ES2284281T3 - Solucion de dialisis peritoneal que contiene icodextrinas modificadas. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto representado por la **fórmula**, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-10, un grupo arilo C6-14 sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, R2 representa un grupo alquilo C1-10, un grupo aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo C6-14 sustituido o no sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, X1 y X2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, un grupo aralquilo C7-15 sustituido o no sustituido, o un grupo arilo C6-14 sustituido o no sustituido, y el símbolo "n" representa 0 ; en el que el/los sustituyente(s) en el grupo arilo C6-14 sustituido.
Description
Solución de diálisis peritoneal que contiene
icodextrinas modificadas.
En general, la presente invención se refiere a
la diálisis peritoneal y a soluciones para la misma. Más
específicamente, la presente invención se refiere a la utilización
de icodextrinas modificadas como agentes osmóticos en soluciones de
diálisis peritoneal y, como alternativa, a la utilización de glucosa
como agente osmótico. La presente invención se refiere también a
los métodos para preparar las soluciones de diálisis peritoneal que
son estables bajo condiciones de tratamiento en autoclave.
La diálisis proporciona un método para
complementar o sustituir la función renal en ciertos pacientes.
Principalmente, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal son los
dos métodos que se utilizan actualmente.
En la hemodiálisis, la sangre del paciente pasa
por una máquina de diálisis o riñón artificial. Una membrana en la
máquina actúa como riñón artificial purificando la sangre. Como se
trata de un tratamiento extracorpóreo que requiere maquinaria
especial, la hemodiálisis encierra algunos inconvenientes inherentes
tales como la disponibilidad de máquinas de diálisis y la
posibilidad de infección y contaminación.
Para superar los inconvenientes asociados a la
hemodiálisis se desarrolló la diálisis peritoneal. La diálisis
peritoneal utiliza el propio peritoneo del paciente como membrana
semipermeable. El peritoneo es una membrana que reviste las paredes
abdominopélvicas del cuerpo. El peritoneo es capaz de actuar como
una membrana natural semipermeable debido a su gran número de vasos
y capilares sanguíneos.
En operación, por medio de un cetéter se
introduce una solución de diálisis peritoneal en la cavidad
peritoneal. Después de un período de tiempo suficiente, se realiza
un intercambio de solutos entre el dializado y la sangre. Se lleva
a cabo la eliminación de fluido mediante un gradiente osmótico
adecuado desde el dializado hasta la sangre para que el agua pueda
salir de ésta. Esto permite lograr en la sangre los equilibros
ácido-base, de electrolito y de fluidos adecuados.
Después de un período de parada determinado, se drena la solución de
diálisis o el dializado del cuerpo a través de un catéter.
Las soluciones de diálisis peritoneal
convencionales contienen glucosa como agente osmótico para mantener
la presión osmótica de la solución más alta que la presión osmótica
fisiológica (aproximadamente de 285 mOsmol/kg). La glucosa es el
agente osmótico preferido debido a que proporciona velocidades de
ultrafiltración rápidas. Sin embargo, se han podido asociar ciertos
inconvenientes a la utilización de la glucosa.
Por ejemplo, se sabe que la glucosa se
descompone en 5-hidroximetilfurfural
(5-MHF) en una solución acuosa durante el
tratamiento en autoclave o la esterilización al vapor, Smith y col.
AM. J. Hosp. Pharm., 34: 205-206 (1977).
Como se considera que 5-HMF es nocivo para el
peritoneo (Henderson y col. Blood Purif., 7:
86-94 (1989)), sería deseable obtener una solución
de diálisis peritoneal con un agente osmótico tan eficaz como la
glucosa pero que no produjera 5-HMF u otros
productos de descomposición nocivos durante el tratamiento en
autoclave o la esterilización. En resumen, se necesita un agente
osmótico que sustituya a la glucosa.
Una familia de compuestos capaces de servir como
agentes osmóticos en las soluciones de diálisis peritoneal son las
icodextrinas, incluidas las maltodextrinas. Sin embargo, aunque
estos productos son adecuados para su utilización como agentes
osmóticos, también son conocidos por degradarse durante la
esterilización térmica a ácidos aldónicos y formaldehído. Como la
presencia de formaldehído en las soluciones de diálisis peritoneal
es inapropiada debido a su escasa biocompatibilidad, la utilización
de icodextrinas, incluidas las maltodextrinas, como sustitutas de
la glucosa como agentes osmóticos es poco satisfactoria.
En consecuencia, existe la necesidad de una
solución mejorada de diálisis peritoneal que utilice un agente
osmótico distinto de la glucosa y que sea estable bajo condiciones
de tratamiento en autoclave o esterilización al
vapor.
vapor.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una solución a
la necesidad anteriormente observada, proporcionando una solución
esterilizada de diálisis peritoneal que comprende un polímero de
glucosa unido predominantemente por enlaces
\alpha-1,4. Se utiliza el término
"predominantemente" porque se anticipa que dentro de las
moléculas poliméricas también estarán presentes otros enlaces, como
enlaces \alpha-1,6, pero en cantidades menores.
En consecuencia, tal como se utiliza aquí, el término
"predominantemente" significa al menos el 85%. Así, un
polímero de glucosa unido predominantemente por enlaces
\alpha-1,4 incluye al menos un 85%, en número, de
enlaces \alpha-1,4.
\newpage
El polímero de glucosa unido predominantemente
por enlaces \alpha-1,4 se selecciona de entre el
grupo consistente en:
D-glucitol, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
ácido glucónico, de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y un alquilglicósido de
fórmula:
donde R se selecciona de entre el
grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}CH_{2} y
(CH_{2}OH)_{2}CH,
CH_{2}(OH)CH(OH)CH_{2} y
(CH_{2}OH)(CHOHCH_{2}OH)CH.
En una realización, los polímeros de glucosa,
unidos predominantemente por enlaces \alpha-1,4,
de la solución de diálisis peritoneal pueden incluir hasta un 10%
de otros enlaces, incluyendo, pero sin limitarse a, enlaces
\alpha-1,6.
En una realización, la solución de diálisis
peritoneal de la presente invención está sustancialmente libre de
formaldehído.
En una realización, la solución de diálisis
peritoneal de la presente invención está sustancialmente libre de
furfurales.
En una realización, el almidón utilizado como
agente osmótico está sustancialmente libre de grupos aldehído
terminales.
En una realización, la presente invención
proporciona un método para preparar un agente osmótico estabilizado
de una solución de diálisis peritoneal de la presente invención que
comprende los pasos de proporcionar una solución de almidón
disuelto en agua y añadir NaBH_{4} a la solución de almidón
parcialmente hidrolizado para reducir el almidón.
En una realización, el método de la presente
invención comprende además el paso de purificar la solución reducida
en almidón mediante el paso de ésta por una resina de intercambio
aniónico.
En una realización, los pasos de disolución y
adición del método de la presente invención se llevan a cabo a
temperatura ambiente.
En una realización, el método de la presente
invención comprende además el paso de dejar que la solución repose
durante aproximadamente 10 horas después de añadir el NaBH_{4} a
la solución de almidón para reducir el almidón.
En una realización, el almidón de la presente
invención es maltodextrina.
En una realización, el método de la presente
invención reduce la maltodextrina a D-glucitol unido
predominantemente por enlaces \alpha-1,4 y con la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención
proporciona un método para preparar un agente osmótico estabilizado
de una solución de diálisis peritoneal de la presente invención, que
comprende los pasos de proporcionar una solución de almidón
disuelto en agua, proporcionar una solución de NaOCl y añadir la
solución de NaOCl a la solución de almidón para oxidar el
almidón.
En una realización, el método de la presente
invención comprende además el paso de purificar la solución de
almidón oxidado mediante el paso de ésta por un cromatógrafo de
permeabilidad en gel.
En una realización, la oxidación del almidón se
lleva a cabo a temperatura ambiente.
En una realización, las soluciones combinadas se
dejan reposar durante aproximadamente 2 horas.
En una realización, el almidón es
maltodextrina.
En una realización, el método de la presente
invención oxida la maltodextrina a un ácido glucónico unido
predominantemente por enlaces \alpha-1,4 y con la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la maltodextrina puede
oxidarse electroquímicamente.
En una realización, la presente invención
proporciona un método para preparar un agente osmótico estabilizado
para una solución de diálisis peritoneal de la presente invención
que comprende los pasos de disolver almidón en un ácido y un
alcohol seleccionado de entre el grupo consistente en metanol,
butanol y glicerol.
En una realización, el método comprende además
el paso de agitar el almidón, el alcohol y el ácido durante
2-16 horas.
En una realización, el método comprende además
el paso de agitar el almidón, el alcohol y el ácido a una
temperatura de 100ºC.
En una realización, el almidón es
maltodextrina.
En una realización, el ácido es ácido
clorhídrico u otros ácidos tal como ácido sulfúrico.
En una realización, el método de la presente
invención hidroliza y alquila el almidón a un alquilglicósido unido
predominantemente por enlaces \alpha-1,4 y con la
fórmula:
y donde R se selecciona de entre el
grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}CH_{2} y
(CH_{2}OH)_{2}CH. Cuando se realiza la hidrólisis en
almidón pretratado con periodato, R es el remanente de una unidad de
glucosa disociada por un
glicol.
Por tanto, es una ventaja de la presente
invención proporcionar una solución mejorada de diálisis peritoneal
que sea estable bajo condiciones de tratamiento en autoclave y de
esterilización al vapor.
Otra ventaja de la presente invención consiste
en que proporciona un agente osmótico mejorado como alternativa a la
glucosa.
Todavía otra ventaja de la presente invención es
que proporciona métodos mejorados para la preparación de soluciones
de diálisis peritoneal.
Todavía otra ventaja de la presente invención
consiste en que proporciona agentes osmóticos mejorados para las
soluciones de diálisis peritoneal que son estables bajo condiciones
de tratamiento en autoclave y de esterilización al vapor.
Otras características y ventajas de la presente
invención vienen descritas, y se evidenciarán, en la descripción
detallada de las realizaciones actualmente preferentes y con
referencia a las figuras adjuntas.
Figura 1: ilustración gráfica del espectro
^{13}C-NMR de un agente osmótico preparado por
glicosilación de acuerdo con la presente invención; y
Figura 2: ilustración gráfica del espectro
^{13}C-NMR de un agente osmótico preparado por
glicosilación de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona una solución
de diálisis peritoneal con agentes osmóticos que son estables bajo
condiciones de tratamiento en autoclave y de esterilización al
vapor. Los agentes osmóticos estables de la presente invención
pueden prepararse mediante reducción, oxidación o glicosilación.
Cuando se emplea una icodextrina con unidades terminales
reductoras, tal como maltodextrina, los procedimientos de reducción,
oxidación o glicosilación de la presente invención transforman la
icodextrina en D-glucitoles, ácidos glucónicos y
alquilglicósidos, respectivamente.
Se preparó una icodextrina reducida empezando
con 15 gramos de maltodextrina disuelta en 20 ml de agua. Se añadió
a la solución un gramo de NaBH_{4} a temperatura ambiente y se
dejó reposar la solución durante 10 horas. Luego se purificó la
solución pasándola por una resina de intercambio aniónico.
Se utilizaron tres materias de partida distintas
de maltodextrina. Se utilizó una de bajo peso molecular (LMW) con
un grado de polimerización (DP) del 3% que contenía un 1% de
glucosa, un 37% de maltosa, un 20% de maltotetraosa y un 42% de
oligosacáridos de alto peso molecular. En segundo lugar, se utilizó
una maltodextrina de alto peso molecular (HMW1) con un grado de
polimerización del 14% y que contenía un 1% de glucosa, un 2% de
maltosa, un 4% de maltotetraosa y un 94% de oligosacáridos de alto
peso molecular. En tercer lugar, se utilizó una segunda
maltodextrina de alto peso molecular (HMW2) con un grado de
polimerización del 9% que contenía un 1% de glucosa, un 3% de
maltosa, un 7% de maltotetraosa y un 90% de oligosacáridos de alto
peso molecular. Se analizaron los productos y materias de partida
mediante espectroscopia ^{13}C-NMR. Las señales
asociadas a las unidades terminales reductoras de las materias de
partida desaparecieron completamente en el espectro de los
productos. Se observó cierta despolimerización.
Los productos fueron ensayados en cuanto a su
estabilidad bajo condiciones de esterilización a pH neutro. Para
los compuestos reducidos se observó una reducción notable de la
variación de absorbancia a 284 nm (\Delta Abs) después de la
esterilización. Los compuestos reducidos del Ejemplo 1 se indican
como HMW1 rojo, HMW2 rojo y LMW rojo en la Tabla 1.
Utilizando las tres distintas muestras de
maltodextrinas expuestas anteriormente con respecto al Ejemplo 1,
se llevaron a cabo reacciones de oxidación sobre cada muestra
mediante la disolución de 15 gramos de maltodextrina en 30 ml de
agua y la combinación de la solución de almidón con una cantidad
eficaz de NaOCl en 70 ml de una solución que contenía hidróxido de
sodio y con un pH de 8 \pm 0,5 a una temperatura de 43ºC. Se
dejaron reposar las soluciones combinadas durante aproximadamente 2
horas y la solución producto se purificó por cromatografía de
permeabilidad en gel. De nuevo, se analizaron los productos mediante
espectroscopia ^{13}C-NMR y se ensayaron en
cuanto a su estabilidad bajo condiciones de esterilización tal como
se ilustra en la Tabla 1. Aunque los productos de oxidación HMW1ox,
HMW2ox y LMWox dan resultados contradictorios, esto se atribuye a
productos oxidados de alto peso molecular que no están
completamente purificados.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer método para preparar agentes
osmóticos estables de acuerdo con la presente invención, la
icodextrina fue glicosilada. Las reacciones de glicosilación se
llevaron a cabo utilizando almidón como materia de partida y
alcohol como agente alquilante. Se eligieron el butanol y el
glicerol debido a su biocompatibilidad. El peso molecular de los
productos de reacción depende de la temperatura, del tiempo y de la
concentración de ácido utilizados.
La hidrólisis con metanol y butanol se
desarrolló agitando una suspensión de 200 mg de almidón en 540 mg de
alcohol que contenía 60 mg de ácido a una temperatura de 100ºC
durante aproximadamente 2 horas. El espectro
^{13}C-NMR de los dos productos obtenidos a partir
de esta reacción, con metanol y butanol respectivamente, se muestra
en las Figuras 1 y 2. La Tabla 2 presenta el grado de polimerización
(DP) y el porcentaje de terminales reductores no sustituidos en
función de las condiciones de reacción. Se obtuvieron estos datos a
partir de la relación entre las señales apropiadas de NMR
(^{1}H-NMR para los valores de DP y
^{13}C-NMR para el porcentaje de terminales
reductores no sustituidos).
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de la alcoholisis con glicerol, las
reacciones se llevaron a cabo utilizando 1 gramo de almidón no seco
(humedad del 9%) y 2,7 gramos de glicerol, así como agitando la
mezcla a 100ºC con distintas cantidades de ácido clorhídrico
durante diversos períodos de tiempo. El exceso de glicerol se
eliminó por evaporación a presión reducida y se realizó luego una
purificación por filtración en gel. Se muestran los resultados en la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El espectro ^{13}C-NMR del
producto completamente despolimerizado y de uno con un grado de
polimerización de 4,7 se muestran en la Figura 2. Es posible
observar las señales anoméricas glicosídicas \alpha (100,9 ppm) y
\beta (105,1 ppm), las señales CH_{2} de los grupos hidroxilo
primarios tanto sustituidos (\alpha = 71,3 ppm, \beta = 73 ppm)
como no sustituidos (65,3 ppm) del glicerol, las señales CH
(\alpha = 81,5 ppm, \beta = 83 ppm) del grupo hidroxilo
secundario sustituido del glicerol.
La estabilidad de uno de los productos mostrados
en la Tabla 3 se ensayó bajo condiciones de esterilización y se
compara la variación observada a 284 nm con la de la glucosa y el
metilglicósido.
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En una prueba in vitro predictiva de la
eficacia dialítica de los agentes osmóticos descritos anteriormente,
se llenaron bolsas de diálisis con membrana Spectra Pore con un
límite de 500 dalton (diámetro 15 mm, altura 15 cm) pequeñas se
llenaron con 3 ml de soluciones acuosas a distintas concentraciones
(2,5; 5,0% peso/volumen de las muestras). Se sumergieron las bolsas
en 200 ml de agua destilada y a 37ºC, mientras se agitaba la
solución extra de diálisis. En determinados momentos (0, 1, 2, 3,
4, 5, 6 horas), se evaluó el aumento de volumen, en peso, dentro de
la bolsa de diálisis y se expresó como incremento porcentual en
comparación con el del volumen inicial (\Deltaw%). En la Tabla 5
se muestran los resultados medios y se comparan con los resultados
para la glucosa y la glucosa-1-
fosfato.
fosfato.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En consecuencia, la presente invención
proporciona una cantidad de agentes osmóticos termoestables que
proporcionan un sustituto adecuado a la glucosa, soluciones
mejoradas de diálisis peritoneal que contienen agentes osmóticos
estables, así como diversos métodos para producir las soluciones de
diálisis peritoneal mejoradas.
Claims (22)
1. Solución esterilizada de diálisis peritoneal
que comprende:
un almidón como agente osmótico que comprende un
polímero de glucosa unido por enlaces y seleccionado de entre el
grupo consistente en
D-glucitol, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido glucónico, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y alquilglicósido, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R se selecciona de entre el
grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}CH_{2},
(CH_{2}OH)_{2}CH,
CH_{2}(OH)CH(OH)CH_{2} y
[(CH_{2}(OH)CH(OH)CH_{2}(OH)]CH y donde los enlaces que unen el polímero incluyen al menos un 85%, en número, de enlaces \alpha-1,4.
[(CH_{2}(OH)CH(OH)CH_{2}(OH)]CH y donde los enlaces que unen el polímero incluyen al menos un 85%, en número, de enlaces \alpha-1,4.
2. Solución de diálisis peritoneal según la
reivindicación 1, caracterizada porque la solución está
sustancialmente libre de formaldehído.
3. Solución de diálisis peritoneal según la
reivindicación 1, caracterizada porque la solución está
sustancialmente libre de furfurales.
4. Solución de diálisis peritoneal según la
reivindicación 1, caracterizada porque el almidón
parcialmente hidrolizado está sustancialmente libre de grupos
aldehído terminales.
5. Método para preparar un agente osmótico
estabilizado según la reivindicación 1 para una solución de diálisis
peritoneal, que comprende los pasos siguientes:
- proporcionar una solución de almidón disuelto en agua;
- añadir NaBH_{4} a la solución de almidón para reducir el almidón.
6. Método según la reivindicación 5 que
comprende además el paso de:
- purificar la solución de almidón reducido mediante el paso de la solución de almidón reducido por una resina de intercambio aniónico.
7. Método según la reivindicación 5,
caracterizado porque los pasos de disolución y adición se
llevan a cabo a temperatura ambiente.
8. Método según la reivindicación 6 que
comprende además el siguiente paso, después del paso de adición y
antes del paso de purificación:
- dejar reposar la solución durante 10 horas.
9. Método según la reivindicación 5,
caracterizado porque el almidón es maltodextrina.
10. Método según la reivindicación 5,
caracterizado porque el almidón se reduce a una icodextrina
unida predominantemente por enlaces \alpha-1,4 y
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Método para preparar un agente osmótico
estabilizado según la reivindicación 1 para una solución de
diálisis peritoneal que comprende los pasos siguientes:
- proporcionar una solución de almidón disuelto en agua;
- proporcionar una solución de NaOCl;
- añadir la solución de NaOCl a la solución de almidón para oxidar el almidón.
12. Método según la reivindicación 11 que
comprende además el paso de:
- purificar la solución de almidón oxidado mediante el paso de la solución de almidón oxidado por un cromatógrafo de permeabilidad en gel.
13. Método según la reivindicación 11,
caracterizado porque el paso de adición se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
14. Método según la reivindicación 12 que
comprende además el siguiente paso, después del paso de adición y
antes del paso de purificación:
- dejar reposar la solución durante 2 horas.
15. Método según la reivindicación 11,
caracterizado porque el almidón es maltodextrina.
\newpage
16. Método según la reivindicación 11,
caracterizado porque el almidón se oxida a una icodextrina
unida predominantemente por enlaces \alpha-1,4 y
que tiene la fórmula:
17. Método para preparar un agente osmótico
estabilizado según la reivindicación 1 para una solución de
diálisis peritoneal, que comprende los pasos siguientes:
- disolver el almidón en un ácido y un alcohol seleccionado de entre el grupo consistente en metanol, butanol y glicerol.
18. Método según la reivindicación 17, que
comprende además el paso de:
- agitar el almidón, el alcohol y el ácido durante 2 a 16 horas.
19. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque el paso de agitación se lleva a cabo a
una temperatura de 100ºC.
20. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque el almidón es maltodextrina.
21. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque el ácido es HCl.
22. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque el almidón es glicosilado a una
icodextrina unida predominantemente por enlaces
\alpha-1,4 y que tiene la fórmula:
donde R es seleccionado de entre el
grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}CH_{2} y
(CH_{2}OH)_{2}CH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US206063 | 1998-12-04 | ||
| US09/206,063 US6770148B1 (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins |
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|---|---|
| ES2284281T3 true ES2284281T3 (es) | 2007-11-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99960509T Expired - Lifetime ES2284281T3 (es) | 1998-12-04 | 1999-11-18 | Solucion de dialisis peritoneal que contiene icodextrinas modificadas. |
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