RS50863B - 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il) pirazolo/1,5a/-1,3,5-triazin,njegovi enantiomeri i farmaceutski prihvatljive soli kao ligandi receptora za faktor koji oslobađa kortikotropin - Google Patents

Abstract

4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin, u kome je amino funkcionalna grupa vezana za grupu koja se, kada se primenjuje sisarima, otcepljuje kako bi se obrazovala aminska funkcionalna grupa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Oblastpronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti uključujući tešku depresiju , anksioznost , post traumatske stresne poremećaje , supranuklearnu paralizu i poremećaje u ishrani isto tako kao i lečenje imunoloških , kardiovaskularnih ili srčanih bolesti kao i hipersenzibilnost debelog creva udruženu sa psiho patološkim poremećajem i stresom , primenom 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo-[l,5-a]-l,3.5-triazin , njegovih enantiomera i farmaceutski prihvatljivih soli kao liganada receptora za faktor koji oslobađa kortikotropin.

Osnova pronalaska

Faktor koji oslobadja kortikotropin (ovde nazvan CRF) sastoji se od 41 amino kiselinska peptida ,i primarni je psihološki regulator propiomelanokortina (POMC)- peptidne sekrecije iz prednje hipofizne žlezde [J.Rivier i drugi .,Proc.Nat.Acid.Sci.(USA) 80:4851

(1983); W.Vale i drugi., Science 213:1394

(1981)]. U skladu sa njegovom endokrinom ulogom u okviru hipofizne žlezde , imunohistohemijska lokalizacija CRF pokazuje da hormon ima prostranu ekstrahipotalamusnu distribuciju u centralnom nervnom sistemu i daje široki spektar autonomnih ,elektroifzioloških i bihevijoralnih efekata što je u skladu sa njihovom neurotransmiterskom ili neuromodulatorskom ulogom u mozgu [W.Vale I drugi.,Rec.Prog.Horm.Res. 39:245 (1983);G.F.Koob, Persp.Behav.Med.2:39 (1985); E.B.De Souza i drugi ., J.Neurosci.5:3189 (1985)] Postoji takodje evidencija da CRF igra značajnu ulogu u integraciji odgovora imunog sistema na fiziološke , psihološke i imunološke stresogene [J.E.Blalock , Phvsiological Reviews 69:1 (1989) ; J.E. Morlev , Life Sci. 41:527

(1987) ].

Klinički podaci obezbedjuju evidenciju da CRF ima ulogu u psihijatrijskim poremećajima i neurološkim bolestima koje uključuju depresiju , anksiozne poremećaje i poremećaje u ishrani. Uloga CRF je ustanovljena u etiologiji i patopsihologiji Alchajmerove bolesti , Parkinsonove bolesti ,Hantingtonove bolesti ,progresivne supranuklearne paralize i amiotrofične lateralne skleroze pošto su one zavisne od disfunkcije CRF neurona u centralnom nervnom sistemu [za proveru videti E.B.De souza , Bolnička praksa 23:59

(1988) ].

U afektivnim poremećajima ili teškoj depresiji koncentracija CRF je značajno porasla u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) kod individua koje nisu pod terapijom [C.B.Nemeroff i drugi ., Science 226:1342 (1984) ; C.M.Banki i drugi ., Am.J.Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France i drugi., Biol.Psychiatry 28:86 (1988); M.Aratoi drugi .,Biol. Psychiatry 25:355

(1989)].Osim toga , gustina CRF receptora je značajno opala u frontalnom korteksu žrtava samoubistva, što je u vezi sa hipersekrecijom CRF [C.B.Nemeroff i drugi ., Arch.Gen.Psychiatry 45:577 (1988)]. Dalje postoji usporen adrenokortikotropinski (ACTH) odgovor na CRF (kod i.v.primene) zapažen kod depresivnih pacijenata [P.W.Gold i drugi., Am J.Psychiatry 141:619 (1984); F.Holsboer i drugi., Psihoneuroendokrinologija 9:147

(1984) ; P.W.Gold i drugi ., New Eng.J.Med. 314:1129 (1986)]. Pretkliničke studije na pacovima i ne-humanim primatima pruža dodatnu podršku hipotezi da hipersekrecija CRF može dati simptome vidjene kod humane depresije [R.M.Spolsky, Arch.Gen.Psychiatry 46:1047 (1989)]. Postoji prethodna evidencija da triciklični antidepresivi mogu da menjaju nivo CRF -a i tako modulirati broj CRF receptora u

mozgu [Grigoriadis i drugi ., Neuropsihofarmakologija 2:53 (1989)].

Takodje je ustanovljeno da CRF ima ulogu u etiologiji anksioznih poremećaja , CRF daje anksiogenske efekte kod životinja a interakcija izmedju benzodiazepinskih/ne-benzodiazepinskih anksiolitika i CRF-a su demonstrirane u mnoštvu modela anksioznog ponašanja [D.R.Britton i drugi ., Life Sci. 31:363 (1982) ; C.W. Berridge i A,J.Dunn Regul.Peptidi 16:83 (1986)] Prethodne studije koristeći navodne antagoniste CRF receptora a-spiralnog oblika CRF (9-14) u mnoštvu bihevijoralnih paradigmi pokazuju da antagonisti produkuju "anksiolitički slične" efekte koji su kvalitativno slični benzodijazepinima [C.W. Berridge i AJ.Dunn Horm.Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15 :71 (1990)].

Neurohemijske , endokrine i receptorske studije sve zajedno pokazuju interakciju izmedju CRF-a i benzodijazepinskih anksiolitika , pružajući evidenciju za učešće CRF-a u ovim poremećajima. Hlorodiazepoksid slabi "anksiogenske" efekte CRF-a u oba sukobljena testa [K.T.Britton i drugi., Psihofarmakologija 86:170 (1985); K.T.Britton i drugi ., Psihofarmakologija 94:306 (1988) ] i u akustičnom zastrašujućem testu [N.R .Swerdlow i drugi., Psihofarmakologija 98:147 (1986) na pacovima .Antagonist benzodijazepinskog receptora (Ro 15-1788), koji je bio bez bihevioralne aktivnosti sam u radnom sukobljenom testu , menjao je efekte CRF na dozno zavisni način dok je benzodiazepin inverzni agonista (FG7142) povećavao dejstvo CRF -a [K.T.Britton i drugi ^Psihofarmakologija 94:306 (1988)].

Mehanizam i mesto dejstva na koji standardni anksiolitici i antidepresivi ispoljavaju svoje terapeutske efekte ostaje da se protumači . Još uvek je na nivou hipoteze da su oni uključeni u supresiju CRF hipersekrecije koja je zapažena u ovim poremećajima. Od naročitog interesa je da prethodne studije ispituju efekte antagonista CRF receptora (a-heliks CRF9-41) u mnoštvu bihevijoralnih paradigmi koje pokazuju da CRF antagonist daje "anksiolitički slične" efekte koji su kvalitativno slični benzodijazepinima [za proveru videti G.F.Koob i K.T.Britton , In: Kortikotropin oslobadjajući faktor :Bazične i Kliničke Studije Neuropeptida , E.B.De Souza i C.B:Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)].

Kasnije je utvrdjeno da CRF ima ulogu u kardiovaskularnim ili srčanim poremećajima isto kao kod gastrointestinalnih poremećaja izazvanih stresom kao što je hipertenzija , tahikardija i kongestivna srčana slabost, moždani udar , iritabilni crevni sindrom post operativnog ileusa i hipersenzitivnost debelog creva udružena sa psihopatološkim poremećajem i stresom [za proveru videti E.D.De Souza , C.B Nemeroff, izdavači ; Kortikotropin oslobadjajući faktor ; Bazične i Kliničke studije neuropeptida , E.B.De Souza i C.B Nemeroff izdavači .,CRC Press p221 (1990) I C.Maillot , M.Million , J.Y.Wei , A:Gauthier , Y.Tache ,Gastroenterologija , 119, 1569-1579 (2000) ].

Prekomerno ispoljavanje ili slabije ispoljavanje CRF prestavlja osnovni uzrok mnogih medicinskih poremećaja . Tako obradjeni poremećaji uključuju , na primer i bez ograničenja : afektivne poremećaje , anksioznost , depresiju , glavobolju , sindrom iritacije creva , post traumatski stresni poremećaj , supranuklearna paralizu , supresiju imunološkog sistema , Alchajmerovu bolest , bolesti gastrointestinalnog trakta , anoreksiju ili druge poremećaje ishrane , narkomaniju , simptomi uzdržavanja od droge ili alkohola , inflamatorne bolesti , kardiovaskularne ili srčane bolesti , problemi fertiliteta , infekcije humanog imunodeficijentnog virusa , hemoragični stres , gojaznost , infertilitet , povrede glave i kičmene moždine , epilepsija , moždani udar , čireve , amiotrofična lateralna skleroza , hipoglikemija , hipertenzija , tahikardija i kongestivna srčana slabost , moždani udar , osteoporoza , prevremeno rodjenje , psihosocijalna nerazvijenost , stresom uslovljenu groznicu , čir , proliv , post operativni ileus i hipersenzitivnost debelog creva udruženu sa psihopatološkim poremećajem i strsom [za proveru videti J:R: McCarthv , S:C: Heinrichs i D.E.Grigoriadis , Cuur. Pharm.Res., 5, 289-315 (1999); P:J:Gilligan , D:W:Robertson iR:Zaszek , J.Medicinal Chcm., 43 , 1641-1660

(2000), G.P.Chrousos , Int.J.Obesity , 24 , Suppl. 2 , 550-555 (2000); E. Webster , D.J.Torpy , I.J.Elenkov , G.P.Chrousos , Ann.N.Y.Acad.Sci.,840 , 21-32 (1998) ;D.J-Newport i C.B.Nemeroff , Curr. Opin. Neurobiology , 10 , 211-218 (2000);G.Mastorakos i I.Ilias , Ann.N.Y.Acad.Sci.,900 , 95-106 (2000) ; M.J.Ovvens i C.B.Nemeroff , Expert Opin.Invest.Drugs , 8 , 1849-1858 (1999) ; G.F.Koob , Ann.N.Y.Acad.Sci.,909 , 170-1850(2000)].

Sledeće publikacije svaka ponaosob opisuju jedinjenja antagoniste CRF-a ; ipak , nijedna ne obelodanjuje jedinjenja data ovde : WO95/10506 ; WO99/51608 ; W097/35539 ; WO99/01439 ; WO97/44308 ; W097/35846 ; WO98/03510 ; W099/11643 ; PCT/US99/18707 ; WO99/01454 ; i, WO00/01675

Suština pronalaska

Sa gledišta jednog aspekta dati pronalazak otkriva novo jedinjenje , farmaceutske kompozicije i metode koje mogu da se koriste u lečenju afektivnih poremećaja , anksioznosti , depresije , sindroma iritacije creva , post traumatskog stresnog poremećaja , supranuklearne paralize , supresije imunološkog sistema , Alchajmerove bolesti , bolesti gastrointestinalnog trakta , anoreksije ili drugih poremećaja ishrane, simptoma uzdržavanja od droge ili alkohola , narkomanije , inflamatornih poremećaja , problema fertiliteta , poremećaja ,i lečenje koje može biti izazvano ili olakšano antagonizmom CRF-a , uključujući ali ne isključivo poremaćaje izazvane ili olakšane dejstvom CRF-a ili poremećaj iz grupe inflamatornih poremećaja kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis , bol , astmu , psorijazu i alergije ; opšte anksiozne poremećaje ; paniku , fobiju , opsesivno kompulsivni poremećaj ; post traumatski stresni poremećaj ;poremećaje spavanja prouzrokovane stresom , bolne percepcije kao što je fibromialgija ; poremećaje raspoloženja kao što je depresija , uključujući tešku depresiju , pojedinačne epizode depresije , povratnu depresiju , depresiju uslovljenu zlostavljanjem dece i posleporodjajna depresija , distimia ;bipolarni poremećaji; ciklotimija ; sindrom umora ; stresom uslovljenu glavobolju ; kancer , infekciju humanim imunodeficijentnim virusom (HIV);

neurođegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest , Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest; gastrointestinalne bolesti kao što su čirevi , sindrom iritabilnih creva ; Kronova bolest, spastični kolon , proliv i post operativni ileus i hipersenzibilnost debelog creva udružena sa psihopatološkim poremećajima ili stresom ; poremećaji ishrane kao što su anoreksija i bulimija nervoza ; hemoragični stres ; stres uslovljen psihotičnim epizodama ; eutiroidni sindrom ; sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (ADH) ;gojaznost ; infertilitet ; traumu glave ; povredu spinalne moždine ; ishemično oštećenje neurona ( na primer cerebralna ishemija kao što je cerebralna hipokampalna ishemija ) ; eksitoksično oštećenje neurona ; epilepsiju ; kardiovaskularne i srčane poremećaje koji uključuju hipertenziju , tahikardiju i kongestivnu srčanu slabost; moždani udar ; imunološku disfunkciju uključujući stresom uslovljenu imunološku disfunkciju (na primer , stresom uslovljene groznice , svinjski stres sindrom , groznica kod transporta goveča , konjska paroksizmalna fibrilacija i disfunkcije uslovljene zatvorom kod pilića , očigledan stres kod ovaca ili interakcija čovek -životinja uslovljena stresom kod pasa ); spasam mišića ; urinarnu inkontinencija ; senilnu demenciju Alchajmerovog tipa ;multiinfarktna demenciju ; amiotrofičnu lateralnu skleroza ; hemijsku zavisnost i

navika (na primer zavisnost od alkohola , kokaina , heroina , benzodijazepina , ili drugih droga ) ; simptomi uzdržavanja od alkohola ili droge ; osteoporozu ; psihosocijalna zaostalost ; i hipoglikemiju kod sisara .

Dati pronalazak otkriva novo jedinjenje koje se vezuje za receptore faktora koji oslobadja kortikotropin , menjajući anksiogene efekte CRF sekrecije . Jedinjenje datog pronalaska je korisno za lečenje psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti , anksioznih poremećaja , post traumatskih stresnih poremećaja , supranuklearne paralize , i poremećaja u ishrani isto kao i za lečenje imunoloških , kardiovaskularnih ili srčanih bolesti i hipersenzitivnosti debelog creva udružene sa psihopatološkim poremećajem i stresom kod sisara.

Gledajući sa drugog aspekta , dati pronalazak otkriva novo jedinjenje sa formulom (I)

(opisano niže ) koje se koristi kao antagonista faktora koji oslobadja kortikotropin . Jedinjenje datog pronalaska ispoljava aktivnost kao antagonist faktora koji oslobadja kortikotropin i dovodi do supresije hipersekrecije CRF-a . Dati pronalazak takodje uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže svaka ponaosob jedinjenje sa formulom (I) i metode korišćenja takvih jedinjenja za supresiju hipersekreciju CRF-a i/ili za lečenje anksiogenih poremećaja.

Korišćenje ogleda kompetetivnog vezivanja je naročito razmatrano kroz skrining kandidata za nove lekove na primer da bi se indetifikovali novi ligandi CRF-a ili druga jedinjenja koje imaju čak veći ili selektivniji afinitet vezivanja za CRF receptore , a koje bi kandidati potencijalno mogli da koriste kao lekove . U ogledu jedni determinišu sposobnost liganada da zameni obeležena jedinjenja .

Stoga , jedno izvodjenje pronalaska uključuje korišćenje jedinjenja iz datog pronalaska u ogledu vezivanja , u kome se jedno ili više jedinjenja može obeležiti , a gde markiranje može direktno ili indirektno da da detektibilni signal . Različiti obeleživači uključuju radioizotope , fluorescente , hemiluminiscente , specifično vezujuće molekule , partikule , na primer magnetne partikule i slično.

Drugo izvodjenje pronalaska govori o direktnom korišćenju jedinjenja pronalaska (naročito obeleženih jedinjenja ovog pronalaska ) za ispitivanje lokalizacije receptora u ćelijama i tkivima i njihovo korišćenje kao standarda i reagensa u detekciji receptor vezujućih karakteristika test jedinjenja . Obeležena jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u in vitro studijama kao što je autoradiografija na preseku tkiva ili u in vivo metodama , na primer PET ili SPECT skrining . Naročito se odredjena jedinjenja datog pronalaska koriste kao standardi ili reagensi u otkrivanju sposobnosti vezivanja potencijalnih farmaceutskih sredstava za CRF1 receptor .

Detaljan opis pronalaska

[1] U prvom izvodjenju dati pronalazak prikazuje jedinjenje sa formulom (I) :

i njegove stereoizomere ili smešu stereoizomera i farmaceutski prihvatljivih soli ili prolek oblika.

[2] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje jedinjenje iz izvodjenja [1] , njegove izomere , stereoizomere , smešu stereoizomera , farmaceutski prihvatljive prolekove ili farmaceutski prihvatljive soli , gde je pomenuto jedinjenje 4-(( R )-2-butilamino )2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolo-l,3,5-triazin ili 4-((S)-2butilamino)2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il) [l,5-a]-pirazolo-l,3,5-triazin.

[3] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje jedinjenje bilo izvodjenja [1] ili izvodjenja [2], njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde

je pomenuto jedinjenje suštinski oslobodjeno od njegovih (S) stereoizomera

[4] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje jedinjenje izvodjenja [1], gde je pomenuto jedinjenje 4-(2-butilamino)2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)- [1,5-a]-pirazolo-l,3,5-triazin

[5] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje jedinjenje izvodjenja [1], gde je pomenuto jedinjenje 4-(( R )-2-butilamino )2,7 -dimetil -8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)

[ 1,5-a]-pirazolo-l ,3,5-triazin

[6] Farmaceutska kompozicija obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

[7] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak antagoniziranja CRF receptora kod sisara , i uključuje primenu kod sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

[8] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak lečenja poremećaja usled hipersekrecije CRF-a kod toplokrvnih životinja što uključuje primenu kod životinja terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

[9] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak lečenja poremećaja ,i lečenje koje može biti potencirano ili olakšano antagoniziranjem CRF-a , što uključuje primenu kod sisara

terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

[10] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak antagoniziranja CRF receptora kod sisara , što uključuje primenu kod životinja terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kogizvodjenja od [1] do [5].

[11] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak lečenja anksioznosti ili depresije kod sisara što uključuje primenu kod životinja terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

[12] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak skrininga liganada za CRF receptora koji uključuje: a) sprovodjenje ogleda kompetetivnog vezivanja na CRF receptor korišćenjem jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5] koji su obeleženi sa detektabilnim

obeleživačem i kandidat liganda

b) odrediti sposobnost pomenutog kandidat liganda da zameni pomenuto obeleženo jedinjenje .

[13] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak za otkrivanje CRF receptora u tkivu : a) kontakt sa jedinjenjem bilo kog izvodjenja od [1] do [5] koje je obeleženo sa detektabilnim obeleživačem i tkiva pod uslovima koji dozvoljavaju vezivanje

jedinjenja u tkivu ; i

b) otkrivanje obeleženog jedinjenja vezanog u tkivu.

[14] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje postupak inhibiranja vezivanja

CRF-a za CRF-1 receptor što uključuje kontakt jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5] sa rastvorom ćelija sa ekspresijom CRF-1 receptora gde je jedinjenje prisutno u rastvoru u koncentraciji dovoljnoj da inhibira vezivanje CRF-a za CRF-1 receptor .

[15] U drugom izvodjenju dati pronalazak prikazuje predmet proizvodnje koji se sastoji od: a) upakovanog materijala;

b) jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5] I

c) obeležen ili upakovan dodatak koji je sastavni deo upakovanog materijala i koji označava daje pomenuto jedinjenje efikasno za lečenje anksioznosti ili depresije.

[16] Dati pronalazak takodje uključuje postupak lečenja afektivnih poremećaja , anksioznosti , depresije , glavobolje , sindroma iritabilnog creva , post traumatski stres poremećaj , sutranuklearnu paralizu , imunološku supresiju , Alchajmerovu bolest , bolesti gastrointestinalnog trakta , anoreksiju nervosu ili druge poremećaje ishrane , narkomaniju , simptome uzdržavanja od alkohola ili droge , inflamatorne bolesti , kardiovaskularne ili srčane bolesti , probleme fertiliteta , infekciju humanim imunodeficijentnim virusom , hemoragični stres , gojaznost , infertilitet , traume glave i kičmene moždine , epilepsija , moždani udar , čireve , amiotrofična lateralna sklerozu , hipoglikemiju ili poremećaj lečenja koji može da se ispolji ili olakša antagoniziranjem CRF-a uključujući ali ne isključivo poremećaje koji su indukovani ili olakšani CRF-om kod sisara , što uključuje primenu kod sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog izvodjenja od [1] do [5].

Definicije

Pošto se korišćen ovde pojam "farmaceutski prihvatljiva so"odnosi na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih ali netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline . Odgovarajuće netoksične kiseline uključuju neorganske i organske kiseline baznih rezidua kao što su amini , na primer sirćetna , benzensumporna , benzoeva , amforsulfonska , limunska , etensulfonska . fumarinska , glukonska , glutaminska . bromovodonična , hlorovodonična , izotonična , mlečna , maleična , jabučna , mandelična , metansulfonska , sluzna , azotna , tzv. pamoic , pantotenska , fosforna , ćilibarna ,sumporna , vinska kiselina ,p-toIuensulfonska i slične ; i alkalne ili organske soli kiselih rezidua kao što je karboksilna kiseline na primer soli alkalnih i zemno alkalnih metala izvedene od sledećih baza : natrijum hidrid , natrijum hidroksid , aluminijum hidroksid , litijum hidroksid , magnezijum hidroksid , zink hidroksid , amonijak , trimetilamonijak , trietilamonijak , etilendiamin , n-metil-glukamin , lizin , arginin , ornitin , holin , N,N'-dibenziletilendiamin , hloroprokain , dietanolamin, prokain , n-benzilfenetilamin , dietiamin , piperazin , tris(hidroksimetil)-aminometan , tetrametilamonijum hidroksid i slično.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja datog pronalaska mogu da se dobiju iz reakcije slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometriskom količinom prikladne baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču ili mešavini obe ; uopšteno nevodena sredina kao što je etar , etil acetat , etanol , izopropanol ili acetonitril dolazi u obzir .Lista odgovarajućih soli je pronadjena u Remington' s Pharmaceutical Scienses , 17<th>ed., Mack Publishing Companv , Easton , PA , 1985 , p. 1418 , a otkriće je ovde inkorporirano kroz reference.

"Farmaceutski prihvatljivi prolekovi " što korišćeno ovde označava kovalentno vezane nosače koji oslobadjaju aktivni izvorni lek sa formulom (I) in vivo kada se taj prolek primenjuje na sisarima . Prolekovi jedinjenja sa formulom (I) su prema zvaničnom medicinskom mišljenju adekvatni za primenu kod humanih tkiva i nižih životinja sa preteranom toksičnošću , iritacijom , alergijskim odgovorom i slično što je u skladu sa razumljivim odnosom korist/rizik , i efikasni za upotrebu kao cviter jonske forme jedinjenja datog pronalaska . Pojam"prolek" označava jedinjenje koje se brzo transformiše in vivo

u ishodno jedinjenje sa formulom (I) na primer hidrolizom u krvi. Funkcionalne grupe koje mogu brzo da se transformišu metaboličkim cepanjem in vivo formiraju klasu grupa reaktivnih sa karboksilnom grupom jedinjenja ovog pronalaska . One uključuju ali ne isključivo takve grupe kao što su alkanoil (kao što su acetil , propionil , butiril , i slično ) , nesupstituisani i supstituisani aroil (kao što je benzoil i supstituisani benzoil ) , alkoksikarbonil (kao što je etoksikarbonil ) , trialkilsilil (kao što su trimetil- i trietilsilil ) , monoestre formirane sa dikarboksilnim kiselinama (kao što je ćilibarna ) i slično . Zbog lakoće sa kojom grupe nastale metaboličkim cepanjem jedinjenja korišćenih u skladu sa ovim pronalaskom nastaju in vivo, jedinjnja stvaraju takve grupe koje oponašaju prolekove Jedinjenja koja stvaraju grupe nastale metaboličkim cepanjem imaju prednost što one mogu da pokazuju poboljšanu bioraspoloživost kao rezultat povećane rastvorljivosti i/ili stepena savetovane absorpcije na ishodno jedinjenje prisustvom grupa nastalih metaboličkim cepanjem .Celokupna diskusija o prolekovima je data u sledećem : Dizajn prolekova , H.Bundaard ,ed., Elsevier , 1985 ; Metode u enzimologiji, K.Widder i drugi, Ed., Academic Press , 42 , str.309-396 , 1985 ; Udžbenik dizajna lekova i njihov razvoj , Krogsgaard-Larsen i H.Bundgaard , ed., Chapter 5 ; »Dizajn i upotreba prolekova » str.l 13-191 , 1991 ; Revije isporuke istaknutih lekova , H. Bundgard , 8 , str. 1-38 , 1992 : Časopis farmaceutske nauke , 77 , str.285 , 1988 ;Hemijski farmaceutski bilten .,N.Nakeya i drugi, 32 , str.692 , 1984 ; Prolekovi u neobičnom sistemu isporučivanja , T.Higuchi i V.Stella ,Vol.l4 od A.C.S. simpozijum serije , i Bioreverzibilni nosači u dizajnu lekova , Edward B.Roche , ed., Američka farmaceutska asocijacija i Pergamon Press , 1987 koji su ovde inkorporirani putem referenci.

"Prolekovi" su razmatrani u smislu kovalentno vezanih nosača koji oslobadjaju aktivni ishodni lek sa formulom (I) in vivo kada je takav prolek primenjen na sisarima .Prolekovi jedinjenja sa formulom (I) napravljeni su sa modifikovanim funkcionalnim grupama prisutnim u jedinjenjima na takav način da se modifikacija odvija bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo na ishodnim jedinjenjima .Prolekovi uključuju jedinjenja gde su hidroksi, amino ili sulfhidril grupe vezane za bilo koju grupu kada su primenjene na sisarima , cepanjem formiraju naizmenično slobodnu hidroksi , amino ili sulfhidril grupu .Primeri prolekova uključuju ali ne isključivo acetatne , formatatne i benzoatne derivate alkohola i aminskih funkcionalanih grupa ujedinjenjima sa formulom (I) i slično.

Pošto je ovde opisano jedinjenje sa pojmom "suštinski oslobodjeno od svog (S) stereoizomera" što znači daje jedinjenje napravljeno od značajno veće količine njegovih (R) stereoizomera nego njegovih optičkih antipoda (na primer njegov (S) stereoizomer ) U poželjnom izvodjenju datog pronalaska pojam "suštinski oslobodjeno od svojih (S) stereoizomera " znači da je jedinjenje sastavljeno od najmanje oko 90 % težine od njegovih

(R)

stereoizomera i oko 10 % težine ili manje od njegovih (S) stereoizomera ;

U poželjnom izvodjenju datog pronalaska pojam " suštinski oslobodjeno od svog (S) stereoizomera" znači da je jedinjenje sastavljeno od najmanje oko 95 % težine od njegovih (R) stereoizomera i oko 5 % težine ili manje od njegovih (S) stereoizomera . U čak poželjnijim izvodjenjima datog pronalaska pojam " suštinski oslobodjeno od svog (S) stereoizomera" znači da je jedinjenje sastavljeno od najmanje oko 99 % težine od njegovih (R) stereoizomera i oko 1 % težine ili manje od njegovih (S) stereoizomera . U drugom poželjnom izvodjenju datog pronalaska pojam " suštinski oslobodjeno od svog (S) stereoizomera" znači da je jedinjenje sastavljeno od skorolOO % težine od njegovih (R) stereoizomera .Dati procenti se odnose na totalnu količinu kombinovanih stereoizomera datog jedinjenja .

Pojam "terapeutski efikasna količina " jedinjenja ovog pronalaska označava efikasnu količinu koja antagonizira abnormalni nivo CRF-a ili leči simptome afektivnih poremećaja , anksioznosti ili depresije kod domaćina .

Kao stoje korišćeno ovde , pojam " obeležen " označava jedinjenje bilo direktno ili indirektno obeleženo sa obeleživačem koji daje detektabilni signal , na primer radioizotope , fluorescentna sredstva , enzime , antitela , čestice kao što su magnetne čestice , hemiluminiscentna sredstva , p32 ,I13<1>,

Sinteze

Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima , na primer ona imaju sposobnost da rotiraju ravan linearno polarizacione svetlosti.U opisu optički aktivnog jedinjenja prefiksi D i L ili R i S se koriste da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (s). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) su upotrebljeni da označe pravac rotacije ravni linearno-polarizacione svetlosti ,pri čemu je jedinjenje sa (-) ili 1 je levoskrećuće. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je desnoskrećuće .Za datu hemijsku strukturu ova jedinjenja nazvana stereoizomeri su identična kao što su lik i slika u ogledalu . Specifični stereoizomeri mogu takodje da se odnose na enantiomere ili mešavinu takvih izomera nazvanu enantiometrijska mešavina .50:50 mešavina enantiomera naziva se racemska mešavina .

Dati pronalazak uključuje sve stereoizometrijske oblike jedinjenja sa formulom I

.Centri asimetrije koji su prisutni u jedinjenjima sa formulom I mogu nezavisno imati S konfiguraciju ili R konfiguraciju .Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) upotrebljavaju se da označe pravac rotacije linearno polarizacione svetlosti ,pri čemu se sa (-) ili 1 označava da je jedinjenje levoskrećuće Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je desnoskrećuće . Pronalazak uključuje sve moguće enantiomere i distereoizomere i mešavine dva ili više stereoizomera , na primer smešu enantiomera i/ili

distereoizomere u svim odnosima .Prema tome enantiomeri su subjekti pronalaska u enantiomerno čistom obliku ,bilo kao levoskrećuće i desnoskrećuće antipode , u obliku racemata i u obliku smeše dva enantiomera u svim odnosima .U slučaju cis/trans izometrije pronalazak uključuje bilo cis bilo trans oblik isto kao i mešavine ovih oblika u svim odnosima .Stvaranje pojedinačnih stereoizomera može se ostvariti po želji izdvajanjem iz mešavine uobičajnim metodama na primer hromatografijom ili kristalizacijom, korišćenjem stereohemijski uniformnih početnih materijala za sintezu ili stereoselektivnu sintezu.Optimalno derivatizacija može da se obavi pre separacije stereoizomera.Separacija mešavine stereoizomera može da se odvija na stupnju jedinjenja sa formulom I ili na srednjem stupnju tokom sinteze Dati pronalazak takodje uključuje sve tautomerne oblike jedinjenja sa formulom (I).

Jedinjenje sa formulom (I) može da se dobije korišćenjem procedura datih u šemi 1.

Šema 1

Jedinjenje sa formulom (II) gde je X=F može da se tretira sa metalnim alkoksidom (na primer natrijum metoksidom , kalijum metoksidom ; ranije formiranog ili napravljenog in situ ) u neaktivnom rastvaraču da bi nastalo intermedijarno jedinjenje sa formulom (III). Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo alkil alkohole (od 1 do 8 ugljenika ,poželjno metanol ili etanol ) , niže alkalonitrile (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril ) , vodu , dialkil etre (poželjno dietil etrar ), ciklične etre (poželjno

tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan) , N,N-dialkilformamid (poželjno dimetilformamid ) , N,N-dialkilacetamid (poželjno dimctilacetamid) , ciklični amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) ili aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ). Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 0 °C do 100 °C.

tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan) , N,N-dialkilformamid (poželjno dimetilformamid ) , N,N-dialkilacetamid (poželjno dimetilacetamid), ciklični amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) ili aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ). Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 0 °C do 100 °C.

Alternativno jedinjenje sa formulom (II) gde je X=OH može da se tretira sa alkilirajućim sredstvom u prisustvu baze u inertnom rastvaraču da bi nastalo intermedijamo jedinjenje sa formulom (III) Alkilirajuća sredstva uključuju ali ne isključivo haloalkane (na primer CH3I) , dialkil sulfate (na primer Me2S04) ili trifluorosulfonate (na primer CH3O3SCF3).

Baze mogu da uključuju ali ne isključivo alkalne metale , hidride alkalnih metala (poželjno natrijum hidrid ) alkokside alkalnih metala (od 1 do 6 ugljenika ) (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid ), hidride zemno alkalnih metala , karbonate alkalnih metala , karbonate alkalnih metala , karbonate prelaznih metala (na primer srebro karbonat) dialkilamidi alkalnih metala (poželjno litijum di-izopropilamid ) ,bikarbonati alkalnih metala , hidroksidi alkalnih metala ,bis (trialkilsilil)amidi alkalnih metala (poželjno natrijum bis (trimetilsilil) amid) ,trialkil amine (poželjno

N,N-di-izopropil-N-etil amin )ili aromatične amine (poželjno piridin ).

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo halogene ugljovodonike (od 1 do 8 ugljenika , od 1 do 8 halogena ) niže alkalonitrili (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril ),vodu , dialkil etre (poželjno dietil etar ) , ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid), N,N-dialkilacetamide ( poželjno dimetilacetamid) , ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) ili aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen). Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 50 °C do 150 °C.

Jedinjenje sa formulom (III) može da se transformiše ujedinjenje sa formulom (IV) u reakciji sredstva za bromiranje u prisustvu ili odsustvu aditiva u inertnom rastvaraču. Sredstvo za bromiranje uključuje ali ne isključivo N-bromosukcinimid-2,2'-azobisizobutironitril (AIBN) , N-bromoftalimid-2,2'-azobisizobutironitril (AIBN)) ,brom

.Aditivi uključuju ali ne isključivo fosfate alkalnih metala (na primer K3P04,Na3P04) , hidrogen fosfate alkalnih metala (na primer Na2HPC>4 , K2HPO4), dihidrogen fosfate alkalnih metala (na primer NaF^PCu, KH2PO4) .Inertni rastvarači uključuju ali ne isključivo

halogene ugljovodonike (od 1 do 6 ugljenika ,od 1 do 6 halogena (poželjno hlor ) , vodu , N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid ) N,N-dialkilacetamid (poželjno dimetilacetamid ) ,ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin-2-on ) . Reakcioni temperaturni opseg je od 0 °C do 200 °C (poželjno od 20 °C do 120 °C).

Jedinjenje sa formulom (IV) može biti zamenjeno jedinjenjem sa formulom (V) u nizu reakcija sa (1) alkil litijumom u inertnom rastvaraču u temperaturnom opsegu od -100 °C do 50 °C; (2) jedinjenjem sa formulom B(OR<a>)3(gde je R<a>razgranati ili nerazgranati alkilni lanac od 1 do 20 ugljenika ) u temperaturnom opsegu od -100 °C do 50 °C i (3) kiselinom u prisustvu ili odsustvu vode na temperaturnom opsegu od -100 °C do 100 °C

.Alkil litijumi mogu da budu razgranata ili nerazgranata lančana jedinjenja koja se sastoje od 1 do 20 ugljenika .Inertni rastvarači uključuju ali ne isključivo dialkil etre (poželjno dietil etre ) , ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan) ili aromatične ugljovodonike

(poželjno benzen ili toluen )

Kiseline mogu da uključe ali ne isključivo 9-okta decinske kiseline od 2 do 10 ugljenika (poželjno sirćetnu kiselinu ),halo 9-okta decinske kiseline (od 2-10 ugljenika ,od 1-10 halogena kao stoje trifluorosirćetna kiselina), arilsulfonske kiseline (poželjno p-toluensulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina ) ,alkansulfonska kiselina od 1 do 10 ugljenika (poželjno metansulfonska kiselina ), hlorovodoničnu kiselinu , sumpornu kiselinu ili fosforastu kiselina .

Jedinjenje sa formulom (VII) može se dobiti u reakciji jedinjenja sa formulom (V) i jedinjenja sa formulom (VI) u prisustvu kompleksa ili soli paladijuma ili nikla , baza i inertnog rastvarača .Kompleksi paladijuma ili nikla obuhvataju ali ne isključivo komplekse sa fosfina kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2NiCI2(PPh3)2 ili [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum.Baze mogu da uključuju ali ne isključivo alkalne metale , hidride alkalnih metala (poželjno natrijum hidrid) alkokside alkalnih metala (od 1 do 6 ugljenika ) (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid ), karbonate alkalnih metala , karbonate alkalinih metala (na primer barijum karbonat), karbonate prelaznih metala (na primer srebro karbonat ) ,trialkil amine (na primer trietil amin ).Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo dialkil etre (poželjno dietil etar ) , ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan ) , ili aromatični ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ). Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od -100 °C do 100 °C.

Intermedijarno jedinjenje sa formulom (VII) može da reaguje sa bazom u prisustvu inertnog rastvarača da bi dalo jedinjenje sa formulom (VIII) ,gde je M akalni metalni katjon (na primer natrijum ili kalijum ). Baze mogu da uključuju ali ne isključivo hidrokside alkalnih metala (na primer NaOH ili KOH ), alkokside alkalnih metala (od 1 do 6 ugljenika )

(poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid ) ili hidrokside zemnoalkalnih metala. Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo alkil alkohole (od 1 do 6 ugljenika) ,niže alkalonitrile (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril ),vodu , ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan ) , N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid) , N,N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid) , ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) .Poželjni reakcioni temperaturni opseg je odO°C do 150 °C.

Jedinjenja sa formulom (VIII) mogu da se tretiraju sa hidrazin -hidratima u prisustvu kiseline i inertnog rastvarača u temperaturnom opsegu od 0 °C do 200 °C ,poželjno od 70 °C do 150 °C da bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IX) . Kiseline mogu da uključuju ali ne isključivo 9-okta decinske kiseline sa 2 do 10 ugljenika (poželjno sirćetnu kiselinu), halo 9-okta decinske kiseline (od 2-10 ugljenika ,od 1-10 halogena kao što je trifluorosirćetna kiselina), arilsulfonske kiseline (poželjno p-toluensulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina ) ,alkansulfonska kiselina od 1 do 10 ugljenika (poželjno metansulfonska kiselina ), hlorovodoničnu kiselinu , sumpornu kiselinu ili fosforastu kiselinu .

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo vodu , alkil alkohole (od 1 do 8 ugljenika ,poželjno metanol ili etanol) ,niže alkalonitrile (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril) , ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan ) , N,N-diaIkilformamide (poželjno dimetilformamid) , N,N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid) , ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin-2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) ili aromatične ugljovodonke (poželjno benzen ili toluen ).

Jedinjenje sa formulom (IX) može da reaguje sa jedinjenjem sa formulom H3C(C=NH)OR<c>(gde je R<c>alkil (1-6 ugljenika ))u prisustvu ili odsustvu kiseline a u prisustvu inertnog rastvarača u temperaturnom opsegu od 0 °C do 200 °C da bi nastalo jedinjenje sa formulom (X).Kiseline mogu da uključe ali ne isključivo 9-okta decinske kiseline sa 2 do 10 ugljenika (poželjno sirćetnu kiselinu ) , halo 9-okta decinske kiseline (od 2-10 ugljenika ,od 1-10 halogena kao stoje trifluorosirćetna kiselina ), arilsulfonske kiseline ( poželjno p-toluensulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina ) ,alkansulfonska kiselina od 1 do 10 ugljenika (poželjno metansulfonska kiselina ) , hlorovodoničnu kiselinu , sumpornu kiselinu ili fosforastu kiselinu .Stehiometrijske ili kakatalitičke količine takvih kiselina mogu da se koriste .

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo , vodu , alkalonitrile (od I do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril ),halogene ugljovodonike od 1 do 6 ugljenika i od 1 do 6 halogena (poželjno dihloretan ili hloroform), alkil alkohole od 1 do 10 ugljenika (poželjno etanol) ,dialkil etre (od 4 do 12 ugljenika ,poželjno dietiletar ili di-izopropiletar ) ili ciklične etre kao stoje dioksan ili tetrahidrofuran .Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 0 °C do 100 °C.

Jedinjenje sa formulom (X) može da se pretvori u intermedijarno jedinjenje sa formulom (XI) u reakciji sa jedinjenjem O0(Rd)2 (gde je R<d>je halogen (poželjno hlor ) , alkoksi (od 1 do 4 ugljenika) ili alkiltio (od 1 do 4 ugljenika ))grupe u prisustvu ili odsustvu baze u inertnom rastvaraču na reakcionoj temperaturi od -50°C do 200 °C. Baze mogu da uključuju ali ne isključivo , hidride alkalnih metala (poželjno natrijum hidrid) alkokside alkalnih metala (1 do 6 ugljenika ) (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid ), karbonate alkalnih metala , hidrokside alkalnih metala ,trialkil amine (poželjno N,N-di-

izopropil-N-etil amin ili trietilamin ) ili aromatične amine (poželjno piridine ).

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo alkil alkohole ( od 1 do 8 ugljenika , poželjno metanol ili etanol ) niže alkalonitrile (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril ), ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan ) , N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid) , N,N-dialkilacetamide ( poželjno dimetilacetamid) , ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) ili aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ).

Jedinjenje sa formulom (XI) može da se tretira sredstvom za halogenizaciju u prisustvu ili odsustvu baza u prisustvu ili odsustvu inertnog rastvarača na reakcionom temperaturnom opsegu od -80°C do 250 C.°da bi se dobilo halogenizirano intermedijarno sredstvo (XII) (gde je X halogen ) .Halogenizirano sredstvo uključuje ali ne isključivo ,SOCl2,POCl3, PC13, PCI5, POBr3, PBr3ili PBr5. Baze mogu da uključuju ali ne isključivo trialkil amine (poželjno N,N-đi-izopropil-N-etil amin ili trietilamin ) ili aromatične amine (poželjno N,N-dietilanilin).

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid),

N,N-dialkilacetamide ( poželjno dimetilacetamid), ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , ili aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ).Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 20°C do 200 °C.

Jedinjenje sa formulom (XII) može da reaguje sa alkil aminima u prisustvu ili odsustvu baza u prisustvu ili odsustvu inertnog rastvarača na reakcionom temperaturnom opsegu od -80°C do 250 °C da bi nastalo jedinjenje sa formulom (I) . Baze mogu da uključuju ali ne isključivo hidride alkalnih metala (na primer natrijum hidrid ) , alkokside alkalnih metala (od 1 do 6 ugljenika ) (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid ), hidride zemnoalkalnih metala , dialkilamide alkalnih metala ( poželjno litijum di-izopropilamid ) , karbonate alkalnih metala , bikarbonate alkalnih metala , bis (trialkilsilil)amide alkalnih metala (poželjno natrijum bis (trimetilsilil)amid) , trialkil amine (poželjno N,N-di-izopropil-N-etil amin ) ili aromatične amine (poželjno piridin ).

Inertni rastvarači mogu da uključuju ali ne isključivo alkil alkohole ( od 1 do 8 ugljenika , poželjno metanol ili etanol ) niže alkalonitrile (od 1 do 6 ugljenika ,poželjno acetonitril), dialkil etre (poželjno dietil etre ), ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan ) , N^-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid) , N,N-dialkilacetamide ( poželjno dimetilacetamid) , ciklične amide (poželjno N-metilpirolidin -2-on) , dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid ) , aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen ) ili haloalkane od 1 do 10 ugljenika i od 1 do 10 halogena (poželjno dihloroetan) .Poželjni reakcioni temperaturni opseg je od 0°C do 140 °C.

Jedinjenje datog pronalaska može da se pripremi kao radioaktivno obeleženo jedinjenje izvodjenjem njegove sinteze korišćenjem prethodnika koji sadrži najmanje jedan atom koji je radioizotop . Radioizotopi su izdvojeni od najmanje jednog ugljenika (poželjno<14>C) , vodonika (poželjno<3>H) , sumpora (poželjno<35>S) ili joda (poželjno<125>I).Takve radioobeležene probe su sintetizovane od nabavljenih radioizotopa specijalizovanih za sintezu jedinjenja u radioaktivoj probi .Takvi nabljavači uključuju Amersham Korporaciju , Arlington Heights , 111., Kembridž laboratorija izotopa Inc. Andover , Mass.; SRI International , Menlo Park ,Calif.; Wizard Laboratorije , Zapadni Sakramenta , Kalif.; ChemSvn Laboratorije , Lexena , KS; Američke radioobeležene hemikalije , Inc., St. Louis, Mo.; i Moravek Biohemijska Inc., Brea , Kalif.

Jedinjenja obeležena tritijumom mogu takodje da se dobiju katalitičkom reakcijom putem platinijumom katalizovane promene u obradjenu sirćetnu kiselinu ,kiselinom-katalizovana pramena u obradjenu trifluorosirćetnu kiselinu ili heterogeno-katalizovana promena sa gasom tritijuma . Takve pripreme su takodje izvodjene radioobeležavanjem po narudžbini od bilo kog nabavljača navedenog u prethodnom paragrafu koristeći jedinjenje datog pronalaska kao podlogu .Takodje ,izvesni prethodnici mogu da mogu da budu izloženi tritijum-halogen promeni sa gasom tritijuma , redukciji nezasićenih veza gasom tritijuma ili redukciji korišćenjem natrijum borotritida na pogodan način .

Autoradiografski receptor ( mapirani receptor) može da se napravi kao što je opisao Kuhar u odlomcima 8,1,1 do 8,1,9 u važećem protokolu iz farmakologije (1998) John Wiley i sinovi ,New York , korišćenjem radioobeleženih jedinjenja datog pronalaska.

Primeri

Analitički podaci su zabeleženi za jedinjenja opisana niže korišćenjem sledećih opštih procedura . Proton NMR spektra je zabeležen na Varian VXR ili UNITy 300 FT-NMR instrumentima (300 MHz ); hemijska pomeranja su zabeležena u ppm (5) od unutrašnjeg standarda tetrametisilana u deuterohloroformu ili deuterodimetil sulfoksidu koji je specifikovan niže . Maseni spektar (MS) ili visoke rezolucije maseni spektar (HRMS) koji je zabeležen na Finnegan MAT 8230 spektrometru ili Hevvlett Packard 5988A modelu spektrometra (korišćenjem hemijonizacije (CI) sa NH3kao nosećeg gasa elektrosprej (ESI) , hemijonizacija atmosferskim pritiskom (APCI) ili gasna hromatografija (GC)) .Tačke topljenja se zabeležavaju na MelTemp 3.0 grejnoj blok aparaturi i nekorigovane su . Tačke ključanja su nekorigovane . Sve ph determinante tokom rada su odredjene indikator papirom.

Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora i gde su obavezno prethodno prečišćeni korišćenjem opštih procedura opisanih od strane D.Perrin i W.L.F.Armarego ,Prečišćavanje labaratorijskih hemikalija , treće izdanje (New York :Pergamon Press ,1988). Hromatografija se izvodi na silika gelu korišćenjem sistema rastvarača naznačenih niže .Za mešavinu sistema rastvarača volumski odnosi su dati .Inače delovi i procenti su dati težinski .Obično korišćene skraćenice su : DMF (N,N-dimetilformamid ), EtOH (etanol) ,MeOH (metanol) , EtOAc (etil acetat ), HOAc (sirćetna kiselina ) ,DME (1,2-dietoksietan ) i THF (tetrahidrofuran) .

Sledeći primeri su dati da opišu pronalazak u još sitnijim detaljima .Ovi primeri, koji unapred uspostavljaju i ilustruju najbolji način razmišljanja proistekao iz datog pronalaska , ali nisu isključivo ograničeni na pronalazak.

PRIMER 1

Pobijanje 2, 7- dimetiIo- 8-( 2- metil- 6- metoksipirid- 3- il) H, 5- a]- pirazolo- H., 3.. 5]- triazin-4( 3H)- on

A. 2-Metoksi-6-metilpiridin.

Natrijumu (31.0 g , 1.35 mol) je dodat u porcijama metanol (500 ml) tokom 30 min sa mućkanjem u bocu opremljena sa refluksnim hladnjakom .Kada je dodavanje završeno reakciona mešavina se ostavi da se ohladi na sobnoj temperaturi. 2-Fluoro-6-metilpiridin ( 50 g , 450 mmol ) je dodat u porcijama sa mućkanjem .Reakciona smeša je onda zagrejana do refluks temperature i promućkana tokom 48<h>.Smeša se onda ohladi na temperaturu okoline i rastvarač odpari u vakumu do žutog ulja .Ovaj ostatak se rastvori u vodi (500ml ) i onda se izvode ekstrakcije tri puta sa etrom (200 ml) .Spojeni organski slojevi se suše preko MgS04i filtriraju , a rastvarač iz filtrata odpari u vakumu do pojave žute tečnosti :'H-NMR(CDC13, 300MHz): 6 7.44 (dd , IH , J=8 , 7), 6.71 ( d , IH , J =7), 6.53 (d , IH , J=8 ) ,3.91 (s,3H),2.45 (s ,3H) .

B. 2-Metoksi-6-metilpiridin.

Smeša od 2-hidroksi-6-metilpiridina (6.85 g , 62.8mmol ) , srebro karbonata (22.5 g , 81.6 mmol) , jodmetana (39.1 ml ,628 mmol ) i hloroforrna (200 ml ) se uz mućkanje ostavi na temperaturi okoline 40 h u mraku .Reakciona smeša se filtrira kroz celit.

sakupljeni talog na celitu se ispere etrom . I sakupljeni filtrati se ukoncentruju u vakumu do dobijanja tečnosti (6.25 g) indentične proizvodu iz partije A.

C. 6- Metoksi-3-bromo-2-metilpiridin

Smeša 6- metoksi-3-bromo-2-metilpiridin (17.0 g ,138 mmol ) i rastvora dinatrijum hidrogen fosfata (0.15 M u vodi, 250 ml) se promućka na sobnoj temperaturi .Brom (7.1 ml, 138 mmol )se doda u kapima tokom 15 min kroz levak za dodavanje .Ova reakciona smeša se promućka na sobnoj temperaturi tokom 4 h..Bistar bezbojan rastvor se rastvori sa vodom (500 ml) i tri puta ekstrahuje sa dihlormetanom (200 ml). Spojeni organski slojevi se suše preko MgS04i filtriraju , a rastvarač iz filtrata odpari u vakumu do pojave žute tečnosti .Fleš hromatografija na silika gelu (EtOAc:heksan: :1:20) se vrši i odpari rastvarač iz željenih sakupljenih frakcija da bi se dobila bistra bezbojna tečnost (15.4 g): 'H-NMR(CDCl3, 300MHz): 8 7.60 (d, IH , J=8 ) , 6.46 ( d , IH , J =8) , 3.89 (s , 3H ) , 2.54 (s , 3H ).

D. 6-Metoksi-2-metilpiridin-3-borna kiselina

Rastvor 6-metoksi-2-metilpiridin-3-borna kiselina (59.8 g ,296 mmol) u suvom THF (429 ml) je ohladjen uz mućkanje na - -78° C ispod gasovitog azota .Rastvor n-butil Iitijuma (2.5 M , 130.4 ml , 326 mmol) u heksanu dodaje se u kapima tokom 30 min.Ova reakciona smeša se promućka tokom 3 h na —78° C .Rastvor tri-izopropil borata (102.7 ml ,445 mmol ) u suvom THF (100 ml) dodaje se u kapima tokom 30 min .Reakciona smeša se zagreje do temperature okoline uz mešanje tokom 16 h .Sirćetna kiselina (37.35 g ,622 mmol ), a zatim voda (HOml) se dodaju reakcionoj smeši uz mućkanje.Posle 2 h ,slojevi su izdvojeni i organski sloj se ukoncentruje u vakumu. Ostatak je rastvoren u 2- propanolu (750 ml) i rastvarač odparen u rotacionom vakum uparivaču (kupatilo na temperaturi -50° C ).Ostatak se tretira sa etrom .Proizvod se sakupi filtracijom i suši u vakumu (48,4g) :mp>200° C ; ):<1>H-NMR(CD30H , 300MHz): 8 7.83 (d, IH , J=8 ) , 6.56 ( d , IH , J =8) , 3.85 (s , 3H ) , 2.44 (s , 3H );GC-MS:168 (M++H).

E. 2-Metil-3-(5-metilizoksazol-4-il)-6-metoksipiridin.

Smeša od 4-jodo-5-metilizoksazola (18.2 g ,87 mmol ) , 6-metoksi-2-metilpiridin-3-borne kiseline (14.6 g , 87 mmol), natrijum bikarbonata (22.0 g ,262 mmol), vode (150 ml) i DME (150 ml) je degazirana tri puta uz mućkanje upotrebom vakuma i zatim unošenjem u atmosferu azota . [1,1-Bis (difenilfosfmo)ferocen]-dihloropaladijum (II) (2.14 g , 2.6 mmol) dodat je izjedna .Reakciona smeša je degasovana kao ranije .Reakciona smeša se onda promućka na 80° C i ostavi 4 h,a zatim ohladi do temperature okoline .Tri ekstrakcije sa EtOAc , sušenje sakupljenih organskih slojeva preko MgS04, filtracija i odparavanje rastvarača u vakumu do ulja .Fleš hromatografija (EtOAc:heksan : :1:9 ) i odparavanje rastvarača u vakumu iz željenih frakcija daju proizvod (7.15 g) : ):<!>H-NMR(CD3C13, 300MHz): 5 8.16 (s, IH ) , 7.33 (d , IH , J =8), 6.63 (d, IH ,J=8 ) , 3.95 (s , 3H );2.53 (s ,6H) ;APCI<+>-MS:(M<+>+H).

F. l-Cijano-l-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)propan-2-on , natrijumova so

Smeša natrijum metoksida (25 % w/w ,13 ml,70mmol) , 2-metil-3-(5-metilizoksazol-4-il)-6-metoksipiridin (7.15 g,35 mmol) i metanola (50 ml)je promućkana na sobnoj temperaturi i ostavljena tokom 16 h. Rastvarač je odparen u vakumu do dobijanja žutog ulja .Tretiranje sa etrom , filtriran i sušen u vakumu dok se ne dobije sirov beo čvrst proizvod (9.3 g).

G. 5-amino-4-(2-metil-6-rnetoksipirid-3-il)-3-metilpirazol

Smeša l-cijano-l-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)propan-2-on ,natrijumove soli (9.3 g) , hidrazin hidrata (6 ml, 123.3 mmol ) i glacijalne sirćetne kiseline (150ml) je promućkana i ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša je ukoncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u IN HC1 i dobijeni rastvor je ekstrakovan sa EtOAc dva puta.lN NaOH rastvor je dodat vodenom sloj do ph=12 .Dobijeni polu-rastvor je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom .Sakupljeni organski slojevi su sušeni preko MgS04i filtrirani .Rastvarač je odparen u vakumu do viskoznog ulja (5.8 g): 'H-NMRCCDsCb , 300MHz): 7.37 (d, 2H,J=8 ) , 6.62 ( d , 2H , J =8) ,3.95(s, 3H ) , 2.36 (s , 3H );2.08 (s ,3H) ;APCI<+>-MS: 219(M<+>+H) ;260 (M<+>+CH3CN).

H. 5-acetoamido-4-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)-3-metilpirazol ,so sirćetne kiseline

Etil acetamid hidrohloridu (6.46 g, 52.2 mmol ) je brzo dodata smeša od kalijum karbonata (6.95 g,50.0 mol) , dihlormetana (60ml) i vode (150ml). Izdvojeni su slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom

(2 x60 ml) .Spojeni organski slojevi se suše preko MgS04i filtriraju .Rastvarač se odparava običnom destilacijom i ostatak u sudu kao bistra svetio žuta tečnost se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Glacijalna sirćetna kiselina (1.0 ml , 17.4 mmol) je dodata promućkanoj mešavini od 5-amino-4-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)-3-metilpirazol (3.8 g ,17.4 mmol ) , etil acetamida kao slobodne baze i dihlorometana (100 ml) .Dobijena reakciona mešavina se promućka na sobnoj temperaturi i ostavi tokom 16 h a posle isteka tog vremena ukoncentruje u vakumu

.Ostatak je tretiran sa etrom ,proizvod je filtrovan i ispran sa obilnom količinom etra .Beli čvrst proizvod je osušen u vakumu (5.4 g) : 'H-NMR(CD3OH , 300MHz): 7.43 (d, 2H, J=8 ) , 6.69 ( d , 2H , J =8) ,4.9 ( br s, 2H ) , 3.93 (s , 3H ); 2.31 (s ,3H) , 2.24 ( s,3H) ,2.13 (s,3H) ,1.88 (s,3H) ;APCI<+>-MS: 260 (M++H) . I. 2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-on.

Natrijumskim kuglicama (3.9 g , 169 mmol) je dodat u porcijama etanol (200ml) uz snažno mućkanje .Pošto je sav natrijum izreagovao , 5-acetamidino-4-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)-3-metilpirazol ,so sirćetne kiseline (5.4 g , 16.9 mmol ) i dietil karbonat (16.4 ml, 135.3 mmol) se dodaje .Dobijena reakciona smeša se greje do refluks temperature i promućka u toku 18 h .Smeša se zatim ohladi do sobne temperature a rastvarač odpari u vakumu .Ostatak se rastvara u vodi a IN HC1 rastvor se dodaje polako do ph~6. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc tri puta ; spojeni organski slojevi se suše prekop MgS04i filtriraju .Rastvarač se odpari u vakumu do čvrstog proizvoda

.Tretira se sa etrom , zatim filtrira i suši u vakumu do belog čvrstog proizvoda (3.9 g): 'H-NMR(CD3OH, 300MHz): 7.49 (d, 2H, J=8 ), 6.69 ( d , 2H , J =8) ,3.93 (s, 3H ), 2.35 (s , 3H ); 2.28 (s ,3H) ,2.24 (s,3H) ;APCI<+>-MS: 286(M<+>+H)

PRIMER 2

Pobijanje 4-(( R)- 2- butiIamino) 2, 7- dimetil- 8-( 2- metil- 6- metoksipirid- 3- il) ri, 5- a]-pirazolo- 1, 3, 5- triazin

A. 4-Hloro-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolotriazin.

Smeša od 2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolo-l,3,5-triazin-4-ona (Primer 1 ,3.9 g , 13.7 mmol ) , di-izopropil-etilamina (9.5 ml , 54.7 mmol ) ,fosfor oksihloriđa (5.1 ml ,54.7 mmol ) i toluena (75 ml) se promućka na refluksnoj temperaturi tokom 4 h . Isparljiva supstance se odparavaju u vakumu . Ostatak je nanet na punjenje od silika gela na celitu i eluiran sa 1:1 smešom EtOAc i

heksana .Rastvarač se odparava u vakumu iz filtrata do ulja .

b. 4-((R)-2-butilamino)2)7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolo-l,3,5-triazin

Smeša od 4-hloro-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)[l,5-a]-pirazolotriazina , (R)-2-butilamina (2.0 ml , 20.5 mmol ), di-izopropil-ezilamina (9.5 ml , 54.7 mmol ) i suv THF (25 ml) je promućkana na temperaturi okoline tokom 18 h .Rastvarač se odparava u vakumu . Vrši se hromatografija na koloni ostatka (prvo se koristi EtOAc :heksan ::1:2 , zatim EtOAc:heksan ::1: 4 ) da bi se dobio proizvod .Odparavanje rastvarača u vakumu daje beli čvrsti proizvod (2.3 g ) :mp =118.3 ° C ;<1>H-NMR(CD3C13, 300MHz): 6 7.41 (d, IH, J=8 ), 6.63 ( d , IH , J -8) ,6.25 (br d ,1H , J=9 ), 4.35-4.30 (m, IH ); 3.95(s ,3H) ,2.49 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s,3H) , 1.76-1.66 (m,2H ), 1.34 (d , 3H , J=7 ), 1.02 (t,3H,J=7) ;<13>C-NMR (CDCL3 ,100.52 MHz) : 5 163.8 , 163.0 ,155.7 , 153.7 ,147.8 , 146.6 , 141.6 , 118.5 , 107.4 , 106.6 , 53.3 , 48.2 , 29 .7 , 26.1 , 22.9 , 20.4 , 13.1 , 10.3 ;IR ( čist, KBr , cm'1 ) : 3380 (m) , 3371 (m) , 2968 (m), 2928 (m) , 2872 (w) , 1621 (s), 1588 (s) , 1544 (s) , 1489 (s) , 1460 (s) , 1425 (s) , 1413 (s) , 1364 (s) , 1346 (m) , 1304 (s) , 1275 (s) , 1247 (s) , 1198 (m), 1152 (m) , 1134(m), 1112(m), 1034

(s) , 1003 (m) ; ESI (+)-HRMS : Izračunato za Ci8H24N60 : 341.2089 ; Nadjeno : 341.2093 (M<+>+H) Analitički proračun za Ci8H24N60 :C, 63.51 , H , 7.12 , N , 24.69 ; Nadjeno :C , 63.67 , H , 7.00 , N , 24.49 .

Korisnost

Proba vezivanja pacovskih CRF receptora za procenu biološke aktivnosti

Afinitet vezivanja receptora i to pacovskih moždanih receptora je pokušano u skladu sa objavljenim metodama (E.B.De Souza , J.Neuroscience , 7:88 (1987 ).

Krive inhibicije[12<5>1-Tyr °]-o-CRF koji se nalaze na ćelijskoj membrani sa različitim razblaženjima test leka su analizirane ponovnom krivom koja se uklapa u program LIGAND [P.J.Minson I D.Rodbard , Analitička biohemija 107 :220 (1980 ), koji potvrdjuje vrednosti KJ za inhibiciju koja se onda koristi za procenu biološke aktivnosti] .

Inhibicija aktivnosti CRF- stimulisanog adenilat ciklazom

Inhibicija aktivnosti CRF stimulisanog adenilatnom ciklazom može da se ostvari kao što je opieao G.Battaglia i drugi .Svnapse 1:572 (1987) .Ukratko ,ogledi se vrše na 37° C tokom 10 min i sa 200 ml pufera koji sadrži 100 nm Tris-HCl (ph 7.4 na 37° C) , 10 nm MgCl2 , 0.4 mM EGTA , 0.1 % BSA , 1 mM izobutilmetilksantina (IBMX) ,250 jedinica/ml fosfokreatin kinaze ,5mM kreatin fosfata , 100 mM guanozin 5'-trifosfata ,100nM oCRF , antagonist peptida (koncentracioni opseg 10"<9>do 10"6m ) i 0.8 mg originalnog vlažnog tkiva (približno 40-60 mg proteina ).Reakcije započinju dodavanjem 1 mM ATP/ P] (približno 2-4 mCi/po epruveti ) a završava se dodavanjemlOO ml 50 mM tris-HCl, 45 mM ATP i 2% natrijum dodecil sulfata .Da bi posmatrali oporavak c AMP ,1 ul [<3>H]cAMP (približno 40,000 dpm) dodat je u svaku epruvetu prethodno izdvojenu .Razdvajanje [<32>PjcAMP od [<32>PJATP izvodi se ravnomernim eluiranjem preko Dowex i aluminijumskih kolona .

Biološka proba in vivo

In vivo aktivnost jedinjenja datog pronalaska može da se proceni korišćenjem bilo koje od bioloških proba pogodnih i prihvaćenih od strane stručnih osoba .Prikaz ovih testova uključuje akustičnu zastrašujuću probu ,test penjanja stepenicama i stalno primenjiva proba.Ovi i drugi modeli korisni za testiranje jedinjenja datog pronalaska opisani su od strane C.W.Berridge I A.J.Dunn Brain Istraživačke revije 15:71 (1990).

Jedinjenje može da bude testirano kod bilo koje vrste pacova ili malih sisara.

Jedinjenje ovog pronalaska može da se koristi u lečenju debalansa udruženog sa abnormalnim nivoima faktora koji oslobadja kortikotropin kod pacijenata koji se pate od depresije , afektivnih poremećaja i/ili anksioznosti.

Jedinjenje ovog pronalaska može da se primeni u lečenju ovih abnormalnosti što znači da dolazi do kontakta aktivnog sredstva sa mestom dejstva u telu sisara. Jedinjenja mogu da se primene bilo kojim uobičajnim načinom pogodnim za upotrebu u sprezi sa farmaceutskim bilo individualnim terapeutskim sredstvom ili kao kombinacija terapeutskih sredstava .Može da se primeni sam ili će se primeniti sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu uobičajne prakse .

Primenjena doza će zavisiti od korišćenih i poznatih faktora kao što je farmakodinamičko svojstvo značajnih sredstava i njegovih načina i puta primene ; godina primaoca ,težine i zdravlja ; priprode i veličine simptoma ; vrste alternativnih postupaka lečenja , učestalosti davanja tretmana i željenih efekata .U svrhu lečenja pomenutih bolesti ili stanja , jedinjenja ovog pronalaska mogu se oralno primeni dnevno u dozi aktivne supstance od 0.002 do 200 mg/kg telesne težine .Uobičajeno doza od 0.01 do 10 mg/kg data u podeljenim dozama jednom do četri puta dnevno ili u ustaljenoj otpuštajućoj formulaciji biće efikasna da bi se postigao željeni farmakološki efekt.

Dozni oblici (kompozicije) odgovarajući za primenu sadrže od oko 1 mg do oko 100 mg aktivne supstance po jedinici .U ovim farmaceutskim kompozicijama ,aktivna supstanca se uobičajeno prestavlja u količini od oko 0.5 do 95 % celokupne težine kompozicije.

Aktivna supstanca može da se primeni oralno u čvrstom oralnom obliku , kao što su kapsule ,tablete i praškovi ; ili u tečnim oblicima kao što su eliksiri , sirupi i/ili suspenzije Jedinjenja ovog pronalaska mogu takodje da se primene parenteralno u obliku sterilne tečne dozne formulacije.

Želatinozne kapsule koje mogu da se koriste sadrže aktivnu supstancu i odgovarajući nosač koji može da bude ali ne isključivo laktoza ,škrob ,magnezijum stearat ,stearinska kiselina ili celulilozni derivati .Slični rastvarači mogu da se koriste za pravljenje kompresovanih tableta.Bilo tablete ili kapsule mogu da se prave kao uobičajeni proizvodi oslobadjanja koji dovode do kontinuiranog oslobadjanja leka tokom vremenskog perioda

.Kompresovane tablete mogu da budu obložene šećerom

ili presvučene filmom da bi se maskirao neprijatan ukus ili koriste zaštitu od aktivnih supstanci iz atmosfere ili dopuštaju selektivnu dezintegraciju tablete u gastrointestinalnom traktu .

Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu da sadrže boje ili arome da bi se olakšao pacijentov pristanak.

Uopšte voda , farmaceutski prihvatljiva ulja , slani rastvor ,vodeni rastvor glukoze (glukoza) , i srodni rastvori šećera i glikola , kao što je propilen glikol ili polietilen glikol su odgovarajući nosači za parenteralne rastvore .Rastvori za parenteralnu primenu poželjno je da sadrže u vodi rastvorenu so kao aktivnu supstancu , odgovarajuće stabilizatore i ako je neophodno puferske supstance . Antioksidirajuća sredstva kao što je natrijum bisulfit , natrijum sulfit ili askorbinska kiselina , etar sam ili u kombinaciji su odgovarajuća stabilizirajuća sredstva .Takodje koristi se limunska kiselina i njene soli i EDTA. Takodje parenteralni rastvor može da sadrže zaštitna sredstva kao stoje benzalkonijum hlorid , metil-ili propil-paraben i hlorobutanol.

Odgovarajući farmaceutski nosači su opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences" A.Osol u standardna referenci iz te oblasti.

Korisni farmaceutski dozni oblici za primenu jedinjenja iz datog pronalaska mogu da budu:

Kapsule

Veliki broj jediničnih kapsula se dobija punjenjem standardne dvodelne čvrste želatinozne kapsule , pojedinačno sa 100 mg praskaste aktivne supstance ,150 mg laktoze ,50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearat.

Meke želatinozne kapsule

Smeša aktivne supstance u lako svarljivom ulju kao što je sojino ,ulje pamučnog semena ili maslinovo ulje je napravljeno i upumpano u želatin da bi se oblikovala meka želatinozna kapsula koja sadrži 100 mg aktivne supstance.Kapsule su oprane i osušene.

Tablete

Veliki broj tableta je spremljen uobičajenim procedurama tako da dozažna jedinica iznosi 100 mg aktivne supstance , 0.2 mg koloidnog silikon dioksida , 5 mg magnezijum stearata , 275 mg mikrokristalne celuloze , 11 mg škroba i 98.8 mg laktoze .Pogodni omotač može da se primeni da bi se poboljšao ukus ili odložila adsorbcija .

Jedinjenja ovog pronalaska mogu takodje da budu korišćena kao reagensi ili standardi u biohemijskim studijama koje se bave neurološkim funkcijama ,disfunkcijama i bolestima.

Mada je dati pronalazak opisao i objasnio pojmove izvesnih poželjnih izvodjenja , ostalo je na stručnjacima iz te oblasti . Pronalazak se ne zasniva samo na opisu i objašnjenju specifičnih izvodjenja, već su dozvoljene modifikacije i varijacije bez otstupanja od osnovne suštine pronalaska čime se dozvoljava dopuna u okviru prijave .

Claims (10)

1. 4-(2-butilamino)-2J-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin, u kome je amino funkcionalna grupa vezana za grupu koja se, kada se primenjuje sisarima, otcepljuje kako bi se obrazovala aminska funkcionalna grupa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, u kome je aminska funkcionalna grupa vezana za grupu koja se, kada se primenjuje sisarima, otcepljuje kako bi se obrazovala aminska funkcionalna grupa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde navedeno jedinjenje je 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin Formule (I): 4-((S)-2-butilamino2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin ili smeša pomenutih stereoizomernih oblika.

3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je aminska funkcionalna grupa vezana za grupu koja se, kada se primenjuje sisarima, otcepljuje kako bi se obrazovala aminska funkcionalna grupa ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli, gde navedeno jedinjenje je 4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoksipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin.

4. Jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je aminska funkcionalna grupa vezana za grupu koja se, kada se primenjuje sisarima, otcepljuje kako bi se obrazovala aminska funkcionalna grupa ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli, gde je navedeno jedinjenje suštinski oslobođeno od svog (S) stereoizomera.

5. Farmaceutska smeša koja sadrži famaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja ili oblika soli, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4.

6. Jedinjenje ili oblik soli, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za upotrebu u lečenju.

7. Upotreba jedinjenja ili oblika soli, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za proizvodnju farmaceutske smeše za antagonizovanje CRF receptora.

8. Upotreba jedinjenja ili oblika soli, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za proizvodnju farmaceutske smeše za lečenje poremećaja koji ispoljavaju hipersekreciju CRF kod toplokrvnih životinja.

9. Upotreba jedinjenja ili oblika soli, kao što se zahteva u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za proizvodnju farmaceutske smeše za lečenje poremećaja, lečenje na koje se može uticati ili se može unaprediti antagonizovanjem CRF.

10. Upotreba jedinjenja ili oblika soli, kao što se zahteva u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, za proizvodnju farmaceutske smeše za lečenje anksioznosti ili depresije.