ES2260703T3 - Alquilaminas carentes de mitades imidazol domo ligandos del receptor h3 de histamina y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Alquilaminas carentes de mitades imidazol domo ligandos del receptor h3 de histamina y sus aplicaciones terapeuticas.

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ES2260703T3
ES2260703T3 ES04003944T ES04003944T ES2260703T3 ES 2260703 T3 ES2260703 T3 ES 2260703T3 ES 04003944 T ES04003944 T ES 04003944T ES 04003944 T ES04003944 T ES 04003944T ES 2260703 T3 ES2260703 T3 ES 2260703T3
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Jean-Charles Schwartz
Jean-Michel Arrang
Monique Garbarg
Jeanne-Marie Lecomte
Xavier Ligneau
Walter G. Schunack
Holger Stark
Charon Robin Ganellin
Fabien Leurquin
Elz Sigurd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIa) en donde R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo nitrogenado saturado en donde m es de 2 a 8 y Ra-b son, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; la cadena AII se elige entre un grupo alquilo sin ramificar ¿(CH2)nII- en donde nII es 3; el grupo XII es -O-; la cadena BII es un alquilo sin ramificar que comprende 3 átomos de carbono; y el grupo YII representa un grupo fenilo, insustituido o mono- o polisustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre átomos de halógeno, OCHF3, CHO, CF3, SO2N(alquilo)2, NO2, S(arilo), SCH2(fenilo), un alqueno o alquino sin ramificar o ramificado opcionalmente sustituido con un radical trialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH2CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, - C(alquilo)=N-O(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), - C(alquilo)=NH-NH-CONH2, un grupo O-fenilo o ¿COH2(fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N- O(alquilo); o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.

Description

Alquilaminas carentes de mitades imidazol como ligandos del receptor H_{3} de histamina y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención se refiere a alquilaminas de fórmula (IIa) como más adelante se define, a su preparación y a sus aplicaciones terapéuticas.
Los antagonistas del receptor H_{3} de histamina son conocidos especialmente por incrementar la síntesis y liberación de histamina cerebral. A través de este mecanismo, los mismos inducen un insomnio prolongado, una mejora en los procesos cognitivos, una reducción en la ingestión de alimento y una normalización de los reflejos vestibulares (Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51).
Por tanto, estos agentes son potencialmente útiles en varios trastornos del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer, alteraciones del humor y de la atención, déficit cognitivos en patologías psiquiátricas, obesidad, vértigo y dolencias del movimiento.
Los agonistas del receptor H_{3} de histamina son conocidos por inhibir la liberación de varios neurotransmisores incluyendo histamina, monoaminas y neuropéptidos y con ello ejercen efectos sedantes y promotores del sueño en el cerebro. En tejidos periféricos, los agonistas del receptor H_{3} ejercen especialmente actividades anti-inflamatorias, anti-nociceptivas, gastro-intestinales, anti-secretorias y descontracción del músculo liso.
Todos los compuestos antagonistas o agonistas del receptor H_{3} conocidos hasta ahora se asemejan a la histamina en cuanto a la posesión de un anillo imidazol generalmente monosustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stara et al., Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520).
Numerosas patentes y solicitudes de patentes están dirigidas a compuestos antagonistas y/o agonistas que tienen dicha estructura, en particular EP 197 840, EP 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5 486 526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.
En cuanto a la bibliografía, se pueden citar a este respecto Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996) Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8, 2157 (1998).
No obstante, dichos derivados de imidazol pueden exhibir inconvenientes tales como pobre penetración de la barrera sangre-cerebro, interacción con proteínas del citocromo P-450 y/o ciertas toxicidades hepáticas y oculares.
Se ha sugerido que los compuestos neuroactivos conocidos carentes de imidazol tales como betahistina (J-M Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), fenciclidina (J-M Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartz et al., Agents Actions 1990, 30: 13-23), clozapina (M. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-4689 y sesquiterpenos (M. Takigawa et al., JP 06 345 642 (20 Dec 1994)) exhiben antagonismo al receptor H_{3}, pero todos estos compuestos tienen solo una potencia muy baja.
Estos compuestos se conocieron previamente como agentes terapéuticos antes del descubrimiento y caracterización del receptor H_{3} de histamina, en particular como agentes neuroactivos, por ejemplo como un agente neuroléptico (clozapina) o psicotomimético (fenciclidina).
Cuando fueron ensayados en el receptor H_{3}, se demostró que dichos compuestos exhiben una potencia mucho más baja que los compuestos que contienen imidazol descritos en las solicitudes de patentes anteriormente indicadas.
Los intentos realizados para reemplazar el anillo imidazol no han tenido éxito en general y en la bibliografía al respecto no se ha ofrecido hasta ahora la existencia de ligandos potentes del receptor H_{3} que no contengan dicho anillo.
Estas investigaciones demostraron la importancia de la mitad 4(5)-imidazol.
El objetivo de la invención consiste en proporcionar nuevos ligandos potentes del receptor H_{3} que pueden reducir los inconvenientes antes citados.
La presente invención proporciona nuevos compuestos, cuya estructura no contiene una mitad imidazol, que son útiles como ligandos del receptor H_{3} de histamina.
Los compuestos de la invención tienen la segunda fórmula general (IIa):
1
Los inventores han comprobado de manera sorprendente que se pueden obtener compuestos antagonistas y/o agonistas empleando una di(alquil)- o (cicloalquil)-amina o un anillo nitrogenado no aromático -NR^{1}R^{2}, como más adelante se define, en lugar del anillo imidazol en los derivados de imidazol antagonistas y/o agonistas ya conocidos.
También se ha pensado que se puede anticipar una actividad antagonista y/o agonista, por equivalencia, para los compuestos de fórmula (IIa) que tienen un residuo W de derivados de imidazol y que fueron sugeridos en el estado de la técnica como antagonistas o agonistas de H_{3}, y también para aquellos residuos W que pertenecerán a futuros derivados de imidazol que tienen una actividad antagonista y/o antagonista sustancial de H_{3}.
Por otro lado, los inventores han observado que dichos análogos carentes de imidazol pueden proporcionar una potente actividad antagonista y/o antagonista.
A este respecto, los inventores han preparado nuevos análogos de alquilamina carentes de imidazol de fórmula (IIa) correspondientes a derivados de imidazol conocidos, en particular tomando como base el estado de la técnica antes citado.
Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula general (IIa):
2
en donde
R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo nitrogenado saturado
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es de 2 a 8 y R^{a-b} son, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
la cadena A^{II} se elige entre un grupo alquilo sin ramificar -(CH_{2})_{nII}- en donde n_{II} es 3;
el grupo X^{II} es -O-;
la cadena B^{II} es un alquilo sin ramificar que comprende 3 átomos de carbono; y
el grupo Y^{II} representa un grupo fenilo, insustituido o mono- o polisustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre átomos de halógeno, OCHF_{3}, CHO, CF_{3}, SO_{2}N(alquilo)_{2} tal como SO_{2}N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alqueno o alquino sin ramificar o ramificado opcionalmente sustituido con un radical trialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH_{2}CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-O(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), -C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2}, un grupo O-fenilo o -COH_{2}(fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-O(alquilo);
o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
Con preferencia, -NR^{1}R^{2} es un anillo nitrogenado saturado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{a} y m se definen como anteriormente. Con preferencia, R^{a} es un átomo de hidrógeno y m es 4 o 5.
Más preferentemente, -NR^{1}R^{2} se elige del grupo consistente en piperidilo y pirrolidinilo.
Con preferencia, el anillo nitrogenado i) está mono- o di-sustituido, más preferentemente mono-sustituido con un grupo alquilo, tal como un grupo metilo.
De acuerdo con un aspecto preferido, el sustituyente o los sustituyentes se encuentran en posición beta con respecto al átomo de nitrógeno.
Con preferencia Y^{II} representa un grupo fenilo al menos mono-sustituido con un átomo de halógeno, un sustituyente ceto que puede incluir una cetona alifática de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y que opcionalmente porta un grupo hidroxilo, una cicloalquilcetona, una arilalquilcetona o arilalquenilcetona en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, o una heteroarilcetona.
Más preferentemente, Y^{II} es un grupo fenilo al menos mono-sustituido con un átomo de halógeno, -CHO, una cetona, un aldehído, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-O(alquilo) y otros derivados ceto, -CH=N-OH, -CH=NO(alquilo) y otros derivados aldehídicos, -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-O(alquilo).
De acuerdo con un aspecto más preferido, los compuestos de fórmula (IIa) se eligen entre:
-
3-fenilpropil-3-piperidinpropiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter
-
3-fenilpropil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3-metilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-pirrolidinpropiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
De acuerdo con un aspecto todavía más preferido, el compuesto de fórmula (IIa) se elige entre 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter, o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantió-
meros.
La invención se refiere también a las sales de adición de ácido que forman los compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las sales no tóxicas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen el hidrocloruro, el hidrobromuro o el hidrógeno maleato o hidrógeno oxalato.
La presente invención abarca también los hidratos de los compuestos, las sales hidratadas de dichos compuestos y las estructuras cristalinas polimórficas.
Cuando los compuestos puedan existir en una o variar formas isómeras de acuerdo con el número de centros asimétricos en la molécula, la invención se refiere también a todos los isómeros ópticos y a sus modificaciones racémicas y los correspondientes diastereoisómeros. La separación de los diastereoisómeros y/o de los isómeros ópticos se puede efectuar según métodos conocidos per se.
La presente invención abarca también todas las formas tautómeras posibles de los compuestos, tanto si dichos tautómeros se presentan en forma aislada o en forma de mezclas.
De acuerdo con la invención, alquilo o cicloalquilo inferior está destinado a representar un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un carbociclo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
En general, ejemplos de alquilo inferior son los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
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Compuestos preferidos son también aquellos de fórmula (IIa) en donde R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo nitrogenado saturado:
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en donde especialmente m es 4, 5 o 6, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (R^{a}), preferentemente un grupo metilo.
Los grupos R^{a} y R^{b} son idénticos o diferentes para cada mitad (CR^{a}R^{b}).
En especial se prefieren las mitades piperidilo y pirrolidinilo.
Cuando NR^{1}R^{2} es un anillo nitrogenado i) como antes se ha definido, este último está preferentemente sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior, especialmente un grupo metilo.
La posición para la sustitución se elige preferentemente de acuerdo con el siguiente orden:
meta>para>orto.
En este grupo, para el anillo nitrogenado que contiene solo un sustituyente, este último está preferentemente en posición meta con respecto al átomo de nitrógeno.
Para un anillo nitrogenado que contiene dos sustituyentes, se prefiere la sustitución meta-meta, especialmente cuando estos dos sustituyentes se encuentran en relación trans.
De acuerdo con la invención, la mitad piperidilo o pirrolidinilo sustituida en posición meta o meta-meta, especialmente con un grupo metilo, proporciona compuestos particularmente preferidos.
Según la invención, el grupo alquenilo o alquinilo puede contener convenientemente de 1 a 8 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
En los grupos carboalcoxi, carboxiamido, carbonilcicloalquilo, alquilcarbonilalquilo o carboxamida, la cadena hidrocarbonada es saturada, lineal o ramificada y contiene una mitad alquilo como antes se ha definido.
En un grupo alcoxi, alquilalcoxiimino, alquiloximino, \alpha-alquiloxialquilo, arilalquilo o \alpha-hidroxialquilo, la mitad alquilo es como anteriormente se ha definido.
Un objeto de la invención consiste en el uso de compuestos de la invención como ligandos de los receptores H_{3} de histamina, en particular como antagonistas, agonistas y/o agonistas parciales de H_{3}, en especial para preparar medicamentos que actúan como ligandos para los receptores H_{3} de histamina, en particular como antagonistas y/o agonistas de H_{3}, destinados a los tratamientos más adelante definidos.
Con preferencia, los compuestos se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y dicha sal se elige del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrogenomaleato o hidrogenooxalato.
Los grupos alquilo, alqueno, alquino, ceto, aldehído, cicloalquilo, S-alquilo, O-alquilo, alcohol fenílico y fenil-cicloalquilo mencionados anteriormente, así como en el resto de la descripción y reivindicaciones adjuntas, contienen de 1 a 8 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 5.
Similarmente, los derivados ceto quieren dar a entender cualquier grupo oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal, aminal, cetal, tiona, carbazona o semicarbazona y los análogos tio de tales derivados.
Análogamente, por los grupos fenilo y/o benzofenona mono- o polisustituido, ha de entenderse que tales grupos están sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre átomos de halógeno, OCF_{3}, CHO, CF_{3}, SO_{2}N(alquilo)_{2}, SO_{2}N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, S(alquilo), S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alqueno sin ramificar o ramificado, un alquino sin ramificar o ramificado opcionalmente sustituido con un radical trialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH_{2}CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo inferior, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-O(alquilo) y otros derivados ceto, -CH=NOH, -CH=NO(alquilo) y otros derivados aldehídicos, -C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2}, un grupo O-fenilo u -OCH_{2}(fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-O(alquilo), un heterociclo opcionalmente sustituido.
El sustituyente ceto se elige preferentemente entre una cetona de cadena lineal o ramificada, siendo posible que dicha cadena comprenda de 1 a 8 átomos de carbono y que opcionalmente porte un grupo hidroxilo, una cicloalquilcetona, una arilalquilcetona o una arilalquenilcetona en donde el grupo arilo está insustituido o mono- o polisustituido, o un heteroarilcetona en donde la unidad heteroarilo es preferentemente monocíclica.
El sustituyente acetal consiste preferentemente en un acetal alifático que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y que opcionalmente porta un radical hidroxilo.
El grupo Y^{II} que representa una cetona ha de entenderse, en particular, como siendo una cetona sustituida con un grupo alquilo o arilo, siendo posible también que estos grupos estén sustituidos o insustituidos.
Con respecto a los heterociclos, estos contienen de 1 a 3 heteroátomos, preferentemente átomos de azufre, oxígeno o nitrógeno.
El sustituyente heterociclo se elige preferentemente entre un oxadiazol y un imidazol.
Un sustituyente ceto particularmente preferido es cicloalquilcetona.
Los compuestos según la invención se pueden preparar de acuerdo con uno de los siguientes esquemas:
Más concretamente, los compuestos de fórmula (IIa) se pueden obtener mediante los esquemas 1 a 5.
En estos esquemas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n se definen como en la fórmula general (IIa).
Me y Et significan metilo y etilo, respectivamente.
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Esquema 1 (métodos A, B, C, D, H y K)
6 
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Esquema 2 (métodos F y L)
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Esquema 3 (método E)
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Esquema 4 (método G)
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Esquema 5 (método J)
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Esquema 6
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 14
18
En los ejemplos se ofrecen procedimientos de síntesis detallados.
Los compuestos de fórmula (IIa) según la invención presentan propiedades antagonistas y/o agonistas en los receptores H_{3} de histamina. Los mismos afectan a la síntesis y liberación de monoaminas histamínicas o neuropéptidos en cerebro y tejidos periféricos.
Esta propiedad hace que los compuestos de la invención sean derivados útiles en medicina humana o veterinaria.
Sus aplicaciones terapéuticas son aquellas ya conocidas para los compuestos antagonistas y/o agonistas de H_{3} y en especial se refieren a los trastornos del sistema nervioso central.
Con respecto a la actividad antagonista, los compuestos según la invención se pueden emplear en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, alteraciones del humor y de la atención, déficit cognitivos en patologías psiquiátricas, obesidad, vértigo y dolencias de la movilidad.
En relación con la actividad agonista, los compuestos según la invención se pueden emplear en el tratamiento de varias enfermedades alérgicas e inflamatorias y como un agente sedante.
Por tanto, los compuestos de fórmula (IIa) según la invención se emplean convenientemente como ingrediente activo de medicamentos que actúan como ligandos para receptores H_{3} de histamina y, en particular, como un antagonista y/o agonista de receptores H_{3} de histamina.
Los antagonistas se emplean convenientemente como ingrediente activo, en particular, de medicamentos que tienen efectos psicotrópicos, promoviendo el insomnio, la atención y la memoria y mejorando el humor, en el tratamiento de patologías tal como la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en personas de edad, estados depresivos o simplemente asténicos.
Sus efectos no otrópicos pueden ser útiles para estimular la capacidad de atención y memorización en humanos sanos.
Además, estos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, del vértigo y dolencias de la movilidad.
También pueden ser útil asociar los compuestos de la invención con otros agentes psiquiátricos tales como neurolépticos, para aumentar su eficacia y reducir sus efectos secundarios.
Puede anticiparse también su aplicación en cierta forma de epilepsia.
Sus aplicaciones terapéuticas implican también a órganos periféricos, principalmente como estimulante de secreciones o de la motricidad gastro-intestinal.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del SNC en personas de edad.
Dichos compuestos también se pueden emplear como una acción agonista o agonista parcial sobre dichos receptores de histamina.
Los agonistas y agonistas parciales del receptor H_{3}, a través de sus efectos cerebrales, ejercen principalmente una actividad sedante, tranquilizante, antiestrés y analgésica, estando indicado su uso como psicotrópicos sedantes suaves, en particular en varios trastornos psicosomáticos.
Los agonistas y agonistas parciales de H_{3} están también indicados en el tratamiento de estados de migraña y otros dolores de cabeza.
A través de sus efectos periféricos, los agonistas y agonistas parciales del receptor H_{3} estarán indicados principalmente en el tratamiento de estados respiratorios, alérgicos o inflamatorios (asma, bronquitis, rinitis, traqueitis y similares), estados cardiacos (disfunción del miocardio e infarto), estados gastrointestinales como resultado de sus acciones antisecretorias y anti-inflamatorias (úlceras gástrica y duodenal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, intestino irritable, incontinencia fecal y similares), estados del sistema urogenital (cistitis, metritis, síndrome premenstrual, inflamaciones prostáticas, incontinencia urinaria, trastornos genitales) y estados del sistema cutáneo (urticaria, prurito). El efecto anti-inflamatorio y analgésico puede ser considerado de utilidad para sacar provecho en el tratamiento de artritis y otros estados reumáticos, conjuntivitis y otras inflamaciones oculares, y sialo-
rrea.
Los compuestos que son agonistas o agonistas parciales del receptor H_{3} de histamina se emplean convenientemente como principios activos en productos medicinales, en particular al presentar efectos sedantes suaves, antisecretorios, anti-inflamatorios, reguladores del sueño y anticonvulsivos, efectos reguladores sobre la secreción hipotalamohipofiseal, efectos antidepresivos, efectos moduladores sobre la circulación cerebral, efectos moduladores sobre el sistema inmunológico y efectos anti-alérgicos y anti-migraña.
Por tanto, la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos agonistas o agonistas parciales de fórmula
(IIa).
La presente invención se refiere también a medicamentos que presentan los efectos antes citados y que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IIa).
La presente invención se refiere más particularmente a tales medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (IIa).
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IIa) junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención está dirigida a dichas composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (IIa).
Los medicamentos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden administrar por las vías oral, parenteral o tópica, estando combinado el ingrediente activo con un excipiente o vehículo terapéuticamente adecuado.
De acuerdo con la invención, convenientemente se utiliza la administración por vía oral.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (IIa) en la preparación de medicamentos antagonistas y/o agonistas de H_{3} de acuerdo con las formas antes mencionadas.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula (IIa) en la preparación de medicamentos que tienen los efectos anteriormente citados.
La invención se refiere igualmente al uso de un compuesto de fórmula (IIa).
Todavía otro objeto de la invención consiste en un método para el tratamiento de las dolencias anteriormente indicadas, que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IIa), opcionalmente en combinación con un vehículo o excipiente terapéuticamente aceptable.
La invención está dirigida también a dicho método que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IIa).
Para cada una de las indicaciones anteriores, la cantidad del ingrediente activo dependerá del estado del paciente.
Sin embargo, una dosis eficaz adecuada será en general del orden de 10 a 500 mg por día y de 1 a 10 mg/día para compuestos particularmente activos.
Estas dosis se ofrecen en base al compuesto y deberán ser adaptadas en lo que se refiere a las sales, hidratos o sales hidratadas del mismo.
La invención será ilustrada ahora por los siguientes ejemplos.
Ejemplos
En la siguiente tabla 1 se resumen la estructura de los compuestos sintetizados y su método de preparación, así como su punto de fusión, disolvente de recristalización y análisis elemental:
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TABLA 1
19
(a) tolueno, 12 h, t.a.
(b) tolueno, yoduro de tetrabutilemonio, 15-corona-5, 12 h, 80ºC.
20
a) THF, 10 h, t.a.
b) THF, 10 h, reflujo
c) THF, yoduro de tetrabutilamonio, 15-corona-5, 24 h, reflujo
d) cloruro de tionilo, 3 h, 0ºC-70ºC
e) acetona, Kl, 12 h, reflujo
Los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos:
Ejemplo 116 3-fenilpropil-3-piperidinpropiléter
Se sometieron a reflujo, durante 4 horas, 3-piperidinpropanolato sódico (20 mmol), 20 mmol de bromuro de 3-fenilpropilo y 0,5 mmol de 15-corona-5 en 30 ml de tolueno seco. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol/amoniaco acuoso (90/10/0,5)). Después de separar el disolvente bajo presión reducida, el residuo se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
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SF: C_{17}H_{27}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (351,4) p.f.: 125ºC
Análisis CHN calculado: C 64,9 H 8,32 N 3,99
encontrado: C 64,9 H 8,13 N 4,02
Ejemplo 117 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter
Se sometieron a reflujo, durante 4 horas, 3-piperidinpropanolato sódico (20 mmol), 7 mmol de mesilato de 3-(4-clorofenil)propilo y 0,5 mmol de 15-corona-5 en 30 ml de tolueno seco. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol (90/10)). Después de separar el disolvente bajo presión reducida, el residuo se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{17}H_{26}NOCl x C_{2}H_{2}O_{4} (385,9) p.f.: 147ºC
Análisis CHN calculado: C 59,1 H 7,31 N 3,63
encontrado: C 59,0 H 7,34 N 3,60
Ejemplo 144 3-fenilpropil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
Se añadieron, bajo una atmósfera de argón, mesilato de 3-fenilpropilo (18 mmol), cantidades catalíticas de yoduro de tetrabutilamonio y 15-corona-5 (0,5 mmol) a una solución de 1,3-propanodiol (25 mmol) e hidruro sódico (25 mmol) en tetrahidrofurano que se había agitado durante la noche. La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol (95/5)). A 0ºC, el producto (8 mmol) se añadió a cloruro de tionilo (16 mmol). La temperatura se subió a 70ºC durante 3 horas. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El cloruro obtenido (5 mmol), 4-metilpiperidina (10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)) y se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{18}H_{29}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (365,4) p.f.: 119-120ºC
Análisis CHN calculado: C 65,73 H 8,55 N 3,83
encontrado: C 65,44 H 8,83 N 3,79
Ejemplo 145 3-fenilpropil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 144, el cloruro obtenido (5 mmol), 3,5-dimetilpiperidina (mezcla de cis y trans, 10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se separó así del correspondiente diastereomero (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{19}H_{31}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (379,5) p.f.: 107-108ºC
Análisis CHN calculado: C 66,46 H 8,76 N 3,69
encontrado: C 66,42 H 8,54 N 3,67
Ejemplo 146 3-fenilpropil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 144, el cloruro obtenido (5 mmol), 3,5-dimetilpiperidina (mezcla de cis y trans, 10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se separó así del correspondiente diastereomero (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{19}H_{31}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (379,5) p.f.: 123,5ºC
Análisis CHN calculado: C 66,46 H 8,76 N 3,69
encontrado: C 66,35 H 8,72 N 3,75
Ejemplo 147 3-fenilpropil-3-(3-metilpiperidin)propiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 144, el cloruro obtenido (5 mmol), 3-metilpiperidina (10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{18}H_{29}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (365,4) p.f.: 123ºC
Análisis CHN calculado: C 65,73 H 8,55 N 3,83
encontrado: C 65,39 H 8,72 N 3,79
Ejemplo 148 3-fenilpropil-3-pirrolidinpropiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 144, el cloruro obtenido (5 mmol), pirrolidina (10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{15}H_{25}NO x C_{2}H_{2}O_{4} (337,4) p.f.: 105,5ºC
Análisis CHN calculado: C 67,07 H 8,07 N 4,15
encontrado: C 63,85 H 7,84 N 4,13
Ejemplo 149 3-(4-clorofenil)propil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
Se añadieron, bajo una atmósfera de argón, mesilato de 3-(4-clorofenil)propilo (18 mmol), cantidades catalíticas de yoduro de tetrabutilamonio y 15-corona-5 (0,5 mmol) a una solución de 1,3-propanodiol (25 mmol) e hidruro sódico (25 mmol) en tetrahidrofurano que se había agitado durante la noche. La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol (95/5)). A 0ºC, el producto (8 mmol) se añadió a cloruro de tionilo (16 mmol). La temperatura se subió a 70ºC durante 3 horas. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El cloruro obtenido (5 mmol), 4-metilpiperidina (10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)) y se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{18}H_{28}NOCl x C_{2}H_{2}O_{4} (399,9) p.f.: 116ºC
Análisis CHN calculado: C 60,08 H 7,56 N 3,50
encontrado: C 59,78 H 7,33 N 3,49
Ejemplo 150 3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 149, el cloruro obtenido (5 mmol), 3,5-dimetilpiperidina (mezcla de cis y trans, 10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se separó así del correspondiente diastereomero (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{19}H_{30}NOCl x C_{2}H_{2}O_{4} x 0,25 H_{2}O (418,5) p.f.: 117,5ºC
Análisis CHN calculado: C 66,46 H 8,76 N 3,69
encontrado: C 66,42 H 8,54 N 3,67
Ejemplo 151 3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 149, el cloruro obtenido (5 mmol), 3,5-dimetilpiperidina (mezcla de cis y trans, 10 mmol), carbonato potásico (15 mmol) y cantidades catalíticas de yoduro potásico se disolvieron en acetona y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se separó así del correspondiente diastereomero (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo/trietilamina (66/33/1)). El producto se cristalizó con ácido oxálico en éter dietílico/etanol.
SF: C_{19}H_{30}NOCl x C_{2}H_{2}O_{4} (413,4) p.f.: 150ºC
Análisis CHN calculado: C 60,93 H 7,79 N 3,38
encontrado: C 60,95 H 7,39 N 3,34
Estudio farmacológico
La interacción de los compuestos con el receptor H_{3} se pone de manifiesto in vitro a través de la medición de la liberación de histamina neosintetizada tritiada a partir de sinaptosomas de la corteza cerebral de rata preincubados con histidina tritiada (Garbarg et al., J. Pharmacolo. Exp. Ther., 1992, 263: 304-310). La potencia de los agonistas de H_{3} se mide a través de la inhibición de la liberación de histamina tritiada y la de los antagonistas a través de la inversión progresiva de la inhibición de la liberación por el agonista selectivo de H_{3} (R)\alpha-metilhistamina (Arrang et al., Nature, 1987, 327: 117-123).
La interacción de los compuestos con el receptor H_{3} se pone de manifiesto in vitro en íleo del cobayo a través del procedimiento descrito por Ligneau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 452-459 (1994).
De forma breve, se diseccionaron tiras longitudinales de músculo del intestino delgado del cobayo y se incubaron en un medio de bicarbonato de Krebs-Ringer modificado con O_{2}/CO_{2} (95%/5%) a +37ºC en presencia de 1 \muM de mepiramina para bloquear el receptor H_{1}. Después de alcanzar el equilibrio, se anotó la actividad contráctil bajo estimulación (impulsos rectangulares de 15 V, 0,5 mseg. 0,1 Hz).
Se establecieron curvas de concentración-respuesta del efecto de (R)\alpha-metilhistamina por sí sola o junto con el antagonista.
Los efectos de los agonistas y antagonistas fueron estimados in vivo a través de la medición de las variaciones del nivel de tele-metilhistamina en el cerebro de ratones (Garbarg et al., J. Neurochem., 1989, 53: 1724-1730). En diversos momentos después de la administración p.o. de los compuestos, se puso de manifiesto el efecto de los agonistas y antagonistas por el descenso e incremento respectivamente en el nivel de tele-metilhistamina.
Los cambios son comparados con aquellos inducidos por compuestos de referencia administrados en alta dosis y ello permite calcular el valor ED_{50} para cada compuesto que corresponde a la dosis responsable de un efecto medio máximo.
En la siguiente tabla IV se ofrecen datos comparativos referentes a la actividad de los derivados de imidazol y de los análogos carentes de imidazol según la invención:
TABLA IV
22

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (IIa)
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23 
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en donde
R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo nitrogenado saturado
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24 
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en donde m es de 2 a 8 y R^{a-b} son, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
la cadena A^{II} se elige entre un grupo alquilo sin ramificar -(CH_{2})_{nII}- en donde n_{II} es 3;
el grupo X^{II} es -O-;
la cadena B^{II} es un alquilo sin ramificar que comprende 3 átomos de carbono; y
el grupo Y^{II} representa un grupo fenilo, insustituido o mono- o polisustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre átomos de halógeno, OCHF_{3}, CHO, CF_{3}, SO_{2}N(alquilo)_{2}, NO_{2}, S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alqueno o alquino sin ramificar o ramificado opcionalmente sustituido con un radical trialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH_{2}CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-O(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), -C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2}, un grupo O-fenilo o -COH_{2}(fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-O(alquilo);
o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -NR^{1}R^{2} es un anillo nitrogenado saturado:
25
en donde R^{a} y m se definen como en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde m es 4 o 5.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde -NR^{1}R^{2} se elige del grupo consistente en piperidilo y pirrolidinilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{a} es un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde en anillo nitrogenado i) está mono- o di-sustituido.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo nitrogenado i) está mono-sustituido con un grupo alquilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el anillo nitrogenado está mono-sustituido con un grupo metilo.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el sustituyente o sustituyentes están en posición beta con respecto al átomo de nitrógeno.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Y^{II} representa un grupo fenilo al menos mono-sustituido con un átomo de halógeno, un sustituyente ceto que puede incluir una cetona alifática de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono y que opcionalmente porta un grupo hidroxilo, una cicloalquilcetona, una arilalquilcetona o arilalquenilcetona en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, o una heteroarilcetona.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Y^{II} es un grupo fenilo al menos mono-sustituido con un átomo de halógeno, -CHO, una cetona, un aldehído, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-O(alquilo), -CH=N-OH, -CH=NO(alquilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-O(alquilo).
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto se elige entre:
-
3-fenilpropil-3-piperidinpropiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter
-
3-fenilpropil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-(3-metilpiperidin)propiléter
-
3-fenilpropil-3-pirrolidinpropiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(4-metilpiperidin)propiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-cis-dimetilpiperidin)propiléter
-
3-(4-clorofenil)propil-3-(3,5-trans-dimetilpiperidin)propiléter
o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto se elige entre 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter, o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto se encuentra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y dicha sal se elige del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidrogenomaleato o hidrogenooxalato.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende 3-(4-clorofenil)propil-3-piperidinpropiléter, o sus sales, hidratos o sales hidratadas, farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de tales compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados del SCN.
18. Uso según la reivindicación 17 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de la atención, insomnio y memorización.
19. Uso según la reivindicación 17 para el tratamiento de déficit cognitivos en patologías psiquiátricas.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 para el tratamiento de trastornos en personas de edad y estados depresivos o asténicos.
21. Uso según la reivindicación 17 para el tratamiento de vértigo, dolencia de movilidad, obesidad.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicosomáticos, estados respiratorios, alérgicos y/o inflamatorios, estados cardiacos, estados gastrointestinales, estados del sistema urogenital, estados del sistema cutáneo.
23. Uso según la reivindicación 22 para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, migraña, dolor de cabeza, dolor, trastornos psicotrópicos, asma, bronquitis, rinitis, traqueitis, úlceras gástricas o duodenales, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y fecal, urticaria, prurito, artritis, conjuntivitis, síndrome premenstrual, inflamaciones prostáticas, trastornos genitales, estados reumáticos y oculares, sialorrea, convulsión, depresión, trastornos de la secreción hipotálamohipofiseal, circulación cerebral y/o sistema inmunológico.
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