ES2273484T3 - Derivados de epotilona modificados en 12,13. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en el que G se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, W es O o NR16; X es O, S, CHR17 o H, R18; Y se selecciona del grupo constituido por O; H, H; H, OR22; OR23, OR23; NOR24; H, NOR25; H, NR26R27; NHNR28R29; H, NHNR30R31; y CHR32; donde OR23, OR23 puede ser un acetal cíclico; B1 y B2 se seleccionan del grupo constituido por H, OR33, OCOR34, OCONR35R36, NR37R38 y NR39CONR40R41; D se selecciona del grupo constituido por NR42R43 y heterociclo; M se selecciona del grupo constituido por S, C=O, S=O, SO2 y NR44; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan de H y alquilo inferior; R5, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; R17, R18, R22 y R23 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo y alquilo sustituido; R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52 y R53 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; R12, R16, R27, R29, R31, R38, R43 y R44 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R51=O, R52OC=O, R53SO2, hidroxi, O-alquilo y alquilo O-sustituido; cuando X es O, R16 no es R51C=O, R52OC=O y R53SO2; y cualquier sal, solvato o hidrato del mismo.
Description
Derivados de epotilona modificados en 12,
13.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
Q es
G se selecciona del grupo constituido por
alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
heterociclo,
W es O o NR_{16};
X es O, S, CHR_{17} o H, R_{18};
Y se selecciona del grupo constituido por O; H,
H; H, OR_{22}; OR_{23}, OR_{23}; NOR_{24}; H, NOR_{25};
H, NR_{26}R_{27}; NHNR_{28}
R_{29}; H, NHNR_{30}R_{31}; o CHR_{32}; donde OR_{23}, OR_{23} puede ser un acetal cíclico;
R_{29}; H, NHNR_{30}R_{31}; o CHR_{32}; donde OR_{23}, OR_{23} puede ser un acetal cíclico;
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo
constituido por H, OR_{33}, OCOR_{34}, OCONR_{35}R_{36},
NR_{37}R_{38} y NR_{39} CONR_{40}R_{41};
D se selecciona del grupo constituido por
NR_{42}R_{43} y heterociclo;
M se selecciona del grupo constituido por S,
C=O, S=O, SO_{2} y NR_{44};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se
seleccionan de H y alquilo inferior;
R_{5}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11}
se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo y
heterociclo sustituido; R_{17}, R_{18}, R_{22} y R_{23} se
seleccionan del grupo constituido por H, alquilo y alquilo
sustituido;
R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{28},
R_{30}, R_{32}, R_{33}, R_{34}, R_{35}, R_{36},
R_{37}, R_{39}, R_{40}, R_{41}, R_{42}, R_{51},
R_{52} y R_{53} se seleccionan del grupo constituido por H,
alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
R_{12}, R_{16}, R_{27}, R_{29},
R_{31}, R_{38}, R_{43} y R_{44} se seleccionan del grupo
constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido,
cicloalquilo, heterociclo, R_{51}=O, R_{52}OC=O, R_{53}SO2,
hidroxi, O-alquilo y alquilo
O-sustituido; cuando X es O, R_{16} no es
R_{51}C=O, R_{52}OC=O y R_{53}SO_{2}; y cualquier sal,
solvato o hidrato de los mismos.
Estos compuestos pueden usarse en composiciones
farmacéuticas, especialmente en aquellas para el tratamiento de
cáncer.
\newpage
Las epotilonas son compuestos macrólidos que
tienen utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, se ha visto
que las Epotilonas A y B con las estructuras:
ejercen un efecto estabilizador de
microtúbulos similar al TAXOL y por lo tanto ejercen actividad
citotóxica contra células de rápida proliferación, tales como
células tumorales u otras enfermedades con hiperproliferación
celular, ver Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, Vol. 35, Nº
13/14.
A continuación se exponen definiciones de varios
términos usados para describir esta invención. Estas definiciones
se aplican a los términos como se usan a lo largo de toda esta
memoria, a menos que se indique de otra manera en circunstancias
específicas, ya sea individualmente o como parte de un grupo
mayor.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a
20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. La
expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no
sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro
sustituyentes, tales como halo, fenilo, fenilo sustituido,
heterociclo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi,
cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi,
amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino,
heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2
sustituyentes de amino se seleccionan de alquilo, arilo o
aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, arilamino
sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono,
aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo,
sulfonamido (por ej. SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido,
nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ej. CONH_{2}), carbamilo
sustituido (por ej. alquilo CONH, arilo CONH, aralquilo CONH o
casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de
alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo
sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo,
imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo pirrolidilo, piridilo,
pirimidilo y similares. Donde anteriormente se indica, donde el
sustituyente está además sustituido, estará sustituido con halógeno,
alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo e iodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburados aromáticos monocíclicos o bicíclicos con desde 6
hasta 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como
fenilo, naftilo, grupos bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal
como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro
sustituyentes tales como alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterociclooxi, alcanoilo, alcaloiloxi, amino, alquilamino,
aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio,
ureido, notro, ciano, carboxi, corboxialquilo, carbamilo,
alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo,
sulfonamido, ariloxi y similares. Los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas de anillos hidrocarburados cíclicos saturados,
opcionalmente sustituidos, de preferencia conteniendo 1 a 3 anillos
y 3 a 7 carbonos por anillo que pueden además estar fusionados con
un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado.
Ejemplos de estos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo,
ciclododecilo y adamantilo. Ejemplos de sustituyentes incluyen uno
o más grupos alquilo como se describieron anteriormente, o uno o más
grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterociclo" y
"heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, totalmente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, por ejemplo monocíclico con 4 a 7 miembros, bicíclico
con 7 a 11 miembros o un sistema de anillos tricíclico con 10 a 15
miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo
conteniendo átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico
conteniendo un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de
azufre, donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden
opcionalmente estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden
también opcionalmente estar cuaternizados. El grupo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Ejemplos de grupos monocíclicos heterocíclicos
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrilidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiomirfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona,
1,3-dioxolano y tetrahidro-1,
1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo,
tietanilo, tiitanilo, triazinilo y triazolilo y similares.
Ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos
incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo,
cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
isochromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
Ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más
grupos alquilo como se describieron anteriormente o uno o más
grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También
están incluidos heterociclos más pequeños, tales como epóxidos y
aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden formar
sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con
metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases
orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y
aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales
pueden obtenerse, por ejemplo, intercambiando los protones del
ácido carboxílico, si contienen ácido carboxílico, en compuestos de
fórmulas I y II con el ión deseado en un medio en el que la sal
precipita o en un medio acuoso seguido por evaporación. Pueden
formarse otras sales conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos para las fórmulas I y II forman
sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales
sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido hidroxietansulfónico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico varios otros
(por ej., nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos,
succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Tales
sales están formadas por la reacción de un compuesto de fórmulas I
y II en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la
sal precipita o en un medio acuoso seguido por evaporación.
Además, se forman zwitteriones ("sales
internas").
Los compuestos de fórmulas I y II pueden también
tener las formas de profármacos. Cualquier compuesto que se
convertirá in vivo para proveer un agente bioactivo (es
decir, el compuesto para fórmulas I y II) es un profármaco dentro
del alcance y el espíritu de la invención.
Por ejemplo, los compuestos de fórmulas I y II
pueden formar un fragmento éster de carboxilato. Los ésteres de
carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de
las funcionalidades de ácido carboxílico que se encuentran en la
estructura del anillo descrita(s).
En la técnica se conocen muy bien diversas
formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de
profármacos, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol.42, p.
309-396, editado por K. Widder, y col. (Acamedic
Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H.
Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull, 32, 692
(1984).
Debería además entenderse que los solvatos (por
ej., hidratos) de los compuestos de fórmulas I y II se encuentran
también dentro del alcance de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas I y II son agentes
estabilizantes de microtúbulos. Son por ello útiles en el
tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero no
limitado a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo carcinoma de vejiga, de
mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, de ovario, de
páncreas, de estómago, de cérvix, de tiroides y de piel; incluyendo
carcinoma de células escamosas;
- tumores hematopoyéticos de línea linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células vellosas
y linfoma de Burkitt;
- tumores hematopoyéticos de línea mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwanomas;
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, xeroderma
pigmentosum, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de
tiroides y teratocarcinoma.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden también
inhibir la angiogénesis de tumores, afectando de esta manera el
crecimiento de los tumores. Tales propiedades antiangiogénesis de
los compuestos de fórmulas I y II pueden también ser útiles en el
tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con
vascularización de la retina, artritis, especialmente artritis
inflamatoria, esclerosis múltiple, retinosis y psoriasis.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden inducir
o inhibir la apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológico
crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones
de las vías de la apoptosis contribuyen con la patogénesis de una
diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmulas I y
II, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento
de una diversidad de enfermedades humanas con aberraciones en la
apoptosis incluyendo cáncer (particularmente, pero no limitado a
linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53, tumores de
mama, próstata y ovario dependientes de hormonas, lesiones
precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar),
infecciones virales (incluyendo pero no limitado a herpesvirus,
poxvirus, virus de Epstein Barr, virus Sindbis y adenovirus),
enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no limitado a lupus
eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por inmunidad,
artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias
intestinales y diabetes mellitus autoinmune), trastornos
neurodegenerativos (incluyendo pero no limitado a enfermedad de
Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia
muscular espinal y degeneraciones cerebelosas), SIDA, síndromes
mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado a
infartos de miocardio, ictus y daños por reperfusión, arritmia,
aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o
inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero
no limitado a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades
degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no
limitado a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a
aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades
renales y dolor por cáncer.
Los compuestos de esta invención son también
útiles en combinación con agentes y tratamientos anticáncer y
citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Formulados como una
dosis fijada, tales productos de combinación usan los compuestos de
esta invención dentro del intervalo de dosificación que se describe
a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de
su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmulas I
y II pueden usarse secuencialmente con agentes y tratamientos
anticáncer y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación cuando
resulta adecuada una formulación en combinación. Resultan
especialmente útiles las combinaciones de fármacos citóxicos en las
que el segundo fármaco elegido actúa en una fase diferente del
ciclo celular, por ej. en la fase S, que los presentes compuestos de
fórmulas I y II que ejercen sus efectos en la fase
G_{2}-M.
Los compuestos presentes pueden existir como
isómeros ópticos, geométricos y estereoisómeros. Dentro de la
presente invención se encuentran todos esos isómeros y mezclas de
los mismos en la forma racémica.
Los compuestos de esta invención pueden
formularse con un vehículo o diluyente farmacéutico para
administración por vía oral, intravenosa o subcutánea. La
composición farmacéutica puede formularse de una manera clásica
usando vehículos, diluyentes y aditivos sólidos o líquidos adecuados
para la forma de administración deseada. Por vía oral, los
compuestos pueden administrarse en la forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos y similares. Los compuestos se
administran en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,05
a 200 mg/kg/día, en una única dosis o en 2 a 4 dosis divididas.
Los compuestos de fórmulas I y II se preparan
por medio de los siguientes esquemas.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un grupo aziridina (es decir, M es NR_{44}) pueden
prepararse como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos de
fórmula 1A pueden obtenerse a partir de un proceso de fermentación
(ver Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, Nº 13/14). Puede
prepararse un compuesto de fórmula 1B, donde P1 es un grupo
protector de oxígeno tal como trietilsililo, a partir de un
compuesto de fórmula 1A por medio de procedimientos conocidos (ver
por ejemplo: Corey, E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc.,
(1972) 94, 6190). Los compuestos de fórmula 1C y 1D se preparan
mediante el tratamiento con una azida, tal como azida sódica, en
solventes polares tal como DMF. Puede prepararse un compuesto de
fórmula 1E a partir de compuestos de fórmulas 1C y 1D mediante la
reacción de Staudinger (ver por ejemplo: Ittah, Y., y col., J. Org.
Chem., (1978) 43, 4271). Puede prepararse un compuesto de fórmula 1F
donde R_{44} no es H a partir de un compuesto de fórmula 1E
usando procedimientos conocidos en la técnica. La desprotección de
un compuesto de fórmula 1F usando, por ejemplo cuando P_{1} es un
grupo trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o
fluoruro de tetra-n-butilamonio en
THF provee un compuesto de fórmula I (1G) donde X es O, W es O, Q
es un grupo aziridina (M es NR_{44}) y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} están definidos como se describió
anteriormente.
\newpage
Esquema
2
Alternativamente, puede prepararse un compuesto
de fórmula 1E como se muestra en el Esquema 2. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 2A, donde P1 es un grupo protector de oxígeno
tal como trietilsililo, a partir de un compuesto de fórmula 1B por
reacción de cloruro de tungsteno (VI) y n-butillitio
(ver por ejemplo: Sharpless, K. B., y col., J. Am. Chem. Soc.,
(1972) 94, 6538) en THF. Puede prepararse un compuesto de fórmula 2B
a partir de un compuesto de fórmula 2A por adición de un grupo
N-toluensulfonamido de acuerdo con el método de
Evans (es decir, Evans, D. A., y col., J. Org. Chem., (1991) 56,
6744). La desprotección de un compuesto de fórmula 2B usando ioduro
de samarium en
THF/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
provee un compuesto de fórmula 1E (ver por ejemplo: Vedejs, E., y
col., J. Org. Chem., (1994) 59, 1602). Además, puede prepararse un
compuesto de fórmula 1B a partir de un compuesto de fórmula 2A por
oxidación (ver por ejemplo: Balog, A., y col., Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., (1996) 35, 2801).
Esquema
3
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un tiirano (es decir, M es S) pueden prepararse como se
muestra en el Esquema 3. Puede prepararse un compuesto de fórmula 4A
a partir de un compuesto de fórmula 1B usando tiocianato de potasio
en solución alcohólica (ver por ejemplo: Culvenor, C. C. J., y col.,
J. Chem. Soc., (1946) 1050). La desprotección de un compuesto de
fórmula 4A usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo
trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee
un compuesto de fórmula I (4B) donde X es O, W es O, Q es un grupo
tiirano (es decir, M es S) y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} están definidos como se describió anteriormente. La
oxidación suave de un compuesto de fórmula 4A usando una cantidad
estequiométrica o un exceso de ácido
3-cloroperoxibenzoico provee compuestos de fórmula
I donde M es un grupo S=O o SO_{2}, respectivamente.
\newpage
Esquema
4
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un oxetano pueden prepararse como se muestra en el Esquema
4. Puede prepararse un compuesto de fórmula 5A a partir de un
compuesto de fórmula 1B, donde R_{5} es un grupo metilo, usando
litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidide y cloruro de
dietilaluminio en benceno (ver por ejemplo: Paquette, L. A., y
col., J. Org. Chem., (1990) 55, 1589). Puede prepararse un compuesto
de fórmula 5B a partir de un compuesto de fórmula 5A por
hidroboración y oxidación (ver por ejemplo: Uzarewicz, A., y col.,
Rocz. Chem., (1977) 51, 723). Puede prepararse un compuesto de
fórmula 5C a partir de un compuesto de fórmula 5B por medio de
tratamiento con p-toluensulfonilcloruro (TsCl) en
piridina. Puede prepararse un compuesto de fórmula 5D a partir de
un compuesto de fórmula 5C por medio de una reacción intramolecular
de Williamson de acuerdo con el método de Moulines (es decir,
Moulines, B. J., Leclercq, D., Picard, P., Synthesis, (1981) 550).
La desprotección de un compuesto de fórmula 5D usando, por ejemplo
cuando P_{1} es un grupo trietilsisilo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (5E) donde X es O, W es O, Q es un grupo
oxetano y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se describió anteriormente.
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Esquema
5
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Alternativamente, pueden prepararse compuestos
de fórmula I donde Q es un oxetano como se muestra en el Esquema 5.
Pueden prepararse compuestos de fórmula 6B y 6C a partir de un
compuesto de fórmula 2A por medio de la reacción de
Paterno-Buchi de un compuesto carbonilo de fórmula
6A (ver por ejemplo: Arnold, D. R., y col., Org. Photochem. Synth.
(1971) 1, 51). La desprotección de compuestos de fórmula 6B y 6C
usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo trietilsililo,
fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee
un compuesto de fórmula I (6D y 6E) donde X es O, W es O, Q es un
grupo oxetano y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se describió anteriormente.
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Esquema
6
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un ciclobutano (es decir, L es CR_{14}R_{5}) pueden
prepararse como se muestra en el Esquema 6. Pueden prepararse
compuestos de fórmula 7B y 7C a partir de un compuesto de fórmula
2A por cicloadición [2+2] de un compuesto ceteno sustituido de
fórmula 7A (ver por ejemplo: Krapcho, A. P., J. Org. Chem., (1966)
31, 2030). La desprotección de compuestos de fórmula 7B y 7C usando,
por ejemplo cuando P_{1} es un grupo trietilsililo, fluoruro de
hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (7D y 7E) donde X es O, W es O, Q es un grupo
ciclobutano y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se describió anteriormente.
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siguiente)
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Esquema
7
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un anillo heterocíclico de 5 miembros pueden prepararse como
se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula 8A y 8B pueden
prepararse a partir de un compuesto de fórmula 1B, donde R_{5} es
un hidrógeno, por reacción de dietileterato de bromuro de magnesio
en diclorometano. Pueden prepararse compuestos de fórmula 8C y 8D a
partir de compuestos de fórmula 8A y 8B por oxidación con
clorocromato de piridinio en diclorometano (ver por ejemplo: White,
J. D., y col., J. Org. Chem., (1995) 12, 3600). Pueden prepararse
compuestos de fórmula 8F y 8G a partir de compuestos de fórmula 8C y
8D por adición de una tiamida sustituida de fórmula 8E (ver por
ejemplo: Cauvin, P. Compt. Rend., (1973) 276C, 1453). La
desprotección de compuestos de fórmula 8F y 8G usando, por ejemplo
cuando P_{1} es un grupo trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (8H y 8I) donde X es O, W es O, Q es un
heterociclo de 5 miembros y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} están definidos como se describió anteriormente.
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Esquema
8
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y Q es un anillo heterocíclico de 6 miembros pueden prepararse como
se muestra en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula 9B y 9C pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula 8C y 8D por reacción
de dietil zinc en THF con un aceptor de Michael de fórmula 9A de
acuerdo con el método de Hansen (es decir, Hansen, M. M., y col.,
Organometallics, (1987) 6, 2069). Pueden prepararse compuestos de
fórmula 9D y 9E a partir de compuestos de fórmula 9B y 9C por
adición de hidroxilamina en etanol (ver por ejemplo: Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Wiley: N.Y., 1974; Vol. 14, Partes
1-5). La desprotección de compuestos de fórmula 9D
y 9E usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo trietilsililo,
fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (9F y 9G) donde X es O, W es O, Q es un
heterociclo de 6 miembros y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} están definidos como se describió anteriormente.
\newpage
Esquema
9
Puede prepararse un compuesto de fórmula 10G que
se usa para la preparación de compuestos de fórmula I donde X es O,
W es O y G es como se definió anteriormente como se muestra en el
Esquema 9. La desprotección de un compuesto de fórmula 2A usando,
por ejemplo cuando P1 es un grupo trietilsililo, fluoruro de
hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula 10A. Puede prepararse un compuesto de fórmula
10B a partir de un compuesto de fórmula 10A por medio de hidrólisis
mediada por esterasa de hígado de porcino (ver por ejemplo: Ohno,
M., y col., Tetrahedron, (1984) 40, 145). Puede prepararse un
compuesto de fórmula 10C a partir de un compuesto de fórmula 10B por
reacción de (trimetilsilil)diazometano en metanol y tolueno
(ver por ejemplo: Hashimoto, N., y col., Chem. Pharm. Bull., (1981)
1397). Puede prepararse un compuesto de fórmula 10D a partir de un
compuesto de fórmula 10C por adición de
t-butildimetilsililtriflato y
2,6-lutidina en diclorometano (ver por ejemplo:
Askin, D., y col., J. Org. Chem., (1987) 52, 622). Puede prepararse
un compuesto de fórmula 10E a partir de un compuesto de fórmula 10D
por reacción de AD-mix-\alpha de
acuerdo con el método de Sharpless (es decir, Sharpless, K. B., y
col., J. Org. Chem., (1992) 57, 2768). Pueden prepararse compuestos
de fórmula 10F y 10G a partir de un compuesto de fórmula 10E por
clivaje oxidativo usando tetraacetato de plomo en acetato de etilo
(ver por ejemplo: C. A. Bunton in K. B. Wiberg, ed., Oxidation in
Organic Chemistry, Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367).
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula 10G a
partir de un compuesto de fórmula 10D por ozonolisis.
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Esquema
10
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y G es una olefina disustituida en posiciones 1 y 2 pueden
prepararse como se muestra en el Esquema 10. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 11C a partir de compuestos de fórmula 11A y
11B usando la olefinación estándar de Wittig, conocida en la técnica
(ver por ejemplo: Meng, D., y col., J. Org. Chem., (1996) 61,
7999). Puede prepararse un compuesto de fórmula 11D a partir de un
compuesto de fórmula 11C por adición de un reactivo allilmetálico
tal como bromuro de allilmagnesio (Hoffmann, R. W. Angew. Chem.
Int. Ed., Engl., (1982) 21, 555). Puede prepararse un compuesto de
fórmula 11E, donde P_{2} es un grupo trietilsililo, a partir de
un compuesto de fórmula 11D por reacción de cloruro de trietilsililo
en DMF de acuerdo con el método de Corey (ver por ejemplo: Corey,
E. J.; Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190).
Puede prepararse un compuesto de fórmula 11F a partir de un
compuesto de fórmula 11E por reacción de
AD-mix-\alpha de acuerdo con el
método de Sharpless (es decir, Sharpless, K. B., y col., J. Org.
Chem., (1992) 57, 2768). Puede prepararse un compuesto de fórmula
11G a partir de un compuesto de fórmula 11F por clivaje oxidativo
usando tetraacetato de plomo en acetato de etilo (ver por ejemplo:
C. A. Bunton en K. B. Wiberg, ed., Oxidation in Organic Chemistry,
Part A, Academic Press, New York, 1965, p. 367). Puede prepararse
un compuesto de fórmula 11H a partir de un compuesto de fórmula 11I
usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio en metanol.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 11I a partir de un
compuesto de fórmula 11H por reacción de ioduro, imidazol y
trifenilfosfina en tolueno. Puede prepararse un compuesto de
fórmula 11J a partir de compuesto de fórmula 11I por reacción de
trifenilfosfina en acetonitrilo a reflujo. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 11K a partir de compuestos de fórmula 11J y 10G
usando olefinación estándar de Wittig (ver por ejemplo: Bestmann,
K. H., y col., Chem. Ber. (1979) 112, 1923). Puede prepararse un
compuesto de fórmula 11L a partir de un compuesto de fórmula 11K por
desprotección selectiva usando AcOH en THF. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 11M a partir de un compuesto de fórmula 11L por
reacción de LiOH en t-butanol y agua. Puede
prepararse un compuesto de fórmula 11P a partir de un compuesto de
fórmula 11M usando reactivos de acoplamiento para
macrolactonización típicos tales como cloruro de
2,4,6-triclorobenzoilo, trietilamina y
4-dimerilaminopiridina (ver por ejemplo: Inanaga,
J., y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1979) 52, 1989). Puede
prepararse un compuesto de fórmula 11Q a partir de un compuesto de
fórmula 11P por reacción de 1,1,1-trifluoroacetona
de acuerdo con el método de Yang (Yang, D., y col., J. Org. Chem.,
(1995) 60, 3887). Puede prepararse un compuesto de fórmula I (11R)
donde X es O, W es O, G es una olefina disustituida en posiciones 1
y 2 y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están definidos
como se describió anteriormente a partir de compuestos de fórmula
11P y 11Q como se describió en los Esquemas 1-9.
Esquema
11
Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y G es una amina sustituida en N,N como se definió anteriormente
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 11. Puede prepararse
un compuesto de fórmula 12A a partir de un compuesto de fórmula 11R
por adición de grupos protectores de oxígeno (P_{1}), tal como
t-butildimetilsililo, con procedimientos conocidos
en la técnica, seguido por ozonolisis en diclorometano. La aminación
reductiva del compuesto de fórmula 12A con un compuesto de fórmula
12B usando reactivos estándar tal como triacetoxiborohidruro de
sodio en ácido acético/diclorometano provee un compuesto de fórmula
12C. La desprotección de un compuesto de fórmula 12C usando, por
ejemplo cuando P_{1} es un grupo
t-butildimetilsililo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (12D) donde X es O, W es O, G es amina N,N
disustituida (es decir, D es NR_{42} R_{43}) y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} están definidos como se describió
anteriormente.
anteriormente.
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(Esquema pasa a página
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Esquema
12
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Los compuestos de fórmula I donde X es O, W es O
y G es una amida sustituida en N,N como se definió anteriormente
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 12. Puede prepararse
un compuesto de fórmula 13A a partir de un compuesto de fórmula I
donde G es
1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenilo
por protección con cloruro de trietilsililo (P_{1} es
trietilsililo) en DMF usando procedimientos conocidos en la técnica
seguido por ozonolisis en diclorometano. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 13B a partir de un compuesto de fórmula 13C
por reacción de bis(trimetilsilil)amida de sodio en
THF seguido por adición de clorotrimetilsilano para templar el
enolato de litio intermedio (ver por ejemplo: House, H. O., y col.,
J. Org. Chem., (1971) 36, 2361). Puede prepararse un compuesto de
fórmula 13C a partir de un compuesto de fórmula 13 B por ozonolisis.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 13E a partir de compuestos
de fórmula 13C y 13D por medio de agentes de acoplamiento de unión
amida estándar (es decir, DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). La
desprotección de un compuesto de fórmula 13E usando, por ejemplo
cuando P1 es un grupo trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF provee un
compuesto de fórmula I (13F) donde X es O, W es O, G es amida N,N
disustituida y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están
definidos como se describió anteriormente.
\newpage
Esquema
13
Como se muestra en el Esquema 13, pueden
prepararse compuestos de fórmula I donde W es NR16 a partir de
compuestos de fórmula I donde W es O. Puede prepararse un compuesto
de fórmula 14A a partir de un compuesto de fórmula 11R por reacción
de azida sódica y tetrakis(trifenilfosfina)paladio en
THF/agua. La reducción de un compuesto de fórmula 14A usando
catalizador de Adam (PtO_{2}) o una trialquilfosfina en etanol
provee un compuesto de fórmula 14B. La ciclización intramolecular
de un compuesto de fórmula 14B usando difenilfosforilazida y
bicarbonato de sodio o 1-hidroxibenzotriazol y
1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida
en DMF provee un compuesto de fórmula I (14C), donde W es NR16 (R16
es H).
Esquema
14
Pueden prepararse compuestos de fórmula II a
partir de un compuesto de fórmula I, donde B1 y B2 son grupos
hidroxilo, como se muestra en el Esquema 14. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 15A a partir de compuestos de fórmula I por
adición de grupos formilo usando condiciones estándar tal como ácido
fórmico, trietilamina, anhídrido acético en diclorometano. La
eliminación de un compuesto de fórmula 15A usando
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en diclorometano provee un compuesto de fórmula 15B. La
desprotección de fórmula 15B usando amoníaco en metanol provee un
compuesto de fórmula II (15C).
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Esquema
15
Como se muestra en el Esquema 15, puede
prepararse compuestos de fórmula I donde X es S o dihidrógeno a
partir de compuestos de fórmula I donde X es O. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 16A, donde X es S, a partir de un compuesto de
fórmula I donde X es O por reacción de cloruro de trietilsililo (P1)
con procedimientos conocidos en la técnica, seguido por la reacción
con reactivo de Lawesson en tolueno (ver por ejemplo: Nicolaou, K.
C., y col., J. Amer. Chem. Soc., (1990) 112, 6263). La reducción de
un compuesto de fórmula I (16A) usando hidruro de trifeniltin y
2,2'-azobisisobutironitrilo en benceno, seguido por
desprotección usando procedimientos estándar tal como ácido acético
en THF (ver por ejemplo: Nicolaou, K. C., y col., Chem. Comm.,
(1995) 1583) provee un compuesto de fórmula I (16B), donde X es
dihidrógeno.
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Esquema
16
Alternativamente, como se muestra en el Esquema
16, pueden prepararse compuestos de fórmula I donde X es H, R18 a
partir de compuestos de fórmula I donde X es O. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 17A a partir de un compuesto de fórmula I por
reacción de cloruro de trietilsililo en DMF usando procedimientos
estándar conocidos en la técnica. Puede prepararse un compuesto de
fórmula 17B a partir de un compuesto de fórmula 17A por reacción de
hidruro de diisobutilaluminio seguido por anhídrido acético de
acuerdo con el método de Dahanukar (es decir, Dahanukar, V. H., y
col., J. Org. Chem. (1996) 61, 8317). La reacción de un compuesto
de fórmula 17B con dialquilzinc, (R18)2Zn, en diclorometano
de acuerdo con el método de Rychnovsky (Rychnovsky, S. D., y col.,
J. Org. Chem. (1997) 62, 6460) provee un compuesto de fórmula 17C.
La desprotección de un compuesto de fórmula 17C usando, por ejemplo
cuando P_{1} es un grupo trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de
tretra-n-butilamonio en THF provee
un compuesto de fórmula I (17D) donde X es H, R_{18} y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están definidos como se definió
anteriormente.
\newpage
Esquema
17
Los grupos hidroxilo de un compuesto de fórmula
I, tal como 1A (donde R1-4 son metilo y R6 es
2-metil-4-tiazolilo),
pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo,
trietilsilil éteres usando procedimientos conocidos en la técnica.
Puede prepararse un compuesto de fórmula 18B donde X es halógeno a
partir de un compuesto de fórmula 18A por tratamiento con ciertas
sales de haluros metálicos como bromuro de magnesio. Puede
prepararse un compuesto de fórmula 18C a partir de un compuesto de
fórmula 18B por tratamiento con una sal de azida metálica tal como
azida de litio. Puede prepararse un compuesto de fórmula 18D a
partir de un compuesto de fórmula 18C por reacción de Mirsunobu
usando, por ejemplo, trifenilfosfina y un ácido carboxílico tal como
ácido 4-nitrobenzoico. Puede prepararse un
compuesto de fórmula 18E a partir de un compuesto de fórmula 18D por
hidrólisis o amoniolisis del grupo éster usando, por ejemplo, una
solución de amoniaco en metanol. Opcionalmente, puede desprotegerse
un compuesto de fórmula 18E donde P1 es un grupo protector de
oxígeno tal como trietilsililo usando ácido trifluoroacético en
diclorometano, u otro procedimiento conocido en la técnica. La
reducción del grupo azido y subsiguiente ciclización de un
compuesto de fórmula 18E con un agente reductor tal como triarilo o
trialquilofosfina provee un compuesto de fórmula I, tal como 18F
(donde R1-4 son metilo y R6 es
2-metil-4-tiazolilo).
\newpage
Esquema
18
Alternativamente, puede convertirse un compuesto
de fórmula 18E donde P1 es un grupo protector de oxígeno, en un
cloruro de alquil o arilsulfonilo. La reducción de un grupo azido y
subsiguiente ciclización de un compuesto de fórmula 19A usando un
agente reductor tal como una triarilo o trialquilofosfina o con
hidrógeno y catalizador de Lindlar (Pd, CaCO_{3}/Pb) provee un
compuesto de fórmula I tal como 18F (donde R1-4 son
metilo y R6 es
2-metil-4-tiazolilo).
Esquema
19
Alternativamente, puede convertirse un compuesto
de fórmula 18C donde P1 es un grupo protector de oxígeno, en un
compuesto de fórmula 20A donde X es un halógeno por tratamiento con,
por ejemplo, trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono. La
reducción del grupo azido y subsiguiente ciclización de un compuesto
de fórmula 20A usando un agente reductor tal como una trialo o
trialquilofosfona o con hidrógeno y catalizador de Lindlar (Pd,
CaCO3/Pb) provee un compuesto de fórmula I, tal como 18F (donde
R1-4 son metilo y R6 es
2-metil-4-tiazolilo).
La evaluación in vitro de la actividad
biológica de los compuestos de Fórmulas I y II se llevó a cabo como
se describe a continuación:
Se preparó tubulina de cerebro de ternera en dos
ciclos (2X) siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (ver
Williams, R.C., Jr., y Lee, J. C. Preparation of tubulin from brain.
Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-385, 1982) y
se almacenó en nitrógeno líquido previo a su uso. La cuantificación
de la fuerza de polimerización de tubulina se realizó siguiendo un
procedimiento modificado de Swindell, y col., (ver Swindell, C. S.,
Krauss, N. E., Horwitz, S. B., y Ringel, I. Biologically active
taxol analogues with deleted A-ring side chain
substituents and variable C-2' configurations. J.
Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991). Estas
modificaciones, en parte, dan como resultado la expresión de la
fuerza de polimerización de tubulina como una concentración eficaz
para cualquier compuesto dado. Para este procedimiento, se
agregaron diferentes concentraciones de compuesto en tampón de
polimerización (0,1M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCl_{2}, pH 6,6) a la
tubulina en tampón de polimerización a 37ºC en pocillos de
microcubetas de un espectrofotómetro UV Beckman (Beckman
Instruments) Model DU 7400. Se usó una concentración final de
proteína microtubular de 1,0 mg/ml y por lo general una
concentración de compuesto de 2,5, 5,0, y 10 \muM. Se calcularon
las pendientes iniciales de cambio de DO cada 10 segundos por medio
del programa que acompaña al instrumento tras los tiempos inicial y
final de la región lineal abarcando al menos 3 puntos definidos
manualmente. Bajo estas condiciones las variaciones lineales fueron
generalmente <10^{-6}, las pendientes variaron desde 0,03
hasta 0,002 unidades de absorbancia/minuto y la absorbancia máxima
fue 0,15 unidades de absorbancia. La concentración eficaz
(EC_{0,01}) está definida como la concentración interpolada capaz
de inducir una pendiente inicial de velocidad de 0,01 de OD/minuto y
se calcula usando la fórmula: EC_{0,01} =
concentración/pendiente. Los valores de EC_{0,01} están expresados
como la media con la desviación estándar obtenida de 3
concentraciones diferentes. Los valores de EC_{0,01} para los
compuestos en esta invención caen en el intervalo de
0,01-1000 \muM.
Se evaluó la citotoxicidad en células de
carcinoma de colon humano HCT-116 mediante ensayo
MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2
H-tetrazolium, sal interna) como se describe en T.
L. Riss, y col., "Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium
compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity
assays", Mol. Biol. Cell 3 (Supl.):184a, 1992. Se plaquearon
células a razón de 4.000 células/pocillo en 96 pocillos de placas de
microtitulación y 24 horas más tarde se agregaron los fármacos y se
realizaron diluciones seriadas. Se incubaron las células a 37ºC
durante 72 horas y posteriormente se agregó el colorante
tetrazolium, MTS a 333 \mug/ml (concentración final), en
combinación con el agente de acoplamiento de electrones metosulfato
de fenazina a 25 \muM (concentración final). Una enzima
deshidrogenasa en células vivas reduce el MTS a una forma que
absorbe luz a 492 nM que puede cuantificarse mediante
espectrofotometría. A mayor absorbancia, mayor número de células
vivas. Los resultados se expresan como una CI_{50}, que es la
concentración de fármaco necesaria para inhibir la proliferación
celular (es decir la absorbancia a 450 nM) al 50% de la
proliferación de células control sin tratamiento. Los valores de
CI50 para los compuestos de esta invención caen en el intervalo de
0,01-1000 nM. Como compuestos de preferencia están
los compuestos de fórmulas I y II en los que
G es
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
A una solución de epotilona C (100 mg, 0,21
mmol) en CH_{3}CN (2,5 ml) y 0,0004 M Na_{2}EDTA (1,5 ml) a
0ºC se le agregó CF_{3}COCH_{3} (1 ml) en exceso seguido por
2KHSO_{5}·KHSO_{4}·K_{2}SO_{4} (peroximonosulfato de
potasio) (325 mg, 0,53 mmol) y NaHCO_{3} (75 mg, 0,89 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción durante 35 min, posteriormente se trató
con dimetilsulfuro (0,50 ml) y agua (3,75 ml). Se calentó la mezcla
de reacción hasta temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (4
veces 10 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. Se
realizó cromatografía del residuo con 55% EtOAc/hexanos para dar
epotilona A (59 mg, 57%) y compuesto A (30 mg, 29%) como un sólido
blanco. m/z: 494(M+H)^{+}.
A una solución de Compuesto A (30 mg, 0,06 mmol)
en EtOH (2,5 ml) se le agregó NaN_{3} (24 mg, 0,36 mmol) y
NH_{4}Cl (2 mg, 0,04 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta
60ºC durante 2 días. Se concentró la reacción y se sometió el
residuo a cromatografía con 60% EtOAc/hexanos para dar Compuesto B
(19 mg, 59%) como un aceite incoloro. m/z: 537
(M+H)^{+}.
A una solución de Compuesto B (19 mg, 0,035
mmol) en THF (1,5 ml) se le agregó PPh_{3} (12 mg, 0,047 mmol) y
se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 14 horas. Se
concentró la reacción y se sometió el residuo a cromatografía con
MeOH/EtOAc/Et_{3}N (1:9:0,3) para dar el compuesto del título (11
mg, 62%) como un sólido blanco. m/z: 493 (M+H)^{+}.
A una solución de epotilona 1C (2 mg, 0,004
mmol) en acetona (0,2 ml) a 0ºC se le agregó
4-formil-2-metil-1,3,4-tiadiazolin-5-tiona
(1 mg, 0,006 mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora
(ver por ejemplo: Yazawa, H.: Goto, S. Tetrahedron Lett., (1985)
26, 3703-3706). Se concentró la reacción y se
sometió el residuo a cromatografía con 65% EtOAc/hexanos para dar
el compuesto del título (0,8 mg, 38%) como una película blanca. m/z:
521 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió Compuesto 1A (50 mg, 0,1 mmol) y
tiocianato de amonio (25 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y
se calentó en un vial sellado hasta 120ºC durante 30 min. Se separó
la mezcla de reacción mediante HPLC (C18, 45% acetonitrilo/55% 50
mM tampón acetato de amonio, pH 6,8, con detección UV a 254 nM) para
dar el compuesto del título (11 mg, 21%). m/z: 553
(M+H)^{+}.
A una solución de Compuesto 1C (10 mg, 0,020
mmol) y N,N-dimetilglicina (2,3 mg, 0,022 mmol) en
cloruro de metileno (0,20 ml) se le agregó una cantidad catalítica
de DMAP seguida por el agregado de DCC (8,3 mg, 0,040 mmol) a 0ºC.
Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas bajo Ar. Se purificó directamente la mezcla
mediante cromatografía flash (rápida a través de SiO_{2},
gradiente de elución 0-2% de metanol/cloroformo) y
posteriormente se purificó en fase reversa HPLC (columna YMC
S-5 ODS 10\times250 mm, A-95%
agua, 5% MeCN, B=95% MeCN, 5% agua, 0-100% B/40
minutos/gradiente, velocidad de flujo=3 ml/min, tiempo de retención
= 29 min) para dar 3 mg del compuesto del título (26%) como un
liofilizado blanco junto con 4 mg de material de inicio (40%).
FABHRMS m/z 578,3287 (C_{30}H_{47}N_{3}O_{6}S, necesita
577,3186).
A una solución de Compuesto 1C (10 mg, 0,020
mmol) y trietilamina (10 \mul, 0,080 mmol) en cloruro de metileno
(0,20 ml) se le agregó cloruro de isovalerilo (3,0 \mul, 0,024
mmol) a 0° C. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora bajo Ar. Se diluyó la mezcla con
cloruro de metileno (5 ml) y se templó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (1 ml) a 0ºC. Se recogió la capa orgánica, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo oleoso
mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 4,5\times30 cm,
gradiente de elución 25-50%
EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (6
mg, 51%) como un sólido blanco. FABHRMS m/z 577,3343
(C_{31}H_{48}N_{2}O_{6}S, necesita 576,3233).
A una solución de Compuesto 1C (10 mg, 0,020
mmol) y piridina (8 \mul, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (0,20
ml) bajo Ar se le agregó cloruro de metansulfonilo (1,6 \mul,
0,021 mmol) a -15ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a -15ºC y se
agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con cloruro de
metileno (5 ml) y se templo con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (1 ml) a 0ºC. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo oleoso
mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 4,5\times30 cm,
gradiente de elución 25-50%
EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (6
mg, 52%) como un sólido blanco. FABHRMS m/z 571,2525
(C_{27}H_{42}N_{2}O_{7}S_{2}, necesita 570,2433).
A una solución de Compuesto 1C (10 mg, 0,020
mmol) en EtOAc (0,20 ml) se le agregó isocianato de etilo (1,9
\mul, 0,024 mmol) a 0ºC bajo Ar. Se calentó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se
purificó la mezcla directamente mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 4,5\times30 cm, gradiente de elución
0-3% metanol-cloroformo) para dar el
compuesto del título (5,5 mg, 66%) como un sólido blanco. FABHRMS
m/z 564,3367 (C_{29}H_{45}N_{3}O_{6}S, necesita
563,3029).
A una solución de Compuesto 1C (10 mg, 0,020
mmol) en THF (0,20 ml) bajo Ar se le agregó aceptor de protones
(solución 0,05 M en THF, 4,2 \mul, 0,021 mmol) seguido por
dimetilsulfato (2,8 \mul, 0,030 mmol) a -10ºC. Posteriormente se
agitó la mezcla de reacción durante la noche a 4ºC. Se purificó la
mezcla directamente mediante cromatografía flash (SiO_{2},
4,5\times30 cm, gradiente de elución 0-3%
metanol-cloroformo) para dar el compuesto del
título (5,0 mg, 40%) como un sólido blanco. FABHRMS m/z 507,2888
(C_{27}H_{42}N_{2}O_{5}S, necesita 506,2814).
Se agregó bicarbonato de
di-tert-butilo (0,008 mmol, 1,8 mg)
a una solución de Compuesto 1C (0,004 mmol, 2 mg) y trietilamina
(0,0048 mmol, 0,0007 ml) en THF (0,15 ml) a temperatura ambiente.
Tras 30 min, se concentró la reacción y se purificó mediante
cromatografía flash (50%EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del
título para dar un aceite claro (1,8 mg). (M+H)^{+}
593.
(Ejemplo de
Referencia)
Se agregó HCO_{2}H (22,7 mmol, 0,85 ml) a una
solución de epotilona B (4,5 mmol, 2,3 g), NEt_{3} (45,3 mmol,
6,3 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (10 mmol, 1,2 g)
en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura ambiente. Se enfrió la
mezcla de reacción hasta -15ºC y se agregó
(CH_{3}CO)_{2}O (22,7 mmol, 2,1 ml) gota a gota. Se
mantuvo la reacción a -15ºC durante 15 minutos, posteriormente a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se templó la reacción con
tampón (100 ml) pH 7 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 100
ml). Se lavó la fase orgánica combinada con HCl 1N (100 ml),
NaHCO_{3} saturado (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar bis-formato de epotilona B como
un sólido blanco, el que se usó en la siguiente etapa sin otra
purificación. Se agrego
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(44,7 mmol, 6,7 ml) gota a gota al bis-formato
crudo en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a temperatura ambiente. Se agitó
la mezcla de reacción durante 1 hora, se templó con tampón (200 ml)
pH 4 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 200 ml). Se lavó la
fase orgánica combinada con NaHCO_{3} (200 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un aceite viscoso, el que
se recogió MeOH (95 ml) y se trató con NH_{3} (solución 2M en
MeOH, 21,9 mmol, 11 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró y purificó
mediante cromatografía flash (60% EtOAc/Hexanos hasta EtOAc puro)
para dar el Compuesto A como un sólido blanco (2,05 g, 92% durante
3 etapas). (M+H)^{+} 490.
Se agregó Et_{3}SiCl (10,8 mmol, 1,8 ml) a una
solución de Compuesto A (1,08 mmol, 529 mg),
N,N-diisopropiletilamina (16,2 mmol, 2,8 ml) y
N,N-dimetilaminopiridina (1,08 mmol, 132 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente se
calentó la mezcla de reacción a 45ºC durante 12 horas, se templó con
tampón (50 ml) pH 4, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 25
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó
mediante cromatografía flash (hexanos hasta 20%EtOAc/hexanos) para
dar el Compuesto B como un sólido blanco (590 mg).
(M+H)^{+} 604.
Se agregó
dietilaluminio-2,2,6,6-tetrametilpiperidida
[1,5 ml de solución 0,28 M en benceno mantenido a 0 ºC, 0,42 mmol;
preparado por el método de Paquette, L. A. y col. J. Org. Chem 1990,
55,1589; con agregado poco a poco de n-BuLi (1,1
mmol, o 0,68 ml de solución 1,6 M en hexanos) y dietilaluminio
cloruro (1,1 mmol, 1,1 ml de solución 1,0 M en hexanos) a
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,1 mmol, 0,15 ml) en
benceno (2,0 ml) a 0ºC] durante 20 min a una solución de Compuesto
B (0,18 mmol, 109 mg) en benceno (2,0 ml) a 0ºC. Se templó la
mezcla de reacción con NH_{4}Cl (8 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se concentró y purificó mediante cromatografía flash (25%
EtOAc/hexanos) para dar alcohol 13,14-allilico como
un aceite claro (70 mg, 64%). (M+H)^{+}
604. Se agregó BH_{3}·THF (0,35 mmol, 0,35 ml de solución 1,0 M en THF) gota a gota al alcohol 13,14-allilico intermedio en THF (4,0 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 10 minutos, posteriormente se transfirió a un baño a 0ºC. Tras 4,6 horas, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, se diluyó con THF/EtOH (4,0 ml), se templo con el agregado poco a poco de tampón fosfato (4,0 ml) pH 7 y 30% de solución acuosa de H_{2}O_{2} (4,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 17 horas, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó mediante cromatografía flash (60-75% EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto C como un aceite claro (51,2 mg, mezcla 2:1 de diastereoisómeros 13R/13S). (M+H)^{+} 622.
604. Se agregó BH_{3}·THF (0,35 mmol, 0,35 ml de solución 1,0 M en THF) gota a gota al alcohol 13,14-allilico intermedio en THF (4,0 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 10 minutos, posteriormente se transfirió a un baño a 0ºC. Tras 4,6 horas, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, se diluyó con THF/EtOH (4,0 ml), se templo con el agregado poco a poco de tampón fosfato (4,0 ml) pH 7 y 30% de solución acuosa de H_{2}O_{2} (4,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 17 horas, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó mediante cromatografía flash (60-75% EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto C como un aceite claro (51,2 mg, mezcla 2:1 de diastereoisómeros 13R/13S). (M+H)^{+} 622.
Se agregó
p-toluensulfonilcloruro (0,1 mmol, 19 mg) a una
solución de Compuesto C (31 mg, 2:1 (trans:cis), 0,05 mmol) y
piridina (0,25 mmol, 0,02 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a
temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 35ºC
durante 16 horas, posteriormente se agregó más
p-toluensulfonilcloruro (0,1 mmol, 19 mg) y
piridina (0,25 mmol, 0,02 ml). Tras 4 horas, se templó la reacción
con tampón (20 ml)pH 4, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
veces 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y
purificó mediante cromatografía flash (30% a 60% EtOAc/hexanos)
para dar tosilato, como un aceite claro (22,3 mg, 13R/13S=2) y
material de inicio sin reaccionar (3,8 mg). Se separaron los
isómeros 13S y 13R (Compuesto D) mediante cromatografía flash
(Et_{2}O puro). (M+H)^{+} 776 para ambos isómeros.
Se agregó NaH (60% en nujol, una pequeña
cantidad, >0,053 mmol) a una solución de Compuesto D (41 mg,
0,053 mmol) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente. Tras 20
minutos, se templó la reacción con NH_{4}Cl saturado (10 ml), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 50 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó mediante cromatografía
flash (10% a 30% EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto E, como un
aceite claro (11,3 mg). (M+H)^{+} 604.
Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml de
solución 20% en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de Compuesto E
(0,011 mmol, 6,5 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -20°C. Tras 20
minutos, se templó la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (1
ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó mediante cromatografía
flash (20% a 60% EtOAc/hexanos con 1% de trietilamina) para dar el
compuesto del título, como un sólido blanco (4,3 mg).
(M+H)^{+} 490.
\newpage
(Ejemplo de
Referencia)
Se agregó Et_{3}SiCl (4,15 mmol, 0,7 ml) a una
solución de epotilona A (4,2 mmol, 205 mg),
N,N-diisopropiletilamina (6,2 mmol, 1,1 ml) e
imidazol (2,1 mmol, 141 mg) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente.
Posteriormente se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 15,5
horas. Se agregó más N,N-diisopropiletilamina (4,2
mmol, 0,720 ml) y Et_{3}SiCl (2,1 mmol, 0,35 ml) y se calentó la
reacción a 60ºC. Tras 48 horas, se concentró la mezcla de reacción
y se purificó mediante cromatografía flash (5 a 10% EtOAc/hexanos)
para dar el Compuesto A como un aceite claro (264 mg).
(M+H)^{+} 722.
Se agregó MgBr_{2}·OEt_{2} (9,7 mmol, 2,5 g)
a una solución de Compuesto A (6,45 mmol, 4,66 g) en
CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -78ºC. Tras 2 horas, se calentó la
mezcla de reacción a 50ºC y se agregó más MgBr_{2}·OEt_{2} (9,7
mmol, 2,5 g). Se calentó nuevamente la mezcla de reacción hasta
-30ºC y se mantuvo durante 1 hora; posteriormente se calentó hasta
-20ºC, donde se agregó más MgBr_{2}·OEt_{2} (6,45 mmol, 1,7 g).
Tras 1 hora, se templó la mezcla de reacción con tampón fosfato (20
ml) pH 7, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 100 ml)), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y purificó mediante
cromatografía flash (30% EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto B
como un sólido blanco (2,95 g). (M+H)^{+} 802.
Se agregó clorocromato de piridinio (1,48 mmol,
320 mg) a una solución de Compuesto B (0,37 mmol, 300 mg), piridina
(3,7 mmol, 0,3 ml) y una pequeña cantidad de 4A triturado a nivel
molecular en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Tras 5 horas, se diluyó la
mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se filtró a través
de una pequeña almohadilla de gel de sílice, se concentró y
purificó mediante cromatografía flash (5%EtOAc/Hexanos) para dar el
Compuesto C como un sólido blanco (273 mg). (M+H)^{+}
800.
Se agregó tioacetamida (0,03 mmol, 2,3 mg) a una
solución de Compuesto C (0,015 mmol, 12 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (0,038 mmol, 0,006 ml) en
etanol (0,3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 24
horas. Se concentró y purificó la mezcla de reacción mediante
cromatografía flash (50% a 75% EtOAc/Hexanos) para dar una
hidroxitiazolina intermedia (4,6 mg, 39%). (M+H)^{+}
795.
Se agregaron cloruro de metanosulfonilo (0,01
mmol, 0,0008 ml) y trietilamina (0,04 mmol, 0,006 ml) de a poco a
la hidroxitiazolina intermedia (0,005 mmol, 4,2 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (0,175 ml) a 0ºC. Posteriormente se retiró el
matraz de reacción del baño de hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas, se concentró y purificó mediante
cromatografía flash (18% EtOAc/Hexanos) para dar el Compuesto D (1,2
mg). (M+H)^{+} 777.
\newpage
Se agregó ácido trifluoroacético (0,150 ml de
solución al 40% en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de Compuesto D
(0,0036 mmol, 2,8 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,150 ml) a 0ºC. Tras 20
minutos, se concentró y purificó la reacción mediante cromatografía
flash (80% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (1,8 mg).
(M+H)^{+} 549.
Se agregó Et_{3}SiCl (25 ml, 149 mmol) a una
solución de epotilona A (10,39 g, 21 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (55 ml, 315 mmol) e
imidazol (7,15 g, 105 mmol,) en DMF (75 ml) a 25ºC. Posteriormente
se calentó la mezcla de reacción a 55ºC durante 6,5 h y se
concentró bajo vacío. Posteriormente se diluyó el residuo con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavaron los extractos orgánicos con
NaCHO_{3} (30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
bajo vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 5,0\times30 cm, gradiente de elución de hexanos hasta
15% EtOAc/hexanos) para dar Compuesto A como un sólido blanco [15,1
g, >95%]. MS (ESI^{+}):(M+H)^{+} 722.
A una solución de Compuesto A (2,0 g, 2,8 mmol)
en CH_{3}Cl_{3} (30 ml) a -20ºC bajo Ar se le agregó
MgBr_{2}·OEt_{2} (3 veces 1,1 g, 12 mmol total) en tres
porciones cada dos horas manteniendo una temperatura interna de
entre -15 y -5ºC. Tras 7 horas, se templó la mezcla de reacción con
tampón fosfato (40 ml) pH7 y salmuera (40 ml), se extrajo
cuidadosamente con EtOAc (3 veces 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, 4,5\times25 cm, gradiente de
elución 10-20% EtOAc/hexanos) para dar Compuesto B
como un sólido blanco [1,0 g, 45% (67% basado en 0,6 g de material
de inicio recuperado; se detectó <2% del otro regioisómero
C_{13}-OH/C_{12}-Br)]. MS
(ESI^{+}): (M+H)^{+} +802.
A una solución de Compuesto B (0,17 g, 0,21
mmol) en DMF (2 ml) Ar se le agregó azida sódica (0,14 mg, 2,1
mmol) y se calentó la suspensión resultante hasta 43ºC. Tras 36
horas, se eliminó el solvente bajo vacío y se purificó el residuo
directamente mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5\times15
cm, gradiente de elución 10-20% EtOAc/hexanos) para
dar Compuesto C (0,14 g, 88%) como una espuma blanca. MS
(ESI^{+}): (M+H)^{+} 765.
A una solución de Compuesto C (0,10 mg, 0,13
mmol) en THF bajo Ar se le agregó secuencialmente ácido
4-nitrobenzoico (55 mg, 0,33 mmol), trifenilfosfina
(86 mg, 0,33 mmol) y dietil azodicarboxilato (52 ml, 0,33 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1,5 horas, se concentró
bajo vacío y se purificó el residuo por cromatografía flash
(SiO_{2}, 2,5 x 10 cm, gradiente de elución 10-20%
EtOAc/hexanos) para dar Compuesto D (0,10 g, 85%) como una espuma
blanca. MS (ESI^{+}): 914,6 (M+H)^{+}.
\newpage
Se trató el Compuesto D (0,10 mg, 0,11 mmol) con
amoniaco 2,0 M en metanol (1 ml) a 25ºC bajo Ar durante 4 horas, se
eliminó el solvente bajo vacío y se purificó el residuo directamente
por cromatografía flash (SiO_{2}, 1,5 x 10 cm, gradiente de
elución 10-30% EtOAc/hexanos) para dar Compuesto E
(50 mg, 60%) como una espuma blanca. MS (ESI^{+}): 763,3
(M-H)^{+}.
Se trató el Compuesto E (15 mg, 0,20 mmol) con
20% ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (0,2 ml) a 0ºC
bajo Ar durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo
una corriente constante de nitrógeno a 0ºC y se purificó el residuo
directamente por cromatografía flash (SiO_{2}, 1 x 5 cm, gradiente
de elución 0-5% MeOH/CHCl_{3}) para dar Compuesto
F (9 mg, 86%) como una película. MS (ESI)^{+}: 537,3
(M-H)^{-}.
A una solución de Compuesto F (9 mg, 17
\mumol) en THF (0,2 ml) bajo Ar se le agregó trifenilfosfina (18
mg, 67 \mumol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 45ºC
durante 4 horas y se eliminó el solvente bajo un flujo constante de
nitrógeno. Se purificó el residuo mediante cromatografía radial (1
mm SiO_{2}, rotor GF, gradiente de elución 2-10%
MeOH/CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (4 mg, 50%) como
una película.
(Ejemplo de
Referencia)
Se agregó WCl_{6} (198 mg, 0,5 mmol) a THF
anhidro (5 ml) a -78ºC bajo argón seguido por nBuLi (0,625 ml de
solución 1,6 M en hexanos, 1,0 mmol). Se dejó calentar la reacción
hasta temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos. Se
retiró una alícuota (0,50 ml, 0,05 mmol) del reactivo de tungsteno y
se agregó a la epotilona B (9,0 mg, 0,018 mmol) bajo argón y se
agitó la reacción durante 15 minutos, posteriormente se templó
mediante el agregado de NaHCO_{3} saturado (1 ml). Se extrajo la
reacción con EtOAc (3 veces 1 ml). Se secaron los extractos
combinados (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se eliminaron los
volátiles bajo vacío. Se sometió el residuo a cromatografía con 35%
EtOAc/hexanos para dar el compuesto A (7,0 mg, 0,014 mmol) con un
rendimiento de 80%. m/z: 492,3 (M+H)^{+}.
A una solución de Compuesto A (30 mg, 0,061
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,25 ml) bajo argón se le agregó
N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol, 15 eq)
seguida por trietisililcloruro (0,10 ml, 0,61 ml, 10 eq). Se agitó
la mezcla de reacción durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta 0ºC y posteriormente se agregó
2,6-lutidina (0,021 ml, 0,18 mmol, 3 eq) seguida por
trietilsililtrifluorometansulfonato (0,056 ml, 0,24 mmol, 4 eq).
Se agitó la reacción durante 0,5 horas, posteriormente se vertió en
una mezcla 1:1 de H_{2}O/NaHCO_{3} saturado (1 ml) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 1 ml). Se secaron los extractos
orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminaron
los volátiles. Se sometió el residuo a cromatografía con 1%
Et_{2}O/ CH_{2}Cl_{2} para dar 35 mg de compuesto B
(rendimiento 80%) como un cristal claro. m/z: 720,5
(M+H)^{+}.
A una solución de dietilzinc (0,24 ml de
solución 1,0 M en heptano, 0,24 mmol, 5 eq) en
1,2-dicloroetano (1,5 ml) a -15ºC bajo argón se le
agregó cloroiodometano (0,035 ml, 0,48 mmol, 10 eq) y se agitó la
mezcla durante 10 minutos. Se agregó lentamente una solución de
compuesto B (35 mg, 0,048 mmol) en 1,2-dicloroetano
(0,40 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Se
templó la reacción agregando NH_{4}Cl saturado (1,5 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces 2 ml). Se secaron los
orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminaron
los volátiles bajo vacío. Al residuo se le agregó 15% ácido
trifluoroacético/ CH_{2}Cl_{2} (0,50 ml) y se agitó la reacción
durante 15 minutos. Se eliminaron los volátiles bajo una corriente
de aire y se sometió el residuo a cromatografía con 70%
EtOAc/hexanos para dar 2,2 mg de compuesto C (rendimiento 10% - dos
etapas) como una película blanca; m/z: 506,3
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Alternativamente, se agregó hidróxido de sodio
(0,3 ml de solución al 50% en H_{2}O) al compuesto 1B (109 mg,
0,15 mmol), PhCH_{2}(CH_{3}CH_{2})_{3}NCl (0,7
mg, 0,002 mmol) y EtOH (0,03 ml) en CHBr_{3} (1,0 ml). Se calentó
la mezcla resultante a 40ºC durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de
reacción de color marrón con H_{2}O (30 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se concentró y purificó mediante cromatografía flash (gradiente paso
a paso: 5 a 25% Et_{2}O/hexanos) para dar un dibromociclopropano
intermedio como un aceite marrón claro (40 mg, rendimiento 30%).
(M+H)^{+} 892,3.
Se agregó Bu_{3}SnH (3,4 mmol, 0,91 ml) al
dibromociclopropano intermedio (0,34 mmol, 305 mg) y
2,2-azobisisobutironitrilo (0,034 mmol, 6 mg) en
hexanos (7,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 5
horas. Se concentró y purificó la reacción mediante cromatografía
flash (gradiente paso a paso: hexanos a 20% Et_{2}O/hexanos) para
dar un ciclopropano reducido intermedio como una película clara (228
mg, rendimiento 91%). (M+H)^{+} 734,7.
Se disolvió el ciclopropano intermedio anterior
(0,31 mmol, 228 mg) en CF_{3}CO_{2} H/ CH_{2}Cl_{2} (20%
solución en volumen, 10 ml) y se agitó a -15ºC durante 1,5 horas. Se
concentró y purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía
flash (70% EtoAc/Hexanos) para dar el Compuesto C como un aceite
claro (111 mg, 71%). (M+H)^{+} 506,3. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,04 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,16 (dd,
J=8,0, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=9,5, 2,8 Hz, 1H),
3,79-3,83 (m, 1H), 3,23 (dq, J=6,7, 4,5 Hz, 1H),
2,79 (s, 3H), 2,52 (dd, J=15,1, 9,7 Hz, 1H), 2,41 (dd, J=15,2, 2,9
Hz, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,00 (s, 3H),
1,63-1,73 (m 1H), 1,40-1,58 (m,
5H), 1,36 (s, 3H), 1,20-1,33 (m, 1H),
1,11-1,17 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,08 (s,
3H), 0,96 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,40-0,54
(m, 1H), 0,37 (dd, J=8,8, 4,1 Hz, 1H), -0,14 (-0,10) (m, 1H).
Se desgaseó una suspensión de compuesto C (26
mg, 51 mmol) y azida sódica (6,7 mg, 0,10 mmol) en una mezcla de
THF-H_{2}O (2:1, 1,0 ml) durante 15 minutos con
nitrógeno. A esta mezcla se le agregó una cantidad catalítica (12
mg, 10 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) bajo
Ar. Se calentó la reacción hasta 45ºC durante 1 hora y se enfrió
hasta 25ºC.
Se trató la solución homogénea amarilla
resultante directamente con una solución 1,0 M de trimetilfosfina
en THF (0,11 ml, 0,11 mmol) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción
durante 1 hora a temperatura ambiente.
Posteriormente se diluyó la mezcla conteniendo
aminoácidos con MeCN-DMF (12:1, 1,9 ml), se enfrió
hasta 0 ºC y se trató con 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (7,0 mg, 51 mmol) seguido por clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimiida
(25 mg, 0,13 mmol). Se calentó gradualmente la mezcla de reacción
hasta 25ºC, se agitó durante 3 horas, se diluyó con H_{2}O (5 ml)
y se extrajo con EtOAc (3 veces 5 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos con H_{2}O (8 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 veces
8 ml) y NaCl acuoso saturado (8 ml). Se secaron los extractos
orgánicos (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía radial (rotor 1 mm
SiO_{2}, 2% MeOH-CHCl_{3}) para dar el compuesto
del título (película, 3.0 mg, rendimiento total 12%), junto con una
pequeña cantidad de un diastereoisómero (proporción 5:1 por ^{1}H
NMR). (M+H)^{+}
505,4.
505,4.
\newpage
(Ejemplo de
Referencia)
Se desgaseó una suspensión de epotilona B (5,06
g, 9,97 mmol) y azida sódica (0,777 g, 12,0 mmol) en una mezcla de
THF- H_{2}O mixture (5:1, 96 ml) durante 15-20
min con nitrógeno y posteriormente se trató con una cantidad
catalítica (1,2 g, 0,997 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (0) bajo Ar. Se calentó la mezcla de reacción hasta 45ºC
durante 20 min y se enfrió hasta 25ºC.
Se trató la solución amarilla homogénea
directamente con una solución 1,0 M de trimetilfosfina en THF (24,9
ml, 24,9 mmol) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción durante
1-2 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente se diluyó la mezcla conteniendo
aminoácidos con MeCN-DMF (20:1, 450 ml), se enfrió
hasta 0 ºC y se trató con 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (1,35 g, 9,97 mmol) seguido por clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimiida
(4,78 g, 24,9 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25ºC, se
agitó durante 12 horas y se extrajo con EtOAc (4 veces 200 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos con H_{2}O (400 ml), NaHCO_{3}
acuoso saturado (400 ml) y NaCl acuoso saturado (400 ml). Se
secaron los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
bajo vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 5,0\times25 cm, 2% MeOH-CHCl_{3}) y
posteriormente HPLC (columna YMC S-15 ODS
50\times500 mm, 38 a 95% MeCN/ H_{2}O, gradiente (40 min),
velocidad de flujo 50 ml/min). Se concentraron las fracciones
adecuadas bajo vacío y se liofilizó el residuo a partir de
acetonitrilo acuoso para dar Compuesto A (0,998 g, 20%), como un
liofilizado blanco. MS (ESI^{+}): 507,2 (M+H)^{+};
MS(ESI^{-}): 505,4 (M-H)^{-}.
Se agregó cloruro de tungsteno (1,98 g, 5,00
mmol) en una porción a THF previamente enfriado (50 ml) a
-78 ºC y se agitó la mezcla resultante durante 5 minutos. Se agregó nBuLi (1,6 M en hexanos, 6,25 ml, 10,0 mmol) a la suspensión que se mantuvo a -78ºC durante 10 min, posteriormente se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 min. Tras 30 minutos más a temperatura ambiente, se agregó la mezcla de reacción al compuesto A (0,351 g, 0,690 mmol) por medio de jeringa. Tras 15 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se templó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (5 veces 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y purificó mediante HPLC en fase reversa (solvente A= 5:95, acetonitrilo: H_{2}O, solvente B= 95:5, acetonitrilo:H_{2}O; gradiente: 40-100% solvente B durante 40 minutos; Velocidad de flujo: 40 ml/min, columna 50\times500 mm YMC ODS S-15) para dar Compuesto B (0,164 g, 36%) como un sólido blanco. (M+H)^{+} 491,3.
-78 ºC y se agitó la mezcla resultante durante 5 minutos. Se agregó nBuLi (1,6 M en hexanos, 6,25 ml, 10,0 mmol) a la suspensión que se mantuvo a -78ºC durante 10 min, posteriormente se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 min. Tras 30 minutos más a temperatura ambiente, se agregó la mezcla de reacción al compuesto A (0,351 g, 0,690 mmol) por medio de jeringa. Tras 15 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se templó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (5 veces 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y purificó mediante HPLC en fase reversa (solvente A= 5:95, acetonitrilo: H_{2}O, solvente B= 95:5, acetonitrilo:H_{2}O; gradiente: 40-100% solvente B durante 40 minutos; Velocidad de flujo: 40 ml/min, columna 50\times500 mm YMC ODS S-15) para dar Compuesto B (0,164 g, 36%) como un sólido blanco. (M+H)^{+} 491,3.
A una solución de compuesto B (19 mg, 0,039
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a 0ºC se le agregó lutidina
(0,023 ml, 0,20 mmol). Posteriormente se agregó
tert-butildimetilsilil trifluorometansulfonato
(0,045 ml, 0,20 mmol) durante 2 horas. Se vertió la mezcla de
reacción en NaHCO_{3} saturado (2 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces 2 ml). Se secaron los extractos orgánicos
combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró. Se sometió el
residuo a cromatografía con 20% EtOAc/hexanos para dar Compuesto C
(19 mg, 68%) como un sólido blanco. (M+H)^{+} 719.
A una solución de compuesto C (9,6 mg, 0,013
mmol) en CHCl_{3} (0,10 ml) se le agregó cloruro de
benziltrietilamonio (0,00026 mmol, <1 mg), EtOH (0,002 ml), y
50% NaOH (ac) (0,015 ml, 0,29 mmol). Se agitó vigorosamente la
mezcla de reacción durante 2 horas y se sometió directamente a
cromatografía (15% EtOAc/hexanos) para dar Compuesto D (2,4 mg,
22%) como un aceite claro. (M+H)^{+} 801.
Al compuesto D (2,2 mg, 0,0027 mmol) a -15ºC se
le agregó 20% ácido trifluoroacético/ CH_{2}Cl_{2} (0,20 ml).
Se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 2
horas. Se eliminaron los volátiles bajo corriente de aire y se
sometió el residuo a cromatografía con 60% EtOAc/ para dar el
compuesto del título (1,2 mg, 75%) como un sólido blanco.
(M+H)^{+} 573.
(Ejemplo de
Referencia)
Se prepararon los siguientes compuestos por
medio de los procedimientos descritos anteriormente:
Éster fenílico del ácido
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]
heptadecan-17-carboxílico,
(M+H)^{+} 613;
Éster fenilmetílico del ácido
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-17-carboxílico,
(M+H)^{+}
627;
627;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-N,N,8,8,10,12-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-17-sulfonamida,
(M+H)^{+} 600;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-17-(2-tienilsulfonil)-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
(M+H)^{+} 639;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-17-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
(M+H)^{+} 637;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tia-
zolil)etenil]-17-(propilsulfonil)-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 599;
zolil)etenil]-17-(propilsulfonil)-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 599;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Acetil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-
heptadecan-5,9-diona,
(M+H)^{+} 535;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Benzoil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-
metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 597;
metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 597;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-17-(2-tienilcarbonil)-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
(M+H)^{+} 603;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-17-(metoxiacetil)-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
(M+H)^{+} 565;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-Oxopropanoil)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-
metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 561; y
metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona, (M+H)^{+} 561; y
Éster etílico del ácido
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-17-carboxílico,
(M+H)^{+} 565.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmulas
en el que Q
es
G se selecciona del grupo constituido por
alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
heterociclo,
W es O o NR_{16};
X es O, S, CHR_{17} o H, R_{18};
Y se selecciona del grupo constituido por O; H,
H; H, OR_{22}; OR_{23}, OR_{23}; NOR_{24}; H, NOR_{25};
H, NR_{26}R_{27}; NHNR_{28}
R_{29}; H, NHNR_{30}R_{31}; y CHR_{32}; donde OR_{23}, OR_{23} puede ser un acetal cíclico;
R_{29}; H, NHNR_{30}R_{31}; y CHR_{32}; donde OR_{23}, OR_{23} puede ser un acetal cíclico;
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo
constituido por H, OR_{33}, OCOR_{34}, OCONR_{35}R_{36},
NR_{37}R_{38} y NR_{39}CONR_{40}R_{41};
D se selecciona del grupo constituido por
NR_{42}R_{43} y heterociclo;
M se selecciona del grupo constituido por S,
C=O, S=O, SO_{2} y NR_{44};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se
seleccionan de H y alquilo inferior;
R_{5}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11}
se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo y
heterociclo sustituido;
R_{17}, R_{18}, R_{22} y R_{23} se
seleccionan del grupo constituido por H, alquilo y alquilo
sustituido;
R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{28},
R_{30}, R_{32}, R_{33}, R_{34}, R_{35}, R_{36},
R_{37}, R_{39}, R_{40}, R_{41}, R_{42}, R_{51},
R_{52} y R_{53} se seleccionan del grupo constituido por H,
alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
R_{12}, R_{16}, R_{27}, R_{29},
R_{31}, R_{38}, R_{43} y R_{44} se seleccionan del grupo
constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido,
cicloalquilo, heterociclo, R_{51}=O, R_{52}OC=O, R_{53}SO2,
hidroxi, O-alquilo y alquilo
O-sustituido; cuando X es O, R_{16} no es
R_{51}C=O, R_{52}OC=O y R_{53}SO_{2};
y cualquier sal, solvato o hidrato
del
mismo.
en el que el término "alquilo" se refiere a
grupos hidrocarburados no sustituidos de cadena lineal o ramificada
de 1 a 20 átomos de carbono;
el término "alquilo inferior" se refiere a
grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono;
el término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes,
seleccionados de halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino,
alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino,
heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2
sustituyentes de amino se seleccionan de alquilo, arilo o
aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, arilamino
sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono,
aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo,
sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo
sustituido, guanidino y heterociclos, (donde anteriormente se
indica, donde el sustituyente está además sustituido, estará
sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo);
el término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburados aromáticos monocíclicos o bicíclicos con desde 6
hasta 12 átomos de carbono en la parte del anillo, que pueden estar
sustituidos.
el término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo;
el término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterociclooxi, alcanoilo, alcaloiloxi, amino, alquilamino,
aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio,
ureido, nitro, ciano, carboxi, corboxialquilo, carbamilo,
alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo,
sulfonamido y ariloxi (los sustituyentes pueden estar además
sustituidos por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo sustituido o aralquilo);
el término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas de anillos hidrocarburados cíclicos saturados,
opcionalmente sustituidos conteniendo 1 a 3 anillos y 3 a 7
carbonos por anillo que pueden además estar fusionados con un
anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado (los
sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo como se
describieron anteriormente, o uno o más grupos descritos
anteriormente como sustituyentes alquilo);
los términos "heterociclo" y
"heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, totalmente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido que es un anillo monocíclico con 4 a 7 miembros, un
sistema de anillos bicíclico con 7 a 11 miembros o un sistema de
anillos tricíclico con 10 a 15 miembros, que tiene al menos un
heteroátomo en al menos un anillo conteniendo átomo de carbono, cada
anillo del grupo heterocíclico conteniendo un heteroátomo puede
tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno,
átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos
nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y los
heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente estar
cuaternizados, el grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono y donde el sustituyente es uno o más
grupos alquilo como se describió anteriormente o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes alquilo o epóxidos o
aziridinas.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
G es
X es O o S
e Y es O.
3. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-formil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-{1-metil-2(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-oxa-17-tiabiciclo[14.1.0)heptadecan-5,9-diona.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
5. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto
18F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el procedimiento comprendiendo las
etapas
de:
(a) proveer un compuesto de fórmula 18A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que P_{1} es
hidrógeno;
(b) reemplazar opcionalmente hidrógeno como
P_{1} por un grupo protector de oxígeno;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 18A
con una sal de haluro metálico para formar un compuesto de fórmula
18B, en el que X es halógeno
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 18B
con una sal de azida metálica para formar un compuesto de fórmula
18C
\vskip1.000000\baselineskip
(e) llevar a cabo una reacción de Mitsunobu con
el compuesto de fórmula 18C para formar un compuesto de fórmula 18D
en el que R es 4-nitrofenilo o fenilo
\vskip1.000000\baselineskip
(f) realizar hidrólisis o amoniolisis del grupo
éster del compuesto de fórmula 18D para formar un compuesto de
fórmula 18E
\vskip1.000000\baselineskip
(g) si P_{1} es un grupo protector de oxígeno,
desproteger opcionalmente el compuesto de fórmula 18E; y
(h) reducir y subsiguientemente ciclizar el
compuesto de fórmula 18E con un agente reductor para formar el
compuesto de fórmula 18A.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que el producto de la etapa (f) se desprotege previamente a otra
reacción.
\newpage
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula 18F
el procedimiento comprendiendo las
etapas
de:
(a) convertir un compuesto de fórmula 18E
en el que P_{1} es un grupo
protector de oxígeno en un compuesto de fórmula 19A, en el que
R^{1} es alquilo o arilo como se definió en la reivindicación
1;
(b) reducir y subsiguientemente ciclizar el
compuesto de fórmula 19A con un agente reductor para formar el
compuesto de fórmula 18F; y
(c) desproteger opcionalmente el compuesto de
fórmula 18F de manera de reemplazar el grupo protector de oxígeno
como P_{1} por hidrógeno.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula 18F
el procedimiento comprendiendo las
etapas
de:
(a) tratar el compuesto de fórmula 18C
en el que P_{1} es un grupo
protector de oxígeno con trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono
para formar un compuesto de fórmula 20A en el que X es
halógeno
(b) reducir y subsiguientemente ciclizar el
compuesto de fórmula 20A con un agente reductor para formar el
compuesto de fórmula 18F; y
(c) desproteger opcionalmente el compuesto de
fórmula 18F de manera de reemplazar el grupo protector de oxígeno
como P_{1} por hidrógeno.
10. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
P_{1} es hidrógeno o un grupo protector de
oxígeno;
R es 4-nitrofenilo o fenilo;
R' es alquilo o arilo como se definió en la
reivindicación 1; y
X es halógeno.
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