sal así formada. Véase, por ejemplo,
S.M. Berge y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: pág.
1-19 (1977) que se incorpora en la presente memoria
descriptiva como referencia. Las sales de adición básicas pueden
prepararse también por reacción por separado del compuesto
purificado en su forma ácida, con una base orgánica o inorgánica
adecuada y aislamiento de la sal así formada. Las sales de adición
básica incluyen sales de metales y aminas farmacéuticamente
aceptables.
Algunos derivados de sapogenina de interés en la
presente invención pueden existir naturalmente en una serie de
especies de plantas, notablemente en los géneros Smilax,
Asparagus, Anemarrhena, Yucca y Agave.
Entre las especies actualmente de máximo interés se incluyen
Smilax regelii Kilip & Morton (conocida comúnmente
como zarzaparrilla hondureña); Smilax aristolochiaefolia
Miller (conocida comúnmente como zarzaparrilla mexicana);
Smilax ornata Hooker (conocida comúnmente como
zarzaparrilla jamaicana); Smilax aspera (conocida comúnmente
como zarzaparrilla española); Smilax glabra Roxburgh;
Smilax febrifuga Kunth (conocida comúnmente como
zarzaparrilla ecuatoriana o peruana); Anemarrhena
asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex
Ortgies; y Yucca brevifolia Engelm. Derivados de
sapogenina que pueden ser de interés pueden existir también
naturalmente en otros géneros como, por ejemplo, Dioscorea,
Trillium, Solanum, Strophanthus,
Digitalis y Trigonella. Sin embargo, algunos derivados
de sapogenina de estas fuentes poseen propiedades indeseables y, por
ello, no se recomiendan para su uso en la invención.
Los derivados de sapogenina de interés en la
invención pueden estar disponibles también comercialmente; los
proveedores son bien conocidos entre los expertos en la materia y
pueden incluir Sigma Aldrich, Research Plus Inc., Steraloids Inc.,
etc.
Las sapogeninas sustituidas de interés en la
presente invención pueden prepararse mediante procedimientos
sintéticos. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de derivados de
sapogenina no sustituidos, que pueden ocurrir naturalmente o estar
disponibles comercialmente, como se ha expuesto anteriormente.
A partir de estas sapogeninas no sustituidas, la
reacción puede implicar al menos una etapa de sustitución, en la
que el grupo funcional está sustituido en el derivado de sapogenina;
normalmente, el producto de partida es sapogenina sin sustituir que
tiene la estereoquímica requerida, y la reacción puede implicar la
sustitución de un grupo OH- por el radical funcional deseado; como
productos de partida se prefieren esmilagenina y epismilagenina.
Los compuestos útiles según la invención pueden
prepararse por la aplicación o adaptación de procedimientos
conocidos, con lo que se quiere decir procedimientos usados hasta el
momento o descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los
descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations,
VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas en lo sucesivo puede
ser necesario proteger grupos funcionales de reacción como, por
ejemplo, grupos hidroxi o carboxi, que se desean en el producto
final, para evitar su participación no deseada en las reacciones.
Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica
estándar; ver ejemplos en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective
Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W.
McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum
Press, 1973.
El compuesto así preparado puede recuperarse de
la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los
compuestos pueden recuperarse por destilación del disolvente de la
mezcla de reacción o, si es necesario después de destilar el
disolvente a partir de la mezcla de reacción, verter el residuo en
agua seguido de extracción con un disolvente orgánico inmiscible en
agua y destilación del disolvente a partir del extracto. Además, el
producto, si se desea, puede purificarse por diversas técnicas bien
conocidas, como recristalización, reprecipitación o las diversas
técnicas de cromatografía, notablemente cromatografía de columna o
cromatografía de capa fina
preparatoria.
preparatoria.
La presente invención puede ponerse en práctica
usando una composición farmacéutica que tiene propiedades
potenciadoras de la función cognitiva que comprende una cantidad
eficaz de un derivado de sapogenina de la inven-
ción.
ción.
Los derivados de sapogenina usados en la
presente invención son esteroideos; no tienen preferentemente efecto
estrogénico.
En otro aspecto, la invención puede ponerse en
práctica usando una composición farmacéutica que tiene propiedades
potenciadoras de la función cognitiva que comprende una cantidad
eficaz de un derivado de sapogenina de la invención en forma de un
extracto obtenido de una planta del género Smilax,
Asparagus, Anemarrhena, Yucca o
Agave.
Se observará que la invención permite un
procedimiento de aumentar la función cognitiva que comprende la
administración a un ser humano o un animal de una dosificación
eficaz de una composición preparada usando la invención.
La invención permite también un procedimiento
para aumentar la función cognitiva en un animal humano o no humano,
que comprende la administración de una dosis eficaz de derivados de
sapogenina mediante una composición preparada usando la invención.
También, permite el uso de los derivados de sapogenina en un
producto alimentario o bebida para aumentar la función
cognitiva.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "función cognitiva" se refiere a funciones como
pensamiento, razonamiento, recuerdo, imaginación y aprendizaje.
La invención puede ponerse en práctica usando
una composición que tiene propiedades potenciadoras de la función
cognitiva que comprende al menos dos, preferentemente dos, derivados
de sapogenina de la invención.
Al identificar compuestos que tendrían uso en el
tratamiento de DSTA y otras enfermedades caracterizadas por
reducciones en los números de receptores o transmisión sináptica,
los autores de la invención han tenido en consideración la
necesidad de identificar compuestos que tendrían el efecto deseado
pero estarían desprovistos de cualquier efecto estrogénico, ya que
serían inaceptables, en particular en pacientes varones. Una serie
de los compuestos para los que se reivindica actividad en la
solicitud de patente DE-4.303.214-A1
tienen una actividad estrogénica acusada y, por tanto, son
inaceptables. Preferentemente, los derivados de sapogenina para su
uso en la presente invención no muestran, sin embargo, actividad
estrogénica. Además, estos compuestos se probaron en otros
receptores esteroideos y se encontró que no tenían actividad en
ninguno de los siguientes receptores:
- Progesterona
- Glucocorticoide
- Testosterona
Los derivados de sapogenina para su uso en la
presente invención se han sometido también a pruebas de actividad
en una serie de ensayos in vitro. Los ensayos/experimentos
que se consideraron de importancia clave para determinar posible
actividad en la elevación de los números de receptores ligados a la
membrana fueron los siguientes:
Células de ovario de hámster chino (OHC)
transfectadas con un fragmento de ADN que codifica un receptor
muscarínico. La línea celular usada para la mayoría de los
experimentos fue una línea celular que expresa el receptor
m_{2}.
A continuación se describen los procedimientos y
los resultados de estos experimentos.
Se investigaron los efectos de diversos
compuestos en la expresión de receptores m_{2} en células OHC
transfectadas con ADN para el receptor m_{2}. Se sometieron a
ensayo los números de receptores usando unión de QNB tritiado y
sustrayendo la unión no específica. Los compuestos se disolvieron en
DMSO y se usó DMSO como control. Los compuestos se sometieron a
prueba en un intervalo de concentraciones finales. Los compuestos se
sometieron a prueba también en presencia y ausencia de tamoxifeno
para intentar distinguir un mecanismo mediado por receptores de
estrógenos.
Los compuestos están activos cuando el efecto en
la expresión del receptor dado como un aumento porcentual comparado
con el control es de más del 15%.
En la Tabla 1 a continuación se resumen los
resultados.
Así, los experimentos indican que los derivados
de sapogenina para su uso en la invención fueron capaces de
aumentar el número de receptores muscarínicos expresados en la
superficie de células OHC cultivadas in vitro. El efecto no
fue antagonizado por tamoxifeno, lo que indica que el mecanismo no
implicó al receptor de estrógenos.
Por el trabajo experimental realizado, parece
que los compuestos para su uso en esta invención actúan para
normalizar el número de receptores muscarínicos; es decir, tienden a
impedir un descenso en el número de receptores con el tiempo, y
también tienden a restaurar el número de receptores en los niveles
normales cuando se dan a células en las que el número de receptores
está disminuido.
Aquí se especula acerca de que el efecto del
compuesto activo especificado en esta patente puede actuar a través
de un efecto en la proteína G y de que los efectos en los números de
receptores son secundarios a un efecto en la proteína G. Cuando se
estimula un receptor unido a proteína G ligado a la membrana se
inician dos conjuntos básicos de acontecimientos: la respuesta del
efector y la internalización del receptor. El procesamiento
posterior del receptor al estado en donde está de nuevo en una forma
en la superficie celular u otra superficie de membrana en la que
interacciona con otro ligando de receptor parece estar sujeto a una
serie de factores. Una serie de estos factores o mecanismos parece
estar ligada a la proteína G. Existen evidencias de que la
activación de receptores m_{3} puede tener un efecto en la
expresión o los niveles de proteína G. Se especula acerca de que
las acciones de los compuestos descritas en esta patente pueden
deberse a una interacción en los procedimientos de regeneración de
receptores, unión a proteína G u homeostasis de proteína G.
Una hipótesis alternativa es que los compuestos
están aumentando la síntesis o liberación o una tasa reducida de
degradación de factores neurotrópicos como factor de crecimiento
derivado del encéfalo y/o factor de crecimiento nervioso. Estos
efectos en los factores de crecimiento pueden deberse a un efecto
del compuesto en un receptor citosólico o nuclear o a la unión de
un compuesto a una región de promotor con un efecto subsiguiente
directamente en la tasa de producción de ARNm para el factor de
crecimiento o como consecuencia del aumento en la producción de
otro factor material como proteína G o finalmente los efectos pueden
ser secundarios a un efecto en el receptor o el procesamiento de la
proteína G.
La expresión aumentada y/o el procesamiento
anormal de la proteína precursora de amiloide (PPA) se asocia con
la formación de placas amiloides y depósitos amiloides
cerebrovasculares que son los principales hitos morfológicos de
enfermedad de Alzheimer. Son de particular interés los
procedimientos que regulan la escisión proteolítica de PPA en
fragmentos amiloidogénico y no amiloidogénico. La escisión de PPA
por la enzima \alpha-secretasa en la secuencia
\beta-amiloide de la proteína tiene como resultado
la formación de un fragmento C-terminal no
amiloidogénico, y el fragmento soluble PPAs\alpha; este último
fragmento ha demostrado tener una actividad neurotrópica y
neuroprotectora, así como para potenciar la memoria en ratones
cuando se inyecta por vía
intra-cerebro-ventricular (ICV). En
contraste, el procesamiento de PPA por
\beta-secretasa expone el término N de
\beta-amiloide que es liberado por escisión de
\gamma-secretasa en el término C variable. Los
péptidos \beta-amiloides resultantes, que
contienen de 39 a 43 aminoácidos, han demostrado ser neurotóxicos y
acumularse en placas que interfieren con conexiones
interneuronales.
Una serie de estudios han demostrado que la
estimulación de la proteína-cinasa (PKC) ligada a
receptores muscarínicos M_{1} y M_{3} tiene como resultado un
aumento en la actividad de \alpha-secretasa. Como
consecuencia, aumenta el procesamiento de PPA a PPAs\alpha con
sus efectos neuroprotectores. En paralelo, el procesamiento de PPA
por \beta- y \gamma-secretasa se reduce y
existe una reducción consiguiente de
\beta-amiloide. Otros transmisores, como factor de
crecimiento nervioso (FCN) y factor neurotrópico derivado del
encéfalo (FNDE), así como bradiquinina y vasopresina, pueden tener
efectos similares en el aumento de la proporción de PPA procesado a
PPAs\alpha. Puede haber una serie de factores implicados en los
efectos de FCN que pueden incluir unión del factor al receptor de
tirosincinasa (TrkA) y la estimulación de fosfolipasa Cg con
fosforilación subsiguiente y activación de proteincinasa C (PKC) y
aumento en la actividad relativa de
\alpha-secretasa.
Puede esperarse, por tanto, que cualquier
tratamiento que aumente la actividad de proteincinasa C
selectivamente en el encéfalo se use en el tratamiento de
enfermedad de Alzheimer. Hasta fechas recientes no se ha dispuesto
de los agonistas selectivos en el receptor M_{1}. Sería de esperar
que los agonistas no selectivos estimulen receptores M_{2}
presinápticos que causan retroalimentación negativa y, por ello,
deteriorarían además gravemente la transmisión muscarínica. Los
agonistas selectivos en el receptor M_{1} se están haciendo ahora
disponibles (talsaclidina) y dichos agentes están en investigación
para el tratamiento de EA. Existe, sin embargo, un riesgo
sustancial de que, como sucede con la administración crónica de
cualquier agonista receptor, los beneficios clínicos se vean
gravemente limitados en términos del tamaño del beneficio por
reducción del número de receptores o reducción de la sensibilidad y
en términos de efectos secundarios debido a la falta de
especificidad del receptor. Así, sería de esperar que los
compuestos según se describen en esta invención, que regulan
selectivamente el número o la función de los receptores
muscarínicos, estuvieran exentos de los problemas observados con un
agonista muscarínico y, por ello, tuvieran particular utilidad. De
hecho, los beneficios pueden observarse en tres partes, del modo
siguiente:
1. Un aumento selectivo en el número de
receptores M_{1} que llevan a una transmisión sináptica aumentada.
En el mejor de los casos, la administración crónica de un agonista
selectivo no tendrá efectos adversos en la transmisión;
2. Como consecuencia del aumento del número de
receptores, un aumento en la estimulación de PKC con un aumento
consiguiente en la actividad de \alpha-secretasa,
que conduce a:
2.1 Una producción reducida de
\beta-amiloide y una reducción consiguiente de la
formación de placas y de pérdida neuronal;
2.2 Un aumento en PPAs\alpha y una mejora
consiguiente en la función cerebral, según se constata por una
mejora en la memoria a corto y largo plazo.
Para ilustrar la invención más en detalle por
medio de ejemplos no limitativos, se hará ahora referencia a los
dibujos anexos y al Ejemplo que sigue; en los dibujos:
Las Figuras 1, 2, 3 ilustran los resultados
obtenidos en el Ejemplo 1 posterior.
La Figura 4 ilustra el modo de acción hipotético
para derivados de sapogenina.
En referencia a la Fig. 4, se muestra una
representación esquemática de la función de los derivados de
sapogenina para su uso en la invención. Se cree que los derivados
de sapogenina actúan principalmente sobre los núcleos celulares;
sin embargo, la invención no se limita a ningún modo particular de
acción. El aumento observado en el número de receptores
muscarínicos como consecuencia de la administración de derivados de
sapogenina se interpreta como conducente a una expresión aumentada
de la proteína de receptores muscarínicos. En el dibujo se indica
el vínculo posible entre las secretasas y la formación de proteína
\beta-amiloide (expuesto anteriormente).
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar la invención de una manera no limitativa.
En una línea celular OHC que expresa receptores
muscarínicos humanos recombinantes in vitro, el número de
receptores muscarínicos tiende a disminuir con el tiempo. Los
derivados de sapogenina de la invención (1- 10 mM) incubados
durante 72 horas aumentan la densidad de receptores
muscarínicos.
Efecto de los derivados de sapogenina de la
invención en la densidad de receptores muscarínicos en células OHC
que expresan receptores muscarínicos humanos recombinantes.
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(OHC) que expresaban altos niveles de receptor (\sim2,2 pmoles
receptor/mg proteína) en matraces (150 ml) durante 24 horas antes
del inicio del experimento. Se añadieron vehículo (DMSO) y
derivados de sapogenina (a 1 y 10 \muM) al medio durante 48 h. Se
desechó el medio de cultivo, se rasparon y resuspendieron las
células en solución de Hanks, se centrifugó y se determinaron los
niveles de receptores m por incubación con
[^{3}H]-QNB durante 30 min seguido de recuento por
centelleo de líquido. Se determinaron los niveles de proteínas
mediante un procedimiento micro Lowry.
Se ilustran en las Figuras 1-3.
Durante el período de cultivo, el tratamiento con derivados de
sapogenina de la invención evita el descenso del número de
receptores muscarínicos de manera dependiente de la
concentración.
Se añadió cloroformato de etilo (1,40 g, 12,9
mmol) gota a gota a una solución agitada de esmilagenina (2,08 g,
5,0 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) y piridina anhidra (1,02
g, 12,9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18
h y a continuación se repartió entre agua (30 ml) y diclorometano.
Se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano, se lavaron
con agua las capas orgánicas combinadas y a continuación se secó
sobre MgSO_{4} (anhidro). Se evaporó el disolvente al vacío para
dar un aceite (2,1 g) que cristalizó rápidamente. Se sometió este
material a cromatografía sobre sílice (70 g aproximadamente). La
elución con acetato de etilo-hexano (1:9) y la
recristalización a partir de metanol produjeron cristales blancos de
3-O-etoxicarbonil-5\beta,20\alpha,22\alpha,25R-espirostan-3\beta-ol
(1,08 g): p.f. 154-156°C; m/z 488 (M^{+} para
C_{3}H_{48}0_{5}); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,76 (3H, s, 18-CH_{3}), 0,78 (3H, s,
27-CH_{3}), 0,95 (3H, s,
21-CH_{3}), 0,98 (3H, s,
19-CH_{3}), 1,0-2,05 (27H, m
complejo, alifático),1,31(3H, t, J= 7 Hz,
CO_{2}-C-CH_{3}},
3,33-3,46 (2H, m, 26-OCH_{2}),
4,18 (2H, q, J= 7 Hz, CO_{2}CH_{2}), 4,40 (1H, m,
16-OCH), 4,95 (1H, m, H-3) ppm;
^{13}C RMN (270 MHz, CDCl_{3}) 14,3
(C-C-O_{2}C), 14,5, 16,5, 17,1, 20,9, 23,7,
25,0, 26,4, 28,8, 30,3, 30,6, 31,4, 31,8, 35,0, 35,3, 37,0, 40,0,
40,3, 40,7, 41,6, 56,4 (C-14), 62,3
(C-17), 63,6 (C-O_{2}C), 66,9
(C-26), 74,8 (C-3), 80,9
(C-16), 109,2 (C-22), 154,8
(carbonilo) ppm; R_{f} 0,65 (sílice, acetato de
etilo-hexano, 1:9)
Una solución de epismilagenina (200 mg, 0,48
mmol) y anhídrido succínico (60 mg, 0,59 mmol) en piridina anhidra
se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante toda la noche.
Se añadió una porción adicional de anhídrido succínico (120 mg,
1,18 mmol) y se agitó la reacción durante otras 24 h. Después de
adición de una porción más de anhídrido succínico (120 mg, 1,18
mmol) se calentó la reacción a 50°C con agitación durante 24 h más.
Después de enfriar la reacción, se añadió agua (10 ml) y se extrajo
la solución acuosa con éter dietílico (4 x 20 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con agua (3 x 20 ml), se secó
(MgSO_{4} anhidro) y se filtró. Se evaporó el disolvente al vacío
para dar un aceite naranja (1,8 g) que se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter petróleo (1:4) como
eluyente. La recristalización del producto a partir de acetona
produjo cristales blancos de succinato de epismilagenina (87 mg);
p.f. 180-182°C; espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3},
270 MHz): datos parciales \delta 4,75 (1H, m), 4,6 (1H, m), 3,50
(1H, dd), 3,40 (1H, t), 2,6 (4H, dd ancho), 0,98 (3H, d) 0,95 (3H,
s), 0,80 (3H, d), 0,75 (3H, s) ppm; espectro ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 68 MHz): \delta 171,81, 109,27, 80,91, 74,90, 66,85,
62,25, 56,29, 41,84, 41,62, 40,65, 40,51, 40,18, 35,44, 35,01,
34,72, 32,17, 31,77, 31,38, 30,25, 29,33, 28,79, 26,93, 26,55,
23,58, 20,58, 17,11, 16,43, 14,48 ppm; R_{f} 0,11 (sílice,
acetato de etilo-éter de petróleo, 3:7).
Claims (9)
1. El uso de compuestos de fórmula general I o
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en los que:
en la fórmula general (I):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, H,
OH, =O u OR, en donde R = alqui-
lo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbo-
nilo;
lo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbo-
nilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser H, OH u OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido,
. . . . representa un doble enlace
opcional;
y en los que en la fórmula general (II):
- R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, H,
OH, =O u OR, en donde R = alqui-
lo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbo-
nilo;
lo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbo-
nilo;
\newpage
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser un H, OH u OR en donde R = alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15} = H, alquilo opcionalmente
sustituido, acilo opcionalmente sustituido o glucosilo;
. . . . representa un doble enlace
opcional,
en la fabricación de un medicamento para
aumentar la función cognitiva o para tratar la disfunción
cognitiva.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde en
la fórmula general (I):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, H, OH, =O u OR
en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente
sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11} = H, OH, OR en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido,
y . . . . representa un doble enlace
opcional.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2 en donde
en la fórmula general (I):
- R_{1} =R_{2} = R_{4} = R_{5} = R_{6}
= R_{7} = R_{8} = R_{10} = R_{11} = R_{9} = R_{12} =
R_{13} = H,
- R_{3} = H, -OMe, -OCOCH_{3}, =O,
-O-CO_{2}Et,
-O-CO-(CH_{2})_{2}-CO_{2}H;
- R_{14} = CH_{3}.
4. El uso según la reivindicación 1, en donde en
la fórmula general (II):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{10} son independientemente entre sí, H, OH, =O u OR
en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente
sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{3} es H, =O u OR, en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11} = H, OH, OR en donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido,
carbamoílo, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15} = H, alquilo opcionalmente
sustituido, acilo opcionalmente sustituido o glucosilo;
y . . . . representa un doble enlace
opcional.
\newpage
5. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto se elige entre los
siguientes:
\newpage
6. El uso según la reivindicación 5,
caracterizado porque el compuesto se elige entre los
siguientes:
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento es para
aumentar la función cognitiva en un paciente humano que sufre
disfunción cognitiva relacionada con la edad.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento es para
tratar una enfermedad elegida entre: enfermedad de Alzheimer,
demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia
de cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de
fatiga crónica, miastenia gravis, enfermedad de
Lambert-Eaton, enfermedades y problemas asociados
con el síndrome de la Guerra del Golfo, exposición ocupacional a
compuestos organofosforados y problemas asociados con el
envejecimiento.
9. El uso según la reivindicación 8, en donde
dicho medicamento es para tratar una enfermedad elegida entre
enfermedad de Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer.
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| BR112013001422A2 (pt) | 2010-07-20 | 2019-09-24 | Phytopharm Plc | metodo para tratar ou previnir disturbios induzidos por l-dopa, agonista dopamina e/ou acentuador de dopamina em um individuo que necessita dos mesmos, agente, composição, uso de ou mais agentes e metodo para tratar a doença de parkinson |
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Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852847A (en) | 1958-03-04 | 1960-11-02 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl steroid compounds |
| US3575810A (en) * | 1967-07-19 | 1971-04-20 | Takashi Matsushima | Method for removal of side chain of sapogenins |
| BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
| US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
| CA985172A (en) * | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
| DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
| LU81256A1 (fr) * | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
| IT1144136B (it) | 1980-03-05 | 1986-10-29 | Zenyaku Kogyo Kk | Glucosidi di condurango agenti antitumorali che li comprendono e procedimento per la loro preparazione |
| GB2097672A (en) | 1981-05-01 | 1982-11-10 | Pattni Ramesh Damji Devji | Process for extraction of crude sapogenins from Agave Leaves |
| JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | １６−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
| US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| JPS62234025A (ja) | 1986-04-03 | 1987-10-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 老人性痴呆者用食品 |
| US5017562A (en) * | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
| DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
| JPH02188528A (ja) | 1989-01-13 | 1990-07-24 | Tsurataka Tashiro | 痴呆症治療薬 |
| ATE188036T1 (de) * | 1990-01-18 | 2000-01-15 | Cura Nominees Pty Ltd | Glykoalkaloide |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| JPH05246866A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Ruibosuteii Japan:Kk | 脳代謝促進・脳機能改善剤 |
| BR9306619A (pt) * | 1992-06-26 | 1998-12-08 | Pfizer | Glicosídeos esteroidais para o tratamento da hipercolesterolemia |
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| AU6274394A (en) | 1993-02-23 | 1994-09-14 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| CN1092992A (zh) | 1993-03-29 | 1994-10-05 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 提高脑功能的药物及其制备方法 |
| CN1052636C (zh) | 1993-03-29 | 2000-05-24 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 文冠果子的醇提取物在制备治疗智力低下的药物中的应用 |
| JPH06305952A (ja) | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン経鼻投与製剤 |
| WO1994025479A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| CN1033754C (zh) * | 1993-05-31 | 1997-01-08 | 上海第二医科大学 | 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法 |
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| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| CA2180149A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Michael Paul Deninno | Steroidal glycosides |
| CA2180148A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Michael Paul Deninno | Hypocholesterolemic agents |
| IL109614A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-15 | Yissum Res Dev Co | Comestible products containing saponins |
| US5563131A (en) | 1994-08-04 | 1996-10-08 | Pherin Corporation | Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US5840740A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| PL318937A1 (en) * | 1994-08-30 | 1997-07-21 | Pfizer | Spirostanyloglycoside crystals |
| US5807834A (en) | 1994-09-20 | 1998-09-15 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| WO1996038466A1 (en) | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| JPH09100295A (ja) | 1995-06-13 | 1997-04-15 | Toray Ind Inc | 新規トリテルペノイドサポニン類およびそれを有効成分とする神経突起伸展作用を有する治療剤 |
| CU22860A1 (es) | 1995-10-12 | 2003-05-26 | Univ La Habana | Espirostanonas con funciones oxigenadas en el anillo a. como reguladores del crecimiento vegetal y su procedimiento de obtención |
| ATE205490T1 (de) | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
| FR2743561B1 (fr) | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| KR0169536B1 (ko) | 1996-02-27 | 1999-01-15 | 손경식 | 신규한 인삼 사포닌, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 |
| US5726179A (en) | 1996-04-01 | 1998-03-10 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| CN1245982C (zh) | 1996-05-09 | 2006-03-22 | 阿姆瑞德手术有限公司 | 哮喘和气道疾病的治疗 |
| EP0930876B2 (en) | 1996-07-22 | 2010-07-07 | Renovo Limited | Use of compounds that promote oestrogenic activity for acclerating the healing of skin wounds |
| US5804239A (en) * | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
| WO1998051302A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | University Of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| WO1998058650A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | University Of Utah Research Foundation | Use of plant-alkaloids to enhance innate immunity defense mechanisms |
| US6156291A (en) | 1997-08-28 | 2000-12-05 | Cv Technologies Inc. | Chemical and pharmacological standardization of herbal extracts |
| JP3906948B2 (ja) * | 1997-09-13 | 2007-04-18 | 本田技研工業株式会社 | 電動式変速装置の変速制御装置 |
| CN1131237C (zh) * | 1997-09-26 | 2003-12-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 |
| CA2217088A1 (en) | 1997-09-30 | 1999-03-30 | Universite De Sherbrooke | New mandevilla velutina derivatives as steady-state r-type ca2+ channel blockers, method of making and use thereof |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| ATE337788T1 (de) * | 1998-03-26 | 2006-09-15 | Phytopharm Plc | Steroidale saponine zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
| KR100292406B1 (ko) * | 1998-06-11 | 2001-07-12 | 윤종용 | 감광성중합체,용해억제제및이들을포함하는화학증폭형포토레지스트조성물 |
| GB2347676A (en) | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
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| AUPP968699A0 (en) | 1999-04-09 | 1999-05-06 | Cura Nominees Pty Ltd | Therapeutic compositions and method for their preparation |
| US6544566B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
| GB9923077D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
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| BR0001794A (pt) * | 2000-05-15 | 2001-12-26 | Laboratorios Biosintetica Ltda | Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares) |
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