ES2282401T3 - 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il) pirazolo - 1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de croticotropina. - Google Patents

Abstract

4-(2-Butilamino)-2, 7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina, un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo-1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de corticotropina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ligandos del receptor del factor liberador de corticotropina (CRF), composiciones farmacéuticas que comprenden dichos ligandos y su uso en tratamiento, especialmente en el campo de los trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo depresión grave, trastornos relacionados con la ansiedad, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear y trastornos de la alimentación, así como el tratamiento de enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón e hipersensibilidad de colon asociada a alteraciones psicopatológicas y estrés.

Antecedentes de la invención

El factor liberador de corticotropina (denominado en el presente documento CRF), un péptido de 41 aminoácidos, es el regulador fisiológico principal de la secreción de péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) de la glándula adenohipofisaria [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula hipofisaria, la ubicación inmunohistoquímica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y de comportamiento que corresponde con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189(1985)]. También hay pruebas de que el CRF desempeña un papel significativo en la integración de la respuesta del sistema inmunitario a factores de estrés fisiológicos, psicológicos, e inmunológicos [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Los datos clínicos proporcionan pruebas de que el CRF tiene un papel en los trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos de la alimentación. También se ha postulado un papel del CRF en la etiología y fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica puesto que se relacionan con la disfunción de las neuronas con CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, véase E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

En el trastorno afectivo o depresión grave, la concentración de CRF está significativamente aumentada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos que no toman fármacos [C. B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la densidad de receptores de CRF está significativamente disminuida en la corteza frontal de víctimas de suicidio, que corresponde con una hipersecreción de CRF [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, hay una respuesta reducida de adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrado por vía i.v.) observada en pacientes con depresión [P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Los estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan apoyo adicional a la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas observados en la depresión humana [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Hay pruebas preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y modular así el número de receptores de CRF en el cerebro [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

También se ha postulado que el CRF tiene un papel en la etiología de los trastornos relacionados con la ansiedad. El CRF produce efectos ansiogénicos en animales y se han demostrado interacciones entre los ansiolíticos de tipo benzodiazepina/no benzodiazepina y CRF en una variedad de modelos de ansiedad de comportamiento [D. R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge y A. J. Dun Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Los estudios preliminares que usan el posible antagonista del receptor de CRF, CRF ovino de hélice a (9-41), en una variedad de paradigmas de comportamiento demuestran que el antagonista produce efectos "de tipo ansiolítico" que son cualitativamente similares a las benzodiazepinas [C. W. Berridge y A. J. Dun Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].

Los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión al receptor han demostrado interacciones entre el CRF y los ansiolíticos de tipo benzodiazepina, proporcionando pruebas adicionales de la implicación del CRF en estos trastornos. El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto en la prueba de conflicto [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] como en la prueba de sobresalto acústico [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] en ratas. El antagonista del receptor de benzodiazepina (Ro15-1788), que no tuvo actividad de comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos del CRF de forma dependiente de la dosis mientras que el agonista inverso de las benzodiazepinas (FG7142) potenció las acciones del CRF [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

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Los mecanismos y sitios de acción mediante los cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos siguen sin aclararse. Sin embargo, se ha planteado la hipótesis de que están implicados en la supresión de la hipersecreción del CRF que se observa en estos trastornos. Es de interés particular que los estudios preliminares que examinan los efectos de un antagonista del receptor de CRF (CRF 9-41 de hélice \alpha) en una variedad de paradigmas de comportamiento han demostrado que el antagonista de CRF produce efectos "de tipo ansiolítico" cualitativamente de manera similar a las benzodiazepinas [para revisión, véase G. F. Koob y K. T. Britton, In: Corticotropine-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. DeSouza y C. B. Nemeroff eds., CRC Press pág. 221 (1990)].

Se ha postulado además que el CRF tiene un papel en las enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón así como los trastornos gastrointestinales que surgen del estrés tal como hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, íleo postoperatorio e hipersensibilidad del colon asociada a alteración psicopatológica y estrés [para revisiones, véanse E. D. DeSouza, C. B. Nemeroff, Editors; Corticotropine-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza y C. B. Nemeroff eds., CRC Press pág. 221 (1990) y C. Maillot, M. Million, J. Y. Wei, A. Gauthier, Y. Tache, Gastroenterology, 119,1569-1579 (2000)].

Se ha propuesto la sobreexpresión o la expresión reducida de CRF como una causa subyacente de varios trastornos médicos. Tales trastornos que pueden tratarse incluyen, por ejemplo y sin limitación: trastorno afectivo, ansiedad, depresión, cefalea, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otro trastorno de la alimentación, drogadicción, síntomas de abstinencia del alcohol o drogas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón, problemas de fertilidad, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad, esterilidad, traumatismos encefálicos y de la médula espinal, epilepsia, accidente cerebrovascular, úlceras, esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia, hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, osteoporosis, nacimiento prematuro, enanismo psicosocial, fiebre inducida por estrés, úlcera, diarrea, íleo postoperatorio e hipersensibilidad del colon asociada a alteración psicopatológica y estrés [para revisiones véanse J. R. McCarthy, S. C.Heinrichs y D. E. Grigoriadis, Cuur. Farm. Res., 5,289-315 (1999); P. J. Gilligan, D. W. Robertson y R. Zaczek, J. Medicinal Chem., 43,1641-1660 (2000), G. P. Crousos, Int. J. Obesidad, 24, Suppl. 2, S50-S55 (2000); E. Webster, D. J. Torpy, I. J. Elenkov, G. P. Crousos, Ann. N. Y. Acad. Sci., 840,21-32 (1998); D. J. Newport y C. B. Nemeroff, Curr. Opin. Neurobiology, 10,211-218 (2000); G. Mastorakos y I. Ilias, Ann. N. Y. Acad. Sci., 900,95-106 (2000); M. J. Owens y C. B. Nemeroff, Expert Opin. Invest. Drugs, 8,1849-1858 (1999); G. F. Koob, Ann. N. Y. Acad. Sci., 909,170-185 (2000)].

Cada una de las siguientes publicaciones describe compuestos antagonistas de CRF; sin embargo, ninguna describe los compuestos proporcionados en el presente documento: documentos WO95/10506; WO99/51608; WO97/35539; WO99/01439; WO97/44308; WO97/35846; WO98/03510; WO99/11643; PCT/US99/18707; WO99/01454; WO
00/01675; WO99/38868, US 6.191.131 He Liqi et al. describen en el Journal of Medicinal Chemistry 43,449-456 (2000) que el compuesto de la fórmula:

1

es un potente antagonista del receptor CRFh_{1}, tiene excelentes perfiles farmacocinéticos orales y muestra una buena actividad en el modelo de ansiedad situacional de rata.

Sumario de la invención

Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, es decir, 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina, profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo en los que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, y formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo; composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto, profármacos o formas de sal; y su uso para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastorno afectivo, ansiedad, depresión, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa u otro trastorno de la alimentación, síntomas de abstinencia de drogas o alcohol, drogadicción, trastorno inflamatorio, problemas de fertilidad, trastornos, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a trastornos inducidos o facilitados por CRF, o un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizado; pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tales como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, que incluyen depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea inducida por estrés; cáncer, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon irritable, diarrea, y íleo postoperatorio y hipersensibilidad del colon asociada a alteraciones psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarrética inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos encefálicos; traumatismos de la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia cerebral de hipocampo); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón que incluye hipertensión, taquicardia y insuficiencia cardiaca congestiva; accidente cerebrovascular; disfunciones inmunitarias que incluyen disfunciones inmunitarias inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, tifus exantemático bovino, fibrilación paroxisómica equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés de esquileo en ovejas o estrés relacionado con interacción ser humano-animal en perros); espasmos musculares, incontinencia urinaria, demencia senil de tipo Alzheimer; demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencia del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otros fármacos/drogas); síntomas abstinencia de drogas y alcohol; osteoporosis; enanismo psicosocial; e hipoglucemia en un mamífero.

La presente invención proporciona compuestos novedosos que se unen a los receptores del factor liberador de corticotropina, alterando de este modo los efectos ansiogénicos de la secreción de CRF. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, trastornos relacionados con el estrés, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear y trastornos de la alimentación así como el tratamiento de enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón e hipersensibilidad del colon asociada a alteraciones psicopatológicas y estrés en un mamífero.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I) (descrito a continuación) que es útil como antagonista del factor liberador de corticotropina. El compuesto de la presente invención muestra actividad como antagonista del factor liberador de corticotropina y parece suprimir la hipersecreción de CRF. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de este tipo de fórmula (I), y usos de un compuesto de este tipo para la supresión de la hipersecreción de CRF, y/o para el tratamiento de trastornos ansiogénicos.

El uso de ensayos de unión competitivos se considera particularmente valioso para el examen de candidatos para seleccionar nuevos fármacos, por ejemplo, para identificar nuevos ligandos de CRF u otros compuestos que tienen una afinidad para los receptores de CRF incluso mayor o más selectiva, candidatos que, por tanto, serían potencialmente útiles como fármacos. En el ensayo, se determina la capacidad del ligando candidato para desplazar un compuesto marcado.

Por tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en un ensayo de unión en el que uno o más de los compuestos pueden unirse a un marcador, en los que el marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable. Diversos marcadores incluyen radioisótopos, agentes fluorescentes, agentes quimioluminiscentes, moléculas de unión específicas, partículas, por ejemplo partículas magnéticas, y similares.

Los compuestos de la invención (particularmente los compuestos marcados de esta invención) también pueden usarse como sondas para la localización de receptores en células y tejidos y como patrones y reactivos para su uso en la determinación de las características de unión a los receptores de los compuestos de prueba. Los compuestos marcados de la invención pueden usarse para estudios in vitro tales como autorradiografías de secciones tisulares o para procedimientos in vivo, por ejemplo barrido por PET o SPECT. Particularmente, los compuestos de la invención preferidos son útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un fármaco potencial para unirse al receptor de CRF1.

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Descripción detallada de la invención

[1] En una primera realización, la presente invención proporciona 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina, un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[2] En otra realización, la presente invención proporciona isómeros, formas estereoisoméricas o mezclas de formas estereoisoméricas del compuesto según la realización [1]. En particular, la presente invención proporciona así 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina o 4-((S)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina, o una mezcla de las mismas o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas tal como se definieron anteriormente, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de las mismas.

[3] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto según la realización [1], en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I):

2

y formas estereoisoméricas del mismo, o mezclas de formas estereoisoméricas, y formas de profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió anteriormente.

[4] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto según cualquiera de las realizaciones [2] a [3], profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió anteriormente, o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de su estereoisómero (S).

[5] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto según la realización [1], en el que dicho compuesto es 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina.

[6] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5].

[7] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor de CRF en un mamífero. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

[8] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno que se manifiesta por la hipersecreción de CRF en un animal de sangre caliente. Esto comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

[9] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para el tratamiento de un trastorno, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando el CRF. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

[10] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de realizaciones [1] a [5] para preparar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor de CRF en un mamífero. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

[11] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una composición farmacéutica para tratar la ansiedad o la depresión en mamíferos. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

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La presente invención también describe un procedimiento para examinar ligandos para seleccionar receptores de CRF, procedimiento que comprende:

a)

llevar a cabo un ensayo de unión competitiva con un receptor de CRF, un compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] que está marcado con un marcador detectable, y un ligando candidato; y

b)

determinar la capacidad de dicho candidato de desplazar dicho compuesto marcado.

La presente invención también describe un procedimiento para detectar receptores de CRF en tejido que comprende:

a)

poner en contacto un compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5], que está marcado con un marcador detectable, con un tejido, en condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido; y

b)

detectar el compuesto marcado unido al tejido.

La presente invención también describe un procedimiento para inhibir la unión de CRF a un receptor de CRF-1 receptor, que comprende poner en contacto un compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] con una disolución que comprende células que expresan el receptor de CRF-1, en el que el compuesto está presente en la disolución a una concentración suficiente para inhibir la unión del CRF al receptor de CRF-1.

[12] En otra realización, la presente invención proporciona un artículo de fabricación que comprende:

a)

un material de envasado;

b)

un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5]; y

c)

un marcador o prospecto contenido dentro de dicho material de envasado indicando que dicho compuesto, profármaco o forma de sal es eficaz para tratar la ansiedad o depresión.

[13] La presente invención también proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una composición farmacéutica para tratar trastorno afectivo, ansiedad, depresión, cefalea, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación, drogadicción, síntomas de abstinencia del alcohol o drogas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón, problemas de fertilidad, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad, esterilidad, traumatismos encefálicos y de la médula espinal, epilepsia, accidente cerebrovascular, úlceras, esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a trastornos inducidos o facilitados por CRF, en mamíferos. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.

Definiciones

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos de residuos básicos tales como aminas, por ejemplo, acético, bencensulfónico, benzóico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluensulfónico y similares; y sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos derivadas de las siguientes bases: hidruro de de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco, trimetilamoniaco, trietilamoniaco, etilendiamina, n-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.

Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora por el presente documento mediante referencia.

"Profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en el presente documento significa cualquier vehículo unido de forma covalente que liberan el fármaco original activo de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos de fórmula (I) son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores que presentan excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similar, según una proporción riesgo/beneficio razonable, y eficaces para su uso deseado, así como las formas bipolares, si es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto original de fórmula (I), por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse, mediante rotura metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo amina de los compuestos de esta invención. Debido a la facilidad con la que se rompen in vivo los grupos metabólicamente rompibles de los compuestos útiles según esta invención, los compuestos los compuestos que portan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos metabólicamente rompibles tienen la ventaja de que pueden mostrar una mejora en la biodisponibilidad como resultado de una potenciación de la solubilidad y/o la tasa de absorción conferida por el compuesto original en virtud de la presencia del grupo metabólicamente rompible. Se proporciona un análisis completo de los profármacos en los siguientes documentos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, págs. 309-396,1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" págs.113-191,1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, págs.1-38,1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, págs. 285,1988; Chem. Farm. Bull., N. Nakeya et al, 32, págs. 692,1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchiand V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en el presente documento mediante referencia.

Se considera que los "profármacos" son cualquier vehículo unido de forma covalente que libera el fármaco original activo de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Se preparan profármacos de los compuestos de fórmula (I) modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal forma que las modificaciones se rompen, bien mediante manipulación de rutina o bien in vivo, para dar los compuestos originales. Profármacos de la invención son compuestos en los que el grupo amina (es decir el grupo 2-butilamino) está unido a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo amina (2-butilamino). Ejemplos de tales profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato del grupo funcional amina de los compuestos de fórmula (I), y similares.

Tal como se usa en el presente documento para describir un compuesto, la expresión "sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por una proporción significativamente superior de su estereoisómero (R) que de su contrario óptico (es decir, su estereoisómero (S)). En una realización preferida de la invención, la expresión "sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por al menos aproximadamente el 90% en peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente el 10% en peso o menos de su estereoisómero (S).

En una realización más preferida de la invención, la expresión "sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por al menos aproximadamente el 95% en peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente el 5% en peso o menos de su estereoisómero (S). En una realización aún más preferida, la expresión "sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por al menos aproximadamente el 99% en peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente el 1% o menos de su estereoisómero (S). En otra realización preferida, la expresión "sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por casi el 100% en peso de su estereoisómero (R). Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de los estereoisómeros combinados del compuesto.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad eficaz para antagonizar el nivel anómalo de CRF o tratar los síntomas de trastorno afectivo, ansiedad o depresión en un huésped.

Tal como se usa en el presente documento, el término "marcado" significa que el compuesto está bien directamente o bien indirectamente marcado con un marcador que proporciona una señal detectable, por ejemplo radioisótopo, agente fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, agente quimioluminiscente, P^{32}, I^{131}, y At^{211}, etc.

Síntesis

Muchos compuestos orgánicos existen en formas óptimamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. En la descripción de un compuesto óptimamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para designar la configuración absoluta de la molécula respecto a su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, significando (-) o 1 que compuesto es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos excepto en que son imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica.

La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de 4-2-(butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina. Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de fórmula I pueden tener, independientemente unos de otros, configuración S o configuración R. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrógiro. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más esteroisómeros posibles, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. Por tanto, los enantiómeros son objeto de la invención en formas enantioméricamente puras, tanto como levógiros como contrarios dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isomería cis/trans la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans así como las mezclas de estas formas en todas las proporciones. La preparación de estereoisómeros individuales puede llevarse a cabo, si se desea, mediante separación de una mezcla mediante procedimientos habituales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis o mediante síntesis estereoselectiva. Opcionalmente puede llevarse a cabo una derivatización antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la fase de los compuestos de la invención o en la fase de un compuesto intermedio durante
la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención.

El compuesto de fórmula (I) puede prepararse usando los procedimientos resumidos en el esquema 1.

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Esquema 1

3

Un compuesto de fórmula (II), en el que X = F, debe tratarse con un alcóxido metálico (por ejemplo metóxido de sodio, metóxido de potasio; formado previamente o generado in situ) en un disolvente inerte para generar un compuesto intermedio de fórmula (III). Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), agua, dialquil éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta 100ºC.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (II), en el que X = OH, puede tratarse con un agente alquilante en presencia de una base en un disolvente inerte para generar un compuesto intermedio de fórmula (III). Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, haloalcanos (por ejemplo CH_{3}I), sulfatos de dialquilo (por ejemplo Me_{2}SO_{4}) o trifluorosulfonatos de alquilo (por ejemplo CH_{3}O_{3}SCF_{3}).

Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio), hidruros de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales de transición (por ejemplo carbonato de plata), dialquilamidas de metales alcalinos (preferiblemente diisopropilamida de litio), bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos (preferiblemente bis(trimetilsilil)amida de sodio), trialquilaminas (preferiblemente N,N-diisopropil-N-etilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, halocarburos (de 1 a 8 carbonos, de 1 a 8 halógenos), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), agua, dialquil éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 50ºC hasta 150ºC.

Un compuesto de fórmula (III) puede transformarse en un compuesto de fórmula (IV) mediante reacción con un agente bromante en presencia o ausencia de un aditivo en un disolvente inerte. Los agentes bromantes incluyen, pero no se limitan a, N-bromosuccinimida-2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN), N-bromoftalimida-2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN)), bromo. Los aditivos incluyen, pero no se limitan a, fosfatos de metales alcalinos (por ejemplo K_{3}PO_{4}, Na_{3}PO_{4}), hidrogenofosfatos de metales alcalinos (por ejemplo Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}), dihidrogenofosfatos de metales alcalinos (por ejemplo NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4}). Los disolventes inertes incluyen, pero no se limitan a, halocarburos (de 1 a 6 carbonos, de 1 a 6 halógenos (preferiblemente cloro)), agua, N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona). Las temperaturas de reacción oscilan desde 0ºC hasta 200ºC (preferiblemente de 20ºC a 120ºC).

Un compuesto de fórmula (IV) puede convertirse en un compuesto de fórmula (V) mediante reacciones secuenciales con (1) un alquil-litio en un disolvente inerte a temperaturas que oscilan desde -100ºC hasta 50ºC; (2) un compuesto de la fórmula B(OR^{a})_{3} (en el que R^{a} es un alquilo de cadena ramificada o lineal de 1 a 20 carbonos) a temperaturas que oscilan desde -100ºC hasta 50ºC y (3) un ácido en presencia o ausencia de agua a temperaturas que oscilan desde -100ºC hasta 100ºC. Los alquil-litio pueden ser compuestos de cadena ramificada o lineal que contienen de 1 a 20 carbonos. Los disolventes inertes incluyen, pero no se limitan a, dialquil éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).

Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético), ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos, de 1-10 halógenos, tales como ácido trifluoroacético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

Un compuesto de fórmula (VII) puede producirse mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un complejo o sal de paladio o níquel, una base y un disolvente inerte. Los complejos de paladio o níquel incluyen, pero no se limitan a, complejos de fosfina tales como Pd(PF_{3})_{4}, PdCl_{2}(PF_{3})_{2}, NiCl_{2}(PF_{3})_{2}, o [1,1-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio. Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio), carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo carbonato de bario), carbonatos de metales de transición (por ejemplo carbonato de plata) o trialquilaminas (por ejemplo trietilamina). Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, dialquil éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -100ºC hasta 100ºC.

Un compuesto intermedio de fórmula (VII) puede hacerse reaccionar con una base en presencia de un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula (VIII), en el que M es un catión de metal alcalino (por ejemplo de sodio o potasio). Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo NaOH o KOH), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio) o hidróxidos de metales alcalinotérreos. Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 6 carbonos), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), agua, éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta 150ºC.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden tratarse con hidrazina-hidrato en presencia de un ácido y un disolvente inerte a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta 200ºC, preferiblemente de 70ºC a 150ºC, para producir compuestos de fórmula (IX). Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético), ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos, de 1-10 halógenos, tales como ácido trifluoroacético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, agua, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).

Un compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con compuestos de fórmula H_{3}C(C=NH)OR^{c} (en el que R^{c} es alquilo (de 1-6 carbonos)) en presencia o ausencia de un ácido en presencia de un disolvente inerte a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta 200ºC para producir un compuesto de fórmula (X). Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético), ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos, de 1-10 halógenos, tales como ácido trifluoroacético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Pueden usarse cantidades estequiométricas o catalíticas de tales ácidos.

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, agua, alcanonitrilos (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), halocarburos de 1 a 6 carbonos y de 1 a 6 halógenos (preferiblemente dicloroetano o cloroformo), alcoholes alquílicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente etanol), dialquil éteres (de 4 a 12 carbonos, preferiblemente dietil éter o diisopropil éter) o éteres cíclicos tales como dioxano o tetrahidrofurano. Las temperaturas preferidas oscilan desde 0ºC hasta 100ºC.

Un compuesto de fórmula (X) puede convertirse en un compuesto intermedio de fórmula (XI) mediante el tratamiento con compuestos C=O(R^{d})_{2} (en el que R^{d} es halógeno (preferiblemente cloro), alcoxilo (de 1 a 4 carbonos) o alquiltio (de 1 a 4 carbonos)) en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte a temperaturas de reacción desde -50ºC hasta 200ºC. Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio), carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, trialquilaminas (preferiblemente N,N-di-isopropil-N-etilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).

Un compuesto de fórmula (XI) puede tratarse con un agente halogenante en presencia o ausencia de una base en presencia o ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de reacción que oscilan desde -80ºC hasta 250ºC para dar un compuesto intermedio halogenado (XII) (en el que X es halógeno). Los agentes halogenantes incluyen, pero no se limitan a, SOCl_{2}, POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, POBr_{3}, PBr_{3} o PBr_{5}. Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, trialquilaminas (preferiblemente N,N-di-isopropil-N-etilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente N,N-dietilanilina).

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona) o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 20ºC hasta 200ºC.

Un compuesto de fórmula (XII) puede hacerse reaccionar con una alquilamina en presencia o ausencia de una base en presencia o ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de reacción que oscilan desde -80 hasta 250ºC para generar compuestos de fórmula (I). Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio), hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos (preferiblemente diisopropilamida de litio), carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos (preferiblemente bis(trimetilsilil)amida de sodio), trialquilaminas (preferiblemente N,N-di-isopropil-N-etilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).

Los disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquil éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a 10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente dicloroetano). Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta 140ºC.

Los compuestos de la invención pueden prepararse como compuestos radiomarcados llevando a cabo su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos uno de carbono (preferiblemente ^{14}C), hidrógeno (preferiblemente ^{3}H), azufre (preferiblemente ^{35}S), o yodo (preferiblemente ^{125}I). Tales sondas radiomarcadas se sintetizan convenientemente por un proveedor de radioisótopos especializado en la síntesis habitual de compuestos de sonda radiomarcados. Tales proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, Ill.; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, Mass.; SRI International, Menlo Park, Calif.; Wizard Laboratories, West Sacramento, Calif.; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, Mo.; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, Calif.

Los compuestos de sonda marcados con tritio también pueden prepararse convenientemente de manera catalítica mediante intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado o intercambio catalizado heterogéneo con gas tritio. Tales preparaciones también se llevan a cabo convenientemente como radiomarcaje habitual por cualquiera de los proveedores enumerados en el párrafo anterior usando el compuesto de la invención como sustrato. Además, ciertos precursores pueden someterse a intercambio de tritio-halógeno con gas tritio, reducción por gas tritio de enlaces insaturados o reducción usando borotritiuro de sodio, según sea adecuado.

Puede llevarse a cabo autorradiografía de receptores (mapeo de receptores) in vitro según se describe por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York, usando compuestos radiomarcados de la invención.

Ejemplos

Se registraron los datos analíticos para los compuestos descritos a continuación usando los siguientes procedimientos generales. Se registraron los espectros de RMN de protón en instrumentos Varian VXR o Unity 300 FT-NMR (300 MHz); se registraron los desplazamientos químicos en ppm (\delta) a partir de un patrón de tetrametilsilano interno en deuterocloroformo o deuterodimetilsulfóxido tal como se especifica a continuación. Se registraron los espectros de masas (EM) o espectros de masas de alta resolución (EMAR) en un espectrómetro Finnegan MAT 8230 o un espectrómetro Hewlett Packard modelo 5988A (usando quimioionización (CI) con NH_{3} como gas portador, electropulverización (ESI), quimioionización a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases (CG)). Se registraron los puntos de fusión en un aparato de bloque caliente MelTemp 3.0 y están sin corregir. Los puntos de ebullición están sin corregir. Todas las determinaciones de pH durante el tratamiento final se realizaron con papel indicador.

Se adquirieron los reactivos de fuentes comerciales y, cuando fue necesario, se purificaron antes de su uso según los procedimientos generales resumidos por D. Perrin y W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3ª ed., (Nueva York: Pergamon Press, 1988). Se realizó la cromatografía sobre gel de sílice usando los sistemas de disolventes indicados a continuación. Se dan las proporciones en volumen de los sistemas de disolventes mixtos. Por lo demás, las partes y porcentajes están en peso. Las abreviaturas comúnmente usadas son: DMF (N,N-dimetilformamida), EtOH (etanol), MeOH (metanol), EtOAc (acetato de etilo), HOAc (ácido acético), DME (1,2-dietoxietano) y THF (tetrahidrofurano).

Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en más detalle. Se pretende que estos ejemplos, que exponen el mejor modo que se contempla actualmente para llevar a cabo la invención, ilustren y no limiten la invención.

Ejemplo 1 Preparación de 2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4(3H)-ona A. 2-Metoxi-6-metilpiridina

Se añadió poco a poco sodio (31,0 g, 1,35 mol) a metanol (500 ml) durante 30 min con agitación en un matraz equipado con un condensador de reflujo. Tras completarse la adición, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco 2-fluoro-6-metilpiridina (50 g, 450 mmol) con agitación. Después, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura de reflujo y se agitó durante 48 h. Después se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El residuo se llevó a agua (500 ml) y se realizaron tres extracciones con éter (200 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío a partir del filtrado para dar un líquido amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,44 (dd, 1H, J = 8,7), 6,71 (d, 1H, J = 7), 6,53 (d, 1H, J = 8), 3,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

B. 2-Metoxi-6-metilpiridina

Se agitó una mezcla de 2-hidroxi-6-metilpiridina (6,85 g, 62,8 mmol), carbonato de plata (22,5 g, 81,6 mmol), yodometano (39,1 ml, 628 mmol) y cloroformo (200 ml) a temperatura ambiente durante 40 h en oscuridad. Se filtró a través de celita la mezcla de reacción. Se lavó el sólido recogido con éter. Se concentraron los filtrados combinados a vacío para dar un líquido (6,25 g), que era idéntico al producto de la parte A.

C. 6-Metoxi-3-bromo-2-metilpiridina

Se agitó una mezcla de 2-metoxi-6-metilpiridina (17,0 g, 138 mmol) y una disolución de hidrogenofosfato de disodio (0,15 M en agua, 250 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromo (7,1 ml, 138 mmol) durante 15 min mediante un embudo de adición. Después se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la disolución clara incolora con agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml) tres veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío a partir del filtrado para dar un líquido amarillo. La cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc:hexano: 1:20) y la eliminación del disolvente a partir de las fracciones combinadas deseadas dieron un líquido claro incoloro (15,4 g): ^{1}H-RMN (CDCl_{3},300 MHz): \delta 7,60 (d, 1H, J = 8), 6,46 (d, 1H, J = 8), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

D. Ácido 6-metoxi-2-metilpiridina-3-bórico

Se enfrió con agitación una disolución de 6-metoxi-3-bromo-2-metilpiridina (59,8 g, 296 mmol) en THF seco (429 ml) hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,5 M, 130,4 ml, 326 mmol) en hexano durante 30 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de borato de tri-isopropilo (102,7 ml, 445 mmol) en THF seco (100 ml) durante 30 min. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Se añadieron ácido acético (37,35 g, 622 mmol), y después agua (110 ml) a la mezcla de reacción con agitación. Tras 2 h, se separaron las fases y se concentró la fase orgánica a vacío. El residuo se llevó a 2-propanol (750 ml) y se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo (temperatura del baño -50ºC). Se trituró el residuo con éter. Se recogió el producto mediante filtración y se secó a vacío. (48,4 g): pf > 200ºC; ^{1}H-RMN (CD_{3}OH, 300 MHz): \delta 7,83 (d, 1H, J = 8), 6,56 (d, 1H, J = 8), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); CG-EM: 168 (M^{+} + H).

E. 2-Metil-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6-metoxipiridina

Se desgasificó una mezcla de 4-yodo-5-metilisoxazol (18,2 g, 87 mmol), ácido 6-metoxi-2-metilpiridina-3-borónico (14,6 g, 87 mmol), bicarbonato de sodio (22,0 g, 262 mmol), agua (150 ml) y DME (150 ml) tres veces con agitación mediante la aplicación de un vacío y después la introducción de una atmósfera de nitrógeno. Se añadió [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (2,14 g, 2,6 mmol) en una parte. Se desgasificó la mezcla de reacción tal como se explicó anteriormente. Entonces, se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Tres extracciones con EtOAc, secando las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, filtración y eliminación del disolvente a vacío dieron un aceite. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:hexano::1:9) y la eliminación del disolvente a vacío a partir de las fracciones deseadas dieron el producto (7,15 g): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,16 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,35 (s, 6H); EM-APCI^{+}: 205 (M^{+}
+ H).

F. 1-Ciano-1-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)propan-2-ona, sal de sodio

Se agitó una mezcla de metóxido de sodio (25% p/p, 13 ml, 70 mmol), 2-metil-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6-metoxipiridina (7,15 g, 35 mmol) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo. Trituración con éter, filtración y secado a vacío dieron el producto bruto como un sólido blanco (9,3 g).

G. 5-Amino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol

Se agitó una mezcla de 1-ciano-1-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)propan-2-ona, sal de sodio (9,3 g), hidrazina-hidrato (6 ml, 123,3 mmol) y ácido acético glacial (150 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en HCl 1N y se extrajo la disolución resultante con EtOAc dos veces. Se añadió una disolución de NaOH 1N a la fase acuosa hasta que pH = 12. Se extrajo la semi-disolución resultante tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite viscoso. (5,8 g): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,37 (d, 2H, J = 8), 6,62 (d, 2H,
J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM-APCI^{+}: 219 (M^{+} + H); 260 (M^{+} + CH_{3}CN).

H. 5-Acetamidino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol, sal de ácido acético

Se añadió rápidamente clorhidrato de acetamidato de etilo (6,46 g, 52,2 mmol) a una mezcla agitada rápidamente de carbonato de potasio (6,95 g, 50,0 mol), diclorometano (60 ml) y agua (150 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 X 60 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtraron. Le eliminó el disolvente mediante destilación simple y el residuo del recipiente, un líquido amarillo pálido claro, se usó sin purificación adicional.

Se añadió ácido acético glacial (1,0 ml, 17,4 mmol) a una mezcla agitada de 5-amino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol (3,8 g, 17,4 mmol), base libre de acetamidato de etilo y diclorometano (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 h; tiempo al final del cual, se concentró a vacío. Se trituró el residuo con éter, se filtró el producto y se lavó con grandes cantidades de éter. Se secó el sólido blanco a vacío. (5,4 g): ^{1}H-RMN (CD_{3}OH, 300 MHz): 7,43 (d, 2H, J = 8), 6,69 (d, 2H, J = 8), 4,9 (s a, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); EM-APCI^{+}: 260 (M^{+} + H).

I. 2,7-Dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3, 5-triazin-4(3H)-ona

Se añadieron gránulos de sodio (3,9 g, 169 mmol) poco a poco a etanol (200 ml) con agitación enérgica. Una vez que todo el sodio había reaccionado, se añadieron 5-acetamidino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol, sal de ácido acético (5,4 g, 16,9 mmol) y carbonato de dietilo (16,4 ml, 135,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura de reflujo y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en agua y se añadió lentamente una disolución de HCl 1N hasta pH - 6. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc tres veces; se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido. La trituración con éter, filtración y secado a vacío dieron un sólido blanco (3,9 g): ^{1}H-RMN (CD_{3}OH, 300 MHz): 7,49 (d, 2H, J = 8), 6,69 (d, 2H, J = 8), 3,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM-APCI^{+}: 286 (M^{+} + H).

Ejemplo 2 Preparación de 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina A. 4-Cloro-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina

Se agitó una mezcla de 2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-ona (ejemplos 1, 3, 9 g, 13,7 mmol), diisopropiletilamina (9,5 ml, 54,7 mmol), oxicloruro de fósforo (5,1 ml, 54,7 mmol) y tolueno (75 ml) a temperatura de reflujo durante 4 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se cargó el residuo en una almohadilla de gel de sílice en celita y se eluyó con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano. Se eliminó el disolvente a vacío a partir del filtrado para dar un aceite.

B. 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina

Se agitó una mezcla de 4-cloro-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-triazina, (R)-2-butilamina (2,0 ml, 20,5 mmol), diisopropiletilamina (9,5 ml, 54,7 mmol) y THF seco (25 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía en columna del residuo (usando en primer lugar EtOAc:hexano::1:2, y usando después EtOAc:hexano::1:4) dio el producto. La eliminación del disolvente a vacío dio un sólido blanco (2,3 g): pf = 118,3ºC ; ^{1}H-RMN (CDCl_{3},300 MHz): \delta 7,41 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8), 6,25 (a d, 1H, J = 9), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 7), 1,02 (t, 3H, J = 7); ^{13}C-RMN (CDCl_{3},100,52 MHz): \delta 163,8, 163,0, 155,7, 153,7, 147,8, 146,6, 141,6, 118,5, 107,4, 106,6, 53,3, 48,2, 29,7, 26,1, 22,9, 20,4, 13,1, 10,3; IR (neto, KBr, cm^{-1}): 3380 (m), 3371 (m), 2968 (m), 2928 (m), 2872 (a), 1621 (s), 1588 (s), 1544(s), 1489 (s), 1460 (s), 1425 (s), 1413 (s), 1364 (s), 1346 (m), 1304 (s), 1275 (s), 1247 (s), 1198 (m), 1152 (m), 1134(m), 1112 (m), 1034 (s), 1003 (m); EMAR-ESI(+)-: Calculado para C_{18}H_{24}N_{6}O: 341,2089; Encontrado: 341,2093 (M^{+} + H). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{6}O: C, 63,51, H, 7,12, N, 24,69; Encontrado: C, 63,67, H, 7,00, N, 24,49.

Utilidad Ensayo de unión a receptor de CRF de rata par la evaluación de la actividad biológica

Se sometió a ensayo la afinidad de la unión a receptores de receptores corticales de rata según los procedimientos publicados (E.B. DeSouza, J. Neuroscience, 7: 88 (1987).

Se analizaron las curvas de inhibición de la unión de [^{125}I-Tyr^{0}]-o-CRF a membranas celulares a diversas diluciones del fármaco de prueba mediante el programa de ajuste de curvas iterativo LIGAND [P.J. Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), que proporciona valores de Ki para la inhibición que después se utilizan para evaluar la actividad.

Inhibición de la actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF

Puede realizarse la inhibición de la actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF tal como se describe en G. Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). En resumen, los ensayos se llevan a cabo a 37ºC durante 10 min en 200 ml de tampón que contiene Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a 37ºC), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%, isobutilmetilxantina 1 mM (IBMX), 250 unidades/ml de fosfocreatina quinasa, creatina fosfato 5 mM, guanosina 5'-trifosfato 100 mM, oCRF 100 nM, péptidos antagonistas (intervalo de concentración de 10^{-9} a 10^{-6m}) y 0,8 mg de tejido original en peso en húmedo (aproximadamente de 40-60 mg de proteína). Se inician las reacciones mediante la adición de ATP/^{32}P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y se termina mediante la adición de 100 ml de Tris-HCL 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato de sodio al 2%. Con el fin de monitorizar la recuperación de AMPc, se añade 1 \mul de [^{3}H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada tubo antes de la separación. Se realiza la separación del [^{32}P]AMPc a partir del [^{32}P]ATP mediante elución secuencial sobre columnas Dowex y de alúmina.

Ensayo biológico in vivo

Puede evaluarse la actividad in vivo de un compuesto de la presente invención usando uno cualquiera de los ensayos biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Ejemplos de estas pruebas incluyen el ensayo de sobresalto acústico, la prueba de subir escaleras y el ensayo de administración crónica. Estos y otros modelos útiles para someter a prueba los compuestos de la presente invención se han resumido en C.W. Berridge y A.J. Dun Brain Research Reviews 15:71 (1990).

Un compuesto puede someterse a prueba en cualquier especie de roedor o mamífero pequeño.

Un compuesto de esta invención tiene utilidad en el tratamiento de los desequilibrios asociados a niveles anómalos de factor liberador de corticotropina en pacientes que padecen depresión, trastornos afectivos, y/o ansiedad.

Puede administrarse un compuesto de esta invención para tratar estas anomalías mediante medios que produzcan el contacto del principio activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un mamífero. Pueden administrarse los compuestos mediante cualquiera de los medios convencionales disponibles para su uso junto con agentes farmacéuticos, o bien como agente terapéutico individual o bien en combinación de agentes terapéuticos. Puede administrarse solo, pero generalmente se administrará con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración y la práctica farmacéutica convencional.

La dosificación administrada variará dependiendo del uso y de factores conocidos tales como el carácter farmacodinámico del agente particular, y su modo y vía de administración; la edad, el peso y la altura del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Para el uso en el tratamiento de dichas enfermedades o estados, un compuesto de esta invención puede administrarse por vía oral diariamente a una dosificación del principio activo de 0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. Generalmente, una dosis de 0,01 a 10 mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o una formulación de liberación sostenida serán eficaces en la obtención del efecto farmacológico deseado.

Las formas farmacéuticas (composiciones) adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de principio activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará presente generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 95% en peso basándose en el peso total de la composición.

Los principios activos que pueden administrarse por vía oral son formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires, jarabes, y/o suspensiones. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral en formulaciones de dosis líquidas estériles.

Pueden usarse cápsulas de gelatina para contener el principio activo y un vehículo adecuado tales como, pero no limitándose a, lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido estérico, o derivados de celulosa. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos fabricados por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la medicación durante un periodo de tiempo. Los comprimidos fabricados por compresión pueden estar recubiertos por azúcar o recubiertos por una película para enmascarar cualquier sabor desagradable, o usarse para proteger los principios activos de la atmósfera o para permitir la disgregación selectiva del comprimido en el tracto gastrointestinal.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener agentes colorantes o aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, el agua, los aceites farmacéuticamente aceptables, la solución salina, la dextrosa acuosa (glucosa), y las disoluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos adecuados para las disoluciones parenterales. Las disoluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados, y, si es necesario, sustancias aglutinantes. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, bien solos o bien en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA. Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno, y clorobutanol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Farmaceutical Sciences", A. Osol, una referencia convencional en el campo.

Las formas farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse de la siguiente manera:

Cápsulas

Se prepara un gran número de cápsulas rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales cada una con 100 mg del principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda

Una mezcla de principio activo en un aceite que puede digerirse tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón, o aceite de oliva que se prepara y se inyecta por medio de un desplazamiento positivo se bombeó dentro de gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del principio activo. Se lavaron las cápsulas y se secaron.

Comprimidos

Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de forma que la unidad de dosificación fue de 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos adecuados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.

Los compuestos de esta invención también pueden usarse como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la función, disfunción y enfermedad neurológica.

Claims (11)

1. 4-(2-Butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina, un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El compuesto según la reivindicación 1, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina de fórmula (I):

4

4-((S)-2-butilamino-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina, o una mezcla de dichas formas estereoisoméricas.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es 4-((R)2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de su estereoisómero (S).

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. El compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en terapia.

7. El uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor de CRF.

8. El uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un animal de sangre caliente.

9. El uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse mediante antagonización de CRF.

10. El uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar una composición farmacéutica para tratar la ansiedad o la depresión.

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11. Un artículo manufacturado que comprende:

a)

un material de envasado

b)

un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y

c)

una etiqueta o prospecto contenido dentro de dicho material de envasado que indica que dicho compuesto, profármaco o forma de sal es eficaz para el tratamiento de la ansiedad o depresión.