ES2260336T3 - Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulacion x. - Google Patents
Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulacion x.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo (cada uno de los símbolos de la fórmula anterior tiene el significado siguiente. X1: -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- o -NR5-CH2-; X2: -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- o -NR6-CH2-; R1: átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno; R2 y R3: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN, -NH-SO2-(alquilo inferior), -NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior), -CO-(alcoxi inferior), -CO-NH2, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o -S-(alquilo inferior); R4: átomo de hidrógeno, -SO3H o residuo de azúcar; Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, Sy O; Anillo B: un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R7 cuando R4 es un átomo de hidrógeno o -SO3H o, cuando R4 es un residuo de azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por R7 o un anillo de benceno sustituido por R5 y R6: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y R7 y R8: cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -SO2-(alquilo inferior) o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O con la salvedad de que, cuando X2 es ¿NR6-C(=O)- y R4 es un átomo de hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O).
Description
Derivados de fenol sustituidos o sales de los
mismos como inhibidores del factor de coagulación X.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de benceno sustituido o una sal del mismo que es útil como
un agente farmacéutico, en particular como inhibidor del factor X de
coagulación sanguínea activado y también a dicho agente
farmacéutico.
Con los cambios en los estilos de vida europeo y
americano y el aumento en la populación mayor en los últimos años,
el número de pacientes con enfermedades tromboembólicas incluyendo
infarto de miocardio, trombosis cerebral y trombosis arterial
periférica han estado aumentando año tras año y la importancia
social de su tratamiento se ha incrementado cada vez más. Además de
la terapia de fibrinólisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia
de anticoagulación forma parte de la terapia médica en el
tratamiento y la prevención de la trombosis (Sogo Rinsho,
41:2141-2145, 1989). En particular, la seguridad que
resiste la administración a largo plazo y la expresión precisa y
apropiada de la actividad de anticoagulación son esenciales en la
prevención de trombosis. La warfarina potásica se usa
frecuentemente en el mundo como único anticoagulante oral pero es
extremadamente difícil usar este fármaco clínicamente porque es
difícil controlar la capacidad de anticoagulación debido a las
características basadas en su mecanismo de acción (J. Clinical
Pharmacology, 32, 196-209, 1992 y N. Eng. J.
Med., 324 (26), 1865-1875, 1991), por lo que se
ha dirigido gran inquietud hacia el desarrollo de anticoagulantes
más útiles y fáciles de usar.
La trombina controla la conversión de
fibrinógeno en fibrina, que es la etapa final de coagulación y está
implicada también profundamente en la activación y agregación de
plaquetas ("T-PA and Pro-UK"
editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, pág.
5-40 "Blood Coagulation", 1986) y su inhibidor
ha sido el centro de estudios de anticoagulantes como un objetivo
de desarrollo de los farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores de
trombina que pueden administrarse oralmente no se han puesto en el
mercado hasta ahora por su baja biodisponibilidad por
administración oral y por los problemas desde el punto de vista de
la seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44,
1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación sanguínea activado es
una enzima clave que está situada en el punto de unión de las
reacciones en cascada de coagulación extrínsecas e intrínsecas y
situada corriente arriba de la trombina, por lo que existe una
posibilidad de que la inhibición de este factor sea más eficiente
que la inhibición de trombina y dicho inhibidor puede inhibir estos
sistemas de coagulación de una manera específica (THROMBOSIS
RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Como compuestos que tienen una acción
inhibitoria del factor X de coagulación sanguínea activado, se han
conocido derivados de alquilbenceno o sales de los mismos (Patente
Japonesa abierta a consulta por el público nº 208.946/1993;
Thrombosis Haemostasis, 71(3),
314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis,
72(3), 393-396, 1994).
En el documento WO 96/16.940 se menciona que un
compuesto que tiene una acción inhibitoria del factor X de
coagulación sanguínea activado es un derivado de amidinonaftilo o
una sal del mismo representada por la siguiente fórmula.
(para los símbolos de la fórmula,
consúltese la
publicación)
En los documentos WO 99/00.121, WO 99/00.126, WO
99/00.127, WO 99/00.128, WO 00/39.111, WO 00/39.117 y WO 00/39.118,
se mencionan los compuestos de fenilendiamida representados por la
siguiente fórmula, etc., como un inhibidor de factor Xa.
(para los símbolos de la fórmula,
consúltese cada una de las
publicaciones)
Además, en el documento WO 99/32.477 se menciona
como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por
la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
(para los símbolos de la fórmula,
consúltese la
leyenda)
En una terapia de anticoagulación, se espera que
el inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado inhiba
eficazmente el sistema de coagulación y específicamente en
comparación con un inhibidor de trombina. En consecuencia, se ha
producido una fuerte demanda para la creación de un inhibidor
selectivo de factor X de coagulación sanguínea activado que tenga
una estructura química diferente de los compuestos mencionados
anteriormente, pueda administrarse por vía oral y tenga un efecto
ulterior excelente.
Como consecuencia de varios estudios, los
autores de la presente invención han encontrado que un derivado de
benceno sustituido representado por la siguiente fórmula (I) o una
sal del mismo que tiene una característica en términos de
estructura química en la que un anillo de benceno o un heteroanillo
(anillo A) está unido con un anillo de benceno a través de un
enlace amida (X^{1}), etc., dicho anillo de benceno está unido
además con un anillo de piperidina o un anillo de benceno (anillo
B) a través de un enlace amida (X^{2}), etc., el anillo de
benceno central tiene siempre -OR^{4} (-OH,
-O-SO_{3}H o residuo de -O-azúcar)
y R^{1} tiene siempre un sustituyente distinto de átomo de
hidrógeno (átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede
sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede
sustituirse por un átomo de halógeno) tiene una acción inhibitoria
excelente del factor X de coagulación sanguínea activado y en
particular tiene una actividad excelente por vía oral por lo que se
ha conseguido la presente invención.
Así, la presente invención se refiere a un
derivado de benceno sustituido representado por la siguiente fórmula
(I) o una sal del mismo y también a una composición farmacéutica
que tiene el mismo como ingrediente eficaz, en particular a un
inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado.
(cada uno de los símbolos de la
fórmula anterior tiene el significado
siguiente.
X^{1}: -C(=O)-NR^{5}-,
-NR^{5}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{5}- o
-NR^{5}-CH_{2}-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{6}- o
-NR^{6}-CH_{2}-;
R^{1}: átomo de halógeno, un alquilo inferior
que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior
que puede sustituirse por un átomo de halógeno;
R^{2} y R^{3}: iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN,
-NH-SO_{2}-(alquilo inferior),
-NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior),
-CO-(alcoxi inferior), -CO-NH_{2}, un alquilo
inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi
inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o
-S-(alquilo inferior);
R^{4}: átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o
residuo de azúcar;
Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo
de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno
o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O;
Anillo B: un anillo de piperidina en el que un
átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} cuando R^{4} es un
átomo de hidrógeno o -SO_{3}H o cuando R^{4} es un residuo de
azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno
se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno sustituido por
R^{5} y R^{6}: iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y
R^{7} y R^{8}: cada uno es un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior, -SO_{2}-(alquilo inferior) o un
heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que
consiste en N, S y O
con la salvedad de que, cuando
X^{2} es -NR^{6}-C(=O)- y R^{4} es un átomo de
hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más
seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y
O).
El compuesto (I) de la presente invención tiene
una estructura diferente de la patente japonesa abierta a consulta
por el público nº 208.946/1993 y del documento WO 96/16.940 en
aspectos tales como que el anillo A es un anillo de benceno o un
heteroanillo que no tiene grupo amidinonaftilo y la fracción X^{2}
es -C(=O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{6}- o
-NR^{6}-CH_{2}- que no tiene enlace éter,
etc.
Además, el compuesto (I) de la presente
invención tiene una estructura diferente de la de los documentos WO
99/00.121, WO 99/00.126, WO 99/00.127, WO 99/00.128, WO 00/39.111,
WO 00/39.117 y WO 00/39.118 en aspectos tales como que R^{4}
siempre tiene un átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o un residuo de
azúcar, el anillo B tiene un anillo de piperidina en el que átomo
de nitrógeno se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno
sustituido por
etc.
Por otra parte, el compuesto (I) de la presente
invención tiene una estructura diferente de la de los compuestos
descritos específicamente en el documento WO 99/32.477 en aspectos
tales como que el anillo B no tiene anillo de tiazol, R^{4}
siempre tiene un átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o un residuo de
azúcar, etc.
A continuación se describirá en detalle el
compuesto (I) de la presente invención.
El término "inferior" en la definición para
la fórmula de la especificación significa una cadena de carbono
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 carbonos a no ser que se
exprese lo contrario. Por tanto, ejemplos del "alquilo
inferior" son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo.
Entre ellos, se prefieren los que tienen de 1 a 3 carbonos y se
prefieren en particular metilo y etilo. "Alcoxi inferior"
significa "-O-(alquilo inferior)" y, para ser más específico,
puede usarse como ejemplo metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi aunque
no son limitativos. Se prefieren metoxi y etoxi.
Algunos ejemplos de "átomo de halógeno" son
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Se
prefieren en particular átomo de cloro y átomo de bromo. "Un
alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno"
o "un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de
halógeno" es el "alquilo inferior" o "alcoxi inferior"
mencionados anteriormente y en los que de 1 a 6 átomos de hidrógeno
de los mismos se sustituyen por "átomo(s) de
halógeno" y pueden ilustrarse por trifluorometilo,
difluorometilo, fluorometilo, clorometilo,
2-cloroetilo, 2-bromoetilo y
trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, etc.,
aunque no son limitativos. Se prefieren en particular fluorometilo y
fluorometoxi.
"Residuo de azúcar" significa un residuo de
azúcar de monosacárido. Puede ilustrarse por residuos de azúcar que
quedan después de eliminar un grupo hidroxilo especialmente en la
posición 1 de un azúcar como glucosa, mannosa, galactosa,
arabinosa, xilosa, ribosa, N-acetilglucosamina,
ácido glucurónico, ácido mannurónico, etc., aunque no son
limitativos sino que se incluyen también residuos de azúcar en los
que dicho grupo hidroxilo se sustituye por un grupo alcoxi inferior
o similar. Se prefiere un residuo de azúcar de ácido
glucurónico.
En lo referente a ``un heteroanillo de cinco o
seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más
seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O’, algunos
ejemplos son piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina,
pirrol, furano, tiofeno, tiazol, imidazol, imidazolina, oxazol,
isotiazol, pirazol, isoxazol, triazol y tetrazol, aunque no son
limitativos. Dicho heteroanillo no se limita a un anillo insaturado
sino que incluye un anillo saturado como pirrolidina, imidazolidina,
pirazolidina, piperidina, piperazina y morfolina. Puede incluirse
asimismo un heteroanillo fusionado con un anillo de benceno como
quinolina, isoquinolina, quinoxalina y bencimidazol. Se prefiere en
particular un anillo de piridina. Cuando dicho heteroanillo es
furano o tiofeno y R^{1} es 2-cloro o
2-metilo, X^{1} está situado en una posición
distinta de 5 de furano o tiofeno.
X^{1} es -C(=O)-NR^{5}-,
-NR^{5}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{5}- o
-NR^{5}-CH_{2}- y son más preferidos
-C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-.
X^{2} es -C(=O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{6}- o
-NR^{6}-CH_{2}, y los más preferidos son
-NR^{6}-C(=O)- o
-NR^{6}-CH_{2}-.
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y
cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior y se
prefiere que uno sea un átomo de hidrógeno. Cuando R^{7} y R^{8}
son alquilos inferiores, se prefiere particularmente isopropilo,
mientras que cuando son heteroanillos, se prefieren anillos de
piridina.
Se prefiere que el anillo A sea un anillo de
benceno o un anillo de piridina.
Cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno o
-SO_{3}H, el anillo B es un anillo de piperidina en el que el
átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7}, es decir
Cuando R^{4} es un residuo de azúcar, el
anillo B es un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno
se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno se sustituye por
(un anillo de benceno sustituido
por un grupo
1,4-diazepan-1-ilo
en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R^{8}), es
decir
Son particularmente preferidos los compuestos de
la presente invención
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
ácido
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-glucopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico,
ácido
5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico,
4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4’-cloro-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)-metil]amino}benzami-
da, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxiben-
zoil)amino]-2-{[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida, ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico, etc.
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4’-cloro-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)-metil]amino}benzami-
da, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxiben-
zoil)amino]-2-{[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida, ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico, etc.
El compuesto de la presente invención incluye
varios esteroisómeros como isómeros geométricos, tautómeros e
isómeros ópticos, ya sea como mezclas o en formas aisladas.
El compuesto de la presente invención puede
formar una sal de adición ácida. Además, puede formar una sal con
una base dependiendo del tipo del sustituyente. Ejemplos específicos
de dicha sal son sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables con un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y
ácido etanosulfónico o con un aminoácido ácido como ácido aspártico
y ácido glutámico y sales con una base inorgánica como base de
sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica como
metilamina, metilamina y etanolamina, un aminoácido básico como
lisina y ornitina y una sal de amonio.
Además, en la presente invención se incluyen
también hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y
polimorfismo del compuesto de la presente invención. De paso, no
debe omitirse decir que la presente invención no se limita a los
compuestos mencionados en los Ejemplos siguientes, sino que incluye
todos los derivados de benceno sustituidos representados por la
fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención incluye todos los denominados profármacos, es decir, los
compuestos que pueden convertirse al compuesto representado por la
fórmula (I) o una sal del mismo por metabolismo in vivo. Los
ejemplos del grupo que forma los profármacos del compuesto de la
presente invención son los mencionados en Prog. Med.
5:2157-2161 (1985) y los mencionados en
"Iyakuhin no Kaihatsu" (Desarrollo de Productos Farmacéuticos)
publicado por Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular
Design", páginas 163-198. Especialmente, como
profármaco del compuesto de la presente invención habrá un
profármaco en el que se metaboliza in vivo un profármaco que
tiene un grupo hidroxilo para dar un glucósido representado por la
fórmula (I) y dicho profármaco se incluye también en la presente
invención.
Más aún, la presente invención de curso incluye
un glucósido representado por la fórmula (I) que se produce
sometiéndolo a metabolismo in vivo.
A continuación se ilustrarán los procedimientos
típicos de producción del compuesto de la presente invención.
En el caso del compuesto de la presente
invención (I) en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno, puede
prepararse mediante el siguiente procedimiento.
(En las fórmulas, el anillo A, X^{1}, X^{2},
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados mencionados
anteriormente; Q y W son tales que, cuando Q es -NH_{2} o
-NH-(alquilo inferior), W significa grupo saliente -COOH, -CHO o
-CH_{2} mientras que cuando Q es grupo saliente -COOH, -CHO o
-CH_{2}, W significa -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior); P^{1}
significa átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector
de amina; P^{2} significa átomo de hidrógeno o un grupo protector
de fenol; y algunos ejemplos del grupo saliente son átomo de
halógeno, -O-SO_{2}-alquilo y
-O-SO_{2} arilo).
Esta es una reacción en la que se realiza una
condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con
una amina o un compuesto que tiene un
-CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende
una combinación del compuesto (II) con el compuesto (IV) para
sintetizar un compuesto (Ia).
En el caso de una combinación de un ácido
carboxílico con una amina, la presente reacción está preferentemente
de acuerdo con la reacción de acilación convencional en presencia
de un agente de condensación para formar un enlace amida.
Algunos ejemplos del agente de condensación que
se usa ventajosamente son
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida,
carbonildiimidazol, difenilfosforilazida (DPPA) y cianuro de
dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se
prepare en los derivados activos del ácido carboxílico
correspondiente y a continuación se condense con una amina.
Algunos ejemplos del derivado activo del ácido
carboxílico son éster activo preparado mediante la reacción con un
compuesto de un tipo fenol como p-nitrofenol o un
tipo N-hidroxiamina como
1-hidroxisuccinimida y
1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido
carbónico, anhídrido ácido mixto preparado mediante la reacción con
ácido orgánico y un anhídrido ácido mixto de tipo ácido fosfórico
preparado mediante la reacción con cloruro de difenilfosforilo y
N-metilmorfolina; azida ácida preparada mediante la
reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros
ácidos como cloruro ácido y bromuro ácido; y anhídrido ácido de un
tipo simétrico. Normalmente, la reacción anterior se realiza en un
disolvente con enfriamiento o a temperatura ambiente aunque, en
algunos casos, se realiza bajo una condición anhidra que depende
del tipo de reacción de acilación.
Algunos ejemplos del disolvente aplicable son
disolventes inertes que no participan en la reacción como
dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano,
dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, etanol, metanol y agua y un disolvente mixto del
mismo y se prefiere una selección apropiada que depende del
procedimiento aplicado.
Además, dependiendo del procedimiento aplicado,
hay algunos casos en los que la reacción avanza suavemente en
presencia de una base o usando dicha base como un disolvente en el
que la base es N-metilmorfolina, trietilamina,
trimetilamina, piridina, hidruro de sodio,
terc-butóxido de potasio,
butil-litio, amida sódica, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de cesio
o similar.
Puede usarse cualquier reacción además de las
mencionadas anteriormente en tanto que la reacción forme un enlace
amida.
En el caso de la combinación del aldehído y la
amina, la reacción puede realizarse según una reacción de aminación
reductiva habitual en presencia de un agente reductor.
Como agente reductor puede usarse adecuadamente
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, complejo
borano-trimetilamina y similares. Además, puede
realizarse hidrogenación catalítica a presión atmosférica o en una
presión elevada de un catalizador como
paladio-carbono y óxido de platino. La reacción se
realiza bajo enfriamiento o calentamiento en alcohol o en un
disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del
procedimiento aplicado, existen algunos casos en los que la reacción
avanza suavemente en presencia de un ácido como ácido acético,
ácido toluensulfónico y ácido sulfúrico o usando dicho ácido como
disolvente.
En el caso de la combinación del
-CH_{2}-grupo saliente que contiene el compuesto y
la amina, la reacción puede realizarse según una reacción de
N-alquilación habitual.
La reacción se realiza bajo enfriamiento o
calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción.
Además, dependiendo del procedimiento aplicado, existen algunos
casos en los que la reacción avanza suavemente en presencia de la
base según se describe anteriormente o usando dicha base como
disolvente.
Esta es una reacción en la que la reacción de un
ácido carboxílico con una amina, un aldehído con una amina o un
compuesto que tiene un -CH_{2}-grupo saliente con
una amina que comprende una combinación del compuesto (III) y el
compuesto (V) se realiza para sintetizar un compuesto (Ia). Esta
reacción se realiza de la misma manera que en la etapa A.
Cuando P^{1} en el compuesto (Ia) de la
presente invención es un grupo protector de amina y el grupo
protector no se escinde durante las etapas A y B, se realiza una
escisión usando un procedimiento adecuado para escindir el grupo
protector P’, por ejemplo, escisión por ácido como ácido
trifluoroacético o escisión por reducción añadiendo hidrógeno
catalítico, siempre que sea posible para dar un compuesto de la
presente invención (I) en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno.
Además, cuando P^{2} del compuesto (Ia) de la presente invención
es un grupo protector de fenol y el grupo protector no se escinde
durante las etapas A y B, se realiza una escisión usando un
procedimiento adecuado para escindir el grupo protector P^{2} como
escisión por reducción añadiendo hidrógeno catalítico, escisión por
pentametilbenceno y ácido trifluoroacético o escisión por hidrólisis
usando una base como hidróxido de sodio siempre que sea posible
para dar un compuesto de la presente invención (I) en el que
R^{4} es un átomo de hidrógeno.
En lo referente al grupo protector de amina
ilustrado para P^{1}, no existe limitación particular en tanto
que se use normalmente un grupo para protección de amina y sus
ejemplos son alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, acilo,
alquilo inferior, aralquilo y sulfonilo o similar.
En lo referente al grupo protector de fenol
ilustrado para P^{2}, no existe limitación particular en tanto
que se use normalmente un grupo para protección de fenol y sus
ejemplos son alquilo inferior, aralquilo, tri(alquilo
inferior)sililo, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo
inferior y sulfonilo opcionalmente sustituidos. "Aralquilo"
significa un grupo en el que el átomo de hidrógeno del alquilo
anterior se sustituye por arilo y sus ejemplos específicos son
bencilo y feniletilo. Ejemplos específicos de "acilo" son
formilo, acetilo, propionilo y butirilo.
Además, se ilustra un procedimiento que se
muestra por las siguientes fórmulas de reacción como un
procedimiento particularmente eficaz.
(En las fórmulas, el anillo A, P^{l}, P^{2},
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que la unión de amida
se produce por la reacción del compuesto (VI) con una amina (IVa) o
el compuesto (VII) con una amina (Va) para dar un compuesto (Ib) o
un compuesto (Ic) y se realiza en el disolvente mencionado
anteriormente que no participa en la reacción desde una temperatura
ambiente a con calentamiento. Además, dependiendo del procedimiento
aplicado, existen algunos casos en los que la reacción avanza
suavemente en presencia de una base o usando dicha base como un
disolvente en el que la base es N-metilmorfolina,
trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio,
terc-butóxido de potasio,
butil-litio, amida sódica o similar.
Cuando el compuesto de la presente invención (I)
en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno se usa y se prepara en
un ácido sulfónico usando un complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre o similar, es
posible preparar un compuesto de la presente invención (I) en el
que R^{4} es -SO_{3}H.
El compuesto de la presente invención (I) en el
que R^{4} es un residuo de azúcar puede prepararse por el
siguiente procedimiento usando un compuesto en el que R^{4} es un
átomo de hidrógeno o un compuesto que puede sintetizarse por un
procedimiento conocido descrito en las publicaciones de patentes
citadas en "Antecedentes de la invención".
(En las fórmulas, el anillo A, el anillo B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los significados
mencionados anteriormente; Y significa un grupo saliente; y R^{9}
significa un residuo de azúcar que puede estar protegido).
Esta es una reacción en la que se preparan un
donador de azúcar y un fenol que comprende una combinación del
compuesto (Id) y el compuesto (VIII) para reaccionar preferentemente
en presencia de un activador para sintetizar un compuesto (Ie) que
tiene un residuo de azúcar que puede tener un grupo protector. Esta
reacción puede seguir los procedimientos comunes para la producción
de glucósidos. Son procedimientos representativos los descritos en
Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi, vol. 50, nº 5 (1992), páginas
378-390 y en "Jikken Kagaku Koza", vol. 26,
“Yuki Gosei” VIII, páginas 267-354, publicado en
1992 por Maruzen.
Algunos ejemplos del donador de azúcar son
derivados de azúcar que tienen un grupo saliente en la posición 1
del azúcar. Algunos ejemplos del grupo saliente son halógeno,
tioalquilo, tioheteroarilo, aciloxi, tricloroacetimidato,
diarilfosfato, imidato de diarilfosfina, tetrametilfosforoamidato y
fosfito de dialquilo.
Algunos ejemplos del agente de condensación
usados son carbonato de plata, trifluorometanosulfonato de plata,
perclorato de plata, óxido de plata, hidróxido de sodio, carbonato
de potasio, metóxido de sodio, hidruro de sodio,
diazabicicloundeceno, triflato de trimetilsililo, trifluoruro de
boro, triflato de metilo, tetrafluoruro de silicio, cloruro de
estaño, ácido p-toluensulfónico y sal del mismo,
anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, bromuro de cobre,
bromuro de mercurio y N-bromosuccinimida.
También es posible usar un donador de azúcar que
tenga, por ejemplo, un grupo hidroxilo en la posición 1 en el que
se usa un activador como trifenilfosfina, azodicarboxilato de
dietilo, etc.
Normalmente, la reacción anterior se realiza
desde enfriamiento a calentamiento en un disolvente. Dependiendo
del tipo de la reacción para la producción de glucósido, existen
algunos casos en los que la reacción se realiza en una condición
anhidra.
En lo referente al disolvente, puede usarse un
disolvente inerte que no participa en la reacción como
dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano,
dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, tolueno, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, metanol, etanol, etc., o un disolvente mixto de
los mismos y se prefiere seleccionarlo apropiadamente según el
procedimiento aplicado.
Además, puede usarse aquí cualquier reacción
además de las reacciones mencionadas, en tanto que sea una reacción
que forme un enlace de glucósido.
Cuando R^{9} es un residuo de azúcar que puede
tener un grupo protector en el compuesto de la presente invención
(Ie) y cuando dicho grupo protector no se escinde en la etapa C, es
también posible preparar el compuesto de la presente invención en
el que R^{9} es un residuo de azúcar que no tiene grupo protector
por medio de escisión usando un procedimiento que es apropiado para
escindir dicho grupo protector como escisión por hidrólisis usando
una base como carbonato de sodio o escisión por reducción como
adición de reducción catalítica.
No existe limitación en particular para el grupo
protector en tanto que sea un grupo que usado habitualmente para la
protección de grupo hidroxilo, grupo carboxilo, etc., y sus ejemplos
son alquilo inferior, aralilo, tri(alquilo
inferior)sililo y acilo opcionalmente sustituidos.
"Aralquilo" significa un grupo en el que el átomo de hidrógeno
del alquilo inferior mencionado anteriormente se sustituye por arilo
y sus ejemplos específicos son bencilo, etc. Ejemplos específicos
de "acilo" son acetilo, propionilo, isopropionilo y
benzoílo.
Incidentalmente, los compuestos materiales para
los compuestos de la presente invención pueden producirse por el
siguiente procedimiento representativo.
(En la fórmula, R^{3}, X^{2}, P^{1},
P^{2}, Q y W tienen los mismos significados ya mencionados; U es
-COOH, -COOP^{3}, -NH_{2}, -NH-(alquilo inferior),
-NH-P^{4}, -N(P^{4})-(alquilo inferior),
NO_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, -(alquilo inferior) o un
-CH_{2}-grupo saliente; y P^{3} y P^{4} son
grupos protectores para carboxilo y amina, respectivamente).
Esta es una reacción en la que se realiza la
condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con
una amina o un compuesto que tiene un
-CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende
una combinación del compuesto (IX) con el compuesto (V) para
sintetizar un compuesto (IIa). Esta reacción se realiza de la misma
manera que en la etapa A mencionada anteriormente. Cuando U
significa NO_{2} en el compuesto (IIa), puede producirse un
compuesto en el que U es -NH_{2} efectuando una reacción de
reducción; cuando U significa -COOH o -COOP^{3}, puede producirse
un compuesto en el que U es -CHO efectuando una reacción de
reducción; cuando U significa -CH_{2}OH o -(alquilo inferior),
puede producirse un compuesto en el que U es -CHO o -COOH
efectuando una reacción de oxidación; y cuando U significa
-COOP^{4}, -NH-P^{4} o
-N(P^{4})-(alquilo inferior), puede producirse un
compuesto en el que U es -COOH, -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior)
por medio de un procedimiento adecuado para escindir cada uno los
grupos protectores como, por ejemplo, escisión por hidrólisis
usando una base como hidróxido de sodio o un ácido como ácido
clorhídrico, escisión por reducción como adición de hidrógeno
catalítico o escisión usando un ácido como ácido
trifluoroacético.
(En la fórmula, el anillo A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, X^{1}, P^{2}, Q, W y U tienen los significados
mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que se realiza la
condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con
una amina o un compuesto que tiene un
-CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende
una combinación del compuesto (IX) con el compuesto (IV) para
sintetizar un compuesto (IIIa). Esta reacción se realiza de la
misma manera que en la etapa A mencionada anteriormente. Cuando U
significa NO_{2} en el compuesto (IIIa), puede producirse un
compuesto en el que U es -NH_{2} efectuando una reacción de
reducción; cuando U significa -COOH o -COOP^{3}, puede producirse
un compuesto en el que U es -CHO efectuando una reacción de
reducción; cuando U significa -CH_{2}OH o -(alquilo inferior),
puede producirse un compuesto en el que U es -CHO o -COOH
efectuando una reacción de oxidación; y cuando U significa
-COOP^{3}, -NH-P^{4} o
-N(P^{4})-(alquilo inferior), puede producirse un
compuesto en el que U es -COOH, -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior)
por medio de un procedimiento adecuado para escindir cada uno de
los grupos protectores como, por ejemplo, escisión por hidrólisis
usando una base como hidróxido de sodio o un ácido como ácido
clorhídrico, escisión por reducción como adición de hidrógeno
catalítico o escisión usando un ácido como ácido
trifluoroacético.
El procedimiento según se muestra en las
siguientes fórmulas de reacción es particularmente eficaz para la
síntesis de los compuestos representados por las fórmulas (II) y
(III).
(En las fórmulas, el anillo A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, P^{1} y P^{2} tienen los significados
mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que se forma un
enlace amida por la reacción del compuesto (X) con una amina (Va) o
del compuesto (XI) con una amina (IVa) siempre que el compuesto
(IIb) o el compuesto (IIIa) se prepare y la reacción se realice
desde una temperatura ambiente a con calentamiento en el disolvente
inerte mencionado anteriormente. Dependiendo del procedimiento
aplicado, puede darse el caso de que la reacción avance suavemente
cuando la reacción se realiza en presencia de una base como
N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina,
piridina, hidruro de sodio, terc-butóxido de
potasio, butil-litio o amida sódica o usando dicha
base como disolvente.
Incidentalmente, la etapa para la introducción
de residuo de azúcar no se limita sólo a las etapas mencionadas
anteriormente. Así, es posible fabricar el compuesto mediante una
combinación opcional de las etapas que pueden adoptarse usualmente
por expertos en la materia como una etapa en que se forman un
donador de azúcar y un fenol que comprende una combinación del
compuesto (VIII) con el compuesto (II), (III), (VI), (VII), (IX),
(X) o (XI) para reaccionar preferentemente en presencia de un
activador siempre que el compuesto que tiene un residuo de azúcar
que puede protegerse se sintetice y a continuación se condense con
(IV), (IVa), (V) o (Va) según el procedimiento descrito
anteriormente.
Además, el compuesto representado por la fórmula
(I) puede fabricarse por una combinación opcional de las etapas
conocidas que pueden adoptar expertos en la materia como
alquilación, acilación, oxidación, reducción y hidrólisis.
El compuesto de la presente invención que se
produce de esta manera puede aislarse y purificarse mediante
técnicas conocidas como extracción, precipitación, cromatografía de
separación, cristalización por fraccionamiento, recristalización,
etc. Asimismo, el compuesto de la presente invención puede
prepararse en sales deseadas sometiéndolo a una reacción habitual
de formación de sal.
Además, el compuesto de la presente invención
puede existir en forma de isómeros ópticos cuando tiene átomos de
carbono simétricos. Estos isómeros ópticos pueden separarse según el
procedimiento habitual por una cristalización por fraccionamiento
en la que se recristaliza un isómero junto con una sal apropiada o
por una cromatografía de columna o similar.
El compuesto de la presente invención muestra
una potente acción de anticoagulación por inhibición del factor X
de coagulación sanguínea activado de una manera específica. En
consecuencia, el compuesto es útil como inhibidor de coagulación de
sangre o como un fármaco para su uso en la prevención y el
tratamiento de enfermedades que son inducidas por trombo o
embolia.
Algunos ejemplos de dichas enfermedades
aplicables incluyen trastornos cerebrovasculares como infarto
cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico
cerebral transitorio (AIT), hemorragia subaracnoidea (espasmo
vascular) y similares, enfermedades isquémicas cardíacas como
infarto de miocardio agudo o crónico, angina inestable, trombólisis
de la arteria coronaria y similares, trastornos vasculares
pulmonares como trombosis pulmonar, embolia pulmonar y similares, y
varios trastornos vasculares como obstrucción arterial periférica,
trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular
diseminada, formación de trombos después de operación de vasos
sanguíneos artificiales o después de sustitución de válvula
artificial, reoclusión y reestrechamiento después de operación de
bypass de arteria coronaria, reoclusión y reestrechamiento después
de operación de ACTP (angioplastia coronaria transluminal
percutánea) o RCTP (recanalización coronaria transluminal
percutánea) y formación de trombo en el momento de circulación
extracorpórea.
Además, se ha sugerido una posibilidad en el uso
del compuesto de la presente invención como fármaco para el uso en
la prevención y el tratamiento de infección por virus de la
influenza basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del
virus de la influenza, efectuada por el factor X de coagulación
sanguínea activado que inhibe la acción del compuesto de la
presente invención (Patente Japonesa abierta a consulta por el
público nº 227.971/1994).
Del compuesto de la presente invención, la
excelente actividad para inhibir el factor X de coagulación
sanguínea activado y la excelente acción para extender el tiempo de
coagulación por administración oral han sido confirmadas por las
siguientes pruebas.
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se
añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica
y 50 \mul de factor Xa humano (Enzima Research Labs), se realizó
incubación a 30°C durante 3 minutos, se añadieron 100 \mul de
CaCl_{2} 20 mM previamente calentados a 37°C y se midió el tiempo
hasta coagulación mediante a coagulómetro (KC10 de Amelung). En
cuanto al plasma sanguíneo humano, cada 45 ml de sangre se
recogieron de una vena del codo de seis personas sanas usando una
jeringuilla en la que se contenían 5 ml de citrato de sodio al 3,8%
y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3.000 rpm y se guardaron
reservas de plasma sanguíneo independiente y se congeló, y a
continuación se descongeló antes de uso. En cuanto al factor Xa
humano, se seleccionó la concentración para la que el tiempo de
coagulación cuando se añadió una solución salina fisiológica
(control) era de 30 a 40 segundos aproximadamente. Se determinó un
valor de TC_{2} (concentración para la que el tiempo de
coagulación se prolonga hasta una magnitud de 2 veces) representando
gráficamente las concentraciones de fármaco y el valor relativo
(veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido
de sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en
la Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Prueba de medida de tiempo de coagulación mediante factor X humano de |
| coagulación sanguínea activado (TC_{2}) (\muM) | |
| Ejemplo 1 | 0,295 |
| Ejemplo 3 | 0,062 |
| Ejemplo 8 | 0,137 |
| Ejemplo 10 | 0,617 |
| Ejemplo 18 | 0,153 |
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se
añadieron 50 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica,
se realizó incubación a 37°C durante 3 minutos, se añadieron 50
\mul de trombina (500 unidades de Trombina (obtenidas de bovino;
Mochida Pharmaceutical)) calentadas previamente a 37°C y se midió el
tiempo hasta coagulación mediante un coagulómetro (KC10 de
Amelung). En cuanto al plasma sanguíneo humano, cada 45 ml de sangre
se recogieron de una vena del codo de seis personas sanas usando
una jeringuilla en la que se contenían 5 ml de citrato de sodio al
3,8% y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3.000 rpm y se
guardó en reserva la sangre separada y se congeló, se seleccionó la
concentración para la que el tiempo de coagulación cuando se añadió
una solución salina fisiológica (control) era de 20 segundos
aproximadamente. Se determinó un valor de TC_{2} (concentración
para la que el tiempo de coagulación se prolonga en una magnitud de
2 veces) representando gráficamente las concentraciones de fármaco
y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación con respecto
al, seguido de sometimiento a regresión
lineal.
lineal.
Como consecuencia, todos los valores TC_{2}
para los compuestos de los Ejemplos 10 y 18 fueron no inferiores a
100 \muM.
A una microplaca de 96 pocillos se añadieron 80
\mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de una solución
de compuesto y 30 \mul de sustrato sintético 2 mM
S-2222 (Chromogenix), a continuación se añadieron 25
\mul de 0,025 U/ml de factor X humano de coagulación sanguínea
activado (Factor Xa; Enzyme Research Labs), se realizó la reacción
a 37°C durante 10 minutos, se midieron los cambios en la absorbancia
405 nm mediante Bio-Rad Model 3550 y se calculó
CI_{50}.
Como consecuencia de medidas de 1), 2) y 3)
anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención
inhibe el factor X humano de coagulación sanguínea activado de una
manera específica y muestra una potente acción de anticoagulación
en la sangre. Se confirmó que los compuestos mostrados en los
Ejemplos 1, 3, 8, 10 y 18 de la presente invención extienden el
tiempo de coagulación a baja concentración mostrando una excelente
acción de anticoagulación sanguínea.
Un fármaco (5 mg/ml o 0,5 mg/ml) que se disolvió
(suspendió) en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente
por administración oral a una dosis de 2 ml/kg (10 mg/kg o 1 mg/kg)
a través de una alimentación por sonda oral después de la recogida
de sangre antes de la administración del fármaco a monos cynomolgus
machos (peso corporal 4 kg aproximadamente) en ayuno durante 12
horas o más y, después de 1, 2, 4, 6 y 8 hora(s), se
recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral usando volumen 1/10 de
citrato de sodio al 3,8% y se separó el plasma sanguíneo por medio
de tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Usando el
plasma sanguíneo resultante, se midieron el tiempo de coagulación
extrínseco (PT) y el tiempo de coagulación intrínseco (APTT) según
los siguientes procedimientos a) y b). El experimento se realizó
sin anestesia. Incidentalmente, los valores se muestran en términos
de la proporción relativa entre el tiempo de coagulación del grupo
con administración de fármaco y el tiempo de coagulación del grupo
de control (sin administración de fármaco) y aquí se describe el
valor del punto de recogida de sangre que muestra la acción
extendida más potente para el tiempo de coagulación.
Se disolvió Ortho Brain Thromboplastin (54
mg/vial; un preparado liofilizado; Ortho-Clinical
Diagnostics) en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó
de forma preliminar a 37°C. El plasma sanguíneo anteriormente
mencionado (50 \mul) se calentó a 37°C durante 1 minuto, se
añadieron 50 \mul de la solución de tromboplastina mencionada
anteriormente y se midió el tiempo de coagulación. Se usó KC10 de
Amelung para la medida del tiempo de coagulación. El resultado se
muestra en la Tabla 2 siguiente.
| Compuesto | Dosis | Prueba de medida de tiempo de coagulación en monos Cynomolgus (PT) |
| Ejemplo 1 | 10 mg/kg | 7,69 |
| Ejemplo 3 | 10 mg/kg | 5,60 |
| Ejemplo 18 | 1 mg/kg | 1,94 |
| Ejemplo 19 | 1 mg/kg | 2,26 |
| Compuesto de control | 10 mg/kg | 2,00 |
(Control)
(Ejemplo 44 de WO 00/39.118)
\vskip1.000000\baselineskip
Como consecuencia de esta prueba, se encontró
que los compuestos de la presente invención tenían una acción
excelente de extensión del tiempo de coagulación incluso por
administración oral. En comparación con el Ejemplo 44 (control) de
WO 00/39.118, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos 1 y 3
de la presente invención tenían una acción de extensión más
prolongada del tiempo de coagulación para la misma dosis y mostraban
una acción de anticoagulación excelente. Además, los compuestos
mostrados en los Ejemplos 18 y 19 mostraron la acción similar de
extensión del tiempo de coagulación mediante una dosis de la décima
parte en comparación con el control y se confirmó que mostraban una
acción de anticoagulación excelente.
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se
añadieron 50 \mul de Hemoliance Trombosil I
(Dia-Iatron), se calentó la mezcla a 37°C durante 3
minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM
calentada previamente a 37°C y se midió el tiempo de coagulación.
Se usó KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo de
coagulación.
También se examinaron la dependencia de la dosis
y los cambios con el curso del tiempo en la acción de
anticoagulación cambiando la dosis de administración o el tiempo de
recogida de sangre.
La composición farmacéutica que contiene uno o
más compuestos de la presente invención representados por la
fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como
ingrediente activo se prepara en comprimidos, polvos diluidos,
gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, soluciones,
inyecciones, supositorios, pomadas, emplastos y similares usando
vehículos farmacéuticos, cargas y otros aditivos usados normalmente
y administrados por vía oral o parenteral (como inyección,
percutánea, permucosa, etc.).
La dosis clínica del compuesto de la presente
invención en el ser humano se decide opcionalmente teniendo en
cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares
de cada paciente que se tratará y, normalmente, es de 0,1 a 500 mg
por administración oral o de 0,01 a 100 mg por administración
parenteral por día y adulto en el que la dosis diaria se divide en
de una a varias veces al día. Como la dosis varía según varias
condiciones, en algunos casos puede ser suficiente una dosis menor
del intervalo anterior.
La composición sólida para su uso en la
administración oral según la presente invención se usa en forma de
comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha
composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al
menos un diluyente inerte lactosa, mannitol, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón,
polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de magnesio. De
la manera habitual, la composición puede contener aditivos
distintos de diluyente inerte, como un lubricante (por ejemplo,
estearato de magnesio), un agente desintegrante (por ejemplo,
glicolato de celulosa de calcio), un agente de estabilización (por
ejemplo, lactosa) y un agente de solubilización o adyuvante de
solubilización (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico). En
caso necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con una
película de una sustancia gástrica o estérica como sacarosa,
gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa o similar.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires
farmacéuticamente aceptables y similares y contiene un diluyente
inerte usado comúnmente como agua pura o alcohol etílico.
Además del diluyente inerte, esta composición
puede contener también agentes auxiliares como un agente de
solubilización o adyuvante de solubilización, un agente humectante,
un agente de suspensión y similares, así como edulcorantes,
aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas
asépticas. Algunos ejemplos del diluyente para su uso en las
soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso
en inyección y solución salina fisiológica. Algunos ejemplos del
diluyente para uso en las soluciones y suspensiones no acuosas
incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal (por
ejemplo, aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo, alcohol
etílico), Polysorbate 80 (marca comercial) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes
aditivos como agente isotónico, un agente antiséptico, un agente
humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente
de estabilización (por ejemplo, lactosa) y un agente de
solubilización o adyuvante de solubilización. Estas composiciones se
esterilizan mediante filtrado a través de un filtro de retención de
bacterias, mezcla de un germicida o irradiación. Alternativamente,
pueden usarse convirtiéndolas primero en composiciones sólidas
estériles y disolviéndolas en agua estéril o disolvente estéril
para inyección antes de su uso.
Cuando el compuesto de la presente invención
tiene una solubilidad baja, puede someterse a tratamiento de
solubilización. El tratamiento de solubilización puede realizarse
mediante procedimientos conocidos que pueden aplicarse a preparados
farmacéuticos como un procedimiento en el que se añaden agentes
activos en superficie (aceite de castor hidrogenado con
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos superiores de
polioxietilensorbitan,
polioxietilen-polioxipropilenglicoles, ésteres de
ácidos grasos de sacarosa y similares) y un procedimiento en el que
se forma un fármaco en una dispersión sólida junto con un agente de
solubilización como un polímero (por ejemplo, un alto polímero
hidrosoluble como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) o un polímero
entérico como carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) y copolímero de
metilmetacrilato-ácido metacrílico (Eudragit L y S, marcas
comerciales, fabricadas por Rohm & Haas). Además, según lo
requiera la ocasión, puede emplearse un procedimiento en el que se
prepara un fármaco en una sal soluble o un procedimiento en el que
se forma un compuesto de inclusión usando ciclodextrina o similar.
Los medios de solubilización pueden cambiarse apropiadamente
dependiendo de cada fármaco de interés [Saikin no Seizai Gijutsu
to Sono Oyo (Tecnología Farmacéutica Reciente y Aplicación), I.
Utsumi, y col., Iyaku Journal, 157-159
(1983) y Yakugaku Monograph, nº 1, Bioavailability, K. Nagai,
y col., publicado por Soft Science, 78-82 (1988)].
Entre las técnicas anteriores, puede emplearse preferentemente un
procedimiento en el que la solubilidad de un fármaco se mejora
formando su dispersión sólida con un agente de solubilización
(Patente Japonesa abierta a consulta por el público nº 49.314/1981 y
FR 2.460.667).
La siguiente descripción ilustra específicamente
el procedimiento de producción de los compuestos de la presente
invención con referencia a los ejemplos de producción de los
compuestos de la presente invención. En esta conexión, como se
incluyen los nuevos compuestos en los compuestos del material de
partida como compuestos de la presente invención, también se
describen los procedimientos de producción de los mismos como
ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia
1
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (500
mg) en 40 ml de tetrahidrofurano, se añadió a esto una solución de
3,55 g de
1-isopropilpiperidin-4-carboxilato
de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano a -50°C y se agitó la mezcla
durante 2,5 horas desde enfriamiento en hielo a temperatura
ambiente. A esto se añadieron 0,5 ml de agua, 0,5 ml de una
solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, 1,5 ml de agua y sulfato
de magnesio anhidro en enfriamiento con hielo, se eliminó el
precipitado resultante por filtrado y se evaporó el disolvente al
vacío para dar 2,96 g de
(1-isopropil-4-piperidil)metanol.
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió cloruro de oxalilo (3,15 ml) en 30
ml de diclorometano, se añadió a esto una solución de 3,20 ml de
sulfóxido de dimetilo en 6 ml de diclorometano a -70°C, se agitó la
mezcla durante 15 minutos, se añadió a esto una solución de 2,93 g
de
(1-isopropil-4-piperidil)metanol
en 15 ml de diclorometano a -70°C y se agitó la mezcla durante 1
hora. Después de añadir 12,5 ml de trimetilamina a -70°C, se elevó
la mezcla a temperatura ambiente, a continuación se añadieron agua
y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se
extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se
añadió acetato de etilo al residuo resultante. Después de eliminar
el material insoluble por filtrado, se evaporó el disolvente al
vacío para dar 1,15 g de
1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído.
Este compuesto se usó para la siguiente reacción sin
purificación.
Ejemplo de referencia
3
Se disolvió ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
(10,5 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, a
continuación se añadieron 15 ml de bromuro de bencilo y 19,0 g de
carbonato de potasio a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se filtró la solución de reacción a
través de Celite y se concentró el filtrado al vacío. Se añadió
agua al residuo resultante, se extrajo la mezcla con éter y se lavó
el extracto con una solución salina saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente al vacío para
dar 20,7 g de
3-benciloxi-2-nitrobenzoato
de bencilo.
Ejemplo de referencia
4
A 20,7 g de
3-benciloxi-2-nitrobenzoato
de bencilo se añadieron 100 ml de etanol y 120 ml de una solución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche, a 60°C durante 3 horas y a 80°C durante
5 horas. Después de evaporar etanol al vacío, se lavó con éter la
solución acuosa resultante y se añadió ácido clorhídrico a la
misma. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó
al vacío para dar 15,8 g de ácido
3-benciloxi-2-nitrobenzoico.
Ejemplo de referencia
5
A 5,47 g de ácido
3-benciloxi-2-nitrobenzoico
se añadieron 20 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C
durante 30 minutos. Se concentró al vacío la solución de reacción,
se añadieron al residuo resultante 35 ml de piridina y 2,55 g de
2-amino-5-cloropiridina
a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una
noche. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al
residuo resultante una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo.
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se
evaporó el disolvente al vacío y se realizó una operación
azeotrópica con tolueno para dar 7,44 g de
3-benciloxi-N-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia
6
A 7,44 g de
3-benciloxi-N-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida
se añadieron 40 ml de ácido trifluoroacético y 3,72 g de
pentametilbenceno y se agitó la mezcla a 40°C durante una noche. Se
concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al residuo
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en tal
medida que el residuo no se hizo alcalino y se extrajo la mezcla
con cloroformo. Se extrajo la capa orgánica con solución acuosa 1 N
de hidróxido de sodio, se acidificó la capa acuosa por adición de
ácido clorhídrico a la misma y se extrajo la mezcla con cloroformo.
Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó
el disolvente al vacío y se añadieron al residuo resultante 200 ml
de suspensión de níquel Raney en etanol. Esto se agitó durante 6
horas en una atmósfera de hidrógeno, se añadió a esto
N,N-dimetilformamida y se filtró totalmente el
material insoluble. Se evaporó el disolvente al vacío y se añadió
agua al residuo resultante. Se recogió el precipitado resultante
por filtrado y se secó al vacío para dar 4,58 g de
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de referencia
7
Se disolvieron
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(3,06 g) y 1,80 g de N-clorosuccinimida en 60 ml de
N,N-dimetilformamida, se agitó la solución a 50°C
durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas y se
filtró totalmente el material insoluble. Se evaporó el disolvente al
vacío, se añadió al residuo resultante una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó
el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por
medio de una cromatografía de columna de gel de sílice. Se añadió
etanol al producto purificado en bruto y se recogió el precipitado
resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 767 mg de
2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)3-hidroxibenzamida.
Se concentraron las aguas madres, a continuación se añadió a esto
acetato de etilo-éter isopropílico y se recogió el precipitado
resultante por filtrado y se secó al vacío para dar más 942 mg del
compuesto mencionado anterior-
mente.
mente.
Ejemplo de referencia
8
Se disolvió
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(5,27 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida y se
agitó la solución a -15°C. Se añadió a esto
N-bromosuccinimida (3,56 g) dividiendo en cuatro
partes con un intervalo de 5 minutos cada una y se agitó la mezcla
a -15°C durante 1,5 horas. A continuación se añadieron a esto 0,36
g más de N-bromosuccinimida, se agitó la mezcla a
-15°C durante 2 horas, a continuación se añadieron a esto 120 ml de
agua y 120 ml de acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se filtró el precipitado resultante a
través de Celite y se recogió una capa orgánica en el filtrado
mientras se extrajo más una capa acuosa con acetato de etilo. Se
añadió polvo de carbón activo (2,6 g) a la capa orgánica resultante
y se agitó la mezcla durante 15 minutos y se filtró a través de
Celite. Se lavó el filtrado con agua y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se secó el
residuo para dar 5,70 g de
2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de referencia
9
Se disolvió ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
(2,00 g) en 110 ml de N,N-dimetilformamida, a
continuación se añadieron a esto 1,53 g de
4-cloroanilina, 3,15 g de clorhidrato de
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida
y 2,21 g de 1-hidroxibenzotriazol y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró al vacío
la solución de reacción, se añadió al concentrado una solución
salina saturada y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se
purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de
columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol (100:1) como
eluato para dar 2,97 g de
4’-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzanilida.
Ejemplo de referencia
10
A 7,09 g de ácido
3-benciloxi-2-nitrobenzoico
se añadieron 30 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C
durante 30 minutos. Se concentró al vacío la solución de reacción, a
continuación se añadieron 40 ml de piridina y 4,91 g de
2-amino-5-bromopiridina
al residuo resultante a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró al vacío la solución de
reacción, a continuación se añadieron al residuo resultante una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y metanol y
se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se
sometió el residuo a un tratamiento azeotrópico con tolueno para dar
11,01 g de
3-benciloxi-N-(5-bromo-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia
11
A 10,7 g de
3-benciloxi-N-(5-bromo-2-piridil)-2-nitrobenzamida
se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético y 4,88 g de
pentametilbenceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 días. Se concentró al vacío la solución de reacción, se
añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio en tal medida que el residuo no se hizo alcalino y se
extrajo la mezcla con cloroformo. Se extrajo la capa orgánica con
solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se añadió ácido
clorhídrico concentrado a una capa acuosa. Se recogió el
precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 7,86
g de
N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxi-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia
12
Se suspendió
N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxi-2-nitrobenzamida
(7,71 g) en 50 ml de etanol y 22 ml de agua destilada, a
continuación se añadieron a esto 12,7 g de hierro reducido y 2,45 g
de cloruro de amonio y se calentó la mezcla a reflujo durante 6
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el
material insoluble y se lavó con cloroformo. Se concentró el
filtrado al vacío, se añadió a esto una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo la mezcla con cloroformo y
se lavó el extracto con una solución salina saturada. Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el
disolvente al vacío para dar 0,42 g de
2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
A continuación se añadió N,N-dimetilformamida al
material insoluble obtenido por filtrado de la solución de reacción,
se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío. Se añadió
agua al residuo resultante y se recogió el precipitado resultante
por filtrado y se secó al vacío para dar 3,28 g adicionales del
compuesto anterior. Aunque éste contenía impurezas, no se purificó
sino que se usó tal cual para la siguiente reacción.
Ejemplo de referencia
13
Se disolvió
2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(1,99 g) y 990 mg de N-clorosuccinimida en 30 ml de
N,N-dimetilformamida, se agitó la solución a 50°C
durante 2 horas y se filtró totalmente el material insoluble. Se
evaporó el disolvente al vacío, se añadió agua al residuo resultante
y se recogió el precipitado por filtrado. Éste se secó al vacío, se
purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice,
se añadió agua al producto resultante purificado en bruto y se
recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío
para dar 1,12 g de
2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxibenzamida.
Se disolvió
2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(5,14 g) y 2,83 g de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
en 75 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se
añadieron a esto 4,33 g de clorhidrato de
1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida
y 3,04 g de 1-hidroxibenzotriazol y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 46 horas. Se añadió a esto la
solución de reacción a 750 ml de solución acuosa al 1% de
bicarbonato de sodio y 200 ml de acetato de etilo. Se evaporó el
acetato de etilo al vacío y se recogió el sólido resultante por
filtrado y se lavó con agua. Se suspendió el sólido resultante en
100 ml de metanol y 10 ml de agua y se agitó la suspensión durante
una noche. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se
secó al vacío para dar 4,41 g de
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Se suspendió
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida
(480 mg) en 15 ml de cloroformo, 15 ml de metanol y 10 ml de
1,4-dioxano, a continuación se añadieron a esto 434
mg de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la
solución de reacción se añadieron 1,19 g de
1-bromo-1-desoxi-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-galactopiranosida
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la
solución de reacción se añadieron 868 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno,
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se
añadieron a esto 1,19 g de
1-bromo-1-desoxi-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-galactopiranosida.
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12
horas, se concentró al vacío. Se añadieron al residuo resultante 50
ml de agua y se lavó la mezcla con 50 ml de cloroformo y se extrajo
con n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y
se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de
columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido
trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 300 mg de
trifluoroacetato de
4-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 2, 4 y 8 se
prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Se suspendió
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida
(500 mg) en 10 ml de cloroformo, 10 ml de metanol y 5 ml de
1,4-dioxano, a continuación se añadió a esto 0,45 ml
de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la
solución de reacción se añadieron 1,11 g de bromuro de
2-acetamido-2,3,6-tri-O-acetil-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranosilo
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la
solución de reacción se añadieron 0,90 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno,
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
añadió a esto 1,11 g de bromuro de
2-acetamido-2,3,6-tri-O-acetil-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranosil.
Después se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas y se concentró al
vacío. Se añadieron al residuo resultante 50 ml de agua y se lavó
la mezcla con 50 ml de cloroformo y se extrajo con
n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se
purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de
columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido
trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 364 mg de
trifluoroacetato de
2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)-carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Se suspendieron
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(300 mg), 377 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y 225 mg de bromuro de benciltri-n-butilamonio en 6 ml de cloroformo, se añadió a esto 1,9 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 754 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se extrajo la solución de reacción con cloroformo y se lavó el extracto con una solución salina acuosa saturada. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:una solución saturada de amonio acuoso (100:10:1) como eluato para dar 210 mg de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino]fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida)-uronato de metilo purificado en bruto. El producto purificado en bruto (220 mg) preparado en este procedimiento se disolvió en 5,5 ml de metanol y 2,7 ml de agua destilada, se añadieron a esto 85 mg de carbonato de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación a 60°C durante 2 horas. Se concentró al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (70:30) como eluato para dar 150 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico purificado en bruto. El producto purificado en bruto (310 mg) obtenido por este procedimiento se purificó por medio de una CLAR (Develosil ODS-UG-S) usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (75:25) como eluato para dar 115 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico.
(300 mg), 377 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y 225 mg de bromuro de benciltri-n-butilamonio en 6 ml de cloroformo, se añadió a esto 1,9 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 754 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se extrajo la solución de reacción con cloroformo y se lavó el extracto con una solución salina acuosa saturada. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:una solución saturada de amonio acuoso (100:10:1) como eluato para dar 210 mg de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino]fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida)-uronato de metilo purificado en bruto. El producto purificado en bruto (220 mg) preparado en este procedimiento se disolvió en 5,5 ml de metanol y 2,7 ml de agua destilada, se añadieron a esto 85 mg de carbonato de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación a 60°C durante 2 horas. Se concentró al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (70:30) como eluato para dar 150 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico purificado en bruto. El producto purificado en bruto (310 mg) obtenido por este procedimiento se purificó por medio de una CLAR (Develosil ODS-UG-S) usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (75:25) como eluato para dar 115 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico.
Se suspendió
4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida
(150 mg) en 1,6 ml de cloroformo y 1,6 ml de metanol, a
continuación se añadió a esto 152 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. A
la solución de reacción se añadieron 397 mg de
1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato
de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15
minutos y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante
por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando
cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado (100:20:2) como eluato
para dar 240 mg de un producto purificado en bruto de
{5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)
amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida}-uronato
de metilo. El producto purificado en bruto (230 mg) se disolvió en
4,6 ml de metanol y 2,3 ml de agua destilada, a continuación se
añadieron a esto 114 mg de carbonato de sodio y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó con ácido
trifluoroacético y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando
solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo
(71:29) para dar 86 mg de trifluoroacetato de ácido
5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico.
Se suspendió
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carbaxanilida
(1,00 g) en 20 ml de cloroformo y 20 ml de metanol, a continuación
se añadió a esto 0,91 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la
solución de reacción se añadieron 2,41 g de
1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato
de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16
horas. A la solución de reacción se añadieron 1,07 g de carbonato de
sodio y 20 ml de agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 23 horas y se concentró al vacío. Se añadieron al residuo
resultante 50 ml de solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y
se lavó la mezcla con cloroformo y se extrajo con
n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se
purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de
columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido
trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 502 mg
de trifluoroacetato de ácido
5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[1-isopropilpiperidin-4-carbonil]amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida
urónico.
Se suspendió
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(100 mg) y 80 mg de
1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído
en 5 ml de tolueno, a continuación se añadieron a esto 10 mg de
ácido p-toluensulfónico hidratado y se calentó la
mezcla a reflujo durante 2 horas junto con eliminación de agua por
una operación azeotrópica. Después de evaporar el disolvente al
vacío, se añadieron 7 ml de ácido acético y 88 mg de un complejo de
borano-trimetilamina al residuo resultante y se
agitó la mezcla a 70°C durante 15 horas. Se evaporó el disolvente al
vacío, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio al residuo y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el
disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio
de una cromatografía de columna de gel de sílice. Después de adición
de ácido clorhídrico 1 N y agua a la
N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida
resultante y se secó la mezcla por congelación para dar 102 mg de
clorhidrato de
N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida.
Los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 12 y 13
se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 9.
Se suspendió
4’-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzanilida
(1,43 g) en 50 ml de metanol; a continuación se añadieron a esto 5
ml de agua destilada, 2,80 g de hierro reducido y 530 mg de cloruro
de amonio y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se filtró la
reacción a través de Celite y se concentró al vacío. Se añadió al
residuo resultante una solución salina saturada y se extrajo la
mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. Se suspendieron el residuo
resultante y 320 mg de
1-isopropilpiridin-4-carbaldehído
en 14 ml de tolueno, a continuación se añadieron a esto 37 mg de
ácido p-toluensulfónico hidratado y se calentó la
mezcla a reflujo durante 24 horas junto con eliminación de agua por
una operación azeotrópica. Se concentró al vacío, se añadieron al
residuo resultante 14 ml de ácido acético y 350 mg de un complejo de
borano-trimetilamina y se agitó la mezcla a 70°C
durante 17 horas. Se concentró al vacío, se añadió una solución
acuosa al 5% de bicarbonato de sodio al residuo resultante y se
extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de
sílice usando cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado (100:10:1)
como eluato para dar 380 mg de
4’-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil}amino}benzanilida
purificada en bruto. Se purificó el producto purificado en bruto
(380 mg) por medio de una cromatografía de columna ODS usando ácido
clorhídrico 0,001 N:metanol (10:3) como eluato y a continuación se
secó por congelación para dar 162 mg de clorhidrato de
4’-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino)benzanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 15 y 16 se
prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 14.
A 612 mg de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
se añadieron 5 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 60°C
durante 1 hora. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadieron al
residuo resultante 465 mg de
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
y 20 ml de piridina a 0°C y se elevó la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
evaporó el disolvente al vacío, se añadió a esto una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con
cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo
resultante por medio de una cromatografía de columna sobre gel de
sílice. Se suspendió el producto en bruto resultante en etanol, se
añadió a esto ácido clorhídrico 1 N, se agitó la mezcla y se
recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío
para dar 226 mg de clorhidrato de
2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Como este compuesto contenía etanol, se formó en una solución
acuosa y se secó por congelación y se midió por RMN.
El compuesto del Ejemplo 20 se preparó de la
misma manera que en el Ejemplo 17.
A 450 mg de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
se añadieron 2,6 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 60°C
durante 30 minutos y se concentró al vacío. Se añadió al residuo
resultante tolueno y la mezcla se concentró al vacío. Después de
realizar dos veces la operación anterior, se añadieron a esto 520
mg de
2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
y 6 ml de piridina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 15 horas. Después se concentró al vacío, se añadió a esto
una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo la
mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el
residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel
de sílice usando cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado
(100:20:2) como eluato para dar 490 mg de
4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida
purificada en bruto. El producto purificado en bruto (310 mg) se
purificó por medio de una cromatografía de columna ODS usando ácido
clorhídrico 0,001 N:metanol (1:1) como eluato y se secó por
congelación para dar 301 mg de clorhidrato de
4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Se disolvió
2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(2,39 g) y 1,32 g de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
en 35 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se
añadieron a esto 2,02 g de clorhidrato de
1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida,
1,42 g de 1-hidroxibenzotriazol y 1,46 ml de
trimetilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
22 horas. A la solución de reacción se añadieron 105 ml de agua y
105 ml de acetato de etilo, se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas y se filtró el precipitado resultante, se
lavó con acetato de etilo y agua y se secó al vacío. Se suspendió
el sólido resultante en 60 ml de etanol, se añadieron a esto 5 ml
de ácido clorhídrico 1 N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 horas. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con
etanol y se secó al vacío para dar 1,35 g de clorhidrato de
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
El compuesto del Ejemplo 24 se preparó de la
misma manera que en el Ejemplo 19.
A 3,74 mg de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
se añadieron 3 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de
N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C
durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadieron
al residuo resultante 509 mg de
2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxibenzamida
y 20 ml de piridina a 0°C y se elevó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
Después de evaporar el disolvente al vacío, se añadió a esto una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la
mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó
el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de
gel de sílice. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y agua a la
N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]benzamida
resultante y se secó por congelación para dar 602 mg de clorhidrato
de
2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4’-cloro-6’-hidroxil-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
El compuesto del Ejemplo 22 se preparó de la
misma manera que en el Ejemplo 21.
Se disolvió
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carbaxanilida
(495 mg) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se
añadieron a esto 1,39 g de un complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre y se agitó la
mezcla a 50°C durante 124 horas. A esto se añadió más cantidad del
complejo de trimetilamina-trióxido de azufre (0,70
g), se agitó la mezcla a 50°C durante 21 horas, se añadieron a esto
30 ml de agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
20 minutos. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua.
Se suspendió el sólido resultante en metanol, se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas, se filtró, se lavó con metanol y se secó
al vacío. Se disolvió el sólido resultante en 40 ml de metanol y 2
ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, se filtró
totalmente el filtrado resultante y se evaporó el disolvente al
vacío. El residuo resultante se disolvió de nuevo en un disolvente
mixto de agua y metanol, se neutralizó la solución con ácido
clorhídrico 0,1 N y se filtró el precipitado resultante, se lavó con
agua y se secó al vacío. Se disolvió el producto purificado en
bruto resultante en una solución acuosa diluida de hidróxido de
sodio y se purificó por medio de una cromatografía de columna ODS
usando acetonitrilo:agua (5:95 \sim 40:60) como eluato. Se
evaporó al vacío el acetonitrilo contenido en la fracción que
contenía el producto deseado y se filtró el precipitado resultante,
se lavó con agua y se secó al vacío para dar 202 mg de
hidrogenosulfato de
5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenilo.
Se disolvió
2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(0,37 g) y 0,50 g de ácido
1-isopropilpiperidin-4-carboxílico
en 10 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se
añadieron a esto 0,31 g de clorhidrato de
1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida,
0,22 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,45 ml de
trimetilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
18 horas y a 60°C durante 4 horas. Se concentró al vacío la solución
de reacción, se añadieron al residuo resultante 50 ml de cloroformo
y 50 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se
extrajo la mezcla con cloroformo. Se evaporó el disolvente al vacío
y se lavó el residuo resultante con metanol y se secó al vacío para
dar 0,37 g de
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-metanosulfonilpiperidin-4-carboxanilida.
En las Tablas 3 y 4 se muestran las fórmulas
estructurales y las propiedades físicas y químicas de los compuestos
de los Ejemplos de referencias y los Ejemplos anteriormente
mencionados. Los símbolos de las tablas tienen los siguientes
significados.
Rf: Ejemplo de referencia nº
Ej: Ejemplo nº
estructura: fórmula estructural
sal: sal
libre: sustancia libre
DATOS: datos de las propiedades
RMN: espectro de resonancia magnética nuclear
(estándar interno: TMS)
FAB-EM: datos espectrométricos
de masa
Los compuestos mostrados en las Tablas 5 a 9 se
prepararon fácilmente casi de la misma manera que el procedimiento
mencionado en los Ejemplos y Ejemplos de preparación anteriores o
aplicando algunas modificaciones que son obvias para los expertos
en la materia en dicho procedimiento.
En las fórmulas estructurales de las Tablas 3 y
4 y la Tabla 9, "Y" significa isopropilo, "O-" significa
metoxi, "-" significa metilo y "SO_{2}-" significa
SO_{2}-metilo. El símbolo "-" en las fórmulas
estructurales de las Tablas 5 a 8 significa una posición del
enlace. Algunos de los compuestos descritos en las Tablas 3 y 4
pueden ser una mezcla de isómeros conformacionales.
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Claims (8)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula (I) o una sal del mismo
(cada uno de los símbolos de la
fórmula anterior tiene el significado
siguiente.
X^{1}: -C(=O)-NR^{5}-,
-NR^{5}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{5}- o
-NR^{5}-CH_{2}-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=O)-,
-CH_{2}-NR^{6}- o
-NR^{6}-CH_{2}-;
R^{1}: átomo de halógeno, un alquilo inferior
que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior
que puede sustituirse por un átomo de halógeno;
R^{2} y R^{3}: iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN,
-NH-SO_{2}-(alquilo inferior),
-NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior),
-CO-(alcoxi inferior), -CO-NH_{2}, un alquilo
inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi
inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o
-S-(alquilo inferior);
R^{4}: átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o
residuo de azúcar;
Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo
de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno
o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O;
Anillo B: un anillo de piperidina en el que un
átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} cuando R^{4} es un
átomo de hidrógeno o -SO_{3}H o, cuando R^{4} es un residuo de
azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno
se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno sustituido por
R^{5} y R^{6}: iguales o diferentes y cada
uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y
R^{7} y R^{8}: cada uno es un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior, -SO_{2}-(alquilo inferior) o un
heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que
consiste en N, S y O
con la salvedad de que, cuando
X^{2} es -NR^{6}-C(=O)- y R^{4} es un átomo de
hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más
seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y
O).
2. El compuesto según la reivindicación l o
una sal del mismo, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno,
-SO_{3}H o un residuo de ácido glucurónico.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o
una sal del mismo, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o
una sal del mismo, en el que X^{l} es
-C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-
y X^{2} es -NR^{6}-C (=O)- o
-NR^{6}-CH_{2}-.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o
una sal del mismo, en el que el anillo A es un anillo de benceno o
un anillo de piridina.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que se selecciona entre
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-glucopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
ácido
5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico,
ácido
5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico,
4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida,
4’-bromo-2’[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4'-cloro-6'-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxibenzoil)-amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino} fenil-\beta-D-glucopiranosida y ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico o una sal del mismo.
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4'-cloro-6'-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxibenzoil)-amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino} fenil-\beta-D-glucopiranosida y ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico o una sal del mismo.
7. Una composición farmacéutica en la que el
compuesto mencionado en la reivindicación 1 o una sal del mismo es
un ingrediente activo.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que es un inhibidor de factor X de
coagulación sanguínea activado.
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