PL196660B1 - Jednostka dawkowania zawierająca tworzącą na powierzchni śluzówki błonę i jej zastosowanie - Google Patents

Abstract

1. Jednostka dawkowania zawieraj aca tworz ac a na powierzchni sluzówki b lon e, znamienna tym, ze zawiera dwa rozpuszczalne w wodzie hydrokoloidy, skuteczn a dawk e srodka aktywnego i gdzie sro- dek aktywny jest zamkni ety wewn atrz jednego z hydrokoloidów, który jest chemicznie lub fizycznie ró zny od drugiego hydrokoloidu. 23. Zastosowanie jednostki dawkowania jak okre slono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do doust- nego podawania na powierzchni e sluzówki. 26. Zastosowanie jednostki dawkowania okre slonej w zastrz. 1 do leczenia zaburzenia wzwodu. PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353354	(11) 196660 (13) B1
YJljf	(22) Data zgłoszenia: 30.12.1999	(51) Int.Cl. A61K 9/70 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 30.12.1999, PCT/US99/31327	A61P 15/10 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	27.07.2000, WO00/42992 PCT Gazette nr 30/00

Jednostka dawkowania zawierająca tworzącą na powierzchni śluzówki błonę i jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo:

21.01.1999,US,60/116,823

05.11.1999,US,09/434,878 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

17.11.2003 BUP 23/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.01.2008 WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu:

LAVIPHARM LABORATORIES, INC., Piscataway,US (72) Twórca(y) wynalazku:

Li-Lan Chen,Edison,US

William R. Pfister,Robbonsville,US

Donald W. Renn,Olen cove,US

Thitiwan Buranachokpaisan,Lawrenceville,US

James Osborne,Piscataway,US

Hock Seng Tan,Old Bridge,US

Li Tao,Piscataway,US (74) Pełnomocnik:

Skulimowska-Makówka Iwona, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ 1. Jednostka dawkowania zawierająca tworzącą na powierzchni śluzówki błonę, znamienna tym, że zawiera dwa rozpuszczalne w wodzie hydrokoloidy, skuteczną dawkę środka aktywnego i gdzie środek aktywny jest zamknięty wewnątrz jednego z hydrokoloidów, który jest chemicznie lub fizycznie różny od drugiego hydrokoloidu.

23. Zastosowanie jednostki dawkowania jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do doustnego podawania na powierzchnię śluzówki.

26. Zastosowanie jednostki dawkowania określonej w zastrz. 1 do leczenia zaburzenia wzwodu.

PL 196 660 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest jednostka dawkowania zawierająca tworzącą na powierzchni śluzówki błonę, do dostarczania środka aktywnego przez śluzówkę i jej zastosowanie.

Wiele farmaceutycznych postaci dawkowania podaje się doustnie w postaci ukształtowanych wyrobów stałych, takich jak tabletki, pigułki, drażetki i kapsułki, które pod umiarkowanym ciśnieniem zachowują swój kształt. Ogólnie te postacie dawkowania są przewidziane do przełykania w całości albo do żucia dla dostarczenia leku z odpowiednią ilością cieczy. Niektórzy pacjenci, szczególnie dzieci i starcy, mają trudności z przełykaniem lub żuciem stałych postaci dawkowania. Pewni pacjenci, tacy jak dzieci lub zwierzęta, opierają się przyjmowaniu leku i mogą próbować ukryć stałą pigułkę w celu wyplucia jej później. Ponadto, wiele dzieci i starców niechętnie przyjmuje stałą postać dawkowania, ponieważ środek aktywny jest trudno połknąć albo zatrzymuje się w gardle lub przełyku nawet wtedy, gdy razem z dawką jednostkową konsumuje się ciecze. Ponadto, dla pewnych pacjentów dostępność cieczy w momencie podawania leków może być ograniczona i może być ograniczona dla pewnych chorób i/lub sposobów leczenia. Tabletki do żucia mają pewną przewagę nad typowymi tabletkami. Jednak, nie są one przydatne dla dzieci noszących aparat ortodontyczny, zaś smak leku może być niemiły i trudny do zamaskowania w tabletce do żucia. Jednocześnie wciąż woda może być potrzebna do podawania tabletek do żucia.

Ponadto, normalne doustne postacie dawkowania, takie jak tabletki, pigułki, drażetki i kapsułki, są przewidziane do krótkiego czasu przebywania w ustach. Wchłanianie środka z tych postaci dawkowania następuje w przewodzie pokarmowym po oddzieleniu się środka od postaci dawkowania i rozpuszczeniu w soku żołądkowym. Dla niektórych środków aktywnych pożądane jest uzyskanie wchłaniania przez tkanki śluzowe jamy ustnej w celu przyspieszenia początku wystąpienia działania terapeutycznego.

Wiele środków aktywnych jest źle wchłanianych, nawet po ich zdyspergowaniu w żołądku, ze względu na niską rozpuszczalność lub powolną szybkość rozpuszczania w soku żołądkowym. Można przygotowywać tabletki szybkorozpuszczalne. Te tabletki zwykle umieszczane są na języku i rozpadają się gwałtownie w jamie ustnej. Jednak te dawki jednostkowe nie są przytwierdzone do powierzchni śluzówki i mogą przemieszczać się w ustach. Wskutek tego, nie przezwyciężają one zagrożenia związanego z zadławieniem lub odruchem wymiotnym, które występują u pacjentów mających ograniczone opanowanie odruchów przełykania. Jednak po umieszczeniu w ustach te tabletki rozpuszczają się gwałtownie w ślinie z wytworzeniem preparatu ciekłego, który jest następnie przełykany. Tabletki szybkorozpuszczalne mogą być wytwarzane z matrycy podłoża w postaci cząstek stałych zawierającej środek terapeutyczny, gdzie matrycę podłoża w postaci cząstek stałych stanowi białko (US 5807576, US 5635210, US 5595761). Alternatywnie, tabletka może być wytwarzana z laminatu o kilku warstwach i zewnętrznej powłoki (JP 100535518). Tabletki wytwarzano także z matryc ścinanych, które stanowi zasadniczo bezpostaciowy cukier, powstających, gdy cukier krystaliczny poddaje się ogrzewaniu i ścinaniu (WO 95/07194; WO 95/35293). Inne sposoby tworzenia tabletek szybkorozpuszczalnych obejmują sposoby granulowania na mokro (EP 0627 218) i sposoby granulowania na sucho (EP 0124027A1) oraz techniki liofilizacji (EP 0084705A2). Ogólnie, tabletki szybkorozpuszczalne wytwarza się stosując złożone wieloetapowe procesy wytwarzania. Ponadto, te tabletki mogą mieć złą wytrzymałość mechaniczną, są łamliwe i kruche i mają niedostateczną zdolność utrzymywania składników aktywnych (US 5720974) i mogą być kłopotliwe przy przechowywaniu i manipulowaniu.

Związki terapeutyczne czasami podaje się jako proszki lub granulki, które może być trudno przełykać, i wywołują nieprzyjemne wrażenie w ustach. Ponadto, wiele tabletek szybkorozpuszczalnych zawiera cząstki stałe (>25 mikronów), które pozostawiają grysowaty i niemiły smak w ustach. U starszych proszki mogą powodować dławienie i niewygodę zwią zaną z uwięzieniem granulek w protezach zębowych. Proszki i granulki ogólnie pakowane są do zamkniętej torebki, którą trzeba rozedrzeć przed użyciem. Powoduje to kłopoty u pacjentów w podeszłym wieku i cierpiących na zapalenie stawów palców, jak również u dzieci. Wskutek tego w tej grupie pacjentów powstają problemy rozsypywania zawartości. Ponadto, te preparaty doustne powinny być przyjmowane z wodą, co jest niedogodne dla pewnych pacjentów i może spowodować zmniejszenie stosowania się pacjenta do poleceń.

Ciecze, syropy lub zawiesiny stanowią alternatywę dla stałych postaci dawkowania i są uważane za korzystne dla dzieci i starców, którzy mają problemy przy przełykaniu tabletki. Jednak te postacie dawkowania często trudno dokładnie odmierzyć i łatwo podać. Preparaty ciekłe psują się gwałPL 196 660 B1 townie przy ekspozycji na ciepło lub atmosferę i wskutek tego mają względnie krótką przechowalność. Ponadto, preparaty ciekłe wymagają względnie dużej objętości i zajmują dużo miejsca przy przechowywaniu.

Oprócz stałych i ciekłych postaci dawkowania opracowano gwałtownie rozpuszczające się układy dostarczania podpoliczkowego/doustnego. Te układy stanowią pospolicie preparaty liofilizowane, których wytwarzanie jest bardziej kosztowne niż tabletek (US 5648093). Ponadto, preparaty liofilizowane są kruche i łamliwe przy manipulowaniu nimi i muszą być przechowywane w warunkach suchych dla uniknięcia rozkładu. Nietrwałość preparatów liofilizowanych nieco zmniejszono przez dodanie mannitolu (US 4946684). WO 9820862 opisuje błonę, którą tworzy się zgodnie ze sposobem, który nie wymaga liofilizacji i unika problemów opisanych w stanie techniki, takich jak sztywność błon, opóźnione mięknięcie i zła rozpuszczalność w ustach (US 4876092; EP 0200508; EPO 381194; CA-PS 1-26331; DE 2449865.5; DE 3630603; EP 0452446 i EP 0219762). Jednak błona opisana w WO 9820862 opiera się na zastosowaniu co najmniej dwóch różnych niejonowych środków powierzchniowo czynnych w celu uzyskania natychmiastowej zwilżalności.

Pożądane jest, żeby jednostka dawkowania zapewniała nieinwazyjny, skuteczny i ekonomiczny środek do dostarczania środka aktywnego w miejsce docelowe. Kiedy miejsce docelowe stanowi osocze, to powstają dodatkowe kwestie dotyczące szybkości dostarczania środka aktywnego do tego miejsca, którą mierzy się dostępnością biologiczną. Dla wielu typów środka aktywnego pożądane jest szybkie wystąpienie początku działania terapeutycznego. Tradycyjne dawkowania doustne, takie jak tabletki, mają czas wystąpienia ograniczony przez szybkość wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Opracowano preparaty, które, gdy znajdą się w ustach, prowadzą do szybszego wystąpienia działania niż tradycyjne dawkowania doustne, ponieważ ich celem jest śluzówka ust. Te preparaty stanowią dawki jednostkowe zawierające 75%-90% glikolu polietylenowego, który topi się w ustach w temperaturze ciała (US 5004601 i 5135752). Inne preparaty obejmują postacie ciekłe, pastylki do ssania lub tabletki, które podaje się podjęzykowo lub w słodzonej matrycy na sztyfcie. (US 5770606, Streisand i in. oraz Zhang i in., Christie i in., Sasaki i in.). Podczas, gdy powyż sze odnośniki zajmują się drogą dostarczania, to nie rozwiązują problemów dostępności biologicznej, które powstają wskutek złej rozpuszczalności lub niskiej szybkości rozpuszczania.

Urządzenie do dostarczania, które pokonuje powyższe ograniczenia, mogłoby stanowić pożądane ulepszenie istniejących układów dostarczania.

Przedmiotem wynalazku jest nowa jednostka dawkowania i jej zastosowania. W realizacji wynalazku, jednostka dawkowania obejmuje rozpuszczalną w wodzie błonę hydrokoloidową tworzącą powłokę na powierzchni śluzówki, przy czym taka błona zawiera dwa rozpuszczalne w wodzie hydrokoloidy, które są chemicznie lub fizycznie różne i dawkę skuteczną środka aktywnego i inne dodatki.

W realizacji wynalazku, bł ona zawiera dwa róż ne hydrokoloidy rozpuszczalne w wodzie, gdzie polimer hydrokoloidu wybrany jest z grupy obejmującej biopolimery naturalne, półnaturalne i syntetyczne, których przykładem jest polisacharyd i polipeptyd. Oprócz hydrokoloidu błona może dalej zawierać jeden lub więcej emulgatorów, plastyfikatorów, środków zmieniających smak, obojętnych wypełniaczy rozpuszczalnych w wodzie, środków konserwujących, środków buforujących, środków barwiących, środków wzmagających przenikanie, i stabilizatorów. Błona może zawierać środek aktywny wybrany z grupy obejmującej środek terapeutyczny, dodatek dietetyczny i środek higieniczny. Realizacje wynalazku w jednostce dawkowania, jako środek aktywny można stosować ilości skuteczne cytrynianu sildenafilu, nikotyny, hydromorfonu, oksybutyniny lub estradiolu. Środek aktywny może być zamknięty w drugim polimerze - hydrokoloidzie mającym właściwości rozpuszczania, które są różne od właściwości poprzedniego hydrokoloidu. W błonie może być zawarty więcej niż jeden środek aktywny. W realizacji wynalazku emulgator może mieć stężenie 0,1-10% wag. Rozpuszczalny w wodzie wypełniacz obojętny może obejmować zakres stężeń 0,5-50%, zaś środek konserwujący może obejmować zakres stężeń 0,01-10%. W jednostce dawkowania zawarty może być środek wzmagający przywieranie do śluzówki, taki jak kopolimer szczepiony skrobiowy.

W realizacjach wynalazku jednostka dawkowania moż e mieć następując ą cechę charakterystyczną: grubość suchej błony w zakresie (1-20 milicali) 25-500 μm, zwłaszcza mniej niż (10 milicali) 250 μm, przylepność na sucho mniejszą niż 3,5 g, zwłaszcza mniej niż 2 g, przylepność na mokro

PL 196 660 B1 równą więcej niż 35 g, wytrzymałość na rozciąganie większą niż 1500 psi, moduł sprężystości w zakresie 35000-300000 psi, wytrzymałość na rozdarcie w zakresie 0,001 N-1 N, czas rozpadu w zakresie 1-300 sekund, czas rozpuszczania w zakresie 10-600 sekund, i procent wydłu ż enia mniejszy niż 20%.

Jednostki dawkowania według wynalazku wytwarza się w następujący sposób: w jednej z realizacji obejmuje rozpuszczenie hydrokoloidu w rozpuszczalniku z wytworzeniem zasadniczo jednorodnego preparatu; dodanie do preparatu hydrokoloidu środka aktywnego i co najmniej jednego reagenta wybranego z grupy obejmującej emulgator, plastyfikator, modyfikator smaku, rozpuszczalny w wodzie wypełniacz obojętny, środek barwiący, środek konserwujący, środek wzmagający przenikanie, stabilizator i środek buforujący z wytworzeniem mieszaniny nadającej się do powlekania; i wytworzenie z mieszaniny błony tworzącej powłokę ś luzówki do opakowania, jako jednostka dawkowania. Sposób może obejmować etap powlekania mieszaniną błony podłożowej. W dalszej realizacji reagenty obejmujące: hydrokoloid, środek aktywny i co najmniej jeden reagent wybrany z grupy obejmującej emulgator, plastyfikator, modyfikator smaku, rozpuszczalny w wodzie wypełniacz obojętny, środek barwiący, środek konserwujący, środek wzmagający przenikanie, stabilizator, i środek buforujący, można połączyć w dowolnej kolejności w naczyniu mającym źródło ogrzewania i mechaniczne urządzenie mieszające, przy czym połączone składniki miesza się podczas i po dodaniu składników do naczynia, i dostarcza się ilość ciepł a skuteczną dla stopienia zasadniczej porcji mieszaniny. Mieszaninę moż na następnie ukształtować w postać błony w procesie wytłaczania na sucho.

W postaci jednostki dawkowania według wynalazku jest podawany środek aktywny leczonemu, zawiera ona błonę hydrokoloidu rozpuszczalnego w wodzie, tworzącą powłokę na powierzchni śluzówki, przy czym taka błona zawiera dawkę skuteczną środka aktywnego; a umieszczenie błony na powierzchni śluzówki leczonego uwalnia środek aktywny.

W szczególnym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest jednostka dawkowania, która zawiera hydrokoloid rozpuszczalny w wodzie i dawkę skuteczną cytrynianu sildenafilu w błonie stykającej się z powierzchnią śluzówki, a zwłaszcza dawkę skuteczną cytrynianu sildenafilu w postaci dyspersji stałej z ksylitolem, do leczenia zaburzenia wzwodu. Dyspersję sildenafil/ksylitol można zmieszać z co najmniej jednym reagentem wybranym z grupy obejmującej emulgator, plastyfikator, modyfikator smaku, środek barwiący, środek konserwujący, środek wzmagający przenikanie, stabilizator i środek buforujący. Stała dyspersja sildenafilu i ksylitolu może zawierać 9 części sildenafilu na jedną część ksylitolu. Zgodnie z realizacjami wynalazku dotyczącymi jednostki dawkowania, zwłaszcza korzystnej przydatnej do leczenia zaburzenia wzwodu, rozpuszczalność w wodzie sildenafilu w dyspersji stałej wynosi co najmniej 20 mg/ml, zwłaszcza około 50 mg/ml. W szczególności, błona może być zdolna do zupełnego rozpuszczenia na powierzchni śluzówki jamy ustnej w ciągu 10-600 sekund.

Figura 1 pokazuje możliwe miejsca stosowania jednostki dawkowania według wynalazku w jamie ustnej. (1) to warga górna; (2) to dziąsło; (3) to podniebienie twarde; (4) to policzek; (5) to stosowanie językowe; (6) to stosowanie podjęzykowe; (7) to warga dolna.

Figura 2 ilustruje sposób wytwarzania jednostki dawkowania. (8) to zbiornik mieszający i odpowietrzający; (9) to szczelina powlekająca z regulatorem grubości; (10) to poliestrowy pas podłożowy; (11) to suszarka z regulacją strumienia powietrza; (12) to błona doustna; (13) to stempel wykrawający i (14) to doustna dawka jednostkowa.

Figura 3 pokazuje przykłady urządzeń do opakowania i dozowania do układu dostarczania doustnego. (15) to pojedyncza torebka zgrzewana; (16) to opakowanie konturowe zawierające wiele jednostek; (17) to dozownik zawierający wiele jednostek, 17 (a) zatrzask pojemnika i 17(b) zamknięcie wieczka; (18) to dozownik rolkowy zawierający wiele jednostek; (19) oznacza perforowany pasek błony; i (20) to błona w pojedynczej dawce.

Figura 4 pokazuje czas rozpadu i rozpuszczania układu dostarczania doustnego w funkcji grubości, --·-- to czas rozpadu i --o-- to czas rozpuszczania.

Figura 5 pokazuje profile uwalniania --▼-- nikotyny, --V-- oksybutyniny, --·-- hydromorfonu i -o-estradiolu.

Figura 6 pokazuje farmakokinetykę u sześciu pacjentów po podaniu rozpuszczającej się błony preparatu sildenafilu i po podaniu handlowej tabletki zawierającej tę samą dawkę sildenafilu. Błona

Sildenafil --o-- Viagra --V--.

Dostarczanie środków aktywnych w postaci stałej przez usta sprawia problemy pacjentom, którzy mogą dławić się jednostką dawkowania. To działanie przynajmniej w części spowodowane jest ruchomością jednostki dawkowania w ustach. Opracowaliśmy nową klasę dawek jednostkowych, które

PL 196 660 B1 nie przemieszczają się w ustach, ponieważ w zetknięciu z wilgotną powierzchnią śluzówki błona staje się powłoką, która przywiera do powierzchni śluzówki a następnie rozpada się i rozpuszcza w ramach czasowych regulowanych przez konstrukcję dawki. Jednostka dawkowania, w realizacji wynalazku, ma postać elastycznej, nie klejącej się błony dogodnie zapakowanej na sucho. Po wyjęciu z opakowania i umieszczeniu na powierzchni śluzówki błona tworząca powłokę na powierzchni śluzówki uwadnia się zasadniczo natychmiast z wytworzeniem powłoki na wilgotnej powierzchni błony śluzowej, a nastę pnie rozpada się i rozpuszcza, uwalniają c z bł ony ś rodek aktywny.

Jednostka dawkowania może uwalniać środek aktywny w okresie czasu, który jest określony przez szereg różnych czynników. Te czynniki obejmują wymiary błony, stężenie środka aktywnego, rozpuszczalność środka na powierzchni śluzówki i jak środek jest rozproszony w obrębie błony. Grubość błony to czynnik określający szybkość rozpuszczania.

Błona gruba rozpuści się wolniej niż skądinąd podobna błona cienka. Błona gruba może być korzystna ze względu na swoją pojemność środków aktywnych, które są potrzebne w wysokich dawkach. Chociaż pole powierzchni błony można dobierać aż do około 5 centymetrów kwadratowych, to zwiększona grubość może także być pożądana w celu uzyskania dawek skutecznych środka aktywnego. Środek aktywny może utworzyć stałą dyspersję z rozpuszczalnym w wodzie wypełniaczem obojętnym w celu zwiększenia rozpuszczalności środka, kiedy zostaje uwalniany z błony, zwiększając przez to dostępność biologiczną środka aktywnego. Zilustrowano to niniejszym na przykładzie sildenafilu, który jest zawarty w błonie z rozpuszczalnym w wodzie wypełniaczem obojętnym, na przykład, ksylitolem, który, jak niniejszym stwierdzono, zwiększa dostępność biologiczną tego środka. W błonie zawarte mogą być środki nadające rozpuszczalność, które są dobrze znane w stanie techniki. Stopień wychwytu środka aktywnego z jednostki dawkowania na powierzchni śluzówki można regulować przez szybkość rozpuszczania błony. Rozpuszczająca się błona uwolni środek aktywny, a to z kolei sprawi, że środek aktywny zostanie przełknięty i rozpuszczony w przewodzie pokarmowym. W przeciwieństwie, wolne uwalnianie środka aktywnego na powierzchni śluzówki spowoduje zwiększony wychwyt przez powierzchnię śluzówki. Dalszym parametrem rządzącym uwalnianiem środka aktywnego na powierzchni śluzówki jest sposób, w który środek jest zdyspergowany w błonie. Na przykład, środek może być zdyspergowany, jako cząstki koloidalne lub w mikrokapsułkach w błonie albo alternatywnie może być wymieszany w błonie jako reagent podczas odlewania.

Jednostkę dawkowania według wynalazku można stosować jako nośnik do dostarczania szerokiego zakresu środków aktywnych. Na przykład, środkiem aktywnym może być mała cząsteczka, białko, kwas nukleinowy, w tym cząsteczki antysensowne lub inne cząsteczki biologiczne lub syntetyczne.

Stosowane w odniesieniu do błony w niniejszym opisie i w następujących zastrzeżeniach określenie tworząca powłokę na powierzchni śluzówki, o ile nie podano inaczej, oznacza błonę, która w zetknię ciu powleka powierzchnię ś luzówki, a potem nie moż e zostać rę cznie usunię ta lub przesunięta z miejsca zetknięcia; i z kolei rozpada się i rozpuszcza się z uwolnieniem środka aktywnego. Należy zauważyć, że dla celów opisu wynalazku i zastrzeżeń, powierzchnia śluzówki odnosi się do dowolnej wilgotnej powierzchni ciała. Obejmuje to powierzchnie określone na fig. 1. Obejmuje dalej powierzchnię rany, gdzie chłonka omywa powierzchnię tkanki.

Realizacje niniejszego wynalazku obejmują sposób wytwarzania, kompozycję i sposób stosowania szybko rozpuszczającej się błony do miejscowego i układowego dostarczania środków farmaceutycznych do powierzchni śluzówki leczonego. W następującym tekście można, na przykład, uczynić konkretne odniesienie do jamy ustnej. Jednak, nie zamierzamy ograniczać zakresu wynalazku do jamy ustnej. Jednostkę dawkowania według wynalazku można nanieść na dowolną powierzchnię śluzówki, jaką uważa się za właściwą dla układowego lub miejscowego dostarczania środka aktywnego, włącznie z powierzchniami pochwy, odbytu i oka. W celu podawania doustnego, błony można nanieść na powierzchnie językowe, podjęzykowe, policzków, dziąseł i podniebienia (fig. 1).

W celu dostarczania dopochwowego ś rodków takich jak ś rodki antykoncepcyjne, w tym nonoksynol, lub środki przeciwzakaźne, w tym przeciwgrzybicze, przeciwbateryjne i przeciwwirusowe, albo środki aromatyczne lub higieniczne, błona nie powinna być kleista przy wyjmowaniu z opakowania, ale powinna mieć właściwości przywierania do śluzówki po naniesieniu w pochwie. Chociaż stosowano już błony zawierające środki aktywne do używania w pochwie, to okazało się, że mają pewne istotne wady, a zwłaszcza brak właściwości przywierania na powierzchni śluzówki. Sprawia to, że te błony są niepraktyczne przy podawaniu (US 5380529, 5595980 i 5529782).

Przedmiotem wynalazku są ulepszone postacie dawkowania do dostarczania środków aktywnych, które są właściwe dla wszystkich grup wiekowych, i które może łatwo podać lekarz, rodzice,

PL 196 660 B1 sami pacjenci i członkowie rodziny. Te postacie dawkowania są tanie w produkcji i mają przedłużoną przechowalność. Łatwo nimi manipulować, nie kleją się przed podaniem, żeby uniknąć rozpadu przed użyciem, i są opakowane dla dobrej przechowalności, wygodnego przechowywania i dozowania. Postać dawkowania można podawać leczonemu przez umieszczenie błony na powierzchni śluzówki, kiedy błona staje się powłoką przylegającą do śluzówki i cechuje się tą właściwością, że nie może już istnieć dłużej w postaci niezależnej, i z kolei zostaje zdyspergowana w roztworze.

Przedmiotem wynalazku jest układ dostarczania środków aktywnych i innych środków aktywnych, który rozpuści się i zupełnie uwolni ich zawartość na wilgotnej powierzchni śluzówki, na przykład w jamie ustnej. Uwalnianie ś rodka aktywnego zachodzi bez żucia ani potrzeby popijania wody. Przy szczególnym odniesieniu do jamy ustnej, przedmiotem wynalazku są środki aktywne, które pozostają w jamie ustnej, do leczenia lub modyfikacji środowiska jamy ustnej: na przykład, do leczenia choroby ozębnej lub zwalczania nieświeżego oddechu. Ponadto, dalszym przedmiotem wynalazku są ulepszenia, które obejmują: polepszone właściwości organoleptyczne (zapach i smak), oraz strukturę i dotyk postaci dawkowania przewidzianej do umieszczenia w jamie ustnej; postać dawkowania, która topnieje w ustach i pozostawia miłe wrażenie po rozpuszczeniu; i dłuższe zatrzymanie środka aktywnego w ustach po rozpuszczeniu szybko rozpuszczającej się postaci dawkowania dla przedłużenia czasu pozostawania środka aktywnego usuwanego z ust przez wytwarzanie śliny i następnie przełykanie. Zależnie od optymalnego programu dla konkretnego zastosowania według wynalazku, czas rozpadu i czas rozpuszczania moż na regulować w przepisanym zakresie przez dobieranie preparatu i gruboś ci błony. W pewnych przypadkach pożądane jest, żeby uwalnianie środka aktywnego zachodziło po rozpuszczeniu błony. Dla tych zastosowań środek aktywny może być zamknięty w materiale o właściwościach rozpuszczania, które są różne od właściwości hydrokoloidu. Zamykanie w kapsułkach środka aktywnego można także wykorzystać dla zamaskowania smaku tych środków aktywnych, które są gorzkie. W pewnych przypadkach, w błonie zawarte mogą być dwa lub więcej różnych środków aktywnych. Przykładem, kiedy często podaje się wiele środków aktywnych, są leki na przeziębienie, które często zawierają kilka środków aktywnych.

Roztwór powlekający jest zdefiniowany tu i w zastrzeżeniach, jako lepka i jednorodna mieszanina hydrokoloidów, środków aktywnych i innych dodatków w rozpuszczalniku. Roztwór powlekający stosuje się zgodnie ze sposobem według wynalazku, otrzymując błonę.

Leczony jest zdefiniowany tu i w zastrzeżeniach, jako człowiek albo gatunek zwierzęcia.

Grubość jest zdefiniowana tu i w zastrzeżeniach przez pomiary w (milicalach, milical = jedna tysięczna cala) μm (urn =jedna tysięczna mm), dokonywane, gdy błona jest umieszczona między dwoma szkiełkami mikroskopowymi.

Środek wzmagający przenikanie, jak zdefiniowano tu i w zastrzeżeniach, to cząsteczka naturalna lub syntetyczna, która ułatwia wchłanianie środka aktywnego przez powierzchnię śluzówki.

Inhibitor enzymu, jak zdefiniowano tu i w zastrzeżeniach, to cząsteczka naturalna lub syntetyczna, która hamuje metabolizm enzymatyczny środka aktywnego w ślinie lub w tkance śluzówki.

Zawartość wody jest zdefiniowana tu i w zastrzeżeniach, jako % zawartość resztkowej wody na dawkę jednostkową, zmierzona metodą Karla Fischera i wyrażona jako procent suchej wagi błony.

Szybkość uwadniania jest zdefiniowana tu i w zastrzeżeniach jako szybkość absorbowania wody w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej 75% w ciągu 24 godzin.

Procent spęcznienia jest zdefiniowany tu, jako procent początkowej objętości, która zwiększa się przed rozpuszczeniem. W realizacji wynalazku procent spęcznienia wynosi mniej niż 10% w ciągu 60 sekund.

Środki zmieniające smak obejmują środki smakowo-zapachowe, środki słodzące i środki maskujące smak, zaś ich przykładami są: olejki eteryczne lub rozpuszczalne w wodzie ekstrakty mentolowy, wintergrinowy, mięta pieprzowa, mięta słodka, mięty zielonej, wanilina, wiśnia, czekolada, cynamon, goździki, cytryna, pomarańcza, malina, róża, korzenie, fiołek, zioła, owoce, truskawka, winogrono, ananas, brzoskwinia, kiwi, papaja, mango, kokos, jabłko, kawa, śliwka, arbuz, orzech, durian, zielona herbata, grejpfrut, banan, masło, rumianek, cukier, dekstroza, laktoza, mannitol, sacharoza, ksylitol, malitol, acesulfam potasu, talin, lukrecja, sukraloza, aspartam, sacharyna, sól sodowa sacharyny, cyklaminian sodu i miód.

Emulgatory obejmują substancje nadające rozpuszczalność i środki zwilżające, zaś ich przykładami są alkohol poliwinylowy, estry sorbitanu, cyklodekstryny, benzoesan benzylu, monostearynian glicerylu, etery alkilowe polioksyetylenu, stearyniany polioksyetylenu, poloksamer, polioksyetylenowe pochodne oleju rącznikowego, uwodornione oleje roślinne, sole żółciowe, polisorbiniany i etanol.

PL 196 660 B1

Plastyfikatory mogą obejmować glicerynę, sorbitol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, triacetynę, cytrynian metylu (TEC), acetylocytrynian trietylu (ATEC) i inne estry cytrynianowe.

Środki aktywne (do zastosowań dla ludzi i zwierząt) obejmują środki terapeutyczne, dodatki żywieniowe i środki higieniczne. Przykładami środków terapeutycznych są leki przeciwbólowe, blokery receptorów α-adrenergicznych, leki przeciw chorobie Alzheimera, przeciwdusznicowe, przeciwlękowe, znoszące arytmię serca, przeciwartretyczne, antybiotyki, przeciwkrzepliwe/rozpuszczające skrzeplinę, przeciwdrgawkowe/przeciw chorobie Parkinsona, przeciwdepresyjne, przeciwcukrzycowe, przeciwbiegunkowe, przeciwpadaczkowe, przeciwgrzybicze, przeciw skazie moczanowej, przeciwrobacze dla psów, przeciwhistaminowe, przeciwnadciśnieniowe, przeciwzapalne, przeciwzakaźne, przeciwmigrenowe, przeciw nudnościom/przeciw wymiotom, przeciwnowotworowe, przeciwświądowe, przeciwpsychotyczne, przeciwgorączkowe, przeciwkonwulsyjne, przeciwwirusowe, rozszerzające oskrzela/przeciwastmatyczne, antagonisty wapnia, nasercowe, tonizujące serce, aktywne wobec ośrodkowego układu nerwowego, antykoncepcyjne, rozszerzające naczynia wieńcowe, leki na kaszel/przeziębienie, dodatki żywieniowe, w tym witaminy i minerały, leki moczopędne, środki aktywne wobec płodności, środki do zwalczania pcheł dla zwierząt (Ivermectin), antagonisty receptorów H2, leki ziołowe, hormony, leki hipoglikemiczne, hipolipemiczne, zwiotczające mięśnie, pobudzające jajeczkowanie, peptydowe środki aktywne, polipeptydowe środki aktywne, białka takie jak insulina, kalcytonina, LHRH, itp. Środki uspokajające i nasenne, środki aktywne przy zaburzeniach seksualnych, ułatwiające sen, ułatwiające rzucenie palenia, steroidy i pochodne, środki trankwilizujące, przeczyszczające, preparaty oczne, dodatki żywieniowe, odświeżacze oddechu, dezodoranty oddechu, substytuty śliny, środki przeciw zapaleniu dziąseł, środki przeciwpróchnicze, środki przeciw płytce nazębnej, wskaźniki diagnostyczne oraz miejscowe środki znieczulające. Objęte są także środki aktywne do leczenia osteoporozy, hormonalnej terapii zastępczej, leczenia choroby ozębnej, antyseptyczne, kortykosteroidy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwwirusowe i szczepionki.

Rozpuszczalne w wodzie wypełniacze obojętne obejmują mannitol, ksylitol, sacharozę, laktozę, maltodekstrynę, dekstran, dekstrynę, skrobie zmodyfikowane, dekstrozę, sorbitol i dekstryniany. Rozpuszczalne w wodzie wypełniacze obojętne można stosować w realizacjach wynalazku jako nośniki obojętne, otrzymując dyspersje środków aktywnych o wysokiej rozpuszczalności w wodzie.

Środki buforujące obejmują środki zakwaszające i środki alkalizujące, których przykładami są kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, jak również cytrynian sodu, wodorowęglan i węglan sodu, fosforan sodu lub potasu i tlenek magnezu.

Środki barwiące mogą obejmować barwniki FD&C, naturalne środki barwiące, i naturalne koncentraty soków, pigmenty takie jak tlenek tytanu, dwutlenek krzemu i tlenek cynku.

Określenie stabilizatory, stosowane tu i w zastrzeżeniach, obejmuje przeciwutleniacze, środki chelatujące i inhibitory enzymów, których przykładami są kwas askorbinowy, witamina E, butylowany hydroksyanizol (BHA), butylowany hydroksytoluen (BHT), galusan propylu, tiodipropionian dilaurylu, kwas tiodipropionowy, gumę gwajakową, kwas cytrynowy, kwas wersenowy i jego sole oraz glutation.

Środki konserwujące obejmują niniejszym środki przeciw drobnoustrojom i związki nieorganiczne, których przykładami są benzoesan sodu, parabeny i pochodne, kwas sorbinowy i jego sole, kwasy propionowe i ich sole, dwutlenek siarki i siarczyny, kwas octowy i octany, azotyny i azotany.

Właściwości mechaniczne błony są określone przez wytrzymałość na rozciąganie, moduł sprężystości, procent wydłużenia (ASTM D882, normalny sposób testu właściwości rozciągania cienkich arkuszy plastikowych) i wytrzymałość na rozdarcie (ASTM D1938, normalny sposób testu wytrzymałości na rozdarcie błony plastikowej i cienkiego arkusza przez pojedyncze rozdarcie). Właściwości mechaniczne mierzy się tu stosując procedury normalne, jak opisano w Annual Book of ASTM Standards, American National Standards Institute, NY 1995.

Wytrzymałość na rozciąganie (psi) to właściwość błony, która wymaga obciążenia do spowodowania pęknięcia wskutek odkształcenia błony.

% wydłużenia mierzy się, kiedy błona pęka po przyłożeniu siły wystarczającej, żeby przekroczyć limit elastyczności.

badanie uwalniania to procent środków aktywnych uwolnionych z błony w funkcji czasu w odpowiednim naczyniu do rozpuszczania i środowisku w określonych warunkach temperatury i pH.

Przylepność na sucho to wartość ilościowa przylepności (w gramach) suchej błony zmierzona urządzeniem Texture Analyzers (Model TA.XT2i z walcowatą sondą o średnicy 6 mm ze stali nierdzewnej) z firmy Texture Technologies Corp. Jako przylepność na mokro (w gramach) określa się przylepność na tym samym polu powierzchni po dodaniu 10 ml wody dla symulowania przylegania

PL 196 660 B1 błony po zetknięciu z wilgotną powierzchnią śluzówki. W realizacji wynalazku przylepność na sucho leży w zakresie 0,2-3,5 grama, przy korzystnym zakresie 0,4-2,0 gramów, zaś przylepność na mokro leży w zakresie 35-150 gramów przy korzystnym zakresie 40-100 gramów.

Wytrzymałość na rozdarcie jest zdefiniowana tu i w zastrzeżeniach, jako przeciętna siła (N) konieczna do powiększania rozdarcia w poprzek błony lub arkusza przy określonej szybkości rozciągania, jak zdefiniowano w ASTM D1938, i jest interpretowana z wykresu obciążenia w czasie. W korzystnej realizacji wynalazku, wytrzymałość na rozdarcie leży w zakresie 0,001 N-1 N, przy korzystnym zakresie 0,01-1 N.

Czas rozpadu jest zdefiniowany tu i w zastrzeżeniach, jako czas (w sekundach), po którym błona rozpada się w zetknięciu z wodą lub śliną. W realizacji wynalazku czas rozpadu leży w zakresie 1-300 sekund.

Czas rozpuszczania jest zdefiniowany tu i w zastrzeżeniach, jako czas (w sekundach lub minutach), po którym nie mniej niż 80% testowanej błony rozpuszcza się w środowisku wodnym lub ślinie. W realizacji wynalazku czas rozpuszczania leży w zakresie 10-600 sekund.

Moduł sprężystości to miara sztywności błony.

Czynnikiem, który odgrywa znaczącą rolę w określaniu właściwości kompozycji tworzącej powłokę na powierzchni śluzówki jest lepkość hydrokoloidu. Lepkość hydrokoloidu zależy od jego wielkości cząsteczkowej, pochodzenia, hydrofobowości i hydrofilowości oraz obecności innych dodatków w preparacie. Porównanie bł on wytworzonych z hydrokoloidu, hydroksymetylocelulozy, mają cej róż ne wartości lepkości pokazano w tabeli 9a i 9b.

W realizacjach wynalazku uzyskuje się stężenie hydrokoloidu w zakresie 5-99% suchej wagi błon, zwłaszcza większe niż 10%. Te błony mają właściwości przylepności na sucho i przylepności na mokro, które polepszają łatwość manipulacji i stosowania. Właściwości błony niskiej przylepności na sucho dają atrakcyjną fizycznie i łatwą w manipulowaniu błonę, która nie jest ani łamliwa ani kleista, i moż e być łatwo wyję ta z opakowania i umieszczona na powierzchni śluzówki. Właściwości błony przylepności na mokro dają zaletę kleistości zwilżonej błony, tak że gdy błonę umieszcza się na śluzówce, to pozostaje ona przytwierdzona w tym miejscu aż do rozpuszczenia się. W przeciwieństwie, jeżeli przylepność na mokro jest zbyt niska, to błona może przemieszczać się w ustach i może zostać przełknięta przed rozpuszczeniem i ewentualnie spowodować dławienie. Ponadto, niska zawartość wilgoci i niska przylepność na sucho błony zwiększa przechowalność błony i elastyczność postaci dawkowania. Te właściwości sprawiają, że błony są przydatne do łatwego wytwarzania, pakowania, manipulacji i nanoszenia.

W realizacji wynalazku wybiera się hydrokoloid, polimer rozpuszczalny w wodzie (2% roztwór polimeru), który ma temperaturę żelowania większą niż 70°C. Szybkość uwadniania hydrokoloidu mającego te cechy jest gwałtowna przy procentowej absorpcji wilgoci przez polimery w zakresie 5-20% przy wilgotności powietrza 75% w temperaturze pokojowej. Szybkość uwadniania dobiera się zgodnie z pożądaną zwilżalnoś cią błony, przez to omijając potrzebę stosowania środków powierzchniowo czynnych. Przylepność na mokro uwodnionej błony leży w zakresie 35-150 gramów, a zwłaszcza

40-100 gramów. Procent spęcznienia może wynosić mniej niż 10% w ciągu 60 sekund. Błona jest tak odlewana, żeby mieć grubość równą 25-500 μm (1-20 milicali). Zawartość wody w błonie leży w zakresie 0,5-10% przy korzystnym zakresie 1-5%. W realizacjach wynalazku błonę można wytwarzać stosując mieszaninę dwóch lub więcej typów tego samego hydrokoloidu, które różnią się tylko masami cząsteczkowymi i/lub różnymi stopniami podstawienia. Czas rozpuszczania błony leży w zakresie 10-600 sekund, (patrz fig. 4), czas rozpadu błony może wynosić 1-300 sekund. Środek aktywny w błonie może być zamknięty w polimerze mającym właściwości chemiczne lub fizyczne różne od hydrokoloidu błony i mającym właściwości rozpuszczania różne od właściwości hydrokoloidu. Przykłady błon wytworzonych według wynalazku, które mają właściwości leżące w powyższych zakresach podano w tabeli 1, 3, 6 i 7.

Łatwość manipulowania cechuje przylepność na sucho błony, zaś elastyczność odzwierciedla wytrzymałość na rozciąganie, moduł sprężystości, % wydłużenia i wytrzymałość na rozdarcie błony. Na przykład, przylepność na sucho leży w zakresie 0,2-3,5 grama, a zwłaszcza 0,4-2,0 gramów. Wytrzymałość na rozciąganie może leżeć w zakresie 1500-10000 psi, zwłaszcza 2000-8000, a zwłaszcza więcej niż 2000 psi, moduł sprężystości leży w zakresie 35000-300000 i % wydłużenia wynosi mniej niż 20%, a zwłaszcza 1-10% dla błony mającej grubość 50 μm (2 milicali).

W realizacjach wynalazku hydrokoloidem może być rozpuszczalny w wodzie nieżelujący (w temperaturze pokojowej) naturalny polisacharyd lub pochodne, w tym pektyna i pochodne, guma

PL 196 660 B1 guar, tragakant, ksantan, sól sodowa gellanu, alginian glikolu propylenowego, skrobie (amyloza, amylopektyna), skrobie zmodyfikowane, hydroksyetyloskrobia, pullulan, karboksymetyloskrobia, guma ghatti, guma okra, guma karaya, dekstrany, dekstryny i maltodekstryny, konjac, acemannan z aloesu, guma z nasion grochodrzewu, guma tara, guma z nasion pigwy, guma z nasion kozieradki, skleroglukan, guma arabska, guma z nasion babki, guma z tamaryndowca, guma z owsa, guma z nasion pigwy, karageniny, skleraglukan, sukcynoglukan, arabinogalaktan z modrzewia, guma z siemienia lnianego, siarczany chondroityny, kwas hyaluronowy, kurdlan, chitosan, konjac deacetylowany oraz guma rhizobium.

W realizacjach wynalazku, hydrokoloidem może być rozpuszczalny w wodzie nieżelujący polipeptyd lub białko, których przykładami są żelatyny, albuminy, białka mleka, białko sojowe oraz białka z serwatki. Hydrokoloid moż e dalej zostać wybrany z grupy hydrokoloidów syntetycznych, których przykładami są dowolne z następujących: polietylenoimina, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, kwasy poliakrylowe, poliakryloamidy o niskiej masie cząsteczkowej i ich sole sodowe (karbomery), poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe, tlenki polietylenu, alkohole poliwinylowe, produkty Pluronic, Tetronic i inne kopolimery blokowe, polimery karboksywinylowe oraz krzemionka koloidalna. Korzystna realizacja wynalazku wykorzystuje hydroksypropylometylocelulozę mającą zawartość grup metoksylowych równą około 19-30% i zawartość grup hydroksypropylowych równą 7-12% oraz masę cząsteczkową równą w przybliżeniu 50000-250000 daltonów (tabela 9).

Oprócz hydrokoloidów i środków aktywnych, błony mogą zawierać dowolne lub wszystkie z następujących składników: emulgatory, środki nadające rozpuszczalność, środki zwilżające, środki zmieniające smak, plastyfikatory, środki aktywne, rozpuszczalne w wodzie wypełniacze obojętne, środki konserwujące, środki buforujące, środki barwiące oraz stabilizatory. W korzystnej realizacji, stężenie procentowe w odniesieniu do suchej wagi co najmniej pojedynczych składników zawartych w bł onie w każ dej z nastę pują cych kategorii jest nastę pują ce: ś rodek emulgują cy (0,1%-10%), plastyfikator (0,5-20%), środki aktywne (0,01-75%), środki zmieniające, maskujące smak (0,1-10%), środki barwiące, zapachowe (0,01-5%), rozpuszczalne w wodzie wypełniacze obojętne (0,5-50%), środki konserwujące (0,01-10%), środki buforujące (0,1-10%) i stabilizatory (0,01-5%).

Sposoby wytwarzania jednostki dawkowania według wynalazku obejmują sposoby odlewania z rozpuszczalnikiem, jak pokazano na fig. 2, lub alternatywnie sposoby wytł aczania, jak pokazano w przykładzie 11. Sposób wytłaczania obejmuje mieszanie składników z wytworzeniem błony przy użyciu siły mechanicznej i umiarkowanego ogrzewania. Co istotne, powyższe sposoby nie opierają się na etapie liofilizacji. Powyższe sposoby nie opierają się również na skrajnościach ogrzewania lub chłodzenia podczas wytwarzania.

W realizacji wynalazku, sposób odlewania z rozpuszczalnikiem obejmuje hydrokoloid naturalny lub syntetyczny, który zostaje zupełnie rozpuszczony lub zdyspergowany w wodzie lub w roztworze wodno-alkoholowym przy mieszaniu z wytworzeniem jednorodnego preparatu. Oprócz środka aktywnego i hydrokoloidu można dodać dowolne ze składników wymienionych wyżej i zdyspergować lub rozpuścić równomiernie w roztworze hydrokoloidu. Składniki aktywne i środki smakowo-zapachowe można włączyć przed lub po wytworzeniu błony. Tę mieszaninę jednorodną (roztwór powlekający) o zawartoś ci substancji stał ych równej 5-50% i lepkoś ci równej 500-15000 cps odgazowano (8) i powleczono nim niesilikonizowaną stronę błony poliestrowej (10) o grubości wilgotnej błony 125-1250 μm (5-50 milicali) (9), korzystniej o grubości wilgotnej błony 125-500 μm (5-20 milicali), i osuszono w powietrzu w temperaturze między 40-100°C, aby uniknąć destabilizacji środków zawartych w preparacie (11). Sposób wytwarzania jednostki dawkowania zilustrowano na fig. 2. Sucha błona wytworzona tym sposobem to błyszcząca, samodzielna, samostojąca, nie kleista i elastyczna błona (12). Następnie suchą błonę tnie się na kawałki o odpowiednim kształcie (13) i polu powierzchni do dostarczania środka aktywnego w korzystnym miejscu. Błonę odlewaną można wykroić w rozmaitych kształtach i wielkościach stosując stempel obrotowy. Błonę można pokroić na wielkość, która zawiera pojedynczą jednostkę dawkowania. Dla przykładu, jednostka dawkowania może obejmować wielkość błony o polu powierzchni 5 cm², która zawiera dawkę środka aktywnego w zakresie 20-250 mg (14). Wielkość błony można zmieniać zgodnie z potrzebną dawką. Dawkę zawartą w każdym centymetrze kwadratowym dobiera się w zależności od środka aktywnego. Następnie błony pakuje się w pojedyncze torebki, opakowania konturowe zawierające wiele jednostek albo dozowniki zawierające wiele jednostek (fig. 3).

PL 196 660 B1

W przeciwieństwie do powyższego sposobu, sposób wytłaczania na sucho nie polega na umieszczeniu hydrokoloidu w rozpuszczalniku. Zamiast tego składniki jednostki dawkowania miesza się razem w postaci suchej i ogrzewa. Następnie ogrzaną mieszankę przetłacza się przez dyszę wytłaczającą, otrzymując błonę o wybranej grubości. Następnie błonę można pociąć i zapakować.

Sposób wytłaczania na sucho ma szereg zalet. Po pierwsze, jest ekonomiczny. Po drugie, skoro nie ma suszarki, to wytłaczanie błony jest szybsze niż powlekanie z rozpuszczalnikiem. Po trzecie, wytłaczanie na sucho pozwala uniknąć etapu usuwania resztkowego rozpuszczalnika. Pewna ilość resztkowego rozpuszczalnika jest ogólnie obecna w sposobie powlekania z rozpuszczalnikiem i może wpływać na bezpieczeństwo lub trwałość błony. Kiedy błona wymaga stosowania rozpuszczalnika organicznego zamiast wody, to przepisy ochrony środowiska mogą wymagać usuwania rozpuszczalnika z błony. Sposób wytłaczania unika potrzeby odzyskiwania rozpuszczalnika i unika obecności resztkowego rozpuszczalnika w błonie.

Można wytworzyć jednostkę dawkowania do użycia przez wybranie błony, która jest zdolna do dostarczenia dawki skutecznej, i podanie błony pacjentowi przez umieszczenie jej na powierzchni śluzówki takiej jak śluzówka ust (fig. 1), gdzie rozpuszcza się w płynie ustrojowym, na przykład, ślinie (0,5-10 minut) i zostaje połknięta w postaci ciekłej. Fig. 4 graficznie przedstawia szybkość rozpadu i rozpuszczania dla różnych grubości błon. Fig. 5 pokazuje profil uwalniania czterech środków aktywnych z błon według przykładów 5-8. Ułamek dawki wchłonięty przez tkankę śluzówki można zwiększyć przez zastosowanie w błonie środka wzmagającego przenikanie.

Całkowita dostępność biologiczna środka aktywnego, który jest wchłaniany zarówno miejscowo na błonie śluzowej i układowe w układzie pokarmowym, jest polepszona w porównaniu z taką samą dawką środka aktywnego podawanego w typowej postaci dawkowania doustnej tabletki lub kapsułki. Zobrazowano to na fig. 6 i w tabeli 11, które pokazują lepszą dostępność biologiczną błony Sildenafil niż Viagry. Charakterystykę zatrzymania w ustach, właściwości dotyku w ustach, zapach i smak błony można modyfikować na podstawie hydrokoloidu i innych zaróbek stosowanych do wytwarzania błon i leków.

Wynalazek jest zilustrowany przez podane niżej przykłady.

Zgodnie z przykładami 1-8, hydrokoloid mieszając rozpuszczono w wodzie z wytworzeniem jednorodnego i lepkiego roztworu. Następnie do lepkiego roztworu dodano po kolei dodatkowe składniki takie jak mięta pieprzowa, aspartam, glikol propylowy, kwas benzoesowy i kwas cytrynowy z mieszaniem, aż zostały równomiernie zdyspergowane lub rozpuszczone w hydrokoloidzie. Otrzymaną mieszaninę odgazowano w komorze próżniowej, aż uwięzione pęcherzyki powietrza zostały usunięte. Zmierzono lepkość, pH i ciężar właściwy. Następnie preparatem powleczono niesilikonizowaną stronę błony poliestrowej przy grubości na mokro równej 250 μm (10 milicali) i suszono w suszarce z obiegiem gorącego powietrza w temperaturze 50°C przez 9 minut. Po wysuszeniu otrzymano błyszczącą, zasadniczo przezroczystą, samodzielną, samostojącą, nie kleistą i elastyczną błonę. Suchą błonę pocięto na różne kształty do pomiarów przylepności na sucho, przylepności na mokro, wytrzymałości na rozciąganie, modułu sprężystości, wydłużenia, wytrzymałości na rozdarcie, resztkowej zawartości wody, rozpadu i rozpuszczania. Postać dawkowania miała 25-250 mg przy różnych kształtach, wielkościach i grubości.

Przykład 9 pokazuje, jak zmieniają się właściwości dawek jednostkowych, gdy wykorzystuje się różne polimery hydroksymetylocelulozowe. Przykład 10 pokazuje, jak można przywieranie do śluzówki zwiększyć do co najmniej 84% stosując środek wzmagający przenikanie, którego przykładem jest kopolimer szczepiony skrobiowy. Badania jednostki dawkowania in vivo pokazują, że jest ona dobrze tolerowana przez pacjentów (przykład 12) i pokazują zwiększoną dostępność biologiczną (przykład 13).

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d y 1-3: Błony szybkorozpuszczalne, kompozycje i związane z nimi właściwości

Błony wytworzono, jak następuje: jednorodną mieszaninę składników wytworzono w roztworze powlekającym w ilościach podanych w tabeli 1. Ilości podano jak procenty wagowe roztworu powlekającego. Mieszaninę odgazowano w komorze próżniowej, powleczono nią niesilikonizowaną stronę błony poliestrowej i wysuszono w suszarce z obiegiem gorącego powietrza otrzymując samostojącą, nie kleistą i elastyczną błonę. Następnie błonę pocięto na dawki jednostkowe gotowe do pakowania.

PL 196 660 B1

T a b e l a 1

Receptura błon szybko rozpuszczających się przy użyciu kilku różnych hydrokoloidów

Skład: % roztworu powlekającego	Prz. 1	Prz. 2	Prz. 3
Pullalan (P-20) % wag.		17,5
Methocel E5 % wag.	21,06
POLYOX WSR N-10 % wag.			1,8
PVA (Vinol 125) % wag.		1,5
Guma celulozowa % wag.			8,1
Glikol propylenowy % wag.	1,0		2,5
Aspartam % wag.	0,8	0,475	0,46
Mięta pieprzowa % wag.	1,0	1,0	0,6
Kwas cytrynowy % wag.	0,7	0,8
Cremphor EL40 % wag.	1,0	1,0
Kwas benzoesowy % wag.	0,013	0,1	0,01
Barwnik FD&C Blue #1 % wag.	qs.
Barwnik FD&C Yellow #5 % wag.	qs.
Etanol % wag.		10,6
Woda % wag.	74,42	67,025	85,6

T a b e l a 2

Właściwości błony wytworzonej z roztworu powlekającego z tabeli 1

Właściwości suchej błony	Prz. 1	Prz. 2	Prz. 3
Grubość w μιτι	52,5	62,5	65,0
Zawartość wody %	1,7	8,5	8,0
Przylepność na sucho (g)	0,67	0,55	0,60
Przylepność na mokro (g)	60,16	86,64	72,27
Wytrzymałość na rozciąganie (psi)	5242	2381	2036
% wydłużenia (s)	2,9	4	2,9
Moduł sprężystości (psi)	266834	272502	44566
Wytrzymałość na rozdarcie (N)	0,02	0,16	0,01
Czas rozpadu (s)	12	20	12
Czas rozpuszczania (s)	41	60	39

PL 196 660 B1

T a b e l a 3

Procenty w odniesieniu do suchej wagi składników z przykładu 1 zgodnie z tabelami 1 i 2

Składniki	Procent (w/w)
Methocel E5	82,35
Glikol propylenowy	3,91
Aspartam	3,13
Kwas cytrynowy	2,74
Olejek mięty pieprzowej	3,91
PEG-40 uwodorniony olej rącznikowy	3,91
Kwas benzoesowy	0,5
Barwnik FD&C Blue #1	qs.
Barwnik FD&C Yellow #5	qs.

T a b e l a 4

Średnie wartości parametrów według przykładu 1 w tabeli 1

Właściwości	Wartość	± odchylenie standardowe (n)
Waga (g/dawkę błony)	0,028	0,001 (4)
Grubość μιτι (milicale)	(2,1) 52,5	0,12 (3)
pH	3,07	(1)
Gęstość (g/cm2)	1,0485	0,009 (3)
% zawartość wody	1,7	0,24 (2)
Przylepność na sucho (g)	0,674	0,110 (6)
Przylepność na mokro (g)	60,169	11,680 (6)
Wytrzymałość na rozciąganie (psi)	5242	379 (5)
% wydłużenia	2,9	0,4 (5)
Moduł sprężystości (psi)	266834	7910 (5)
Wytrzymałość na rozdarcie (N)	0,02	0,00 (4)
Czas rozpadu (s)	12	1 (3)
Czas rozpuszczania (s)	41	5 (3)

P r z y k ł a d y 4-8: Szybko rozpuszczalna błona doustna na podstawie hydropropylometylocelulozy zawierająca środki terapeutyczne

Błony wytworzono zgodnie z przykładami 1-3. Środki terapeutyczne dodano do jednorodnej mieszaniny (roztworu powlekającego) przed wytworzeniem błony.

T a b e l a 5

Skład (roztwór powlekający)	Prz. 4	Prz. 5	Prz. 6	Prz. 7	Prz. 8
1	2	3	4	5	6
Nikotyna		1,4
Hydromorfon			2,92
Oksybutynina				3,71

PL 196 660 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4	5	6
Estradiol					1,49
Mięta pieprzowa	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Methocel E5 (HPMC)	21,06	21,06	21,06	21,06	21,06
Glikol propylenowy	1,0	1,0	1,01	1,0	1,0
Aspartam	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8
Kwas cytrynowy	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
Cremphor EL40	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Kwas benzoesowy	0,013	0,013	0,013	0,013	0,013
Barwnik FD&C Blue #1	qs.
Barwnik FD&C Yellow #5	qs.
Woda	74,43	73,03	71,51	70,72	72,94

T a b e l a 6

Właściwości błony wytworzonej zgodnie z recepturą z tabeli 5

Właściwości	Prz. 4	Prz. 5	Prz. 6	Prz. 7	Prz. 8
Grubość μιτι (milicale)	(3,0) 75,0	(2,9) 72,5	(2,9) 72,5	(3,2) 80,0	(2,7) 67,5
Gęstość (g/cm3)	1,18	1,19	1,13	1,20	1,16
Zawartość wody %	1,8	2,93	2,42	2,32	2,31
Przylepność na sucho (g)	0,67	0,608	0,619	1,215	0,671
Przylepność na mokro (g)	49,08	54,81	84,34	88,85	39,91
Wytrzymałość na rozciąganie (psi)	4393	3373	4138	3549	3688
% wydłużenia (s)	8,3	8,3	7,6	8,1	7,5
Moduł sprężystości (psi)	45969	48168	42110	41745	53334
Wytrzymałość na rozdarcie (N)	0,03	0,02	0,01	0,03	0,01
Czas rozpadu (s)	43,0	34,3	27,3	36,0	55,7
Czas rozpuszczania (s)	73,7	64,3	58,0	65,7	111,3

T a b e l a 7

Skład błony Sildenafil (% wag. wilgotnej błony)

Skład	Procent
1	2
Cytrynian sildenafilu	28,93
Ksylitol	3,21
Methocel E15	4,59
Glikol propylenowy	3,67
Aspartam	0,46
Kwas benzoesowy	0,0045
Olejek mięty pieprzowej	0,46

PL 196 660 B1 cd. tabeli 7

1	2
Sól sodowa EDTA	0,0045
Polyoxamer L-44	2,3
Woda	55
polypro 5000	0,92

T a b e l a 8

Właściwości błony wytworzonej zgodnie z recepturą w tabeli 7

Właściwości	Prz. 9
Grubość w μιτι (milicale)	80,0 ± 2,5 (3,2 ± 0,1)
Gęstość (g/cm3)	1,230
Przylepność na sucho (g)	1,21 ± 0,19
Przylepność na mokro (g)	23,79 ± 3,45
Wytrzymałość na rozciąganie (psi)	421 ± 49
% wydłużenia	4,0 ± 0,7
Moduł sprężystości (psi)	31822±6137
Wytrzymałość na rozdarcie (N)	0,04 ± 00
Czas rozpadu (s)	8,3 ± 1,5
Czas rozpuszczania (s)	23,7 ± 1,5

P r z y k ł a d 9: Porównanie właściwości dawek jednostkowych wytworzonych przy użyciu różnych polimerów hydroksypropylometylocelulozowych

Właściwości jednostki dawkowania według wynalazku można modyfikować zmieniając poszczególne składniki. Na przykład, czas rozpuszczania błony można przedłużyć, stosując hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o wyższej masie cząsteczkowej, jak pokazano poniżej w tabeli 9.

T a b e l a 9a

Właściwości wybranych handlowych polimerów hydroksypropylometylocelulozy

Właściwość	Typ Methocel (Dow Pharmaceuticals)
	E3	E5	K3	E15	A15	E50	F50
% grup metoksylowych	29	29	22	29	30	29	28
% grup hydroksypropylowych	8,5	8,5	8,1	8,5	0	8,5	5,0
Lepkość 2% (cps)	2-4	4-6	2-4	12-18	12-18	40-60	40-60

*Każda wartość to średnia S ± D, n = 6

T a b e l a 9b

Właściwości błon wytworzonych zgodnie z przykładem 1, przy użyciu różnych polimerów hydroksypropylometylocelulozy

Właściwość	E3	E5	K3	E15	A15	E50	F50
1	2	3	4	5	6	7	8
Przylepność na	0,61 ± 0,08	0,67	0,82 ± 0,12	0,66 ± 0,09	0,52 ± 0,09	0,68 ± 0,14	0,52 ± 0,12
sucho(g)	± 0,110
Przylepność na	93,4 ± 8,95	60,169	60,2 ± 8,77	65,4 + 17,8	18,4 ± 3,0	79,1 ± 17,1	64,1 ± 11,2
mokro (g)	± 11,6

PL 196 660 B1 cd. tabeli 9b

1	2	3	4	5	6	7	8
Wytrzymałość na rozciąganie (psi)	1921 ±442	5242 ± 379	2043 ± 268	4316± 384	3351±165	3725 ±123	3905 ± 590
% wydłużenia	4,2 ± 1-2	2,9 ± 0,4	3,8 ± 0,8	16,9 ± 4,3	11,1 ± 2,4	11,4 ± 2,4	15,0 ± 3,4
Moduł sprężystości (psi)	44368 ± 864	266834 ± 79	41737± 816	46889 ± 416	35914± 964	41651 ± 282	43644 ± 942
Wytrzymałość na rozdarcie (N)	0,040,01 ±	0,02 ± 0	0,05 ± 0,01	0,09 ± 0,03	0,12 ± 0,02	0,05 ± 0,01	0,08 ± 0,01
Czas rozpadu (s)	17,0 ± 4,4	12 ± 1	15,3 ± 1,5	21,9 ± 1,6	161,0 ± 15,9	33,2 ± 5,1	24,1 ± 1,3
Czas rozpuszczania (s)	35,7 ± 2,1	41 ± 5	31,0 ± 1,0	51,6 ± 1,3	>600	71,6 ± 3,3	62,1 ± 2,8

P r z y k ł a d 10: Wzmocnienie przylegania do błony śluzowej

Wzmocnienie przylegania do błony śluzowej podobnie nadawało się do błon o zmiennej grubości. Wytworzono następujące preparaty:

T a b e l a 10

Skład/Wyniki testu	Przykład 1	Przykład 10a	Przykład 10b
Kompozycja z przykładu 1	100%	99,9%	95%
Kopolimer szczepiony skrobiowy •	0	0,1%	5%
Średni pomiar przylegania do błony śluzowej (g) • •	17,5	26,6	32,3
Odchylenie standardowe	7,8	4,7	4,0
% wzrostu przylegania do błony śluzowej	wartość podstawowa	52%	84,6%

• Kopolimery szczepione skrobiowe został y wytworzone metodą polimeryzacji w wodzie stosują c 1:3 skrobię kukurydzianą Amioca: kwas akrylowy (dostarczony przez NSCC) i opisane bardziej szczegółowo w opisie patentowym US 4690996 i w Block and Graft Copolymerization, tom 1, red. R. J. Ceresa, John Wiley i Sons 1973; oba odnośniki stanowią odnośnik dla niniejszego opisu.

•• Przyleganie do błony śluzowej testowano stosując przyrząd obciążający (np. Texture Analyzer), który mierzy siłę oddzielenia produktu według wynalazku od materiału symulowanej tkanki śluzówki. Materiał podobny do śluzówki wytworzono z mieszaniny 3,25% gumy gellan i 1,6% mucyny w wodzie. Testowany produkt zetknięto z powierzchnią symulowanej śluzówki na 5 sekund i oddzielono. Siłę oddzielania mierzono jako wartość przylegania do błony śluzowej w gramach sił y (g lub G). Stosowane warunki testowe są następujące: szybkość przykładania = 3 mm/s, szybkość oddzielania = 2 mm/s, siła przyłożona przed oddzieleniem = 150 g, czas zetknięcia = 5 s, powierzchnia zetknięcia = 122,7 mm².

P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie błony przy użyciu technik wytłaczania na sucho

77,8 g tlenku polietylenu (Polyox®WSR N-10) zmieszano stosując siłę mechaniczną i podczas mieszania dodawano następujące składniki dodatkowe: 5,5 g estradiolu, 3,7 g mięty pieprzowej, 3,7 g glikolu propylenowego, 3,0 g aspartamu, 2,6 g kwasu cytrynowego, 3,7 g Cremphor EL 40 i 0,05 g kwasu benzoesowego. Utrzymywano temperaturę około 70°C.

Mieszankę mieszano w temperaturze 70°C aż do jednorodności. Następnie przetłoczono ją przez dyszę wytłaczarki, otrzymując błonę o grubości 5 milicali. Następnie błonę pocięto na postacie dawkowania gotowe do pakowania.

P r z y k ł a d 12: Badanie kliniczne ostrego drażnienia na ludziach

Przeprowadzono wstępne badanie kliniczne drażnienia na próbkach placebo wytworzonych zgodnie z przykładem 1. Sześć błon na podstawie HPMC naniesiono każdemu z 12 leczonych na jedną godzinę. Miejsce naniesienia i śluzówki ust oceniano pod względem ostrego drażnienia przed każdym naniesieniem, bezpośrednio po każdym naniesieniu, po jednej godzinie i po 24 godzinach od

PL 196 660 B1 ostatniego naniesienia. Następujące oznaki: rumień, obrzęk, pęcherze, macerację i wydzieliny oceniano w skali 0-4. W żadnym ze sprawdzanych miejsc nie było mierzalnego podrażnienia i dla żadnej z oznak podczas każdego naniesienia, ani po upływie jednej godziny i 24 godzin po ostatnim naniesieniu.

Każdego leczonego poproszono o ocenę wrażenia dotyku w ustach, smaku produktu, wrażenia i czasu rozpuszczania dla każdego naniesienia. Wszystkich dwunastu leczonych nie doznało żadnego wrażenia dla żadnego naniesienia. Wszyscy leczeni opisywali, że błony dały im wrażenie bardzo gładkiego dotyku w ustach, i wskazywali na świeży smak błony dostarczany do jamy ustnej dla każdego naniesienia. Wszyscy leczeni odebrali czas rozpuszczania błony jako bardzo krótki (<2 min).

Większość leczonych podała, że woli błony w porównaniu z tabletkami lub kapsułkami. Wszyscy z leczonych wskazywali, że woleli błonę od roztworów lub syropów.

P r z y k ł a d 13: Badanie farmakokinetyki na ludziach wykazujące zwiększoną dostępność biologiczną środka aktywnego dostarczanego przez jednostkę dawkowania w postaci błony

Rozpuszczająca się błona przydatna do podawania przez śluzówkę ust i zawierająca środek aktywny, cytrynian sildenafilu, miała recepturę według tabeli 7. Właściwości jednostki dawkowania opisano w tabeli 8.

Przeprowadzono podwójne krzyżowe badanie porównując doustnie sildenafil stosowany podjęzykowo, z handlową tabletką (Viagra®) przy takiej samej dawce. Przeciętne poziomy w osoczu i analizę farmakokinetyki pokazano na fig. 6 i w tabeli 11. Fig. 6 i tabela 11 pokazują, że dostępność biologiczna równoważnej dawki z rozpuszczającej się błony jest około 25% wyższa niż dostępność biologiczna tabletki.

T a b e l a 11

Porównanie parametrów farmakokinetycznych błony Sildenafil i Viagra

Parametry	Błona Sildenafil (S)	Błona Viagra (V)	Proporcja S/V	Istotność statystyczna
AUC* (0-t)	365,5	293,1	1,247	0,86
AUC (nieskończoność)	378	310,4	1,218	0,88
Cmax	109,9	106,8	1,029	0,15
Tmax	1	1	1	0,08
Ke	0,354	0,285	1,245	0,32
T	1,99	2,56	0,775	0,23

* Pole pod krzywą {ang. Area Under the Curve}

Claims (26)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Jednostka dawkowania zawierająca tworzącą na powierzchni śluzówki błonę, znamienna tym, że zawiera dwa rozpuszczalne w wodzie hydrokoloidy, skuteczną dawkę środka aktywnego i gdzie środek aktywny jest zamknięty wewnątrz jednego z hydrokoloidów, który jest chemicznie lub fizycznie różny od drugiego hydrokoloidu.
2. 2. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona wykazuje przylepność na sucho o wartości mniejszej niż 3,5 g.
3. 3. Jednostka dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że błona wykazuje przylepność na sucho mniejszą niż 2,0 g.
4. 4. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie hydrokoloid ma szybkość uwadniania 5-20% w ciągu 24 godzin przy wilgotności 75% w temperaturze pokojowej.
5. 5. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie hydrokoloid jest polimerem wybranym z grupy obejmującej naturalne, półnaturalne i syntetyczne biopolimery.
6. 6. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że w wodzie rozpuszczalny hydrokoloid jest wybrany z grupy obejmującej polisacharyd i polipeptyd.

   PL 196 660 B1
7. 7. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie hydrokoloidem jest polimer hydroksypropylometylocelulozy.
8. 8. Jednostka dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że polimer hydroksypropylometylocelulozy ma masę cząsteczkową mniejszą niż 200 000.
9. 9. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona zawiera jeszcze co najmniej jeden emulgator, plastyfikator, środek modyfikujący smak, rozpuszczalny w wodzie obojętny wypełniacz, środek konserwujący, środek barwiący, stabilizator i środek buforujący.
10. 10. Jednostka dawkowania według zastrz. 9, znamienna tym, że błona zawiera emulgator w stężeniu w zakresie 0,1 do 10% wagowych jednostki dawkowania.
11. 11. Jednostka dawkowania według zastrz. 9, znamienna tym, że błona zawiera środek modyfikujący smak zawierający co najmniej jeden środek słodzący, środek smakowo-zapachowy i środek maskujący smak.
12. 12. Jednostka dawkowania według zastrz. 9, znamienna tym, że błona zawiera rozpuszczalny w wodzie obojętny wypełniacz w stężeniu w zakresie 0,5 do 50% wagowych jednostki dawkowania.
13. 13. Jednostka dawkowania według zastrz. 9, znamienna tym, że błona zawiera środek konserwujący w stężeniu w zakresie 0,01 do 10% wagowych jednostki dawkowania.
14. 14. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek aktywny w stężeniu w zakresie 0,01 do 75% wagowych jednostki dawkowania.
15. 15. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że środek aktywny jest wybrany z grupy obejmującej środek terapeutyczny, dodatek dietetyczny i środek higieniczny.
16. 16. Jednostka dawkowania według zastrz. 15, znamienna tym, że środkiem terapeutycznym jest cytrynian sildenafilu.
17. 17. Jednostka dawkowania według zastrz. 15, znamienna tym, że środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej nikotynę, hydromorfon, oksybutyninę i estradiol.
18. 18. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona ma grubość suchej błony w zakresie 25 μm do 500 μm.
19. 19. Jednostka dawkowania według zastrz. 18, znamienna tym, że błona ma grubość suchej błony mniejszą niż 250 μm.
20. 20. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona wykazuje czas rozpuszczania w zakresie 10 do 600 sekund po podaniu doustnym na powierzchnię śluzówki.
21. 21. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona wykazuje czas rozpadu w zakresie 1 do 300 sekund po podaniu doustnym na powierzchnię śluzówki.
22. 22. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jednostka dawkowania zawiera co najmniej dwa aktywne środki.
23. 23. Zastosowanie jednostki dawkowania jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do doustnego podawania na powierzchnię śluzówki.
24. 24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że błona zasadniczo rozpuszcza się zupełnie na powierzchni śluzówki ust w ciągu 10-600 sekund.
25. 25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że błona zasadniczo rozpuszcza się zupełnie w ciągu 200 sekund.
26. 26. Zastosowanie jednostki dawkowania określonej w zastrz. 1 do leczenia zaburzenia wzwodu.