ES2319620T3

ES2319620T3 - Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona.

Info

Publication number: ES2319620T3
Application number: ES02747068T
Authority: ES
Inventors: Christopher D. Breder; Robert D. Colucci; Stephen A. Howard; Benjamin Oshlack; Curtis Wright
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2002-07-18
Publication date: 2009-05-11
Anticipated expiration: 2022-07-18
Also published as: ATE419039T1; PT1416842E; JP5133838B2; CY1108918T1; WO2003007802A2; DE60230632D1; EP1416842A4; WO2003007802A3; US20030069263A1; JP2005506965A; SI1416842T1; CA2454328A1; IL159917A0; DK1416842T3; JP4256259B2; CA2454328C; EP1416842B1; US7943173B2; WO2003007802A9; JP2009079055A

Abstract

Composición farmacéutica que comprende de 10 a 40 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de 0,65 a 0,9 mg de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona o sal de la misma.

Description

Combinaciones farmacéuticas de oxicodona y naloxona.

Antecedentes de la invención

Las formulaciones de oxicodona son a veces objeto de abuso. Una determinada dosis de oxicodona puede ser más potente al ser administrada parenteralmente en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Un modo de abuso de las formulaciones orales de oxicodona supone poner el agente activo en solución e inyectarlo. Antagonistas de los opioides han sido combinados con ciertos agonistas de los opioides a fin de impedir el abuso parenteral de estos fármacos.

En el estado de la técnica, la combinación de naloxona y pentazocina de liberación inmediata ha sido utilizada en tabletas que están disponibles en los Estados Unidos, estando disponibles comercialmente como Talwin®Nx de Sanofi-Wintlirop. El Talwin®Nx contiene pentazocina clorhidrato de liberación inmediata equivalente a 50 mg de base y naloxona clorhidrato equivalente a 0,5 mg de base. Ha estado disponible en Alemania para el manejo del dolor desde 1978 una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) (Valoron®N, Goedecke). Fue introducida en 1991 en Nueva Zelanda para el tratamiento del dolor una combinación fija de buprenorfina y naloxona (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman).

La Purdue Pharma L.P ha comercializado actualmente bajo el nombre comercial de OxyContin® oxicodona de liberación sostenida en formas de dosificación que contienen 10, 20, 40, 80 y 160 mg de oxicodona clorhidrato.

Las Patentes U.S. Núms. 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberación sostenida.

Las Patentes U.S. Núms. 4.769.372 y 4.785.000 concedidas a Kreek pretenden describir métodos para tratar a pacientes que padecen de dolor crónico o tos crónica sin provocar dismotilidad intestinal a base de administrar de 1 a 5 veces al día de 1 a 2 unidades de dosificación que comprenden de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 100 mg de antitusivo o analgésico opioide y de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 mg de un antagonista de los opioides que tiene de poca a ninguna actividad antagonista sistémica al ser administrado oralmente.

La Patente U.S. Nº 5.472.943 concedida a Crain et al. pretende describir métodos para acrecentar la potencia analgésica de agonistas de los opioides de acción bimodal a base de administrar el agonista con un antagonista de los opioides.

La Patente U.S. Nº 3.773.955 pretende describir formulaciones de liberación inmediata que comprenden agonistas de los opioides en combinación con 1 a 2,5 mg de naloxona.

Todos los documentos que aquí se citan, incluyendo los citados anteriormente, quedan incorporados a la presente por referencia en su totalidad a todos los efectos.

Objetos y breve exposición de la invención

La invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato dihidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato dihidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato dihidrato en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones de la invención que aquí se da a conocer, la forma de dosificación proporciona una liberación sostenida de la naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En ciertas realizaciones que proporcionan una liberación sostenida de la oxicodona o sal de la misma y de la naloxona o sal de la misma, la forma de dosificación, al ser sometida a ensayo in vitro por el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC, proporciona una disolución de la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma que es de \pm 30% con respecto al porcentaje de disolución de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al haber transcurrido 1 hora, a las 4 horas y a las 12 horas. Por ejemplo, si el porcentaje de disolución de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de un 40% al haber transcurrido 1 hora, el porcentaje de disolución de la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma sería de un 28% a un 52%.

En ciertas realizaciones de las anteriormente expuestas, la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tiene un porcentaje de disolución in vitro al haber transcurrido 1 hora, a las 4 horas y a las 12 horas que es de \pm 20% con respecto al porcentaje de disolución de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como alternativa es de \pm 10% con respecto al porcentaje de disolución de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o como alternativa es de \pm 5% con respecto al porcentaje de disolución de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otras realizaciones que proporcionan una liberación sostenida de la oxicodona o sal de la misma y de la naloxona o sal de la misma, el porcentaje de disolución in vitro de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según medición efectuada por el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC, es de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 60% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 60% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado al haber transcurrido 1 hora, de aproximadamente un 30 a aproximadamente n 75% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 75% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 2 horas, de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 90% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 90% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 4 horas, de más de aproximadamente un 60% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de más de aproximadamente un 60% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 8 horas, y de más de aproximadamente un 70% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y más de aproximadamente un 70% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 12 horas.

En otras realizaciones que proporcionan una liberación sostenida de la oxicodona o sal de la misma y de la naloxona o sal de la misma, el porcentaje de disolución in vitro de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según medición efectuada por el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC, es de aproximadamente un 30 a un 60% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 60% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado al haber transcurrido 1 hora, de aproximadamente un 40 a aproximadamente n 70% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 70% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 2 horas, de aproximadamente un 55 a aproximadamente un 90% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente un 55 a aproximadamente un 90% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 4 horas, de más de aproximadamente un 70% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de más de aproximadamente un 70% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 8 horas, y de más de aproximadamente un 80% (en peso) de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y más de aproximadamente un 80% (en peso) de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma liberado a las 12 horas.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona un AUC media (AUC = área bajo la curva) de oxicodona en plasma que es de un 80% a un 125% del AUC media de oxicodona en plasma que es proporcionada por una cantidad equivalente de base de oxicodona de un producto de referencia de liberación controlada (OxyContin® según descripción de la Physician's Desk Reference 2002) tras administración de dosis única a una población de sujetos humanos. En otras realizaciones, el AUC media de oxicodona en plasma es de un 90% a un 110% o de un 95% a un 105% del AUC media de oxicodona en plasma que es proporcionada por una cantidad equivalente de base de oxicodona del producto de referencia de liberación controlada tras administración de dosis única a una población de sujetos humanos.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona una Cmáx media de naloxona en plasma que es al menos un 50% menor que la Cmáx media de naloxona en plasma que es proporcionada por una cantidad equivalente de base de naloxona de un producto de referencia de liberación inmediata que contiene naloxona clorhidrato, es decir, de Talwin® Nx, según descripción de la Physician's Desk Reference 2002. En otras realizaciones, la Cmáx media de naloxona en plasma es al menos un 65% menor, o al menos un 80% menor que la Cmáx media de naloxona en plasma que es proporcionada por una cantidad equivalente de base de naloxona del producto de referencia de liberación inmediata que contiene naloxona clorhidrato, es decir, de Talwin® Nx, según la descripción de la Physician's Desk Reference 2002.

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En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona una Cmáx media de naloxona en plasma de menos de 180 pg/ml, de menos de 150 pg/ml o de menos de 100 pg/ml tras administración de dosis única a una población de sujetos humanos. En realizaciones más preferidas, la Cmáx media de naloxona en plasma es de menos de 50 pg/ml, de menos de 10 pg/ml o de menos de 5 pg/ml tras administración de dosis única a una población de sujetos humanos.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención contiene cualquier cantidad de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proporcionar una Cmáx media de naloxona en plasma de menos de 5 pg/ml tras administración de dosis única a una población de sujetos humanos.

En ciertas realizaciones de la invención que aquí se da a conocer, la forma de dosificación proporciona un efectivo alivio del dolor por espacio de al menos 12 horas tras administración oral en estado estacionario a pacientes humanos.

En ciertas realizaciones de la invención que aquí se da a conocer, la forma de dosificación proporciona un efectivo alivio del dolor por espacio de al menos 24 horas tras administración oral en estado estacionario a pacientes humanos.

En ciertas realizaciones de la invención que aquí se da a conocer, la forma de dosificación comprende una matriz que comprende la oxicodona clorhidrato y la naloxona clorhidrato interdispersadas en un excipiente de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a un método para reducir el potencial de abuso parenteral de una formulación de oxicodona, comprendiendo dicho método el paso de preparar las composiciones que aquí se dan a conocer.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor en un paciente humano, comprendiendo dicho uso el paso de administrar oralmente una forma de dosificación oral de liberación sostenida como las que aquí se describen.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor en un paciente humano, comprendiendo dicho uso el paso de administrar oralmente una forma de dosificación oral de liberación sostenida como las descritas cada 12 horas al menos hasta ser alcanzado el estado estacionario.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor en un paciente humano, comprendiendo dicho uso el paso de administrar una forma de dosificación oral de liberación sostenida como las descritas cada 24 horas al menos hasta ser alcanzado el estado estacionario.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor en un paciente humano, comprendiendo dicho uso el paso de administrar oralmente una composición farmacéutica como las aquí descritas que proporciona un efectivo alivio del dolor por espacio de al menos 12 horas tras administración oral en estado estacionario al paciente.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor en un paciente humano, comprendiendo dicho uso el paso de administrar oralmente una composición farmacéutica que es como las aquí descritas y proporciona un efectivo alivio del dolor por espacio de al menos 24 horas tras administración oral en estado estacionario al paciente.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a un método que es para fabricar una forma de dosificación oral de liberación sostenida y comprende los pasos de combinar oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un excipiente de liberación sostenida para formar una combinación de oxicodona y excipiente; añadir naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a la combinación de oxicodona y excipiente; y formar una forma de dosificación oral de liberación sostenida de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como alternativa, la naloxona puede ser combinada primeramente con el excipiente, siendo la oxicodona añadida a la mezcla de naloxona y excipiente. En otras realizaciones, la oxicodona y la naloxona pueden ser combinadas en concurrencia con o antes de la combinación con el excipiente. En ciertas realizaciones, un agente no es pretratado para estar en forma de liberación sostenida antes de la combinación con el otro agente.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor, comprendiendo dicho uso los pasos de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, e incrementar a continuación de ello la dosificación a base de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

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En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor, comprendiendo dicho uso los pasos de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, e incrementar a continuación de ello la dosificación a base de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida al uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor, comprendiendo dicho uso los pasos de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, e incrementar a continuación de ello la dosificación a base de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, e incrementar a continuación de ello la dosificación a base de administrar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de oxicodona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a aproximadamente 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporcione una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

A los efectos de la presente invención, la expresión "liberación sostenida" está definida como la liberación de la oxicodona o de la sal de la misma para mantener unas concentraciones en sangre (p. ej. en plasma) situadas dentro de la gama de concentraciones terapéuticas pero por debajo de los niveles tóxicos a lo largo de un prolongado periodo de tiempo en comparación con un producto de liberación inmediata, o sea p. ej. a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, la liberación sostenida es suficiente para proporcionar una formulación para administración dos veces al día o una vez al día. En ciertas realizaciones, el porcentaje de liberación de la naloxona o de la sal de la misma es de \pm 30% con respecto al porcentaje de disolución de la oxicodona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma al haber transcurrido 1 hora, a las 4 horas y a las
12 horas.

En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "parenteralmente" incluye las inyecciones subcutáneas, la inyección intravenosa, intramuscular e intraesternal, las técnicas de infusión u otros métodos de inyección conocidos en la técnica.

A no ser que se indique otra cosa, el vocablo "oxicodona" significa base de oxicodona. A no ser que se indique otra cosa, el vocablo "naloxona" significa base de naloxona. El vocablo "sal" significa una sal farmacéuticamente aceptable.

La expresión "estado estacionario" significa que la cantidad del fármaco que llega al sistema es aproximadamente igual a la cantidad del fármaco que sale del sistema. Así, en "estado estacionario", el cuerpo del paciente elimina el fármaco aproximadamente a la misma velocidad a la que el fármaco pasa a quedar disponible para el sistema del paciente a través de su absorción en la corriente sanguínea.

La expresión "cantidad parenteralmente eficaz de naloxona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma" significa que la naloxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una cantidad que es suficiente para antagonizar o antagonizar parcialmente el efecto de la oxicodona tras administración parenteral de la forma de dosificación y es inferior a una cantidad que antagoniza o antagoniza parcialmente el efecto de la oxicodona tras administración oral de la forma de dosificación.

A no ser que se especifique otra cosa, el vocablo "media" se refiere a la media aritmética.

La expresión "sujeto humano" significa un sujeto humano sano con metabolismo normal según lo que entiende un experto en la materia.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama de flujo de un método de producción de una realización de la presente invención.

Las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D son representaciones gráficas de la media de los perfiles de concentración en plasma-tiempo observados para la naloxona para los cuatro brazos de tratamiento del Ejemplo 8.

Las Figuras 3A, 3B, 3C y 3D son representaciones gráficas de los perfiles de concentración en plasma-tiempo observados para la naloxona para los cuatro brazos de tratamiento.

La Figura 4 es una representación gráfica de las concentraciones medias de oxicodona en plasma referidas al tiempo a continuación de ambos tratamientos del Ejemplo 9.

La Figura 5 es una representación gráfica de la concentración media en plasma observada a lo largo del tiempo para la naloxona para todos los sujetos evaluables para la seguridad.

La Figura 6 es una representación gráfica de la concentración media en plasma observada a lo largo del tiempo por géneros para la naloxona para todos los sujetos evaluables para la seguridad.

Descripción detallada de la invención

La forma de dosificación de la presente invención contiene una cantidad de oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma equivalente a una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg de oxicodona clorhidrato. Son dosificaciones particularmente preferidas de oxicodona clorhidrato las de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 40 mg. La oxicodona o sal de la misma es mezclada con adecuados excipientes farmacéuticamente aceptables para así obtener una liberación sostenida de la oxicodona.

La forma de dosificación de la presente invención contiene de aproximadamente 0,65 a aproximadamente 0,90 mg de naloxona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Son gamas de dosificaciones de sal de naloxona particularmente preferidas las que van desde aproximadamente 0,82 hasta aproximadamente 0,88 mg, y desde aproximadamente 0,84 hasta aproximadamente 0,86 mg. Las dosificaciones particularmente preferidas tienen aproximadamente 0,85 mg de sal de naloxona. Son gamas de dosificaciones de base de naloxona particularmente preferidas las que van desde aproximadamente 0,65 hasta aproximadamente 0,75 mg, y desde aproximadamente 0,67 hasta aproximada-
mente 0,73 mg. Las dosificaciones particularmente preferidas tienen aproximadamente 0,70 mg de base de naloxona.

La forma de dosificación de la presente invención contiene una cantidad de naloxona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma equivalente a una cantidad de aproximadamente 0,65 a aproximadamente 0,90 mg de naloxona clorhidrato dihidrato. Son gamas de dosificaciones de naloxona clorhidrato dihidrato particularmente preferidas las que van desde aproximadamente 0,82 hasta aproximadamente 0,88 mg, o desde aproximadamente 0,84 hasta aproximadamente 0,86 mg. Las dosificaciones particularmente preferidas tienen aproximadamente 0,85 mg de naloxona clorhidrato dihidrato. Son gamas de dosificaciones de base de naloxona particularmente preferidas las que van desde aproximadamente 0,65 hasta aproximadamente 0,75 mg, o una cantidad equivalente de una sal de la misma, y desde aproximadamente 0,67 hasta aproximadamente 0,73 mg o una cantidad equivalente de una sal de la misma. Las dosificaciones particularmente preferidas tienen aproximadamente 0,70 mg de base de naloxona o una cantidad equivalente de una sal de la misma.

La naloxona o sal de la misma puede ser puesta en una forma adecuada para proporcionar una liberación inmediata, o bien puede ser combinada con adecuados excipientes farmacéuticamente aceptables para así obtener una liberación sostenida de la naloxona o sal de la misma. La velocidad de liberación sostenida de la naloxona o sal de la misma puede ser igual a o distinta de la velocidad de liberación sostenida de la oxicodona o sal de la misma. Son realizaciones particularmente preferidas de la presente invención las formas de dosificación que comprenden 10 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato, 20 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato, 30 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato, 40 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato, o cantidades equivalentes de base de oxicodona, base de naloxona u otras sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Son particularmente preferidas las sales clorhidrato de oxicodona y naloxona.

Otras realizaciones particularmente preferidas de la presente invención son formas de dosificación que comprenden 10 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato dihidrato, 20 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato dihidrato, 30 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato dihidrato, o 40 mg de oxicodona clorhidrato y 0,85 mg de naloxona clorhidrato dihidrato.

En realizaciones en las que los agentes están ambos en liberación sostenida, la forma de dosificación preferiblemente libera la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proporcionar porcentajes de disolución in vitro, según medición efectuada por el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC, de acuerdo con los objetos de la invención.

La gama de cantidades de naloxona o sal de la misma que se da a conocer en la presente invención es una cantidad parenteralmente eficaz para impedir el abuso intravenoso a base de bloquear al menos parcialmente los efectos opioides de la oxicodona si la formulación es disuelta y administrada parenteralmente. Preferiblemente, la cantidad es también suficiente, tras administración parenteral en la mayoría de los individuos físicamente dependientes, para precipitar un síndrome de abstinencia de moderado a severo que es muy similar al que se observa tras la abrupta abstinencia de opioides. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia incluyen la anorexia, la pérdida de peso, la dilatación de la pupila, los escalofríos alternados con sudoración excesiva, los calambres abdominales, la náusea, los vómitos, los espasmos musculares, la hiperirritabilidad, la lacrimación, la rinorrea, la carne de gallina y la frecuencia cardíaca incrementada. La cantidad de naloxona no debería ocasionar un efecto adverso o una reducción de la eficacia analgésica tras administración oral a un paciente con dolor.

Formas de dosificación de liberación sostenida

Con la oxicodona (o sal de oxicodona) y opcionalmente con la naloxona (o sal de naloxona) se hace una formulación oral de liberación sostenida en forma de cualquier adecuado tipo de tableta, tableta recubierta o formulación multiparticulada de las que son conocidas para los expertos en la materia. La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir un material de liberación sostenida que es incorporado a una matriz junto con la oxicodona o sal de la misma con o sin la naloxona o sal de la misma. Por ejemplo, la sal de oxicodona puede ser incorporada a una matriz de liberación sostenida, y la sal de naloxona puede quedar aparte de la matriz, o bien puede ser incorporada a la matriz.

La forma de dosificación de liberación sostenida puede opcionalmente comprender partículas que contengan oxicodona o una sal de la misma con o sin la naloxona o sal de la misma. En ciertas realizaciones, las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 2,5 mm, y preferiblemente de poco más o menos 0,5 mm a poco más o menos 2 mm. La naloxona o sal de naloxona puede ser incorporada a partículas que contengan oxicodona o sal de oxicodona, o bien puede ser incorporada a una tableta o cápsula que contenga partículas de oxicodona o sal de oxicodona. Preferiblemente, se dota a las partículas de un recubrimiento pelicular hecho con un material que permita la liberación del(de los) agente(s) activo(s) a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular es elegido para lograr, en combinación con las otras propiedades indicadas, la deseada velocidad de liberación in vitro. Las formulaciones de recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberán ser capaces de producir una película fuerte y continua que sea lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, atóxica, inerte y no pegajosa.

Perlas recubiertas

En ciertas realizaciones de la presente invención se usa un material hidrofóbico para recubrir perlas farmacéuticas inertes tales como perlas nu pariel de 18/20, y las de una pluralidad de las perlas sólidas de liberación sostenida resultantes pueden ser a continuación de ello puestas en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una eficaz dosis de liberación sostenida al ser ingeridas y entrar en contacto con un fluido ambiental, como p. ej. fluido gástrico o medio de disolución. En ciertas realizaciones, la naloxona o sal de naloxona puede ser aplicada como recubrimiento a una perla de liberación sostenida que contenga oxicodona o sal de oxicodona, o bien puede ser puesta en una cápsula con las perlas de oxicodona o sal de oxicodona de liberación sostenida.

Las formulaciones de la presente invención realizadas en forma de perlas de liberación sostenida liberan lentamente el(los) agente(s) de la presente invención, p. ej. al ser ingeridas y expuestas a los fluidos gástricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones de la invención puede ser alterado por ejemplo a base de variar la cantidad de recubrimiento con el material hidrofóbico, a base de alterar la manera de añadir un plastificante al material hidrofóbico, a base de variar la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofóbico, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, a base de alterar el método de fabricación, etc. El perfil de disolución del producto final puede también ser modificado por ejemplo a base de incrementar o reducir el espesor del recubrimiento retardante.

Se preparan esferoides o perlas recubiertos con el(los) agente(s) de la presente invención p. ej. a base de disolver el(los) agente(s) en agua y aplicar luego por pulverización la solución a un sustrato, y por ejemplo a perlas nu pariel de 18/20, usando un inserto Wuster. Opcionalmente, antes de recubrir las perlas se añaden también ingredientes adicionales a fin de ayudar a la fijación del(de los) agente(s) a las perlas y/o de colorear la solución, etc. Por ejemplo, puede añadirse a la solución un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa, etc. con o sin colorante (como p. ej. Opadry®, que es suministrado comercialmente por la Colorcon, Inc.), y puede mezclarse la solución (p. ej. por espacio de aproximadamente 1 hora) antes de la aplicación de la misma a las perlas. El sustrato recubierto resultante, que este ejemplo consiste en perlas, puede ser luego opcionalmente recubierto con un agente de barrera, para separar el(los) agente(s) activo(s) del recubrimiento hidrofóbico de liberación sostenida. Un ejemplo de un adecuado agente de barrera es uno que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede usarse cualquier agente peliculígeno de los que son conocidos en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte al porcentaje de disolución del producto final.

Las perlas pueden ser entonces recubiertas con una dispersión acuosa del material hidrofóbico. La dispersión acuosa de material hidrofóbico preferiblemente incluye además una cantidad eficaz de plastificante, como p. ej. citrato de trietilo. Pueden usarse dispersiones acuosas de etilcelulosa premezcladas, tales como las llamadas Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario añadir un plastificante por separado. Pueden usarse como alternativa dispersiones acuosas de polímeros acrílicos premezcladas tales como la Eudragit®.

Además del agente peliculígeno, del plastificante y del sistema disolvente (es decir, del agua), las soluciones de recubrimiento de la presente invención preferiblemente contienen un colorante para proporcionar elegancia y distinción de producto. El color puede ser añadido a la solución del agente terapéuticamente activo en lugar de la dispersión acuosa de material hidrofóbico o además de la misma. Por ejemplo, puede añadirse color a la Aquacoat® por medio del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, escamas de aluminio molidas y opacificantes tales como dióxido de titanio, a base de añadir el color con cizallamiento a la solución de polímero hidrosoluble y de usar luego bajo cizallamiento para la Aquacoat® plastificada. Como alternativa, puede usarse cualquier método adecuado para dar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para dar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen el dióxido de titanio y pigmentos de color tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos puede sin embargo incrementar el efecto de retardo del recubrimiento.

El material hidrofóbico plastificado puede ser aplicado al sustrato que comprende el(los) agente(s) mediante pulverización usando cualquier adecuado equipo de pulverización de los que son conocidos en la técnica. En un método preferido, se usa un sistema de lecho fluidizado de Wurster en el cual un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidiza el material del núcleo y efectúa un secado mientras es aplicado por pulverización el recubrimiento de polímero acrílico. Puede aplicarse una cantidad del material hidrofóbico suficiente para obtener una predeterminada liberación sostenida del(de los) agente(s) al ser el sustrato recubierto expuesto a soluciones acuosas, como p. ej. fluido gástrico. Tras el recubrimiento con el material hidrofóbico, se aplica opcionalmente a las perlas un adicional recubrimiento hecho a base de un agente peliculígeno tal como el Opadry®. En caso de aplicarse, este recubrimiento es aplicado a fin de reducir considerablemente la aglomeración de las perlas.

La liberación del(de los) agente(s) desde la formulación de liberación sostenida de la presente invención puede ser adicionalmente influenciada, es decir ajustada a la velocidad deseada, mediante la adición de uno o varios agentes modificadores de la liberación, o bien a base de prever uno o varios pasajes a través del recubrimiento. La relación de material hidrofóbico a material hidrosoluble viene determinada, entre otros factores, por la velocidad de liberación requerida y por las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden ser retirados del recubrimiento por disolución, extracción o lixiviación en un ambiente de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o varios materiales hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden también incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden también incluir materiales que sean útiles para hacer una lámina microporosa en el ambiente de uso, tales como policarbonatos hechos a base de poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales están repetidamente presentes grupos carbonato en la cadena del polímero.

El agente modificador de la liberación puede también comprender un polímero semipermeable.

En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas de cualesquiera de los precedentes.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden también incluir unos medios de salida, que comprenden al menos un pasaje, orificio o cosa similar. El pasaje puede hacerse por métodos tales como los que se dan a conocer en las Patentes U.S. Núms. 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 y 4.088.864. El pasaje puede tener cualquier forma, tal como la redonda, la triangular, la cuadrada o la elíptica o una forma irregular, etc.

Formulaciones de matriz

En otras realizaciones de la presente invención, la formulación de liberación sostenida se logra por medio de una matriz que opcionalmente tiene un recubrimiento de liberación sostenida como los aquí expuestos. Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación sostenida pueden depender del método que se use para formar la matriz.

Por ejemplo, una matriz además de la oxicodona (o sal de oxicodona) y de la opcional naloxona (o sal de naloxona) puede incluir:

Materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de proteínas, sin que se pretenda que esta lista sea exclusiva, y puede usarse según la presente invención cualquier material hidrofóbico o material hidrofílico farmacéuticamente aceptable que sea capaz de impartir una liberación sostenida del(de los) agente(s) y se funda (o se ablande en la medida necesaria para ser extrusionado).

Hidrocarburos sustituidos o insustituidos de cadena larga (de C_{8}-C_{50}, y en especial de C_{12}-C_{40}) digestibles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales y alcohol estearílico, y polialquilenglicoles.

De estos polímeros se prefieren los polímeros acrílicos, y especialmente el Eudragit® RSPO, los éteres de celulosa, y en especial las hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre un 1% y un 80% (en peso) de al menos un material hidrofílico o hidrofóbico.

Cuando el material hidrofóbico es un hidrocarburo, el hidrocarburo preferiblemente tiene un punto de fusión de entre 25º y 90ºC. De los materiales hidrocarbúricos de cadena larga, son preferidos los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo digestible de cadena larga.

Preferiblemente, la forma de dosificación oral contiene hasta un 60% (en peso) de al menos un polialquilenglicol.

El material hidrofóbico es preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, ceína, aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anhídrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrofóbico es seleccionado de entre materiales tales como hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los anteriormente indicados.

Los materiales hidrofóbicos preferidos son insolubles en agua con más o menos marcadas tendencias hidrofílicas y/o hidrofóbicas. Preferiblemente, los materiales hidrofóbicos que son útiles en la invención tienen un punto de fusión de aproximadamente 25º a aproximadamente 200ºC, y con preferencia de aproximadamente 45ºC a aproximadamente 90ºC. Específicamente, el material hidrofóbico puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferiblemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono-, di- y triglicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrofóbicos e hidrofílicos que tengan cadenas principales hidrocarbúricas. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, la cera de abeja, la glicocera, la cera de ricino y la cera de carnauba. A los efectos de la presente invención, una sustancia cerosa está definida como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y tenga un punto de fusión de aproximadamente 25º a aproximadamente 100ºC.

Los adecuados materiales hidrofóbicos que pueden ser usados según la presente invención incluyen hidrocarburos sustituidos o insustituidos de cadena larga (de C_{8}-C_{50}, y en especial de C_{12}-C_{40}) digestibles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Son preferidos los hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25º y 90ºC. De los materiales hidrocarbúricos de cadena larga, son preferidos en ciertas realizaciones los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo digestible de cadena larga.

Preferiblemente se incluye en las formulaciones de matriz una combinación de dos o más materiales hidrofóbicos. Si se incluye un adicional material hidrofóbico, el mismo es preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen la cera de abeja, la cera de carnauba, el ácido esteárico y el alcohol estearílico. No se pretende que esta lista sea exclusiva.

Una particular matriz adecuada comprende al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble, al menos un alcohol alifático de C_{12}-C_{36}, y preferiblemente de C_{14}-C_{22}, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La hidroxialquilcelulosa que es al menos una es preferiblemente una hidroxi(C_{1} a C_{6})alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y especialmente hidroxietilcelulosa. La cantidad de la hidroxalquicelulosa que es al menos una en la presente forma de dosificación oral vendrá determinada, entre otras cosas, por la específica velocidad de liberación de oxicodona que se requiera. El alcohol alifático que es al menos uno puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. En realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, sin embargo, el alcohol alifático que es al menos uno es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del alcohol alifático que es al menos uno en la presente forma de dosificación oral vendrá determinada, como se ha indicado anteriormente, por la específica velocidad de liberación de oxicodona que se requiera. Dicha cantidad también dependerá de si al menos un polialquilenglicol está presente en la forma de dosificación oral o ausente de la misma. En ausencia de al menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral preferiblemente contiene entre un 20% y un 50% (en peso) del alcohol alifático que es al menos uno. Cuando está presente en la forma de dosificación oral al menos un polialquilenglicol, entonces el peso combinado del alcohol alifático que es al menos uno y del polial-
quilenglicol que es al menos uno preferiblemente constituye entre un 20% y un 50% (en peso) de la dosificación total.

En una realización, la relación de p. ej. la hidroxialquilcelulosa o resina acrílica que es al menos una al alcohol alifático/polialquilenglicol que es al menos uno, determinada como relación en peso de la hidroxialquilcelulosa que es al menos una al alcohol alifático/polialquilenglicol que es al menos uno, es preferiblemente de entre 1:2 y 1:4, siendo particularmente preferida una relación de entre 1:3 y 1:4,

El polialquilenglicol que es al menos uno puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol, o bien con preferencia polietilenglicol. El peso molecular medio en número del polialquilenglicol que es al menos uno es preferiblemente de entre 1.000 y 15.000, y especialmente de entre 1.500 y 12.000.

Otra adecuada matriz de liberación sostenida comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático de C_{1} a C_{36}, y opcionalmente un polialquilenglicol.

En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de al menos dos materiales hidrofóbicos.

Además de los ingredientes anteriormente indicados, una matriz de liberación sostenida puede también contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes a la granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en el arte farmacéutico.

Particulados de matriz

A fin de facilitar la preparación de una forma sólida de dosificación oral de liberación sostenida según esta invención, puede usarse cualquiera de los métodos para preparar una formulación de matriz que son conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporación a la matriz puede efectuarse, por ejemplo, a base de (a) formar gránulos que comprendan al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble y la oxicodona (o sal de oxicodona) y opcionalmente la naloxona (o sal de naloxona); (b) mezclar los gránulos con contenido de hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifático de C_{12} - C_{36}; y (c) opcionalmente comprimir y conformar los gránulos. Preferiblemente, los gránulos se forman a base de granular en húmedo los gránulos de hidroxialquilcelulosa con agua.

En otras adicionales realizaciones alternativas puede esferonizarse para formar esferoides un agente esferonizante junto con la oxicodona (o sal de oxicodona) y opcionalmente la naloxona (o sal de naloxona). La celulosa microcristalina es un agente esferonizante preferido. Una adecuada celulosa microcristalina es por ejemplo el material que se vende como Avicel PH 101 (Marca de Fábrica, FMC Corporation). En tales realizaciones, además del ingrediente activo y del agente esferonizante, los esferoides pueden también contener un aglutinante. Serán perfectamente conocidos para los expertos en el arte farmacéutico adecuados aglutinantes, tales como polímeros hidrosolubles de baja viscosidad. Se prefieren sin embargo las hidroxialquilcelulosas inferiores hidrosolubles, tales como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polímero hidroinsoluble, y en especial un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En tales realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida generalmente incluirá un material hidrofóbico tal como (a) una cera, ya sea en solitario o bien en mezcla con un alcohol graso, o (b) goma laca o ceína.

Matriz hecha por extrusión en estado de fusión

Las matrices de liberación sostenida pueden también ser preparadas mediante técnicas de granulación en estado de fusión o de extrusión en estado de fusión. En general, las técnicas de granulación en estado de fusión suponen fundir un material hidrofóbico normalmente sólido, como p. ej. una cera, e incorporar al mismo un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede ser necesario incorporar una adicional sustancia hidrofóbica, como p. ej. etilcelulosa o un polímero acrílico hidroinsoluble, al material hidrofóbico en forma de cera fundida. En la Patente U.S. Nº 4.861.598 hay ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas mediante técnicas de granulación en estado de fusión.

El material hidrofóbico adicional puede comprender una o varias sustancias termoplásticas cerosas hidroinsolubles posiblemente mezcladas con una o varias sustancias termoplásticas cerosas que sean menos hidrofóbicas que
dicha(s) sustancia(s) cerosas hidroinsolubles que son una o varias. A fin de lograr una liberación constante, las sustancias cerosas individuales que se incluyan en la formulación deberán ser prácticamente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales durante las fases de liberación iniciales. Pueden ser útiles sustancias cerosas hidroinsolubles aquéllas que tienen una solubilidad en agua que es de menos de aproximadamente 1:5.000 (en peso).

Además de los ingredientes que han sido mencionados anteriormente, una matriz de liberación sostenida puede también contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes a la granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes de los que son convencionales en el arte farmacéutico. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada.

Además de los ingredientes anteriormente mencionados, una matriz de liberación sostenida que incorpore multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión puede también contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes a la granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes de los que son convencionales en el arte farmacéutico en cantidades de hasta aproximadamente un 50% en peso del particulado, si se desea.

En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, de la American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados para hacer formas de dosificación oral.

Multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión

La preparación de una adecuada matriz hecha por extrusión en estado de fusión según la presente invención puede por ejemplo incluir los pasos de mezclar la oxicodona (o sal de oxicodona) y/o la naloxona (o sal de naloxona) junto con al menos un material hidrofóbico y preferiblemente con el material hidrofóbico adicional para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea es luego calentada hasta una temperatura suficiente para al menos reblandecer la mezcla suficientemente para extrusionarla. La mezcla homogénea resultante es entonces extrusionada para formar cordones. El material extrusionado es preferiblemente enfriado y cortado en forma de multiparticulados por cualesquiera procedimientos de los que son conocidos en la técnica. Los cordones son enfriados y cortados en forma de multiparticulados. Los multiparticulados son entonces divididos en dosis unitarias. El material extrusionado preferiblemente tiene un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agente terapéuticamente activo por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.

Un proceso opcional para preparar los materiales extrusionados en estado de fusión de la presente invención incluye los pasos de aportar directamente de manera dosificada a una extrusionadora un material hidrofóbico, la oxicodona (o sal de oxicodona) y opcionalmente la naloxona (o sal de naloxona) y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extrusionar la mezcla homogénea para con ello formar cordones; enfriar los cordones que contienen la mezcla homogénea; cortar los cordones en forma de partículas que tengan un tamaño de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 12 mm; y dividir dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

El diámetro de la abertura o boca de salida de la extrusionadora puede también ser ajustado para variar el grosor de los cordones extrusionados. Además, la parte de salida de la extrusionadora no tiene que ser necesariamente redonda; pudiendo ser oblonga, rectangular, etc. Los cordones que salen pueden ser reducidos a partículas usando un cortador de hilo caliente, una guillotina, etc.

El sistema multiparticulado hecho por extrusión en estado de fusión puede estar por ejemplo en forma de gránulos, esferoides o pellets, en dependencia del orificio de salida de la extrusionadora. A los efectos de la presente invención, las expresiones "multiparticulado(s) hecho(s) por extrusión en estado de fusión" y "sistema(s) multiparticulado(s) hecho(s) por extrusión en estado de fusión" y "partículas hechas por extrusión en estado de fusión" harán referencia a una pluralidad de unidades que están preferiblemente dentro de una gama de similares tamaños y/o formas y contienen uno o varios agentes activos y uno o varios excipientes, incluyendo preferiblemente un material hidrofóbico como los que aquí se describen. A este respecto, los multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión estarán dentro de una gama de longitudes que van desde la de aproximadamente 0,1 hasta la de aproximadamente 12 mm y tendrán un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm. Debe entenderse, además, que los multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de esta gama de tamaños. Como alternativa, el material extrusionado puede simplemente ser cortado a las longitudes deseadas y dividido en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin necesidad de un paso de esferonización.

En una realización preferida se preparan formas de dosificación oral que incluyen una cantidad eficaz de multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, una pluralidad de multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión puede ponerse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una eficaz dosis de liberación sostenida al ser la cápsula ingerida y al entrar la misma en contacto con el fluido gástrico.

En otra realización preferida, una adecuada cantidad del material extrusionado multiparticulado es comprimida para así formar con la misma una tableta oral mediante el uso de un equipo convencional de los que se usan para hacer tabletas y usando técnicas estándar. También se describen en la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, redactor jefe), 1553-1593 (1980), técnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras.

En aún otra realización preferida, el material extrusionado puede ser puesto en forma de tabletas como se expone en la Patente U.S. Nº 4.957.681 (Klimesch et al.), que antes ha sido descrita en mayor detalle.

Opcionalmente, las tabletas o los sistemas multiparticulados hechos por extrusión en estado de fusión y de liberación sostenida pueden ser recubiertos, o bien la cápsula de gelatina puede ser recubierta adicionalmente con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida que han sido descritos anteriormente. Tales recubrimientos preferiblemente incluyen una cantidad de material hidrofóbico suficiente para obtener un nivel de aumento de peso de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 30 por ciento, si bien el recubrimiento puede ser mayor, en dependencia de la deseada velocidad de liberación, entre otras cosas.

Las formas de dosificación unitaria hechas por extrusión en estado de fusión de la presente invención pueden adicionalmente incluir combinaciones de partículas hechas por extrusión en estado de fusión (como p. ej. un grupo de partículas con oxicodona (o sal de oxicodona) y un grupo de partículas con naloxona (o sal de naloxona)) antes de ser encapsuladas. Además, las formas de dosificación unitaria pueden también incluir una cantidad de un agente de liberación inmediata para una pronta liberación. El agente de liberación inmediata puede ser incorporado, p. ej. en forma de pellets aparte dentro de una cápsula de gelatina, o bien puede ser aplicado como recubrimiento a la superficie de los multiparticulados tras la preparación de las formas de dosificación (p. ej. como recubrimiento de liberación sostenida o sobre la base de una matriz). Las formas de dosificación unitaria de la presente invención pueden también contener una combinación de perlas de liberación sostenida y multiparticulados de matriz para lograr el efecto deseado.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención preferiblemente liberan lentamente el(los) agente(s), p. ej. al ser ingeridas y expuestas a los fluidos gástricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones de la invención hechas por extrusión estado de fusión puede ser alterado, por ejemplo, a base de variar la cantidad de retardante, es decir, de material hidrofóbico, a base de variar la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofóbico, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, a base de alterar el método de fabricación, etc.

En otras realizaciones de la invención, el material extrusionado en estado de fusión es preparado sin la inclusión de la oxicodona (o sal de oxicodona) y de la naloxona (o sal de naloxona), las cuales pueden ser añadidas posteriormente al material extrusionado. Tales formulaciones típicamente tendrán los agentes mezclados junto con el material matriz extrusionado, y luego se harían tabletas con la mezcla a fin de así obtener una formulación de liberación lenta.

Recubrimientos

Las formas de dosificación de la presente invención pueden ser opcionalmente recubiertas con uno o varios materiales adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una realización, los recubrimientos se prevén para permitir una liberación dependiente del pH o independiente del pH. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar la oxicodona en deseadas zonas del tracto gastrointestinal (GI), como p. ej. el estómago o el intestino delgado, de forma tal que se obtiene un perfil de absorción que es capaz de proporcionar al menos aproximadamente ocho horas y preferiblemente de poco más o menos doce horas a poco más o menos veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para lograr una óptima liberación independientemente de los cambios del pH en el fluido ambiental, p. ej. en el tracto GI. Es también posible formular composiciones que liberen una parte de la dosis en una zona deseada del tracto GI, como p. ej. el estómago, y liberen el resto de la dosis en otra zona del tracto GI, como p. ej. el intestino delgado.

Las formulaciones según la invención en las que se utilicen recubrimientos dependientes del pH para obtener las formulaciones pueden también impartir un efecto de acción repetida en virtud del cual el fármaco desprotegido está aplicado como recubrimiento sobre el recubrimiento entérico y es liberado en el estómago, mientras que el resto, estando protegido por el recubrimiento entérico, es liberado más abajo en el tracto gastrointestinal. Los recubrimientos que son dependientes del pH y pueden ser usados según la presente invención incluyen la goma laca, el ftalato de acetato de celulosa (CAP), el ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, la ceína y sustancias similares.

En ciertas realizaciones preferidas, el sustrato (como p. ej. la perla del núcleo de una tableta o la partícula de matriz) que contiene la oxicodona o sal de la misma y opcionalmente la naloxona o sal de la misma es recubierto con un material hidrofóbico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de (I) una alquilcelulosa, (II) un polímero acrílico, o (III) mezclas de los mismos. El recubrimiento puede ser aplicado en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento puede ser aplicado para obtener un aumento de peso de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 25% del sustrato a fin de obtener el deseado perfil de liberación sostenida. Están descritos p. ej. en detalle en las Patentes U.S. Núms. 5.273.760 y 5.286.493 recubrimientos derivados de dispersiones acuosas.

Otros ejemplos de recubrimientos y formulaciones de liberación sostenida que pueden ser usados según la presente invención incluyen las Patentes U.S. Núms. 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712.

Polímeros de alquilcelulosa

Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo las alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrofóbicos que son perfectamente adecuados para recubrir las perlas según la invención. Simplemente a título de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es la etilcelulosa, si bien el experto en la materia apreciará que pueden emplearse fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, ya sea en solitario o bien en cualquier combinación, como la totalidad o parte de un recubrimiento hidrofóbico según la invención.

Una dispersión acuosa de etilcelulosa que está disponible comercialmente es la Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU.). La Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible con agua y emulsionándola luego en agua en presencia de un agente superficiactivo y un estabilizador. Tras la homogeneización para generar gutículas submicrométricas, el disolvente orgánico es evaporado bajo vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no es incorporado al pseudolátex durante la fase de fabricación. Así, antes de usar dicha dispersión como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente la Aquacoat® con un plastificante adecuado antes del uso. Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante a la dispersión durante el proceso de fabricación. Un caldo hecho a base de un polímero, un plastificante (sebacato de dibutilo) y un estabilizador (ácido oleico) es preparado en forma de una mezcla homogénea, que es entonces diluida con una solución alcalina para así obtener una dispersión acuosa que puede ser aplicada directamente a los sustratos.

Polímeros acrílicos

En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico que comprende el recubrimiento de liberación sostenida es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico consta de uno o varios copolímeros de amoniometacrilato. Los copolímeros de amoniometacrilato son perfectamente conocidos en la técnica y están descritos en el NF XVII (NF = Formulario Nacional de la Farmacopea Estadounidense) como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.

A fin de obtener un deseable perfil de disolución, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de amoniometacrilato que tengan distintas propiedades físicas, tales como distintas relaciones molares de los grupos amonio cuaternario a los ésteres (met)acrílicos neutros.

Ciertos polímeros tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH que pueden ser usados según la presente invención. Por ejemplo, hay una familia de copolímeros que son sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, también conocidos como copolímeros de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, que están disponibles comercialmente como Eudragit®, de la Röhm Tech, Inc. Hay varios tipos distintos de Eudragit®. Por ejemplo, el Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelve en medios ácidos. El Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a aproximadamente pH < 5,7 y es soluble a aproximadamente pH > 6. El Eudragit® S no se hincha a aproximadamente pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente pH > 7. El Eudragit® RL y el Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua que es absorbida por estos polímeros es dependiente del pH, si bien las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.

En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica que son suministradas comercialmente por Rohm Pharma bajo los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. El Eudragit® RL30D y el Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, siendo la relación molar de grupos amonio a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 en el Eudragit® RL30D y de 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es de aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos hechos a base de las mismas son hinchables y permeables en las soluciones acuosas y los fluidos digestivos.

Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden ser mezcladas juntamente en cualquier proporción deseada a fin de obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tenga el deseable perfil de disolución. Pueden obtenerse deseables formulaciones de liberación sostenida por ejemplo a base de un recubrimiento retardante hecho a base de un 100% de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y un 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Naturalmente, un experto en la materia será consciente de que pueden también usarse otros polímeros acrílicos, tales como el Eudragit® L, por ejemplo.

Plastificantes

En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofóbico, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrofóbico mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, debido al hecho de que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante a un recubrimiento de liberación sostenida que contenga etilcelulosa antes de usarlo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante que se incluye en una solución de recubrimiento está basada en la concentración del agente peliculígeno, siendo p. ej. con la máxima frecuencia de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 50 por ciento en peso del agente peliculígeno. Sin embargo, la concentración del plastificante puede ser correctamente determinada tan sólo tras una detenida experimentación con la solución de recubrimiento y el método de aplicación específicos de que se trate.

Los ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes hidroinsolubles tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, si bien es posible que puedan ser usados otros plastificantes hidroinsolubles (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han resultado ser adecuados para acrecentar la elasticidad de las películas hechas a base de películas acrílicas tales como las soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen a polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Se ha comprobado adicionalmente que la adición de una pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a adherirse durante el procesamiento, y actúa como un agente de pulido.

Forma de dosificación osmótica de liberación sostenida

Las formas de dosificación de liberación sostenida según la presente invención pueden también ser preparadas como formulaciones de dosificación osmótica. Las formas de dosificación osmótica preferiblemente incluyen un núcleo bicapa que comprende una capa de fármaco (que contiene la oxicodona (o sal de oxicodona) y opcionalmente la naloxona (o sal de naloxona)) y una capa de aporte o empuje (que puede contener la naloxona (o sal de naloxona)), donde el núcleo bicapa está rodeado por una pared semipermeable, estando opcionalmente dispuesto ahí al menos un pasaje.

En el sentido en el que se la utiliza a los efectos de esta invención, la expresión "pasaje" incluye una abertura, un orificio, un taladro, un poro o un elemento poroso a través del cual la oxicodona o sal de oxicodona (con o sin la naloxona o sal de naloxona) puede ser bombeada o puede difundirse o migrar a través de una fibra, un tubo capilar, una capa superpuesta porosa, un inserto poroso, un elemento microporoso o una composición porosa. El pasaje puede también incluir un compuesto que sea eliminado de la pared por erosión o lixiviación en el ambiente fluido de uso para producir al menos un pasaje. Los compuestos representativos para formar un pasaje incluyen el ácido poli(glicólico) o el ácido poli(láctico) erosionable en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) eliminable con agua; y compuestos lixiviables tales como polisacáridos, ácidos, sales u óxidos formadores de poros y eliminables mediante fluidos. Puede formarse un pasaje a base de eliminar de la pared por lixiviación un compuesto tal como sorbitol, sucrosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un pasaje en forma de poro dimensional de liberación sostenida. El pasaje puede tener cualquier forma, tal como la redonda, la triangular, la cuadrada y la elíptica, para ayudar a la dosificada liberación sostenida de oxicodona o sal de oxicodona desde la forma de dosificación. La forma de dosificación puede fabricarse con uno o varios pasajes mutuamente distanciados en una o varias superficies de la forma de dosificación. Están descritos en las Patentes U.S. Núms. 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 y 4.088.864 un pasaje y un equipo para formar un pasaje. Están descritos en las Patentes U.S. Núms. 4.200.098 y 4.285.987 pasajes que tienen dimensiones para la liberación sostenida y están dimensionados, configurados y adaptados como un poro de liberación formado por lixiviación acuosa para así obtener n poro de liberación que da lugar a una velocidad de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, el núcleo bicapa comprende una capa de fármaco con oxicodona o una sal de la misma y una capa de desplazamiento o empuje que contiene la naloxona o una sal de la misma. En ciertas realizaciones, la capa de fármaco puede también comprender al menos un hidrogel polímero. El hidrogel polímero puede tener un peso molecular medio de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 6.000.000. Los ejemplos de hidrogeles polímeros incluyen, aunque sin carácter limitativo, a un polímero de maltodextrina que tiene la fórmula
(C_{6}H_{12}O_{5})_{n}\cdotH_{2}O, donde n es de 3 a 7.500, y el polímero de maltodextrina tiene un peso molecular medio en número de 500 a 1.250.000; un poli(óxido de alquileno) representado p. ej. por un poli(óxido de etileno) y un poli(óxido de propileno) que tiene un peso molecular medio en peso de 50.000 a 750.000, y más específicamente representado por un poli(óxido de etileno) de al menos uno de los pesos moleculares medios en peso de 100.000, 200.000, 300.000 o 400.000; una carboxialquilcelulosa alcalina en la que el álcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo o butilo de peso molecular medio en peso de 10.000 a 175.000; y un copolímero de etileno-ácido acrílico, incluyendo ácido metacrílico y etacrílico de peso molecular medio en número de 10.000 a 500.000.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la capa de aporte o empuje comprende un osmopolímero. Los ejemplos de un osmopolímero incluyen, aunque sin carácter limitativo, a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de un óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El óxido de polialquileno posee un peso molecular medio en peso de 1.000.000 a 10.000.000. El óxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, óxido de polietileno que tiene un peso molecular medio de 1.000.000, óxido de polietileno que tiene un peso molecular medio de 5.000.000, óxido de polietileno que tiene un peso molecular medio de 7.000.000, óxido de polimetileno reticulado que pose un peso molecular medio de 1.000.000, y óxido de polipropileno de peso molecular medio de 1.200.000. La típica carboxialquilcelulosa osmopolimérica comprende a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de litio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolímeros que se usan para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable. Los osmopolímeros absorben fluido en la forma de dosificación, con lo cual se hinchan y se dilatan como un hidrogel osmótico (también conocido como osmogel), con lo cual expulsan de la forma de dosificación osmótica a la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La capa de empuje puede también incluir uno o varios compuestos osmóticamente eficaces, también conocidos como osmoagentes y como solutos osmóticamente eficaces. Dichos compuestos absorben un fluido ambiental por ejemplo del tracto gastrointestinal en la forma de dosificación y contribuyen a la cinética de liberación de la capa de desplazamiento. Los ejemplos de compuestos osmóticamente activos comprenden a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de sales osmóticas y carbohidratos osmóticos. Los ejemplos de osmoagentes específicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, el cloruro sódico, el cloruro potásico, el sulfato magnésico, el fosfato de litio, el cloruro de litio, el fosfato sódico, el sulfato potásico, el sulfato sódico, el fosfato potásico, la glucosa, la fructosa y la maltosa.

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La capa de empuje puede opcionalmente incluir una hidroxipropilalquilcelulosa que tenga un peso molecular medio en número de 9.000 a 450.000. La hidroxipropilalquilcelulosa está representada por un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa.

La capa de empuje opcionalmente puede comprender un colorante atóxico o una materia colorante atóxica. Los ejemplos de colorantes o materias colorantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, Colorantes de la Food and Drug Administration (FD&C) tales como el colorante azul FD&C Nº 1, el colorante rojo FD&C Nº 4, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, negro de carbón e índigo.

La capa de empuje puede también opcionalmente comprender un antioxidante para inhibir la oxidación de los ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianixol butilado, una mezcla de 2 y 3 terciario-butil-4-hidroxianixol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato sódico, ácido dihidroguarético, sorbato potásico, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, ácido sórbico, ascorbato potásico, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2,6-diterciario, alfatocoferol y galato de propilo.

En ciertas realizaciones alternativas, la forma de dosificación comprende un núcleo homogéneo que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un polímero farmacéuticamente aceptable (como p. ej. óxido de polietileno), opcionalmente un desintegrante (como p. ej. polivinilpirrolidona), y opcionalmente una acrecentador de la absorción (como p. ej. un ácido graso, un agente superficiactivo, un agente quelante, una sal biliar, etc.). El núcleo homogéneo está rodeado por una pared semipermeable que tiene un pasaje (como los definidos anteriormente) para la liberación de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En ciertas realizaciones, la pared semipermeable comprende a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de un polímero de éster de celulosa, un polímero de éter de celulosa y un polímero de éter-éster de celulosa. Los representativos polímeros de pared comprenden a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa, y alquinilatos de mono-, di- y tricelulosa. La poli(celulosa) que se usa para la presente invención tiene un peso molecular medio en número de 20.000 a 7.500.000.

A los efectos de esta invención, los adicionales polímeros semipermeables comprenden acetato de dimetilcelulosa acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, dietilaminoacetato de acetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polímero reticulado semipermeable formado mediante la coprecipitación de un polianión y un policatión como se da a conocer en las Patentes U.S. Núms. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.876; polímeros semipermeables como los dados a conocer por Loeb y Sourirajan en la Patente U.S. Nº 3.133.132; poliestirenos reticulados semipermeables; poli(sulfonato de estireno y sodio) reticulado semipermeable; poli(cloruro vinilbenciltrimetilamónico) reticulado semipermeable; y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad a los fluidos de 2,5x10^{-8} a 2,5x10^{-2} (cm^{2}/h\cdotatm) expresada por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Otros polímeros que son útiles en la presente invención son conocidos en la técnica por las Patentes U.S. Núms. 3.845.770, 3.916.899 y 4.160.020, y por el Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. y W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

En ciertas realizaciones, preferiblemente la pared semipermeable es atóxica e inerte y conserva su integridad física y química durante el periodo de dispensación del fármaco. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende un aglutinante. Un ejemplo de aglutinante incluye, aunque sin carácter limitativo, a un polímero vinílico terapéuticamente aceptable que tenga un peso molecular medio de viscosidad de 5.000 a 350.000, representado por un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolímeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen por ejemplo acacia, almidón, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular medio de 9.200 a 250.000.

En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende un lubricante, que puede ser usado durante la fabricación de la forma de dosificación para impedir la adherencia a la pared de la matriz o a los frentes de punzonado. Los ejemplos de lubricantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, el estearato de magnesio, el estearato sódico, el ácido esteárico, el estearato cálcico, el oleato de magnesio, el ácido oleico, el oleato potásico, el ácido caprílico, el estearilfumarato sódico y el palmitato de magnesio.

En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención incluye una composición terapéutica que comprende de 10 a 40 mg de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de 25 a 500 mg de poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular medio de 150.000 a 500.000, de 1 a 50 mg de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular medio de 40.000, de 0 a aproximadamente 7,5 mg de un lubricante y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona o sal de la misma. Los 0,80 a 0,90 mg de naloxona o sal de la misma están preferiblemente en la capa de fármaco.

Supositorios

Con las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención puede hacerse un supositorio farmacéutico para administración rectal que comprenda una adecuada base de supositorio, oxicodona (o sal de oxicodona) y naloxona (o sal de naloxona) en las dosificaciones que aquí se dan a conocer. La preparación de formulaciones en forma de supositorios de liberación sostenida está descrita p. ej. en la Patente U.S. Nº 5.215.758.

Antes de la absorción, el fármaco debe estar en solución. En el caso de los supositorios, la solución debe ir precedida por la disolución de la base de supositorio o la fusión de la base y la subsiguiente separación del fármaco de la base de supositorio para su paso al fluido rectal. La absorción del fármaco en el cuerpo puede ser alterada por la base de supositorio. Así, la específica base de supositorio a usar en conjunción con un fármaco determinado debe elegirse tomando en consideración las propiedades físicas del fármaco. Por ejemplo, los fármacos liposolubles no se separarán fácilmente para pasar al fluido rectal, pero los fármacos que son tan sólo ligeramente solubles en la base lipídica se separarán fácilmente para pasar al fluido rectal.

Se cuentan entre los distintos factores que afectan al tiempo de disolución (o a la velocidad de liberación) de los fármacos el área superficial de la sustancia farmacológica presentada al medio disolvente en el que se produce la disolución, el pH de la solución, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. En general, los factores que afectan a la absorción de fármacos desde supositorios administrados rectalmente incluyen el vehículo del supositorio, el pH del sitio de absorción, el pKa del fármaco, el grado de ionización y la solubilidad en los lípidos.

La base de supositorio que se elija deberá ser compatible con el(los) agente(s) de la presente invención. Además, la base de supositorio es preferiblemente atóxica y no irritante para las membranas mucosas, se funde o se disuelve en los fluidos rectales, y es estable durante el almacenamiento.

En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención para fármacos tanto hidrosolubles como hidroinsolubles, la base de supositorio comprende una cera de ácido graso seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos naturales saturados de una longitud de cadena de C_{12} a C_{18}.

En la preparación de los supositorios de la presente invención pueden usarse otros excipientes. Por ejemplo, puede usarse una cera para hacer la forma correcta para administración por la ruta rectal. Este sistema puede también ser usado sin cera, pero con la adición de diluyente puesto en una cápsula de gelatina para administración tanto rectal como oral.

Los ejemplos de adecuados mono-, di- y triglicéridos comercialmente disponibles incluyen a los ácidos grasos naturales saturados con una cadena de 12-18 átomos de carbono que son vendidos con el nombre comercial Novata TM (tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299), fabricados por Henkel, y Witepsol TM (tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), fabricados por Dynamit Nobel.

Pueden usarse otras bases de supositorio farmacéuticamente aceptables para sustituir total o parcialmente a los mono-, di- y triglicéridos anteriormente mencionados. La cantidad de base en el supositorio viene determinada por el tamaño (es decir, por el peso concreto) de la forma de dosificación, y por la cantidad de base (como p. ej. alginato) y de fármaco que se use. En general, la cantidad de base de supositorio es de aproximadamente un 20 por ciento a aproximadamente un 90 por ciento en peso del peso total del supositorio. Preferiblemente, la cantidad de base de supositorio en el supositorio es de aproximadamente un 65 por ciento a aproximadamente un 80 por ciento en peso del peso total del supositorio.

Otras formas

La invención que aquí se da a conocer pretende englobar todas las sales farmacéuticamente aceptables de la oxicodona y la naloxona. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin carácter limitativo, a sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de secio y sales similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y sales similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilenodiamina y sales similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, tereftalato y sales similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y sales similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales similares; y sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y sales similares.

La combinación de la oxicodona (o sal de oxicodona) y la naloxona (o sal de naloxona) puede ser empleada en mezclas con excipientes convencionales, es decir con sustancias de soporte orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y adecuadas para administración oral de las que son conocidas en la técnica, a fin de proporcionar una liberación sostenida de al menos la oxicodona o sal de la misma. Los adecuados soportes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin carácter limitativo, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelato, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite esencial, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y, si se desea, mezcladas con agentes auxiliares, como p. ej. lubricantes, desintegrantes, conservantes, estabilizadores, agentes mojantes, emulsionantes, sales para influenciar a los tampones de presión osmótica, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromáticas, y agentes similares. Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas según cualesquiera de los métodos que son conocidos en la técnica, y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de excipientes inertes atóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento, o bien pueden ser recubiertas mediante el uso de técnicas conocidas para darles un aspecto elegante o bien para retardar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo esté mezclado con un diluyente
inerte.

Las formas de dosificación oral de la presente invención pueden estar en forma de tabletas, trociscos, losanges, polvos o gránulos, cápsulas duras o blandas, micropartículas (como p. ej. microcápsulas, microesferas y cosas similares), tabletas bucales, supositorios, etc. La oxicodona (o sal de oxicodona) y la naloxona (o sal de naloxona) pueden estar considerablemente interdispersadas entre sí.

En ciertas realizaciones, la presente invención aporta un método para disuadir del abuso parenteral de una forma de dosificación oral de oxicodona (o sal de oxicodona) a base de preparar las formas de dosificación como se ha descrito anteriormente.

En ciertas realizaciones, la presente invención aporta un método que es para disuadir de la desviación de una forma de dosificación oral de oxicodona y comprende el paso de preparar las formas de dosificación como se ha descrito anteriormente.

En ciertas realizaciones, la presente invención prevé el uso de composiciones farmacéuticas de la invención para tratar el dolor a base de administrar a un paciente humano las formas de dosificación que han sido descritas anteriormente.

Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invención.

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Ejemplo 1

Se preparan con la fórmula de la siguiente Tabla 1 formulaciones de Oxicodona clorhidrato de Liberación Sostenida que contienen naloxona clorhidrato:

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TABLA 1

1

En este ejemplo, la naloxona clorhidrato dihidrato es añadida a la formulación durante el proceso de granulación. El proceso es como se expone a continuación:

1.: Dispersión: La Naloxona HCl es disuelta en agua y la solución es añadida a una dispersión de Eudragit/Triacetina.

2.: Granulación: Aplicar por pulverización la dispersión de Eudragit/Triacetina a una mezcla de Oxicodona HCl, Lactosa Deshidratada por Aspersión y Povidona usando un granulador de lecho fluido.

3.: Molienda: Descargar la granulación y pasarla por un molino con aberturas de aproximadamente 1 mm (tamiz del tamaño 18).

4.: Encerado: Fundir el alcohol estearílico a aproximadamente 50 grados C y añadirlo a la granulación molida usando un mezclador de alto cizallamiento. Dejar enfriar a temperatura ambiente sobre bandejas o un lecho fluido.

5.: Molienda: Pasar la granulación enfriada por un molino con tamiz del tamaño de aproximadamente 18.

6.: Lubricación: Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio usando un mezclador.

7.: Compresión: Comprimir la granulación en forma de tabletas usando una prensa Kilian® para hacer tabletas.

8.: Recubrimiento Pelicular: Aplicar una capa pelicular acuosa a las tabletas usando un tambor rotativo.

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Ejemplo 2

Se producen con la fórmula que se expone en la siguiente Tabla 2 tabletas osmóticas de liberación sostenida de sal de oxicodona/sal de naloxona:

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TABLA 2

2

La forma de dosificación que tiene la formulación anteriormente indicada es preparada según el procedimiento siguiente:

Primeramente se introducen en un mezclador y se mezclan por espacio de 10 minutos la oxicodona clorhidrato, la naloxona clorhidrato dihidrato, poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular medio de 200.000 y polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular medio de 40.000. Luego se añade a los materiales mezclados con mezcla continua por espacio de 10 minutos alcohol anhidro desnaturalizado. Luego la granulación en húmedo se pasa por un matiz del tamaño 20, se deja secar a temperatura ambiente por espacio de 20 horas, y se pasa luego por un tamiz del tamaño 16. A continuación, la granulación es transferida al mezclador y es mezclada y lubricada con estearato de magnesio.

Luego se prepara como se indica a continuación la composición de desplazamiento o empuje para empujar a la composición de oxicodona HCl/naloxona HCl fuera de la forma de dosificación: Primeramente se disuelven en 45.339 g de agua 3910 g de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular medio de 11.200. Luego se disuelven en 650 g de alcohol anhidro desnaturalizado 101 g de hidroxitolueno butilado. A continuación se añaden con mezcla continua a la solución alcohólica de hidroxitolueno butilado 2,5 kg de la solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa. Luego se concluye la preparación de la solución aglutinante añadiendo con mezcla continua la restante solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa a la solución alcohólica de hidroxitolueno butilado.

A continuación se da el tamaño debido a 36.000 g de cloruro sódico usando un molino Quadro Comil® equipado con un tamiz del tamaño 21. Luego se pasan por un tamiz del tamaño 40 1200 g de óxido férrico. Luego se introducen en una cubeta de Granulación en Lecho Fluido Glatt® los materiales tamizados, 76.400 g de poli(óxido de etileno) farmacéuticamente aceptable que posee un peso molecular medio de 7.500.000, y 2500 g de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 11.200. Se une la cubeta al granulador y se inicia el proceso de granulación para efectuar la granulación. A continuación, los polvos secos son puestos en suspensión en aire y mezclados por espacio de 10 minutos. Luego, desde 3 toberas se aplica por pulverización la solución aglutinante al polvo. La granulación es supervisada durante el proceso de la manera siguiente: caudal de pulverización de la solución total de 800 g/min; temperatura de entrada 43ºC y caudal de aire 4300 m^{3}/h. Al final de la pulverización de la solución, 45.033 g, las partículas granuladas recubiertas resultantes son sometidas a un proceso de secado por espacio de 35 minutos.

Se da el tamaño debido a los gránulos recubiertos usando un molino Quadro Comil® con un tamiz del tamaño 8. La granulación es transferida a un Tambor Tote®, mezclada y lubricada con 281,7 g de estearato de magnesio.

A continuación, la composición farmacológica que comprende la oxicodona clorhidrato/naloxona clorhidrato y la composición de empuje son comprimidas en forma de tabletas bicapa en una prensa Kilian® para hacer Tabletas. Primeramente, la composición farmacológica es introducida en la cavidad del molde y precomprimida, y luego se añaden 135 mg de la composición de empuje y se prensan las capas bajo una carga de 3 toneladas métricas para así formar un comprimido de capas en contacto de 11/32 de pulgada (0,873 cm) de diámetro.

Las tabletas comprimidas bicapa son recubiertas con una pared semipermeable. La composición que forma la pared comprende un 100% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 39,8%. La composición formadora de la pared es disuelta en codisolvente de acetona:agua (95:5 en peso) para así hacer una solución con un 4% de sólidos. La composición formadora de la pared es aplicada por pulverización sobre y en torno a las bicapas en un recubridor Vector® tipo Hi-Coater de 24 pulgadas (60 cm). A continuación se perfora un pasaje de salida de 20 milésimas de pulgada (0,508 mm) a través de la pared semipermeable para conectar la capa medicamentosa de oxicodona con el exterior de la forma de dosificación. El disolvente residual es eliminado por secado por espacio de 72 horas a 45ºC y con una humedad del 45%. A continuación, los sistemas de dosificación osmótica son secados por espacio de 4 horas a 45ºC para eliminar el exceso de humedad.

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Ejemplo 3

Se preparan con la fórmula que se expone en la siguiente Tabla 4 cápsulas de liberación sostenida de oxicodona
10 mg/naloxona 0,85 mg:

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TABLA 4

3

La formulación anteriormente indicada se prepara según el procedimiento siguiente:

1.: Pasar la escamas de alcohol estearílico por un molino de impacto.

2.: Mezclar la Oxicodona HCl, la Naloxona HCl, el ácido esteárico, el alcohol estearílico y el Eudragit RSPO en un adecuado mezclador/máquina mezcladora.

3.: Aportar continuamente el material mezclado al interior de una extrusionadora de dos husillos a temperaturas elevadas, y recoger los cordones resultantes sobre un transportador.

4.: Dejar que los cordones se enfríen sobre el transportador.

5.: Cortar los cordones en forma de pellets de 1 mm usando un pelletizador.

6.: Tamizar los pellets para separar los finos y los pellets de dimensiones excesivas para así obtener una aceptable gama de tamaños de aproximadamente 0,8 - 1,4 mm.

7.: Llenar con ellos cápsulas con un peso de llenado de 120 mg/cápsula (efectuar el llenado en cápsulas del tamaño 2).

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Ejemplo 4

Se preparan según el procedimiento que se indica a continuación cápsulas de liberación sostenida de oxicodona
10 mg/naloxona 0,85 mg:

Inicialmente se preparan con la fórmula que se expone en la siguiente Tabla 5 perlas de oxicodona de liberación inmediata:

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TABLA 5

4

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Proceso

1.: Solución de estratificación del fármaco: Disolver oxicodona HCl y Opadry Clear en agua.

2.: Carga con el fármaco: Aplicar por pulverización la solución de fármaco a las perlas NuPareil en un secador de lecho fluido.

3.: Recubrimiento: Dispersar el Opadry Butterscotch en agua. Aplicarlo por pulverización a las perlas cargadas con el fármaco.

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Entonces se preparan con la fórmula que se expone en la siguiente Tabla 6 Perlas de Liberación Sostenida:

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TABLA 6

5

Proceso

1.: Solución de recubrimiento de liberación controlada: Homogeneizar el citrato de trietilo en agua. Añadir la dispersión al Eudragit®RS 30 D y al Eudragit®RL 30 D, y añadir luego el Cab-O-Sil® a la mezcla.

2.: Solución de la capa de sellado. Disolver el Opadry® Clear en agua.

3.: Recubrimiento: Aplicar la solución de recubrimiento de liberación controlada seguida por la solución de la capa de sellado a las perlas de liberación inmediata de Oxicodona HCl usando una técnica de pulverización inferior en lecho fluidizado.

4.: Curado: Poner las perlas recubiertas en una bandeja y curarlas en estufa por espacio de 24 horas a 45ºC.

Para desarrollar perlas de liberación sostenida de Oxicodona/Naloxona, pueden incluirse en la formulación anteriormente indicada 0,85 mg de Naloxona por unidad. La misma puede ser disuelta junto con la Oxicodona HCl en el agua purificada antes de ser aplicada por pulverización a las perlas NuPareil.

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Ejemplo 5

Se prepararon con la fórmula de la siguiente Tabla 7 formulaciones de 10 mg de oxicodona clorhidrato de liberación sostenida que contenían naloxona clorhidrato:

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TABLA 7

6

La formulación de la Tabla 7 fue preparada según el procedimiento siguiente:

1.: Mezclar la Oxicodona HCl, la Lactosa y una parte de la Povidona en un Procesador de Lecho Fluido Niro MP-6 (puede utilizarse en lugar del mismo el equipo Glatt GPCG-60/120).

2.: Mezclar el Eudragit® RS30D y la Triacetina en un recipiente de acero inoxidable usando un mezclador Lightin' Air.

3.: Granular la mezcla del Paso 1 en el Procesador de Lecho Fluido Niro MP-6 (o Glatt GPCG-60/120) aplicando por pulverización la dispersión de Eudragit® del Paso 2.

4.: Mezclar la restante Povidona, Naloxona HCl y agua para formar una solución transparente en un recipiente inoxidable usando un mezclador Lightin' Air.

5.: Aplicar por pulverización la solución de Naloxona HCl del Paso 4 a la granulación del Paso 3 en el Procesador de Lecho Fluido Niro MP-6 (o Glatt GPCG-60/120).

6.: Tamizar la granulación del Paso 5 usando un Quadro Comil.

7.: Incorporar el Alcohol Estearílico (previamente fundido en una caldera con camisa de vapor) con la granulación tamizada del Paso 6 en un Granulador/Mezclador Collette.

8.: Enfriar la granulación encerada del Paso 7 en el Procesador de Lecho Fluido Niro MP-6 (o Glatt GPCG-60/120), o bien y como alternativa, en bandejas de acero inoxidable.

9.: Desapelotonar la granulación enfriada del Paso 8 usando un Quadro Comil.

10.: Mezclar la granulación del Paso 8 con Talco y Estearato de Magnesio en el Granulador/Mezclador Collette.

11.: Comprimir la granulación en forma de tabletas usando una Prensa Kilian S-250 de hacer Tabletas.

12.: Recubrir las tabletas con Opadry en un Tambor de Recubrimiento Accela-Cota de 48''.

Las tabletas fueron entonces sometidas a un ensayo de disolución usando el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC.

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Los resultados del ensayo de disolución están indicados en la siguiente Tabla 7A:

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TABLA 7A

7

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Ejemplo 6

Se prepararon con la fórmula de la siguiente Tabla 8 formulaciones de 20 mg de oxicodona clorhidrato de liberación sostenida que contenían naloxona clorhidrato:

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TABLA 8

8

La formulación de la Tabla 8 fue preparada según el mismo procedimiento del Ejemplo 5.

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Los resultados del ensayo de disolución están indicados en la siguiente Tabla 8A:

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TABLA 8A

9

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Ejemplo 7

Se prepararon con la fórmula de la siguiente Tabla 9 formulaciones de 40 mg de oxicodona clorhidrato de liberación sostenida que contenían naloxona clorhidrato:

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TABLA 9

10

Se preparó la formulación de la Tabla 9 según el mismo procedimiento del Ejemplo 5.

Las tabletas fueron luego sometidas a un ensayo de disolución usando el método del Aparato USP I (Cesta) de la Farmacopea Estadounidense XXIV (2000) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) a 37ºC.

Los resultados del ensayo de disolución están indicados en la siguiente Tabla 9A:

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TABLA 9A

11

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Ejemplo 8

En el Ejemplo 8 se llevó a cabo un estudio cruzado aleatorizado de etiqueta abierta de 4 tratamientos, 4 secuencias y 4 periodos en un solo centro en 18 sujetos masculinos y femeninos adultos jóvenes sanos y normales bajo condiciones de ayuno. El estudio fue llevado a cabo para comparar los parámetros farmacocinéticos de la naloxona en una dosis de tableta única de Talwin® Nx (que contiene \sim0,55 mg de naloxona clorhidrato), 1,5 mg de naloxona clorhidrato oral como dosis única, 1,5 mg de naloxona clorhidrato oral en forma de dosis divididas (de 0,75 mg, \sim0,25 mg, \sim0,25 mg y \sim0,25 mg a las 0, 3, 6 y 9 horas respectivamente) y 0,5 mg de 0,4 mg/ml de naloxona clorhidrato intravenosa. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a cuatro secuencias, siendo los periodos como se indica a continuación:

El Periodo 1 fue el de los Días 1-8 (desde el punto en el tiempo de la primera dosis hasta el punto en el tiempo de la segunda dosis),

el Periodo 2 fue el de los Días 8-15 (desde el punto en el tiempo de la segunda dosis hasta la tercera dosis),

el Periodo 3 fue el de los Días 15-22 (desde la tercera dosis hasta la cuarta dosis), y

el Periodo 4 fue el de los Días 22 (desde el punto en el tiempo de la última dosis hasta el final del estudio).

Las secuencias de aleatorización de la administración están enumeradas en la siguiente Tabla 10:

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TABLA 10

12

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Los sujetos fueron admitidos a las instalaciones del estudio por la tarde en los Días 0, 7, 14 y 21, al menos 12 horas antes de la dosificación, y fueron confinados hasta al menos 6 horas después de la dosificación (y hasta al menos 12 horas después de la dosificación para el grupo que recibía dosis divididas de naloxona HCl oral). La dosificación tuvo lugar en los Días 1, 8, 15 y 22. Se indicó a los sujetos que mientras durase el estudio no debían hacer ejercicios pesados.

Las soluciones concentradas y medicaciones que se usaron en el estudio constaban de viales de 2 ml de 1 mg/ml de naloxona HCl USP para inyección adquiridos a la Sabex Inc., viales de 10 ml de 0,4 mg/ml de naloxona HCl USP para inyección adquiridos a la Sabex Inc., y Talwin® Nx (tabletas de pentazocina y naloxona clorhidrato, USP, equivalentes a 50 mg de base y 0,5 mg de base respectivamente). La concentración de 1 mg/ml de naloxona fue usada para una prueba de provocación con naloxona intravenosa en el cribaje, y la concentración de 0,4 mg/ml fue usada para dosificación intravenosa durante el estudio. Para dosificación oral, la solución concentrada de 1 mg/ml fue diluida con agua hasta una concentración 0,02 mg/ml. Las dosificaciones fueron las siguientes: 1 tableta de Talwin® Nx, 0,5 mg de naloxona HCl intravenosa (1,25 ml de 0,4 mg/ml), 1,5 mg de naloxona HCl oral en forma de una sola dosis oral de 75 ml (concentración de 0,02 mg/ml), y 1,5 ml de naloxona HCl en forma de dosis orales divididas, siendo el 50% (0,75 mg), el 17% (\sim0,25 mg), el 17% (\sim0,25 mg) y el 16% (\sim0,25 mg) de la dosis administrados a las 0, 3, 6 y 9 horas, respectivamente.

La Talwin® Nx fue administrada con 8 onzas de agua, que los sujetos bebieron por completo. A continuación se hicieron inspecciones bucales para tener la seguridad de que cada sujeto tragó la tableta.

A continuación de la dosis oral única de naloxona, los sujetos bebieron dos adicionales enjuagues de agua de 75 ml, para totalizar un volumen de 225 ml. Para las dosis divididas (también de 0,02 mg/ml), la primera dosis fue seguida por dos enjuagues de agua de 94 ml, y las dosis subsiguientes fueron seguidas por dos enjuagues de agua de 75 ml.

La naloxona intravenosa fue administrada mediante empuje IV. A continuación de la naloxona IV, los sujetos fueron observados continuamente por miembros del personal por espacio de al menos 20 minutos.

Cada sujeto recibió cada tratamiento una vez. Cada tratamiento se hizo a continuación de un ayuno durante la noche (con exclusión del agua) de al menos 10 horas, y tras la dosificación, los sujetos ayunaron por espacio de un adicional periodo de tiempo de 4 horas. Excepto en los días en los que se efectuaron las dosificaciones, no había restricciones en cuanto a la comida. Mientras los sujetos estuvieron confinados en la unidad clínica, todas las comidas se sirvieron según un horario estandarizado, y el contenido estuvo estandarizado a lo largo de todo el estudio y entre los sujetos. Se llevaron registros de las comidas, incluyendo el contenido. No se sirvieron bebidas con contenido de cafeína o de xantina mientras los sujetos estuvieron en las instalaciones clínicas.

En el estudio, 17 de los 18 sujetos aleatorizados concluyeron los cuatro tratamientos. Un sujeto aleatorizado según la secuencia 4 retiró el consentimiento tras haber concluido la primera fase de tratamiento (naloxona oral en forma de dosis única).

Resultados Farmacocinéticos

En la siguiente Tabla 11 se da un sumario de los datos Farmacocinéticos (se hicieron los datos AUC_{t}, AUC_{0-\infty} C_{máx}, t_{1/2}, t_{máx}, Cl y V_{ss}):

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TABLA 11

13

En la siguiente Tabla 12 se da un sumario de los datos Farmacocinéticos que están Normalizados para la Dosis para una dosis de 0,5 mg de naloxona HCl IV.

TABLA 12

14

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Se presentan en las Figuras 2A-D los perfiles de concentración en plasma-tiempo observados como media aritmética para la naloxona para los cuatro brazos de tratamiento. Se presentan en las Figuras 3A-D gráficos de spaguetti de los perfiles individuales de concentración en plasma-tiempo para la naloxona para los cuatro brazos de tratamiento. Se observó para los cuatro tratamientos que se pusieron a prueba un rápido incremento hasta las concentraciones máximas de naloxona en plasma. Como se esperaba, el mínimo tiempo hasta las concentraciones máximas en plasma fue el que correspondía a la formulación IV (0,14 h, \sim 9 min) seguida por Talwin® Nx (0,71 h), la dosis de solución oral única de naloxona (0,78 h) y finalmente las dosis orales divididas de naloxona (3,18 h). Las exposiciones máximas medias en plasma (C_{máx}) de 6252 pg/ml, 23,0 pg/ml, 13,4 pg/ml y 8,00 pg/ml fueron observadas para 0,5 mg de naloxona HCl IV, 1,5 mg de dosis oral única de naloxona HCl, 1,5 mg de dosis orales divididas de naloxona HCl y Talwin® Nx (que contenía 0,55 mg de naloxona HCl), respectivamente.

La vida media de eliminación terminal aparente media (t_{1/2}) para el brazo de tratamiento IV fue de 0,92 h. La parte terminal de las curvas de concentración en plasma-tiempo 9 y 15 no pudo ser usada para determinar los valores de vida media. La vida media de eliminación terminal no fue estimable para los tres tratamientos orales (puesto que la constante de velocidad de eliminación terminal aparente \lambda no pudo ser determinada con precisión sobre la base de los perfiles "en dientes de sierra" de concentración-tiempo de la mayoría de los sujetos).

La exposición total media a la naloxona (AUC_{t}) de la dosis oral única de 1,5 mg (47,4 pg\cdoth/ml) fue de aproximadamente un 73% de las dosis orales divididas de 1,5 mg de naloxona (64,9 pg\cdoth/ml). Como se esperaba, la dosis IV de naloxona de 0,5 mg produjo la máxima exposición total media de 3199 pg\cdoth/ml, mientras que el tratamiento con Talwin® Nx produjo un valor de exposición total media de 5,92 pg\cdoth/ml. La exposición total media (AUC_{0-\infty}) extrapolada hasta el infinito para el brazo de tratamiento IV de 0,5 mg fue de 3051 pg\cdoth/ml, mientras que el AUC_{0-\infty} no fue estimable para los tres tratamientos orales puesto que la vida media de eliminación terminal no pudo ser estimada para 15 de los 17 sujetos.

Se estimó que la depuración plasmática media y el volumen de distribución en estado estacionario eran de
2854 ml/min y 217 l respectivamente para el brazo de tratamiento IV.

La biodisponibilidad absoluta media (F) (basada en el AUC_{t}) de la dosis oral única de 1,5 mg de naloxona HCl fue del 0,47% (gama de valores: 0,15-1,11%), la de las dosis orales divididas de 1,5 mg de naloxona HCl fue del 0,66% (gama de valores: 0,01-2,8%), y la de la dosis en forma de tableta única de Talwin® Nx (que contenía 0,55 mg de naloxona HCl) fue del 0,17% (gama de valores: 0,0-0,79%). Estos bajos valores de biodisponibilidad reflejan el importante metabolismo de primer paso que se produce cuando la naloxona es administrada oralmente.

En conjunto hubo una significante variabilidad, en términos del %CV (%CV = coeficiente de variación expresado en porcentaje), asociada a los valores de C_{máx} de naloxona en toda la gama de tratamientos: 52-72%. Los valores del AUC_{t} eran menos variables para el tratamiento IV, %CV-26%, mientras que los tratamientos orales eran altamente variables; gama de %CV: 68-122%.

Eventos Adversos

No hubo muertes ni graves eventos adversos. Ninguno de los sujetos dejó de participar en el experimento debido a eventos adversos. Los eventos adversos relacionados con el fármaco se produjeron en su mayoría cuando se administró a los sujetos Talwin® Nx. Dichos eventos incluían la náusea, los vómitos, el mareo y el dolor de cabeza. Un sujeto retiró el consentimiento debido a un conflicto con el programa.

Once de 18 sujetos experimentaron un total de 25 eventos adversos, ninguno de los cuales era grave. Siete de estos sujetos experimentaron eventos adversos que fueron descritos como posiblemente, probablemente o claramente relacionados con la medicación del estudio. En conjunto, se indicó más frecuentemente la presencia de eventos adversos en los sujetos que recibieron Talwin® Nx, lo cual era coherente con los eventos adversos previstos en relación con la pentazocina. Todos los sujetos se recuperaron de todos los eventos adversos. No se hizo acción alguna (como p. ej. la interrupción) con respecto al fármaco del estudio.

A continuación de la dosificación con Talwin® Nx 6 sujetos indicaron que experimentaban eventos adversos, siendo todos ellos descritos como probable o claramente relacionados con la medicación del estudio, incluyendo el mareo (N=5), la náusea (N=2), los vómitos (N=1) y la fatiga (N=1). Entre los sujetos que recibieron Talwin® Nx se dieron eventos adversos severos que incluían el mareo (N=1) y la náusea (N=2).

Durante los otros tres tratamientos, ningún sujeto indicó que experimentase eventos adversos severos que estuviesen posiblemente, probablemente o claramente relacionados con la medicación del estudio, y ningún sujeto indicó que experimentase mareo o gravedad alguna. También dentro de los otros tres grupos de tratamiento, tan sólo dos eventos adversos fueron considerados como posiblemente, probablemente o claramente relacionados con el fármaco del estudio: dolor de cabeza posiblemente relacionado con la naloxona oral en dosis divididas, y náusea posiblemente relacionada con la naloxona intravenosa. No se observaron eventos adversos durante la prueba de provocación con naloxona entre los 18 sujetos aleatorizados.

Los eventos adversos sobre los que se informó más comúnmente fueron el mareo y el dolor de cabeza. 5 sujetos indicaron que experimentaban dolor de cabeza, que en ningún caso se produjo durante el periodo de administración de Talwin® Nx. Para 1 de los sujetos, el dolor de cabeza se produjo antes de la aleatorización, para 3 sujetos el dolor de cabeza se produjo solamente durante 1 periodo de tratamiento, y para 1 sujeto el dolor de cabeza se produjo durante 2 periodos. Se consideraba que el dolor de cabeza estaba posiblemente, probablemente o claramente relacionado con el fármaco del estudio en solamente 1 sujeto, tras naloxona oral en dosis divididas, y la severidad era moderada. Ninguno de los otros sujetos informó sobre el comienzo del dolor de cabeza en un día de dosificación tras la administración del fármaco del estudio.

Conclusiones que se sacan del estudio

La biodisponibilidad absoluta de naloxona fue < 1% para los tres tratamientos orales que se estudiaron. Las concentraciones de naloxona en plasma fueron altamente variables para todos los tratamientos. La exposición máxima media a la naloxona fue de 8 pg/ml, dentro de una gama de valores de 0-16,6 pg/ml, dándose aproximadamente un 0,1% de la misma a continuación de la administración i.v. de naloxona. La vida media terminal de la naloxona era corta, siendo de aproximadamente 1 h.

La naloxona HCl administrada en solitario es perfectamente tolerada a nivel de unas dosis totales de 0,5 mg IV y de hasta 1,5 mg oralmente.

Ejemplo 9

En el Ejemplo 9, se llevó a cabo un estudio cruzado aleatorizado de etiqueta abierta de 2 periodos y de 2 tratamientos de dosis única en sujetos masculinos y femeninos adultos sanos normales que fue realizado para evaluar la bioequivalencia de OxyContin® 40 mg y de la forma de dosificación de liberación controlada de oxicodona/naloxona (40 mg/0,85 mg) del Ejemplo 7. Debían enrolarse hasta 96 sujetos a fin de totalizar un mínimo de 48 sujetos que fuesen evaluables para la farmacocinética. Los sujetos que satisfacían los requisitos de selección fueron admitidos al centro de estudio el Día 1 y fueron sometidos a una prueba de provocación con Narcan® (solución de naloxona clorhidrato) el Día 1. Los sujetos que concluyeron con éxito la prueba de provocación con Narcan® fueron aleatoriamente asignados a 1 de 2 secuencias de tratamiento cruzado (la referencia con el ensayo o el ensayo con la referencia) con un periodo de eliminación de 5 días separando la dosificación en los 2 periodos. Los sujetos quedaron continuamente confinados en las instalaciones del estudio desde el Día 1 hasta el Día 10. Se administró a los sujetos uno de los tratamientos aproximadamente a las 8 h 00' en los Días 2 y 7, según el código de aleatorización. Todas las dosis fueron administradas con 8 onzas de agua tras un ayuno durante la noche (con exclusión del agua). A continuación de la dosificación en los Días 2 y 7 se tomaron muestras de sangre seriales a lo largo del intervalo desde el periodo de predosis hasta las 72 horas postdosis. Se determinaron las concentraciones en plasma de oxicodona y naloxona (según fuese aplicable), y se calculó y analizó la métrica farmacocinética. Las mediciones de seguridad constaban de informes sobre eventos adversos, mediciones de los signos vitales, oximetría del pulso, parámetros de laboratorio clínico, electrocardiogramas (ECG) y exámenes físicos. A efectos de análisis estadísticos, el Periodo 1 fue definido como el tiempo desde la administración de la primera dosis (Día 2) hasta justo antes de la administración de la segunda dosis (Día 7). El Periodo 2 fue definido como el tiempo desde la administración de la segunda dosis (Día 7) hasta el tiempo de la recogida de sangre a las 72 horas postdosis el Día 10. Los sujetos evaluables (en términos de las evaluaciones de bioequivalencia) tenían que no haber tenido incidencia alguna de emesis por espacio de al menos 12 horas a continuación de cada uno de los 2 tratamientos del estudio.

Está resumida en la siguiente Tabla 13 la métrica farmacocinética (media \pm SD) (SD = desviación estándar) para liberación controlada de oxicodona con naloxona y Oxycontin® Para cada métrica farmacocinética determinada y calculada, los valores medios fueron similares a continuación de los tratamientos de ensayo y de referencia, y las medias aritméticas (\pm SD) de todos los parámetros estaban dentro de una tolerancia de aproximadamente un 10% entre dichos tratamientos de ensayo y de referencia.

TABLA 13

15

Está resumida en la siguiente Tabla 14 la métrica farmacocinética (media \pm SD) para naloxona.

TABLA 14

16

Se enumera en la siguiente Tabla 15 para cada tratamiento la bioequivalencia de oxicodona de liberación controlada con naloxona (ensayo) frente a Oxycontin® (la referencia fue evaluada usando criterios de bioequivalencia basados en los valores de AUC media de LS (mínimos cuadrados) y C_{máx}. También se presentan en la siguiente Tabla 15 los intervalos de confianza (90%) en torno a los porcentajes de medias de los LS exponenciados para C_{máx} y AUC.

TABLA 15

17

Como puede verse por la tabla anterior, para AUC_{t}, AUC_{\infty} y C_{máx} el límite superior de los intervalos de confianza del 90% de los porcentajes era de menos de un 125% (100%, 100% y 108% para AUC_{t}, AUC_{\infty} y C_{máx}, respectivamente), mientras que el límite inferior de los intervalos de confianza del 90% de los porcentajes era de más de un 80% (94%, 93% y 100% para AUC_{t}, AUC_{\infty} y C_{máx}, respectivamente). Estos resultados indican que 40 mg de oxicodona de liberación controlada con naloxona son bioequivalentes a 40 mg de Oxycontin®.

Análisis de la Seguridad

Los parámetros de seguridad en este estudio eran coherentes con los parámetros utilizados para evaluar la seguridad en los estudios de Fase 1 de opioides. En conjunto, la oxicodona de liberación controlada con naloxona era perfectamente tolerada por los sujetos sanos. No hubo muertes ni se informó sobre graves eventos adversos. Dos sujetos fueron apartados del estudio debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes fueron el prurito, la náusea, el mareo, la somnolencia y los vómitos. Todos los eventos adversos fueron de intensidad ligera a moderada. Todos los eventos adversos, con la excepción de un evento adverso para un sujeto (cuya tos incrementada no se consideró que estuviese relacionada con el fármaco del estudio y continuó tras el final del estudio), resolvieron al concluir el estudio. Todos los eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio eran coherentes con el conocido perfil de seguridad de la oxicodona. Los cambios de los valores de laboratorio clínico fueron esporádicos y se consideró que los mismos no estaban relacionados con la medicación del estudio. No hubo cambios clínicamente significativos relacionados con el fármaco en los exámenes físicos, los signos vitales o los electrocardiogramas (ECGs).

Se presenta en la siguiente Tabla 16 la incidencia global de eventos adversos (de más de un 10%).

TABLA 16

18

A continuación de cada tratamiento, 85 sujetos informaron sobre eventos adversos. La incidencia de eventos adversos era similar entre tratamientos (85 [91,4%] a continuación de oxicodona de liberación controlada con naloxona en comparación con 85 [90,4%] a continuación de OxyContin®). Se informó sobre 413 eventos adversos por parte de 85 sujetos a continuación del tratamiento con oxicodona de liberación controlada con naloxona (ensayo) en comparación con 415 eventos adversos sobre los que informaron 85 sujetos a continuación del tratamiento con OxyContin® (referencia). Los eventos adversos sobre los que más frecuentemente se informó a continuación de cada tratamiento fueron el prurito, la náusea, el mareo, la somnolencia y los vómitos. Estos eventos adversos son coherentes con el perfil de eventos adversos que es de esperar para la clase de fármacos analgésicos opioides que está representada por la oxicodona de liberación controlada con naloxona y por el OxyContin®.

Otros eventos adversos comunes sobre los que se informó a continuación de cada tratamiento incluían la euforia, el dolor de cabeza, la vasodilatación y la sudoración. Hubo un mayor número de sujetos que informaron sobre vasodilatación a continuación del tratamiento con oxicodona de liberación controlada con naloxona (23/93, 24,7%) en comparación con el OxyContin® (14/94, 14,9%). A continuación del tratamiento con oxicodona de liberación controlada con naloxona y con OxyContin®, respectivamente, se informó sobre los siguientes eventos adversos con porcentajes similares: dolor de cabeza (23,7%, 22,3%), euforia (31,2%, 26,6%) y sudoración (10,8%, 8,5%).

En conjunto no se observaron notables diferencias entre la incidencia de cualesquiera específicos eventos adversos sobre los que se informó en los Periodos 1 y 2.

De los eventos que fueron considerados como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, aquéllos sobre los que se informó con la más alta incidencia a continuación del tratamiento con oxicodona de liberación controlada con naloxona y con OxyContin®, respectivamente, fueron los siguientes: prurito (52,7%, 50,0%); náusea (47,3%, 36,2%); mareo (36,6%, 45,7%); somnolencia (40,9%, 39,4%); vómitos (33,3%, 30,9%); euforia (31,2%, 26,6%); vasodilatación (23,7%, 14,9%), y dolor de cabeza (19,4%, 19,1%).

En conjunto no se observaron notables diferencias entre la incidencia de eventos adversos considerados como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento sobre los que se informó en los Periodos 1 y 2.

Curvas de Concentración en Plasma-Tiempo

La Figura 4 muestra las concentraciones medias en plasma de oxicodona a lo largo del tiempo a continuación de ambos tratamientos.

Las Figuras 5 y 6 muestran las curvas de concentración media observada en plasma-tiempo para naloxona para todos los sujetos evaluables para la seguridad.

Aproximadamente dos tercios de los sujetos evaluados tenían concentraciones de naloxona en plasma que estaban por debajo del límite de cuantificación (BLQ [5 pg/ml]) en la mayoría de los puntos en el tiempo. En general, las concentraciones medias de naloxona en plasma eran bajas y altamente variables. Las concentraciones medias de naloxona a lo largo del tiempo eran < 1 pg/ml en todos los puntos en el tiempo. Sin embargo, había sujetos individuales que tenían unos niveles en plasma tan altos como el de 26 pg/ml.

Conclusiones que se sacan del estudio

El tratamiento de ensayo (tableta de 40 mg de oxicodona de liberación controlada con 0,85 mg de naloxona) es bioequivalente al tratamiento de referencia (tableta de 40 mg de Oxycontin®) para la oxicodona.

Los valores AUC_{t}, AUC_{\infty}, C_{máx}, t_{máx}, y t_{1/2} medios para la oxicodona eran similares a continuación de los tratamientos de ensayo y de referencia, estando todos los valores dentro de una tolerancia de aproximadamente un 10% entre dichos tratamientos de ensayo y de referencia.

Las concentraciones medias de naloxona en plasma fueron en general bajas (< 1 pg/ml) y altamente variables, yendo desde aproximadamente 0 hasta 26 pg/ml en algunos sujetos. Aproximadamente dos tercios de los sujetos evaluados tenían concentraciones de naloxona en plasma que eran BLQ (BLQ = inferiores al límite de cuantificación) (5 pg/ml). No hubo diferencia clínicamente significante en los datos farmacocinéticos entre los pacientes masculinos y femeninos.

La Oxicodona de liberación controlada 40 mg con naloxona 0,85 mg y el OxyContin® 40 mg presentaron un similar perfil de seguridad. Ambos fármacos fueron perfectamente tolerados por los voluntarios masculinos y femeninos sanos.

Muchas otras variaciones de la presente invención les resultarán obvias a los expertos en la materia y se pretende que queden comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones acompañantes.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 5266331 A [0004]: \bullet US 5286493 A [0104]

\bullet US 5508042 A [0004]: \bullet US 5324351 A [0105]

\bullet US 5549912 A [0004]: \bullet US 5356467 A [0105]

\bullet US 5656295 A [0004]: \bullet US 5472712 A [0105]

\bullet US 4769372 A [0005]: \bullet US 4200098 A [0119]

\bullet US 4785000 A, Kreek [0005]: \bullet US 4285987 A [0119]

\bullet US 5472943 A, Crain [0006]: \bullet US 3173876 A

\bullet US 3773955 A [0007]: \bulletUS 3276586 A [0128]

\bullet US 3845770 A [0066] [0119] [0128]: \bullet US 3541005 A [0128]

\bullet US 3916899 A [0066] [0119] [0128]: \bullet US 3541006 A [0128]

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\bullet US 4861598 A [0086]: \bullet US 4160020 A [0128]

\bullet US 4957681 A [0097]: \bullet US 5215758 A [0132]

\bullet US 5273760 A [0104]

Literatura no de patentes que se cita en la descripción

\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences, 1980, 1553-1593 [0096]

\bulletSCOTT, J.R.; W.J. ROFF, Handbook of Common Polymers, CRC Press, 1971 [0128]

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende de 10 a 40 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de 0,65 a 0,9 mg de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona o sal de la misma.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende 10 mg, 20 mg o 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,80 a 0,90 mg de naloxona clorhidrato.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la forma de dosificación proporciona un efectivo alivio del dolor por espacio de al menos 12 horas tras administración oral en estado estacionario a pacientes humanos.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la oxicodona clorhidrato y la naloxona clorhidrato están considerablemente interdispersadas en una matriz que comprende además un excipiente de liberación sostenida.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que es el equivalente de base de oxicodona de 10 mg a 40 mg de oxicodona clorhidrato y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que es el equivalente de 0,65 a 0,75 mg de base de naloxona en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende 10 mg, 20 mg o 40 mg de oxicodona clorhidrato.

7. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.

8. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para reducir el abuso parenteral.

9. El uso de la reivindicación 7, donde dicho medicamento es administrado oralmente cada 12 horas al menos hasta alcanzar el estado estacionario.

10. El uso de la reivindicación 7, donde se administra una composición farmacéutica que comprende 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, y a continuación se administra una composición farmacéutica que comprende 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

11. El uso de la reivindicación 7, donde se administra una composición farmacéutica que comprende 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, y a continuación de ello se administra una composición farmacéutica que comprende 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

12. El uso de la reivindicación 7, donde se administra una composición farmacéutica que comprende 10 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, y a continuación de ello se administra una composición farmacéutica que comprende 20 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato, y a continuación de ello se administra una composición farmacéutica que comprende 40 mg de oxicodona clorhidrato y de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida de al menos la oxicodona clorhidrato.

13. El uso de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para reducir el abuso parenteral de un producto de liberación sostenida de oxicodona, comprendiendo dicho medicamento de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

14. Método que es para preparar una forma de dosificación de liberación sostenida y comprende el paso de incorporar de 0,65 a 0,90 mg de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una composición farmacéutica que comprende de 10 a 40 mg de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, proporcionando dicha composición una liberación sostenida de al menos la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.