ES2272256T3 - Inhibidores de esteroide sulfatasa y procedimiento para la preparacion y la utilizacion de los mismos. - Google Patents
Inhibidores de esteroide sulfatasa y procedimiento para la preparacion y la utilizacion de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272256T3 ES2272256T3 ES00904516T ES00904516T ES2272256T3 ES 2272256 T3 ES2272256 T3 ES 2272256T3 ES 00904516 T ES00904516 T ES 00904516T ES 00904516 T ES00904516 T ES 00904516T ES 2272256 T3 ES2272256 T3 ES 2272256T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- carbons
- arh
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
- C07J71/0094—Sulfur-containing hetero ring containing sulfur and nitrogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula: en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un grupo alquilo inferior que tiene uno a seis carbonos; R3 se selecciona de entre el grupo: R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos, y grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis carbonos pero que cuando uno de R4 o R5 es hidrógeno el otro no es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene cuatro a catorce carbonos; R7 se selecciona de entre hidrógeno y grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos y R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen uno a catorce carbonos y grupos alcoxi que tienen uno a seis carbonos, pero cuando R7 es y uno de R12 o R13 es hidrógeno el otro no es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene cuatro a catorce carbonos; m es de 0 a 2; y X e Y son ambos carbonos y el enlace entre X e Y es simple o doble, excepto cuando R3 es el enlace entre X e Y es simple; con la condición de que el compuesto no sea
Description
Inhibidores de esteroide sulfatasa y
procedimientos para la preparación y la utilización de los
mismos.
La presente invención se refiere a inhibidores
de sulfatasa y a los procedimientos para la preparación y la
utilización de los mismos. Estos procedimientos comprenden la
utilización de estos compuestos en tratamientos terapéuticos y
profilácticos para enfermedades dependientes de estrógeno.
Las concentraciones de estrógeno en los tumores
de mama de mujeres posmenopáusicas son por lo menos diez veces
mayores que las concentraciones de estrógeno en el plasma. Las
concentraciones elevadas de estrógeno en estos tumores son debidas a
la formación in situ de estrógeno, posiblemente mediante
conversión de sulfato de estrona en estrona por la enzima estrona
sulfatasa. Los inhibidores de estrona sulfatasa son por consiguiente
agentes potenciales para el tratamiento de los cánceres de mama
dependientes de estrógeno. La mayoría de los inhibidores de estrona
sulfatasa son de naturaleza esteroide. Aunque se cree que el
estrona-3-O-sulfamato
(EMATO) es el inhibidor más potente de estrona sulfatasa, recientes
pruebas indican que este compuesto es un potente estrógeno. Por
consiguiente este compuesto no es útil en el tratamiento de
enfermedades dependientes de estrógeno.
Reed y colaboradores describieron las
actividades inhibidoras de sulfatasa de
estrona-3-O-metiltiofosfonato,
estrona-3-O alquil y aril
sulfonatos,
estrona-3-O-fosfonatos
y tiofosfonatos y estrona sulfamatos en: Duncan et al.,
"Inhibition of Estrone Sulfatase Activity by
Estrone-3-methylthiophosphonate",
Cancer Res. 53:298-303 (1993); Howarth et
al., "Phosphonates and Thiophosphonates as Sulfate Surrogates:
Synthesis of
Estrone-3-methylthiophosphonate, a
Potent Inhibitor of Estrone Sulfatase", Bioorg. Med. Chem.
Lett. 3:313-318 (1993); Howarth et al.,
"Estrone Sulfamates: Potent Inhibitors of Estrone Sulfatase with
Therapeutic Potential", J. Med. Chem.
37:219-221 (1994); y Purohit
et al., "In vivo Inhibition of Oestrone Sulphatase and Dehidroepiandrosterone Sulphatase by Oestrone-3-O-sulphamate", Int. J. Cancer, 63:106-111 (1995).
et al., "In vivo Inhibition of Oestrone Sulphatase and Dehidroepiandrosterone Sulphatase by Oestrone-3-O-sulphamate", Int. J. Cancer, 63:106-111 (1995).
Li y colaboradores describieron la síntesis y
las actividades inhibidoras por sulfatasa del sulfonato y sus
análogos, sulfonatos y fosfato de metileno que contienen el núcleo
de estrona en Li et al., "Synthesis and Biochemical Studies
of Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids,
58:106-111 (1993); Dibbelt et al.,
"Inhibition of Human Placental Sterylsulfatase by Synthetic
Analogs of Estrone Sulfate", J. Steroid Biochem. Molec.
Biol., 50(5/6):261-266 (1994); y Li et
al., "Estrone Sulfate Analogs as Estrone Sulfatase
Inhibitors", Steroids 60:299-306 (1995).
Los derivados de estrona-3-amino se
describen en Selcer et al., "Inhibition of Placental
Estrone Sulfatase Activity and MCF-7 Breast Cancer
Cell Proliferation by
Estrone-3-amino Derivates", J.
Steroid Biochem. Molec. Biol.,
59(1):83-91 (1996).
La patente US nº 5.567.831 se refiere a la
utilización de compuestos inhibidores de sulfatasa no esteroidea en
el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno.
La patente US nº 5.571.933 se refiere a
derivados de compuestos de estra
1,3,5(10)trien-17-ona,
3-amino y a procedimientos para la utilización de
estos compuestos en el tratamiento de enfermedades dependientes de
estrógeno.
Las patentes US nº 5.556.847 y nº 5.763.492, se
refieren a inhibidores de sulfatasa esteroideos y no esteroideos,
respectivamente, y a los procedimientos para la utilización de estos
inhibidores para lograr la mejora de la memoria. No se describe la
utilización de estos inhibidores en el tratamiento de enfermedades
dependientes de estrógeno.
Las patentes US nº 5.616.574 y nº 5.604.215 dan
a conocer inhibidores de esteroide sulfatasa y los procedimientos de
utilización de los mismos. Los compuestos dados a conocer son
potentes estrógenos y se metabolizan para formar estronas, a
diferencia de los compuestos de la presente invención.
La patente US nº 5.763.432 da a conocer
inhibidores esteroides de estrona sulfatasa; la patente no parece
dar a conocer los compuestos de la presente invención, o los
compuestos en los que el sustituyente en la posición C17 de un
núcleo esteroide interactúa con una bicapa de lípido.
STEROIDS: STRUCTURE, FUNCTION, AND REGULATION,
US, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS,
NUEVA YORK, NY, vol. 63, nº 7-7, 8 de Julio de 1998, páginas 425-432, da a conocer el desarrollo de potentes inhibidores de estrona sulfatasa no estrógenos.
NUEVA YORK, NY, vol. 63, nº 7-7, 8 de Julio de 1998, páginas 425-432, da a conocer el desarrollo de potentes inhibidores de estrona sulfatasa no estrógenos.
El documento
US-A-5 556 847 da a conocer
procedimientos para lograr la mejora de la memoria mediada por
inhibidores de esteroide sulfatasa.
El documento WO 97 14712 A da a conocer
derivados de sulfamato de los derivados de
1,3,5(10)-estratrieno.
El documento WO 98 32763 da a conocer
inhibidores esteroides de estrona sulfatasa.
Continúa habiendo necesidad de inhibidores
potentes de sulfatasa que sean estables en el metabolismo, más
selectivos y desprovistos de actividad estrógena.
\newpage
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un grupo alquilo
inferior que tiene uno a seis
carbonos;
R_{3} se selecciona de entre el grupo:
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos, y grupos
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis carbonos
pero que cuando uno de R_{4} o R_{5} es hidrógeno el otro no es
un grupo alquilo de cadena lineal que tiene cuatro a catorce
carbonos;
R_{7} se selecciona de entre
hidrógeno y grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos y
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de entre
hidrógeno, grupos alquilo que tienen uno a catorce carbonos y grupos
alcoxi que tienen uno a seis carbonos, pero cuando R_{7}
es
y uno de R_{12} o R_{13} es
hidrógeno el otro no es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene
cuatro a catorce
carbonos;
m es de 0 a 2; y
X e Y son ambos carbonos y el enlace entre X e Y
es simple o doble, excepto cuando R_{3} es
el enlace entre X e Y es
simple;
\newpage
con la condición de que el compuesto no sea
Las formas de realización preferidas de la
presente invención se exponen en el conjunto de reivindicaciones
adjuntas.
La presente invención ha satisfecho la necesidad
descrita anteriormente proporcionando compuestos no estrógenos
útiles como inhibidores de esteroide sulfatasa. Estos compuestos
generalmente comprenden un sistema de anillo esteroide sustituido
que tiene 4 anillos unidos; en los compuestos de la presente
exposición esta estructura se representa generalmente por la fórmula
1:
\hskip3cm7
en la que X e Y son ambos carbonos y el enlace
entre X e Y es simple o doble, como se describe con mayor detalle a
continuación. Los compuestos de la presente exposición pueden
generalmente describirse como inhibidores de sulfatasa, y su
capacidad de inhibición procede de la presencia de un grupo
El nitrógeno en este grupo puede estar más
sustituido con uno o más átomos de hidrógeno, uno o más grupos
alquilo inferior que tienen 1 a 6 carbonos o combinaciones de los
mismos. Por tanto, los presentes compuestos comprenden un grupo
sulfamato o un grupo sulfamato cíclico de 6 elementos unido al
anillo "A" del núcleo esteroide, dando como resultado de este
modo un compuesto con 5 anillos unidos. Más específicamente, el
grupo puede estar unido al anillo "A" en el núcleo esteroide en
cuyo caso un éster sulfamato del esteroide estaría representado.
Alternativamente, el "N", "S" y el "O" unido al S por
un enlace sencillo puede, junto con un carbono unido al N, formar un
quinto anillo adyacente al anillo "A" del núcleo esteroide. El
enlace entre el N y el carbono podría ser doble, en cuyo caso
estaría representado un dióxido de oxatiazina, o simple, en cuyo
estaría representado caso un anillo de dióxido de
dihidrooxatiazina.
La presente exposición se refiere además a
procedimientos para sintetizar los inhibidores de esteroide
sulfatasa dados a conocer en la presente memoria.
Además, la presente exposición se refiere a
procedimientos para la utilización de estos compuestos como
inhibidores de sulfatasa. Estos procedimientos comprenden
generalmente incorporar uno o más de los compuestos en un vehículo
farmacéuticamente adecuado y administrar una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz del compuesto a un paciente.
\newpage
Un aspecto de esta exposición consiste en
proporcionar compuestos para inhibir la enzima esteroide sulfatasa
producida en el cuerpo.
Otro aspecto de la exposición consiste en
proporcionar compuestos inhibidores de estrona sulfatasa con
actividad antitumoral o sinérgica con inhibidores de antiestrógeno y
de aromatasa.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en proporcionar compuestos inhibidores de estrona sulfatasa con
actividad frente a enfermedades dependientes de estrógenos.
Todavía otro aspecto de la exposición consiste
en proporcionar procedimientos para tratar terapéutica o
profilácticamente a un paciente con los compuestos inhibidores de
sulfatasa de la presente exposición.
Otro aspecto de esta exposición consiste en
proporcionar derivados de compuestos inhibidores de sulfatasa que no
se metabolizan a compuestos que son estrógenos.
Estos y otros aspectos de la invención se
pondrán más claramente de manifiesto en su totalidad para los
expertos en la materia a partir de la descripción siguiente y las
reivindicaciones adjuntas.
La Figura 1 generalmente ilustra la serie de
reacciones de estrona sulfatasa.
La Figura 2 ilustra la manera en la que
interactúa un sustituyente del C17, representado por "R_{3}"
en la Figura, con una bicapa de lípido.
La Figura 3 ilustra un esquema para preparar un
compuesto de Clase 1, según los procedimientos del Ejemplo 1.
La Figura 4 ilustra un esquema para preparar
compuestos de Clase 2, según los procedimientos del Ejemplo 2.
La Figura 5 ilustra un esquema para preparar
compuestos de Clase 2, según los procedimientos del Ejemplo 2.
La Figura 6 ilustra un esquema para preparar
compuestos de Clase 2, según los procedimientos del Ejemplo 2.
La Figura 7 ilustra un esquema para preparar un
compuesto de Clase 3, según los procedimientos del Ejemplo 3.
La Figura 8 ilustra un esquema para preparar un
compuesto de Clase 4.
La Figura 9 ilustra un esquema de reacción para
preparar un compuesto de Clase 10, según los procedimientos del
Ejemplo 5.
La Figura 10 ilustra un esquema de reacción para
preparar un compuesto de Clase 12.
La Figura 11 ilustra un esquema de reacción para
preparar compuestos de Clase 2, según los procedimientos del Ejemplo
4.
La Figura 12 ilustra un esquema de reacción para
preparar compuestos de Clase 6, según los procedimientos del Ejemplo
6.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "paciente" se refiere a los miembros del reino animal
incluyendo, pero sin limitarse a, los seres humanos.
La presente exposición se refiere a los
compuestos de fórmula 2:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un grupo alquilo
inferior que tiene uno a seis
carbonos;
R_{3} se selecciona de entre el grupo:
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos, y grupos
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis
carbonos;
R_{6} se selecciona de entre hidrógeno y
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a
catorce carbonos;
R_{7} se selecciona de entre
-OR_{14}, hidrógeno y grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce
carbonos, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de
entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen uno a catorce carbonos y grupos alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tienen uno a seis carbonos, y R_{14} se selecciona
de entre hidrógeno y grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
que tienen uno a catorce
carbonos;
R_{8} se selecciona de entre hidrógeno y
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis
carbonos;
R_{9} se selecciona de entre grupos alcanoilo
de cadena lineal o ramificada que tienen uno a quince carbonos,
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a
catorce carbonos; CO(CH_{2})_{m}CH_{3} y
COR_{10};
R_{10} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene uno a catorce carbonos, pero el grupo alquilo
no es una cadena ramificada cuando el grupo alquilo es un grupo
alquilo C_{1} o C_{2};
m es de 0 a 2;
R_{11} es un grupo alquilo de cadena
ramificada que tiene tres a catorce carbonos; y
X e Y son ambos carbonos y el enlace entre X e Y
es simple o doble, excepto cuando R_{3} es
el enlace entre X e Y es
simple.
Como apreciarán los expertos en la materia,
estos compuestos son estronas, más especialmente 1,3,5(10)
trienos. Los sistemas de anillo esteroide adecuados incluyen las
estronas sustituidas:
- 2-OH-estrona
- 2-metoxi-estrona
- 4-OH-estrona
- 6 alfa-OH-estrona
- 7 alfa-OH-estrona
- 7 alfa-alquilamido-estrona
- 16 alfa-OH-estrona
- 16 beta-OH-estrona
La presente exposición se refiere además a
compuestos que presentan la fórmula (3):
en la que R_{3} se selecciona de
entre
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos, y grupos
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis
carbonos;
R_{6} se selecciona de entre hidrógeno y
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a
catorce carbonos;
R_{7} se selecciona de entre
-OR_{14}, hidrógeno y grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce
carbonos, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de
entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen uno a catorce átomos de carbono y grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tienen uno a seis carbonos, y R_{14} se
selecciona de entre hidrógeno y grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen uno a catorce
carbonos;
R_{8} se selecciona de entre hidrógeno y
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis
carbonos;
R_{9} se selecciona de entre grupos alcanoílo
de cadena lineal o ramificada que tienen uno a quince carbonos,
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno a
catorce carbonos; CO(CH_{2})_{m}CH_{3} y
COR_{10};
R_{10} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene uno a catorce carbonos, pero el grupo alquilo
no es una cadena ramificada cuando el grupo alquilo es un grupo
alquilo C_{1} o C_{2};
m es de 0 a 2;
R_{11} es un grupo alquilo de cadena
ramificada que tiene tres a catorce carbonos; y
X e Y son ambos carbonos y el enlace entre X e Y
es simple o doble, excepto cuando R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
el enlace entre X e Y es simple;
y
K es nitrógeno y L es carbono y el enlace entre
K y L es simple o doble.
Para los compuestos representados por las
Fórmulas 2 y 3, "X", "Y" y "L" son todos carbono, y
"K" es nitrógeno; el enlace que conecta X e Y, y K y L puede
generalmente ser un enlace sencillo o un enlace doble. Se apreciará
que cuando el enlace es sencillo, X y K tengan un hidrógeno unido a
ellos e Y y L tengan dos hidrógenos unidos a ellos.
Numerosas estronas son por lo tanto el tema de
la presente exposición. Por facilidad de referencia, estos
compuestos que generalmente presentan la fórmula 2 o la fórmula 3
descritas anteriormente, se denominarán en la presente memoria
compuestos de Clase 1 a Clase 12 dependiendo de la unión de
"R_{3}", tal como se identifica en la Tabla 1 a continuación:
Clase 1 a Clase 6 se refieren a los compuestos de fórmula 2 y Clase
7 a Clase 12 se refieren a los compuestos de fórmula 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R_{1} y R_{2} son ambos
hidrógeno. Los compuestos más preferidos incluyen los compuestos de
las Clases 1 y 7 en las que m es igual a 2; los compuestos de las
Clases 2 y 8 en los que R_{4} y R_{5} son ambos CH_{3}; los
compuestos de las Clases 2 y 8 en las que R_{4} es hidrógeno y
R_{5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
uno a ocho carbonos o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada
que tiene uno a tres carbonos; los compuestos de las Clases 2 y 8 en
los que R_{4} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene uno a cinco carbonos y R_{5} es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis carbonos; los
compuestos de las Clases 3 y 9 en los que R_{6} es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a ocho carbonos,
especialmente CH_{2}CH_{3}; los compuestos de las Clases 4 y 10
en los que R_{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene uno a ocho carbonos, especialmente un grupo alquilo de
cadena lineal que tiene tres carbonos (propilo); los compuestos de
las Clases 4 y 10 en los que R_{7} es
R_{12} y R_{13} son ambos
hidrógeno, metilo, propilo o isopropilo; o R_{12} es etilo y
R_{13} es isopropilo; los compuestos de las Clases 5 y 11 en los
que R_{11} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene tres a ocho carbonos, especialmente un grupo alquilo de cadena
ramificada que tiene tres carbonos (isopropilo); los compuestos de
las Clases 6 y 12 en los que R_{8} es hidrógeno o un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis carbonos y
R_{9} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
dos a ocho carbonos o un grupo alcanoílo de cadena lineal o
ramificada que tiene uno a ocho carbonos; y los compuestos de las
Clases 6 y 12 en los que R_{8} es hidrógeno y R_{9} es un
alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene cuatro
carbonos.
Los compuestos de la presente exposición son
útiles como inhibidores de sulfatasa. Estos compuestos incluyen
generalmente un núcleo esteroide sustituido. El sustituyente está
unido al núcleo esteroide en la posición C17 del núcleo. Éste está
representado en las Fórmulas 2 y 3 como grupo "R_{3}". Debido
a que los únicos sustituyentes encontrados en la posición C17 del
núcleo esteroide en los presentes compuestos, la molécula esteroidea
liberada después de la inactivación de la enzima no es estrógena.
Los compuestos de la presente invención funcionan como inhibidores
de estrona sulfatasa dirigidos al punto activo. El grupo sulfamato
reconoce y se une a la esteroide sulfatasa o a la estrona sulfatasa
en la serie de reacciones de estrona sulfatasa, impidiendo por esta
razón la conversión de sulfato de estrona en estrona. En la Figura 1
se presenta la serie de reacciones de estrona sulfatasa.
Además, los únicos sustituyentes en la posición
C17 del núcleo esteroide proporcionan inhibición mejorada de
sulfatasa cuando se comparan con los compuestos que carecen de estos
sustituyentes. Como la estrona sulfatasa es una enzima unida a la
membrana, los sustituyentes en la posición C17 descritos en la
presente memoria proporcionan una interacción hidrófoba entre el
sustituyente y las bicapas de lípido de varias membranas del
paciente. Esta interacción produce un aumento en la afinidad de
unión del inhibidor a la enzima. Como se ilustra en la Figura 2, el
sustituyente en C17 (R_{3}) interactúa con las dos capas (14 y 16)
de la capa de lípido de una membrana. La interacción hidrófoba
conserva el sustituyente en la bicapa. El punto de unión adicional
produce actividad inhibidora de sulfatasa más potente.
La presente exposición se refiere además a la
síntesis de los compuestos descritos anteriormente. En las Figuras 3
a 12 se ilustran varios esquemas de reacción.
La Figura 3 resume la síntesis de un compuesto
de fórmula 2 cuando R_{1} y R_{2} son ambos iguales a hidrógeno
y R_{3} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
con m igual a 2. Este es un
compuesto de Clase 1. Las Figuras 4, 5 y 6 ilustran la síntesis de
los compuestos de Clase 2. Los compuestos particulares utilizados en
la Figura 4 están representados generalmente por la fórmula 2 en la
que R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, R_{3}
es
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} es hidrógeno, metilo,
etilo, propilo o isopropilo y R_{5} es cualquiera de los grupos
"R_{5}" correspondiente a los compuestos 11a a 11s en las
Figuras 4, 5 y
6.
La Figura 7 presenta un procedimiento de
síntesis de un compuesto de Clase 3, que está generalmente
representado por la fórmula 2 anterior, en la que R_{3} es
El ejemplo particular del compuesto de Clase 3
mostrado en la Figura 7 está representado por la fórmula 2 en la que
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno y R_{6} es un grupo alquilo
de cadena lineal que tiene 3 carbonos. La Figura 8 representa la
síntesis de un compuesto de Clase 4, representado generalmente por
la fórmula 2 anterior en la que R_{3} es igual a
El ejemplo particular del compuesto de Clase 4
mostrado en la Figura 8 está representado por la fórmula 2 en la que
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno y R_{7} es un grupo alquilo
de cadena lineal que tiene 3 carbonos. Los expertos en la materia
apreciarán que las Figuras representan formas de realización
específicas de varios compuestos representados generalmente por la
fórmula 2; otros compuestos comprendidos por la fórmula 2 que tienen
diferentes grupos "R" o diferentes valores "m" pueden ser
preparados fácilmente por los expertos en la materia siguiendo los
esquemas esbozados generalmente en las Figuras y realizando las
sustituciones necesarias.
Las Figuras 9 y 10 presentan esquemas de
síntesis para la preparación de los compuestos de Clase 10 y Clase
12. Más específicamente, la Figura 9 representa la síntesis de un
compuesto de Clase 10, que está representado por la fórmula 3 en la
que R_{3} es igual a
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7} es
\vskip1.000000\baselineskip
R_{12} es hidrógeno y R_{13} es un grupo de
cadena lineal que tiene 3 carbonos (propilo). La Figura 10
representa la síntesis de compuestos de Clase 12, representados por
la fórmula 3 anterior en la que R_{3} es
R_{8} es hidrógeno y R_{9} es
un grupo alcanoílo de cadena lineal que tiene 3 carbonos. De nuevo,
siguiendo los esquemas de la síntesis general representados en las
Figuras 9 y 10, los compuestos representados generalmente por la
fórmula 3 anterior tienen una variedad de sustituyentes que pueden
prepararse utilizando los compuestos necesarios para obtener el
inhibidor de sulfatasa
deseado.
La Figura 11 presenta un esquema de síntesis
para la preparación de los compuestos de Clase 2. Los compuestos
particulares sintetizados en la Figura 11 están representados
generalmente por la fórmula 2 en la que R_{1} y R_{2} son ambos
hidrógeno, R_{3} es
R_{4} es hidrógeno o metilo y
R_{5} es uno de los grupos "R_{5}" correspondiente con los
compuestos 29d, 29e, 29f, 29g, 29h y 29m en la Figura
11.
La Figura 12 presenta un esquema de síntesis
para la preparación de los compuestos de Clase 6. Los compuestos
particulares sintetizados en la Figura 12 están representados
generalmente por la fórmula 2 en la que R_{1} y R_{2} son ambos
hidrógeno, R_{3} es
R_{8} es hidrógeno y R_{9} es
un grupo
butirilo.
La presente invención se refiere además a los
procedimientos para la utilización de los compuestos descritos
anteriormente destinados a tratar terapéutica y/o profilácticamente
a un paciente de una enfermedad dependiente de estrógenos. Dicha
enfermedad incluye, pero no se limita a, cáncer de mama, cáncer
vaginal, cáncer de endometrio, cáncer de ovarios y
endometriosis.
Los procedimientos de la presente descripción
incluyen las etapas siguientes: a) incorporar uno o más de los
compuestos de la presente invención en un vehículo farmacéuticamente
adecuado; y b) administrar una dosis terapéuticamente eficaz o una
dosis profilácticamente eficaz de los compuestos incorporados en el
vehículo a un paciente.
La expresión "vehículo farmacéutico
adecuado" se refiere a cualquier vehículo conocido en las
técnicas farmacéuticas para la administración de compuestos a un
paciente. Puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico adecuado,
siempre que no surjan problemas de compatibilidad. Un vehículo
farmacéutico preferido es la solución salina fisiológica (0,9% de
cloruro sódico), 95% de dextrosa en agua.
La administración de una dosis eficaz o de una
cantidad eficaz del inhibidor de sulfatasa a un paciente puede
realizarse mediante inyección parenteral, tal como por vía
intravenosa, intratecal, intramuscular o intraarterial. Los
compuestos pueden administrarse también por vía bucal o
transdérmica, o por cualquier otro medio conocido por los expertos
en la materia. Se prefiere la administración bucal.
Tal como se utilizan en la presente memoria, las
expresiones "cantidad eficaz" y "dosis eficaz" se refieren
a la cantidad de uno o más de los compuestos dados a conocer en la
presente memoria requeridos para conseguir por lo menos algún nivel
de inhibición enzimática en el paciente. Típicamente, ésta será una
cantidad suficiente para proporcionar un resultado deseado o un
tratamiento deseado en un paciente, tal como reducir el tamaño del
tumor o rebajar la concentración de estrógeno. La expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de
uno o más de los compuestos de la presente invención requerida para
tratar terapéuticamente a un paciente. Dicho tratamiento es
apropiado en pacientes que tienen una enfermedad dependiente de
estrógenos. Asimismo, la expresión "cantidad profilácticamente
eficaz" se refiere a la cantidad de uno o más de los compuestos
de la presente invención necesaria para tratar profilácticamente a
un paciente. Dicho tratamiento es apropiado en pacientes que, por
ejemplo, se someten a intervención quirúrgica para eliminar
cánceres; los compuestos de la presente invención deberían
administrarse para inhibir el crecimiento de cualquiera de las
nuevas células tumorales que aparezcan. Se apreciará que existe
solapamiento entre el tratamiento "terapéutico" y
"profiláctico".
Como apreciarán los expertos en la materia, la
dosis de compuesto administrada, la vía de administración y la
duración de la terapia dependerán del individuo en tratamiento,
teniendo en consideración factores tales como la enfermedad
dependiente de estrógeno particular que se está tratando, el peso
corporal del paciente, otras terapias que se empleen para tratar al
paciente, y el proceso, respuesta clínica y tolerancia del paciente.
La dosis, administración y duración de la terapia pueden ser
determinadas por un experto en la materia en el momento de la
evaluación de éstas y factores similares. Un paciente típico será
una mujer posmenopáusica o una mujer premenopáusica que haya sido
ovariectomizada. Aunque la dosis y la administración variarán de un
paciente a otro, una dosis típica estará comprendida entre 0,005 mg
y 2 mg de los presentes compuestos por kg de peso corporal, y se
administrará diariamente.
Los ejemplos siguientes se proponen a título
ilustrativo y no limitativo de la invención en modo alguno.
En todos los ejemplos, los productos químicos y
la gel de sílice se adquirieron en Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, WI). Se comprobó la pureza de los productos químicos por
cromatografía en capa fina y RMN. Los productos bioquímicos, estrona
y sulfato de estrona se adquirieron en Sigma Chemical Company (St.
Louis, MO). El sulfato de
[6,7-^{3}H]estrona se adquirió en Dupont
Company. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato capilar
de punto de fusión Thomas Hoover y no se corrigieron. Se obtuvieron
espectros por RMN de protón con un espectrofotómetro Broker
WH-300 (300 MHz). Los análisis elementales fueron
realizados por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA). Se analizaron
muestras radioactivas con los contadores de centelleo líquido
Packard Tri-Carb 4530 y Beckman
LS-6500. La mezcla de centelleo líquido fue Ecolume
(ICN, Costa Mesa, CA), y Packard Utima Gold.
Los minerales de referencia corresponden con los
mostrados en la Figura 3.
A una solución de estrona (compuesto 1) que
comprende 5 g (22 mmoles) de compuesto 1 en acetona (150 ml) se
añadió K_{2}CO_{3} (4,56 g, 33 mmoles) y bromuro de bencilo (3,9
ml, 33 mmoles). Se calentó a reflujo la solución durante 2 días y se
evaporó la solución a sequedad y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó (Na_{2}SO_{4}) la capa de acetato de etilo y se evaporó la
solución a sequedad para dar un sólido amarillento. Se lavó el
exceso de bromuro de bencilo en el sólido con éter de petróleo para
dar un sólido blanco (compuesto 2). Se utilizó el sólido para la
etapa siguiente sin purificación adicional (\sim81% de
rendimiento).
A una solución del compuesto 2, que comprende
4,8 g (13 mmoles) del compuesto 2 en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se
añadió
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(3 g, 14 mmoles) y anhídrido tríflico (6 g, 27 mmoles) a 0ºC. Se
agitó la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente y se filtró la
mezcla y se lavó el filtrado con solución de bicarbonato sódico al
10%. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) a continuación, se
filtró y se evaporó y se cromatografió (éter de petróleo:acetato de
etilo, 2:1) para dar un sólido amarillento (5,2 g, 84,5%) (compuesto
3).
Una mezcla de compuesto 3 triflato (1,4 g, 3,02
mmoles), acetato de paladio (II) (60 mg, 0,26 mmoles),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp)
(110 mg, 0,26 mmoles), trietilamina (2 ml) y
n-propilamina (7 ml) en dimetilformamida (DMF, 20
ml) se calentó a 70ºC con monóxido de carbono barboteado durante 5,5
horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de
etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 10% (HCl),
bicarbonato sódico acuoso al 10% (NaHCO_{3}) y salmuera. Se secó
la capa orgánica con sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se purificó el residuo con cromatografía en gel de
sílice y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo (EtOAc),
(4:1), dando la amida \alpha,\beta-insaturada
pura (compuesto 4) (1,04 g, 80%). p. f. 136-138ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3 H,
CH_{2}CH_{3}), 0,99 (s, 3 H, CH_{3}),
3,22-3,29 (q, 2 H, NHCH_{2}), 5,0 (s, 2 H,
CH_{2}Ph), 5,63 (brs, 1 H, NH), 6,30 (brs, 1 H,
16-CH), 6,70 (d, 1 H, ArH),
6,74-6,78 (dd, 1 H, ArH), 7,17 (d, 1 H, ArH),
7,29-7,42 (m, 5 H, CH_{2}Ph).
Se disolvió el compuesto 4 (0,9 g, 2,09 mmoles)
en cloroformo (30 ml) y yoduro de trimetilsililo
(TMS-I, 0,9 ml, 6,28 mmoles) se añadió en una
porción a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió metanol (15
ml) a la solución para enfriar la reacción y se evaporó el metanol a
presión reducida. La solución de cloroformo restante se lavó con
solución de tiosulfato sódico al 10% para neutralizar el yoduro y se
secó la solución con sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó
la solución y se cromatografió utilizando gradiente de elución de
CH_{2}Cl_{2} plano hasta acetato de etilo al 10% en
CH_{2}Cl_{2} dando 605 mg del compuesto 5 (85,1% de
rendimiento). p. f. 168,5-169ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3 H, CH_{2}CH_{3}), 0,99 (s,
3 H, CH_{3}), 3,23-3,29 (q, 2 H, NHCH_{2}), 4,66
(s, 1 H, OH), 5,64 (brs, 1 H, NH), 6,30 (brs, 1 H,
16-CH), 6,55 (d, 1 H, ArH), 6,59 - 6,63 (dd, 1 H,
ArH), 7,12 (d, 1 H, ArH).
A una solución que comprendía 400 mg (0,93
mmoles) de compuesto 5 y
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(DBMP) (0,6 g, 2,79 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió
cloruro de sulfamoílo (1 g, 8,6 mmoles) en porciones con agitación a
0ºC. Se agitó la solución durante 3,5 h a temperatura ambiente. Se
lavó la solución con agua hasta neutralidad, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido
se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}:éter de
petróleo:acetato de etilo, 2:2:1) para dar 404 mg del compuesto 6
(82,7%), p. f. 185,3-186ºC; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, 3 H,
CH_{2}CH_{3}), 0,91 (s, 3 H, CH_{3}), 3,04 (t, 2 H,
NHCH_{2}), 6,34 (brs, 1 H, 16-CH), 6,98 (d, 1 H,
ArH), 6,99-7,02 (dd, 1 H, ArH), 7,32 (d, 1 H, ArH),
7,74 (brs, 1 H, NHCH_{2}), 7,89 (s, 2 H, NH_{2}). Análisis
calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{4}S: C, 63,13; H, 7,22;
N, 6,69. Obtenido C, 63,36; H, 7,24; N, 6,63.
Una solución que comprendía 108 mg del compuesto
6 en 7 ml de etanol se agitó sobre 15 mg de paladio (10% en peso
sobre carbón activado, 50% en base húmeda) bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 5 h. Se eliminó el catalizador por filtración con
tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1),
dando el compuesto 7 puro (87 mg, 80%). ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,59 (s, 3 H, CH_{3}),
0,84 (t, 3 H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 2,90 (dt, 2 H, J = 5,8,
7,3 Hz, NHCH_{2}), 3,07-3,20 (m, 1 H,
17-CH), 6,95 (d, 1 H, J = 2,6 Hz, ArH), 7,00 (dd, 1
H, J = 2,6, 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,46 (brt,
1 H, J = 5,8 Hz, NHCH_{2}), 7,83 (brs, 2 H, NH_{2}).
Los numerales de referencia corresponden a los
mostrados en las Figuras 4, 5 y 6.
Se añadieron 0,84 ml de cloruro de oxalilo a una
solución que comprende 750 mg del compuesto 8 (descrito en
Tetrahedron Letters, 26, 1109-1112, 1985) en
25 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a 0ºC. Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la eliminación del
disolvente y del cloruro de oxalilo, se añadieron 20 ml de
tetrahidrofurano (THF) anhidro a la mezcla de reacción. La solución
de 4 ml se añadió a una solución que comprende 0,19 ml de butilamina
en 2 ml de THF a 0ºC y la solución se agitó durante 2 horas. Tras la
evaporación del disolvente, se añadieron 5 ml de agua. El
precipitado formado se filtró y se disgregó con 3 ml de éter
isopropílico, dando el compuesto 9a (124 mg, 70%).
A una solución que comprende 119 mg del
compuesto 9a en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 0,64
ml de BBr_{3} (solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) a -15ºC en
atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,3 horas y se enfrió añadiendo metanol
y agua a 0ºC. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo
con cloroformo (CHCl_{3}). Se secó la capa orgánica combinada con
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se disgregó con
2,5 ml de EtOAc y 2,5 ml de hexano, dando el compuesto 10a (89 mg,
78%).
Se añadió hidruro sódico (20 mg) a una solución
que comprende 73 mg del compuesto 10a en 2 ml de DMF anhidro a 0ºC.
Se agitó la solución durante 25 minutos y se añadieron en una
porción 126 mg de clorosulfonamida. La solución se agitó a
continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió hielo
y solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción.
Se filtró el precipitado formado y se lavó con agua. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CHCl_{3}:metanol,
50:1), dando el compuesto 11a (85 mg, 96%). FAB-MS
m/z 433 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 3,08 (dt, 2H, J = 5,6,
6,6 Hz, NHCH_{2}), 6,34 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (s,
1H, ArH), 7,01 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6
Hz, ArH), 7,71 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NHCH_{2}), 7,88 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11b a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 447
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (t, 3H, J = 6,7 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 3,07 (dt, 2H, J = 5,8,
6,6 Hz, NHCH_{2}), 6,34 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (s,
1H, ArH), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6
Hz, ArH), 7,71 (t, 1H, J = 5,8 Hz, NHCH_{2}), 7,88 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11c a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 461
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, 3H,
CH_{2}CH_{3}), 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 3,07 (dt, 2H,
NHCH_{2}), 6,34 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (s, 1H, ArH),
7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,71
(brt, 1H, NHCH_{2}), 7,88 (s, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11d a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 433
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (d, 6H, J = 6,9 Hz,
CH(CH_{3})_{2}), 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,73 (m,
1H, CH(CH_{3})_{2}), 2,78-3,00 (m,
2H, NHCH_{2}), 6,36 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (d, 1H, J
= 2,3 Hz, ArH), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J
= 8,6 Hz, ArH), 7,74 (t, 1H, J = 6,3 Hz, NHCH_{2}), 7,88 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11e a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 433
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,29
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 6,30 (s, 1H,
16-CH), 6,97 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,01 (m, 1H,
ArH), 7,03 (s, 1H, NHC(CH_{3})_{3}), 7,33 (d, 1H,
J = 8,6 Hz, ArH), 7,89 (s, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11f a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 391
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 2,62
(d, 3H, J = 4,6 Hz, NHCH_{3}), 6,35 (s, 1H,
16-CH), 6,97 (s, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,69 (d, 1H, J = 4,6 Hz,
NHCH_{3}), 7,88 (s, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11g a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 405
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 1,03
(t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,12 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 6,36 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (d, 1H,
J = 2,3 Hz, ArH), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H,
J = 8,6 Hz, ArH), 7,75 (t, 1H, J = 5,7 Hz, NHCH_{2}), 7,89 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11h a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 419
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 1,072
(d, 3H, J = 5,6 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 1,074 (d, 3H,
J = 6,6 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 3,93 (m, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 6,36 (s, 1H,
16-CH), 6,97 (s, 1H, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,52 (m, 1H, NHCH), 7,88 (s,
2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11i a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 433
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz,
CHCH_{3}), 3,75 (m, 1H, CHCH_{3}), 6,34 (s, 1H,
16-CH), 6,98 (s, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,44 (m, 1H, NHCH), 7,88 (s,
2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11j a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 447
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,76 (t, 3H, J = 7,4 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,22 (s, 3H,
C(CH_{3})_{2}), 1,23 (s, 3H,
C(CH_{3})_{2}), 6,29 (s, 1H,
16-CH), 6,85 (s, 1H, NH), 6,98 (s, 1H, ArH), 7,02
(d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,87 (s,
2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11k a partir del
compuesto 8. FAB-MS m/z 447
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (d, 6H, J = 6,6 Hz,
C(CH_{3})_{2}), 0,91 (s, 3H, CH_{3}), 3,10 (m,
2H, NHCH_{2}), 6,33 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (s, 1H,
ArH), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH),
7,69 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NH CH_{2}), 7,88 (s, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11l a partir del
compuesto 8. TOF-MS m/z 433
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,99 (s, 3H, CH_{3}), 1,05
(t, 6H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,20-3,48 (m,
4H, CH_{2}CH_{3}), 5,76-5,82 (m, 1H,
16-CH), 6,96 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,01 (dd, 1H,
J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,84 (brs, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para las
síntesis de sulfamato 11a, se preparó el compuesto 11m a partir del
compuesto 8. TOF-MS m/z 433
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,81 (t, 3H, J = 7,6 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,99 (s, 3H, CH_{3}), 2,74-3,04
(m, 3H, NCH_{3}), 3,20-3,40 (m, 2H, NCH_{2}),
5,81 (brs, 1H, 16-CH), 6,96 (d, 1H, J = 2,3 Hz,
ArH), 7,00 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,84 (brs, 2H, NH_{2}).
Según las cuatro etapas mostradas en la Figura
4, se preparó el compuesto 11n a partir del compuesto 8a el cual se
preparó a partir de acetato de estrona según un procedimiento
conocido (por ejemplo, Tetrahedron Letters 26,
1109-1112, 1985). TOF-MS m/z
421 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,15
(t, 3H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,82 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,29 (s, 1H, 16-CH), 6,98 (s, 1H,
ArH), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH),
7,88 (brs, 2H, NH_{2}), 10,93 (s, 1H, CONH).
El compuesto 11o se sintetizó de manera similar
que el 11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. El compuesto 11o se preparó a partir del compuesto 12.
EI-MS m/z 376 M^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (s, 3H, CH_{3}), 6,44
(brs, 1H, 16-CH), 6,74 (brs, 2H, CONH_{2}), 6,97
(s, 1H, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz,
ArH), 7,89 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}).
El compuesto 11p se sintetizó de manera similar
que el 11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. El compuesto 11p se preparó a partir del compuesto 12.
EI-MS m/z 404 M^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,98 (s, 3H, CH_{3}), 2,93
(brs, 6H, N(CH_{3})_{2}), 5,86 (s, 1H,
16-CH), 6,97 (s, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz,
ArH), 7,31 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,89 (s, 2H,
SO_{2}NH_{2}).
El compuesto 11t se sintetizó de manera similar
que el 11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. El compuesto 11t se preparó a partir del compuesto 12.
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,80
(s, 3H, CH_{3}), 2,98 (s, 3H, NCH_{3}), 3,40 (s, 3H, OCH_{3}),
6,10 (s, 1H, 16-CH), 6,95 (s, 1H, ArH), 7,15 (dd,
1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,95 (s, 2H,
NH_{2}).
El compuesto 16q se obtuvo a partir del
compuesto 15 mediante inserción-amidación del
carbonilo; el compuesto 11q se sintetizó de manera similar que el
11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. EI-MS m/z 460 M^{+}; ^{1}H RMN
(250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 6H,
CH_{2}CH_{3}), 1,09 (s, 3H, CH_{3}), 3,30-3,45
(m, 4H, NCH_{2}), 5,85 (s, 1H, 16-CH), 6,97 (s,
1H, ArH), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,36 (d, H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,95 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}).
El compuesto 16r se obtuvo a partir del
compuesto 15 mediante inserción-amidación del
carbonilo; el compuesto 11r se sintetizó de manera similar que el
11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. EI-MS m/z 460 M^{+}; ^{1}H RMN
(250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (s, 3H,
CH_{3}), 1,30 (brs, 12H, CH(CH_{3})_{2}), 3,90
(m, 2H, CH(CH_{3})_{2}), 5,45 (s, 1H,
16-CH), 6,75 (s, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,10 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,70 (s, 2H,
SO_{2}NH_{2}).
El compuesto 16s se obtuvo a partir del
compuesto 15 mediante inserción-amidación del
carbonilo; el compuesto 11s se sintetizó de manera similar que el
11a excepto que se utilizó TMS-I en lugar de
BBr_{3}. EI-MS m/z 446 M^{+}; ^{1}H RMN
(250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (s, 3H,
CH_{3}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,45 (brs, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 5,90 (s, 1H,
16-CH), 7,15 (s, 1H, ArH), 7,30 (d, 1H, J = 8,6 Hz,
ArH), 7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 8,05 (s, 2H,
SO_{2}NH_{2}).
Los números de referencia corresponden con los
mostrados en la Figura 7.
Una mezcla de triflato (compuesto 15) (1,1 g,
2,37 mmoles), acetato de paladio (II) (45 mg, 0,20 mmoles),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp)
(66 mg, 0,16 mmoles), y n-propanol (8 ml) en
dimetilformamida (DMF, 10 ml) se calentó a 60ºC con monóxido de
carbono barboteado durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua. Se
secó la capa orgánica con sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se purificó el residuo por cromatografía en gel de
sílice y se eluyó con cloruro de metileno (CHCl_{2}) dando el
éster \alpha-\beta-insaturado
puro (compuesto 18) (875 mg, 89,1%). p. f. 84-85ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (s, 3H, CH_{3}),
1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH_{3}), 4,13 (t, 2H, J = 6,6 Hz,
OCH_{2}), 5,05 (s, 2H, CH_{2}PH), 6,7 - 7,4 (m, 9H,
16-H y ArH).
Se disolvió el compuesto 18 (780 mg, 1,81
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (16 ml) y se añadió yoduro de
trimetilsililo (TMS-1, 0,9 ml, 6,28 mmoles) en una
porción a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió a
continuación agua a la solución y la mezcla se agitó durante 30 min.
Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se separó la capa
orgánica y se lavó con solución de trisulfato sódico al 10% hasta
neutralizar el yoduro y la solución se secó con sulfato de sodio
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó la solución y se purificó el residuo
por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con cloruro de
metileno (CH_{2}Cl_{2}):acetato de etilo (EtOAc) (4:1) dando el
compuesto 19 (590 mg, 95,7%) p. f.
139,7-140,7ºC.
A una solución del compuesto 19 que comprende
250 mg (0,73 mmoles) del compuesto 19 y
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(DBMP) (0,6 g, 3,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió
cloruro de sulfamoílo (1 g, 8,6 mmoles) en porciones en agitación a
0ºC. La solución se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente.
Se lavó la solución con agua hasta neutralidad, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido
se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 4:1) para dar
293 mg de 20 (95%). p. f. 113,9-115,2ºC; ^{1}H
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (s, 3H,
CH_{3}), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH_{3}), 4,04 (t, 2H, J = 6,3
Hz, OCH_{2}), 6,78 (brs, 1H, 16-CH), 6,98 (d, 1H,
J = 1,8 Hz, ArH), 7,02 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H,
J = 8,4 Hz, ArH), 7,91 (s, 2H, NH_{2}). Análisis calculado para
C_{22}H_{29}NO_{5}S: C, 62,98; H, 6,97; N, 3,34. Obtenido C,
62,86; H, 6,90; N, 3,32.
Se sintetizó el compuesto 20b de manera similar
que el compuesto 20a. ^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (s, 3H,
18-CH_{3}), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{3}),
4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 3,70 (s, 3H, CH_{3}), 6,70 (s,
1H, 16-CH), 6,92 (s, 1H, ArH), 6,98 (dd, 1H, J = 8,4
Hz, ArH), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,82 (s, 2H, NH_{2}).
Se sintetizó el compuesto 20c de manera similar
que el compuesto 20a. ^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 3,70
(s, 3H, CH_{3}), 6,80 (s, 1H, 16-CH), 6,98 (s, 1H,
ArH), 7,00 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH),
7,90 (s, 2H, NH_{2}).
Los números de referencia corresponden con los
mostrados en la Figura 11.
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29d a partir del
compuesto 11d. TOF-MS m/z 435 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,60
(s, 3H, CH_{3}), 0,84 (d, 6H, J = 6,9 Hz,
CH(CH_{3})_{2}), 2,60-3,16 (m, 2H,
NHCH_{2}), 6,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,00 (dd, 1H, J = 2,3,
8,6 Hz, ArH), 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,49 (brt, 1H, J = 5,6
Hz, NHCH_{2}), 7,84 (brs, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29e a partir del
compuesto 11e. FAB-MS m/z 435 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,59
(s, 3H, CH_{3}), 1,26 (s, 9H, CH(CH_{3})_{3}),
6,89 (s, 1H, NH), 6,96 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,01 (dd, 1H, J =
2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,87 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29f a partir del
compuesto 11f. FAB-MS m/z 393 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,60
(s, 3H, CH_{3}), 2,59 (d, 3H, J = 3,6 Hz, NHCH_{3}), 6,96 (d,
1H, J = 2,3 Hz, ArH), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,34 (d,
1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,29 (m, 1H, NHCH_{3}), 7,87 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29g a partir del
compuesto 11g. FAB-MS m/z 407 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,60
(s, 3H, CH_{3}), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,02
(m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 3,16 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 6,96 (d,
1H, J = 2,0 Hz, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,34 (d, 1H, J
= 8,6 Hz, ArH), 7,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NHCH_{2}), 7,87 (s, 2H,
NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29h a partir del
compuesto 11h. TOF-MS m/z 421 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,58
(s, 3H, CH_{3}), 1,00-1,10 (m, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3,38-3,50 (m, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 6,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH),
7,00 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz, ArH), 7,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NHCH),
7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,85 (brs, 2H, NH_{2}).
De maneras similares a las descritas para la
síntesis del compuesto 7, se preparó el compuesto 29m a partir del
compuesto 11m. TOF-MS m/z 435 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
0,60-0,68 (m, 3H, CH_{3}),
0,76-0,88 (m, 3H, CH_{2}CH_{3}),
2,70-3,70 (m, 5H,
NH(CH_{3})CH_{2}), 6,95 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH),
7,00 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz, ArH), 7,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH),
7,83 (brs, 2H, NH_{2}).
Los números de referencia corresponden con los
mostrados en la Figura 9.
A una solución del compuesto 21 (0,37 g, 1,0
mmoles) en DMF (10 ml) se añadió hidruro sódico (0,115 g, 5 mmoles)
a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos y se añadió
clorosulfonamida (0,73 g, 5 mmoles). Se agitó la solución durante 6
h más. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de
NH_{4}Cl enfriada con hielo y a continuación se extrajo con EtOAc.
Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}; EtOAc, 15:1). FAB-MS m/z
428 (M+H)^{+}; RMN (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 0,65 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 0,70 (s, 3H, CH_{3}),
6,15 (s, 1H, 16-CH), 7,01 (s, 1H, ArH), 7,55 (m,
1H, NH), 7,70 (s, 1H, ArH), 8,90 (s, 1H-CH=N-).
A una solución del compuesto 22 (0,428 g, 1
mmol) en metanol (4 ml) se añadió NaBH_{4} (0,037 g, 0,96 mmoles)
a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h y la mezcla se vertió
en NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:éter Pet, 1:1).
FAB-MS m/z 430 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (t, 3H,
CH_{2}CH_{3}), 0,75 (s, 3H, CH_{3}), 4,30 (s, 2H,
CH_{2}NHSO_{2}), 6,20 (s, 1H, 16-CH), 6,55 (s,
1H, ArH), 7,05 (s, 1H, ArH), 7,60 (m, 1H, amida NH), 8,25 (m, 1H,
CH_{2}NHSO_{2}).
Los números de referencia corresponden con los
mostrados en la Figura 12.
Se preparó el compuesto 30 a partir del
compuesto 24 en tres etapas (amidación, desprotección y
sulfamoilación) según el procedimiento dado a conocer por Li, et
al., Steroids, 63:425-32 (1998).
FAB-MS m/z 421 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (s, 3H, CH_{3}),
0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH_{2}CH_{3}), 2,07 (m, 2H,
COCH_{2}), 3,81 (m, 1H, 17-CH), 6,96 (d, 1H, J =
2,3 Hz, ArH), 7,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,32 (d, 1H, J = 8,6
Hz, ArH), 7,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz, NHCO), 7,87 (s, 2H,
NH_{2}).
En los compuestos preparados según los
procedimientos de los Ejemplos anteriores se determinó su actividad
biológica en la inhibición de la actividad de sulfatasa utilizando
un procedimiento de análisis de conversión in vitro. Los
compuestos específicos analizados se presentan en la Tabla 2, a
continuación. Como apreciarán los expertos en la materia, este
análisis está basado en la inhibición de la conversión de sulfato de
^{3}H-estrona a ^{3}H-estrona
por la enzima estrona sulfatasa. El volumen final del análisis
enzimático fue de 0,15 ml. A un microtubo de 1,5 ml se añadieron
sulfato de [6.7-^{3}H] estrona (concentración
final 3,3 nmoles/l; 300.000 dpm/tubo); un inhibidor a varias
concentraciones en DMSO y estrona sulfatasa humana recombinante (33
ng/tubo) en solución salina tamponada con fosfato, que contiene
sacarosa 0,25 M y nicotinamida 0,04 M, pH 7. Se purificó
parcialmente estrona sulfatasa humana recombinante procedente de
células de ovario de hámster chino (CHO) en las que se transfectó
ADNc de estrona sulfatasa humana. El ensayo comenzó por la adición
del sustrato de sulfato de estrona. Después de 60 minutos de
incubación a 37ºC, se añadieron 0,5 ml de tolueno para enfriar el
ensayo. Se incubaron muestras de referencia sin inhibidor
simultáneamente. Se obtuvieron muestras de blanco incubando sin
estrona sulfatasa. Las muestras enfriadas se agitaron durante 30
segundos y se centrifugaron (9.000 rpm durante 5 minutos). Se
obtuvieron doscientos ciencuenta mililitros de cada muestra enfriada
para determinar la cantidad de formación de producto. La formación
de producto para las muestras que contienen un inhibidor se comparó
con la de las muestras de referencia (sin inhibidores) introducidas
simultáneamente. Esto se comunicó como porcentaje de inhibición de
la muestra de referencia que es igual a
100 x
\frac{\text{Formación de producto para la muestra que contiene un
inhibidor}}{\text{Formación de producto para la muestra sin
inhibidor
(referencia)}}
Cada componente se ensayó en todo un intervalo
de concentraciones (0,025 a 2,5 nM) para la determinación de la
sensibilidad a la dosis y para el cálculo de los índices IC_{50}.
Cada concentración se ensayó por duplicado en tres experimentos
independientes. Ambos compuestos presentaron inhibición dependiente
de la dosis de la actividad de estrona sulfatasa tal como se
determinó mediante el ensayo de conversión in vitro. En la
Tabla 2 se presentan los índices IC_{50}, que representan la
concentración que produjo el 50% de inhibición de la actividad de
estrona sulfatasa en este ensayo. Se determinaron los índices
IC_{50} realizando análisis de regresión lineal del porcentaje de
referencia frente a la concentración (log 10); la ecuación
resultante se utilizó a continuación para determinar la
concentración que producía el 50% de inhibición.
Se ensayaron los compuestos 7, 29d, 29h y 29m de
la manera descrita para el Ejemplo 6. Los resultados se presentan en
la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un grupo alquilo
inferior que tiene uno a seis
carbonos;
R_{3} se selecciona de entre el grupo:
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos, y grupos
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen uno a seis carbonos
pero que cuando uno de R_{4} o R_{5} es hidrógeno el otro no es
un grupo alquilo de cadena lineal que tiene cuatro a catorce
carbonos;
R_{7} se selecciona de entre
hidrógeno y grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen uno a catorce carbonos y
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de entre
hidrógeno, grupos alquilo que tienen uno a catorce carbonos y grupos
alcoxi que tienen uno a seis carbonos, pero cuando R_{7}
es
y uno de R_{12} o R_{13} es
hidrógeno el otro no es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene
cuatro a catorce
carbonos;
m es de 0 a 2; y
X e Y son ambos carbonos y el enlace entre X e Y
es simple o doble, excepto cuando R_{3} es
el enlace entre X e Y es
simple;
con la condición de que el compuesto no sea
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
y m es
2.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que el enlace entre X e Y es doble, R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} se selecciona de entre el
grupo constituido por H, metilo y etilo y R_{3} se selecciona de
entre el grupo constituido por hidrógeno, y los grupos metilo,
etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo,
sec-butilo, isopentilo, hexilo y
etoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} es un grupo alquilo con
uno a cinco carbonos y R_{3} es un grupo alquilo con uno a seis
carbonos.
6. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que el enlace entre X e Y es doble, R_{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{4} y R_{5} son ambos
grupos metilo, ambos grupos propilo o ambos grupos
isopropilo.
7. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que el enlace entre X e Y es sencillo, R_{3} es
R_{4} se selecciona de entre el
grupo constituido por H y un grupo metilo y R_{5} se selecciona de
entre el grupo constituido por los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo y
terc-butilo.
8. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{3} es
y R_{7} es un grupo alquilo con
uno a ocho
carbonos.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{7} es propilo.
10. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{3} es
R_{4} es H y R_{5} es un grupo
alquilo de cadena ramificada que tiene tres a catorce
carbonos.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R_{5} es un grupo alquilo de cadena ramificada que tiene tres
a ocho carbonos.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R_{5} es isopropilo.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 13, para el tratamiento de una enfermedad dependiente
de estrógenos.
15. Compuesto o composición farmacéutica según
la reivindicación 14, en el que la enfermedad es un cáncer de mama,
cáncer de vagina, cáncer de endometrio, cáncer de ovario o
endometriosis.
16. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición
farmacéutica según la reivindicación 13, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad dependiente
de estrógenos.
17. Utilización según la reivindicación 16, en
la que la enfermedad es un cáncer de mama, cáncer de vagina, cáncer
de endometrio, cáncer de ovario o endometriosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/236,842 US6288050B1 (en) | 1997-07-18 | 1999-01-25 | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US236842 | 1999-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2272256T3 true ES2272256T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=22891204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00904516T Expired - Lifetime ES2272256T3 (es) | 1999-01-25 | 2000-01-24 | Inhibidores de esteroide sulfatasa y procedimiento para la preparacion y la utilizacion de los mismos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6288050B1 (es) |
| EP (1) | EP1147124B1 (es) |
| JP (1) | JP3913475B2 (es) |
| KR (1) | KR20010108127A (es) |
| CN (1) | CN1159337C (es) |
| AT (1) | ATE338056T1 (es) |
| AU (1) | AU768677C (es) |
| BR (1) | BR0008437A (es) |
| CA (1) | CA2361168A1 (es) |
| DE (1) | DE60030410T2 (es) |
| ES (1) | ES2272256T3 (es) |
| HU (1) | HUP0200096A3 (es) |
| MX (1) | MXPA01007506A (es) |
| NO (1) | NO318836B1 (es) |
| NZ (1) | NZ512923A (es) |
| WO (1) | WO2000043408A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476011B1 (en) * | 1991-08-28 | 2002-11-05 | Sterix Limited | Methods for introducing an estrogenic compound |
| JP2000309599A (ja) * | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 |
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| US6953785B2 (en) | 2000-04-24 | 2005-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives |
| WO2002043704A1 (fr) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition a solubilite ou absorbabilite orale amelioree |
| US8026229B2 (en) * | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US20050002900A1 (en) * | 2001-11-06 | 2005-01-06 | Grace Wong | Method of treating estrogen responsive breast cancer |
| US20050079156A1 (en) * | 2001-11-06 | 2005-04-14 | Grace Wong | Method of treating endometreosis |
| US20040042416A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Ngo Chuong Ngoc | Virtual Local Area Network auto-discovery methods |
| EP1568381A1 (en) * | 2002-10-09 | 2005-08-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for hormone-dependent cancer |
| GB0306717D0 (en) * | 2003-03-24 | 2003-04-30 | Sterix Ltd | Compound |
| ES2339450T3 (es) * | 2003-03-24 | 2010-05-20 | Sterix Limited | Derivados de estrogenos como inhibidores de esteroide sulfatasa. |
| WO2005095437A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ステロイド誘導体の製造法 |
| EP3071541B1 (en) | 2013-11-21 | 2023-06-07 | Marquette University | Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform |
| WO2020092972A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | The Regents Of The University Of California | Compounds, compositions, and methods for treatment of androgen-mediated disease |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE86393C (es) | ||||
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9118465D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| US5556847A (en) | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| US5571933A (en) | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| US5567831A (en) | 1995-08-16 | 1996-10-22 | Duguesne University Of The Holy Ghost | Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use |
| DE19540233B4 (de) * | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5763492A (en) | 1996-10-01 | 1998-06-09 | Duguesne University Of The Holy Ghost | Methods for effecting memory enhancement mediated by non-steroidal sulfatase inhibitors |
| US5763432A (en) | 1997-01-29 | 1998-06-09 | Sri International | Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US6046186A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-04 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1999
- 1999-01-25 US US09/236,842 patent/US6288050B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-24 BR BR0008437-9A patent/BR0008437A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-24 WO PCT/US2000/001723 patent/WO2000043408A2/en not_active Ceased
- 2000-01-24 KR KR1020017009333A patent/KR20010108127A/ko not_active Abandoned
- 2000-01-24 ES ES00904516T patent/ES2272256T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 HU HU0200096A patent/HUP0200096A3/hu unknown
- 2000-01-24 AU AU26259/00A patent/AU768677C/en not_active Ceased
- 2000-01-24 NZ NZ512923A patent/NZ512923A/xx unknown
- 2000-01-24 CA CA002361168A patent/CA2361168A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-24 JP JP2000594824A patent/JP3913475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-24 AT AT00904516T patent/ATE338056T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-24 MX MXPA01007506A patent/MXPA01007506A/es unknown
- 2000-01-24 EP EP00904516A patent/EP1147124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 CN CNB008031088A patent/CN1159337C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-24 DE DE60030410T patent/DE60030410T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-24 NO NO20013632A patent/NO318836B1/no unknown
- 2001-08-03 US US09/921,668 patent/US6399595B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6288050B1 (en) | 2001-09-11 |
| NO20013632D0 (no) | 2001-07-24 |
| CA2361168A1 (en) | 2000-07-27 |
| JP2002535340A (ja) | 2002-10-22 |
| KR20010108127A (ko) | 2001-12-07 |
| ATE338056T1 (de) | 2006-09-15 |
| US6399595B1 (en) | 2002-06-04 |
| HUP0200096A2 (hu) | 2002-07-29 |
| NZ512923A (en) | 2003-01-31 |
| BR0008437A (pt) | 2001-10-30 |
| AU768677B2 (en) | 2003-12-18 |
| NO318836B1 (no) | 2005-05-09 |
| EP1147124B1 (en) | 2006-08-30 |
| AU2625900A (en) | 2000-08-07 |
| HUP0200096A3 (en) | 2003-01-28 |
| NO20013632L (no) | 2001-09-03 |
| CN1340056A (zh) | 2002-03-13 |
| JP3913475B2 (ja) | 2007-05-09 |
| DE60030410T2 (de) | 2007-08-30 |
| MXPA01007506A (es) | 2003-06-24 |
| WO2000043408A2 (en) | 2000-07-27 |
| AU768677C (en) | 2004-11-11 |
| DE60030410D1 (de) | 2006-10-12 |
| CN1159337C (zh) | 2004-07-28 |
| WO2000043408A3 (en) | 2000-11-30 |
| EP1147124A2 (en) | 2001-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272256T3 (es) | Inhibidores de esteroide sulfatasa y procedimiento para la preparacion y la utilizacion de los mismos. | |
| ES2197232T3 (es) | Compuestos que contienen benzopirano y procedimiento de uso. | |
| ES2276463T3 (es) | Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
| ES2353413T3 (es) | 3-beta-hidroxi-17-(1h-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata. | |
| ES2278195T3 (es) | Ligandos de receptores de glucocorticoides para el tratamiento de trastornos metabolicos. | |
| AU729325B2 (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
| PT749437E (pt) | Utilizacoes farmaceuticas de derivados de esteroides | |
| PT900233E (pt) | Derivados ester nitrito e nitrato de esteroides uteis como farmacos anti-inflamatorios | |
| ES2337521T3 (es) | Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona. | |
| JP2001510200A5 (es) | ||
| ES2388752T3 (es) | Derivados esteroideos 11-fosforosos útiles como moduladores del receptor de progesterona | |
| ES2197634T3 (es) | Esteres de tioles de acidos 11beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbonicos sustituidos en s, procedimiento para su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. | |
| ES2260856T3 (es) | Derivados del 3-o-sulfamato de esteroide como inhibidores de estrona sulfatasa. | |
| PT869965E (pt) | Derivados esteroides de ester de nitrito uteis como drogas anti-inflamatorias | |
| ES2439947T3 (es) | Compuestos esteroideos como inhibidores de la sulfatasa esteroidea | |
| CA2171740C (en) | 0rally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene | |
| US6376687B1 (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
| ES2312965T3 (es) | Sulfamatos de d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-2-sustituidos con efectos antitumoral. | |
| ES2314739T3 (es) | Derivados de indol como moduladores de receptores de progesterona. | |
| ES2295645T3 (es) | Derivados de estrieno (3,2-b),(3,4-c) pirrol como moduladores de receptor de estrogenos. | |
| ES2314760T3 (es) | Compuestos esteroideos para la inhibicion de la sulfatasa esteroidea. | |
| ES2353133T3 (es) | Derivados de esteroides tetracíclicos útiles como moduladores del receptor de progesterona. | |
| PT1991559E (pt) | Derivados de oxa-esteróides como moduladores selectivos de receptor de progesterona | |
| Brunner | Preparation and reactions of some novel azasteroids and their N-chloro derivatives |