ES2286755T3 - Derivados de carboestirilo especificos com agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a. - Google Patents
Derivados de carboestirilo especificos com agonistas del subtipo de receptor 5-ht1a. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un derivado de carboestirilo de fórmula (1) donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5-HT1A, seleccionados entre el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia resistente al tratamiento, el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia inveterada, o el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia crónica.
Description
Derivados de carboestirilo específicos como
agonistas del subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de carboestirilo específicos para la producción de un
medicamento para el tratamiento de trastornos específicos del
sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A}.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528;
la Patente Europea Núm. 367.141 y la Patente Japonesa Kokai
(Abierta a la Inspección Pública) 7-304.740 (1995)
contienen la misma fórmula estructural química que los derivados de
carboestirilo de la presente invención, y sus propiedades
farmacológicas son tratamientos con fármacos beneficiosos para la
esquizofrenia.
Los compuestos de carboestirilo, así como los
descritos en la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección
Pública) 9-301.867 (1997) son útiles para el
tratamiento de la ansiedad.
Los derivados de carboestirilo descritos en la
Patente Europea Núm. 226.441 son del género de los derivados de
carboestirilo de la presente invención, y son útiles para el
tratamiento de la hipoxia.
Además de lo anterior, los derivados de
carboestirilo descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.734.416; la Patente Canadiense Núm. 1.117.110; la Patente
Británica Núm. 2.017.701; la Patente Alemana Núm. 2.911.108,
1.912.105 y 2.953.723; la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la
Inspección Pública) Núms. 54-130.587 (1979),
55-127.371 (1980) y 62-149.664
(1987) son del género de los derivados de carboestirilo de la
presente invención, y tienen actividades antihistamínicas y
actividades para el control del sistema nervioso central.
Se informa que el aripiprazol
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo,
también conocido como OPC-14597,
BMS-337.039 y OPS-31) se une con
alta afinidad a los receptores de dopamina D_{3} y
5-HT_{7} (Masashi Sasa et al., CNS Drug
Reviews, Vol. 3, Núm. 1, págs. 24-33).
Adicionalmente, se informa de que el aripiprazol
posee actividad agonística del autorreceptor dopaminérgico
presináptico, actividad antagónica del receptor D_{2}
post-sináptico, y actividad agonística parcial del
receptor D_{2} (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T. Hirose, T.
Miwa, Y. Oshiro y S. Morita: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 274,
pág. 329, (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada y T. Furukawa: J.
Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 277, pág. 137, (1996)).
No obstante no se ha informado de que los
compuestos de la presente invención tengan actividad agonística en
el subtipo de receptor 5-HT_{1A}.
Se ha informado de que las intervenciones
terapéuticas en las que se utilizan ligandos del receptor
5-HT_{1A} pueden ser tratamientos con fármacos
útiles para el abuso del alcohol (Mark Kleven y col., European
Journal of Pharmacology, Vol. 281, (1995) págs.
219-228).
Asimismo se ha informado de que los fármacos
agonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles para el
tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos asociados con la
degeneración neuronal resultante de eventos isquémicos en mamíferos
(Patente de los Estados Unidos Núm. 5.162.375).
Asimismo se ha informado de que la
hipersensibilidad del receptor 5-HT_{1A} podría
ser la base biológica para el incremento de la frecuencia de los
ataques de migraña en condiciones de estrés y ansiedad (Massimo
Leone y col., Neuro Report, Vol. 9, págs. 2605-2608
(1998)).
Recientemente se ha informado de que el
monohidrocloruro de 1,1-dióxido de
(-)-(R)-2-[4-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]butil]-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona
(BAY-3702), un agonista del receptor
5-HT_{1A}, tiene efectos de tipo neuroprotector,
ansiolítico y antidepresivo en modelos animales (Jean De Vry y
col., European Journal of Pharmacology, Vol. 357, (1998), págs.
1-8).
Asimismo se ha informado de que los agonistas
del receptor 5-HT_{1A} parecen ser agentes
antieméticos de amplio espectro (Mary C. Wolff y col., European
Journal of Pharmacology, Vol. 340, (1997), págs.
217-220; AB Alfieri y col., British Journal of
Cancer, (1995), Vol. 72, págs. 1013-1015; Mary C.
Wolff y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol.
52, Núm. 3, págs. 571-575; James B. Lucot, European
Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 253, págs.
53-60).
La serotonina juega un papel en diversos
trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad
de Alzheimer, la depresión, las náuseas y los vómitos, los
trastornos del apetito, y la migraña. (Véase Rasmussen y col.,
"Capítulo 1. Recent Progress in Serotonin 5HT_{1A} Receptor
Modulators", en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30,
Sección I, págs. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.).
En WO 00/16777 se describe que un agonista del receptor 5HT_{1A},
la buspirona es eficaz en el tratamiento de una variedad de síntomas
asociados con ADHD, y que el uso combinado de un agonista del
receptor D2 y un agonista de 5HT_{1A} proporciona tratamientos
eficaces para el ADHD y la enfermedad de Parkinson.
Los agonistas de 5HT_{1A} son eficaces en el
tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson o la demencia senil. En US 5824680 se
describe que un agonista de 5-HT_{1A}, la
ipsapirona, es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer mejorando la memoria. En US 4687772 se describe que un
agonista parcial de 5-HT_{1A}, la buspirona, es
útil para mejorar la memoria a corto plazo en pacientes que
necesiten tratamiento. En WO 93/04681 se describe que el uso de
agonistas parciales de 5-HT_{1A} ha sido empleado
para el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos
asociados con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson o la demencia senil.
Los agonistas de 5HT_{1A} también son eficaces
en el tratamiento de la depresión. En US 47771053 se describe que
un agonista parcial del receptor 5HT_{1A}, la gepirona, es útil en
el alivio de ciertos trastornos depresivos primarios, tales como la
depresión grave, la depresión endógena, la depresión principal con
melancolía, y la depresión atípica. En WO 01/52855 se describe que
el uso combinado del agonista parcial del receptor 5HT_{1A}
gepirona con un antidepresivo puede tratar eficazmente la
depresión.
El agonista parcial del receptor
5-HT_{1A} buspirona alivia los trastornos motores
tales como el parkinsonismo inducido neuroléptico y los síntomas
extrapiramidales. Estas observaciones se describen en US 4438119.
Además los agonistas de 5-HT_{1A} revierten la
catalepsia inducida neuroléptica en roedores, que imitan los
deterioros del movimiento observados en la enfermedad de Parkinson
(Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 2000, Vol. 295, pág. 853-861). De este
modo, el aripiprazol puede ser utilizado para tratar la psicosis en
pacientes geriátricos, en la enfermedad de Alzheimer, en la
enfermedad de Parkinson o en la demencia senil, puesto que posee
actividades agonísticas parciales potentes en los receptores D_{2}
y 5HT_{1A}. Además, estos pacientes podrían no experimentar
síntomas extrapiramidales debido a esta propiedad del
aripiprazol.
Hasta ahora, se creía que la esquizofrenia
estaba causada por la hiperactividad en el sistema dopaminérgico
del cerebro. Por esta razón, se desarrollaron algunos fármacos con
una fuerte actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos.
Estos fármacos antipsicóticos típicos son eficaces en los
tratamientos de los síntomas positivos de esquizofrenia, que
incluyen alucinaciones, ilusiones y similares. Durante la última
década, se han desarrollado una variedad de fármacos
antipsicóticos, que incluyen clozapina, risperidona, olanzapina,
quetiapina. Estos fármacos tienen menos efectos secundarios
extrapiramidales, y tienen otras actividades además de sus
actividades bloqueadoras del receptor DA. En contraste con los
fármacos antipsicóticos típicos, tales como la clorpromazina, el
haloperidol, etc., se informa que los fármacos antipsicóticos
atípicos son más eficaces contra los síntomas negativos y los
deterioros cognitivos asociados con la esquizofrenia que los
fármacos antipsicóticos típicos, y los fármacos
anti-psicóticos atípicos tienen también menos
efectos secundarios extrapiramidales (S. Miyamoto, G.E. Duncan,
R.B. Mailman y J.A. Lieberman: Current Opinion in CPNS
Investigational Drugs, Vol. 2, pág. 25 (2000)). No obstante,
incluso aunque los fármacos antipsicóticos proporcionan una
farmacoterapia adecuada para la esquizofrenia, algunos pacientes
son resistentes a las terapias antipsicóticas de estos fármacos.
Estos pacientes pueden no responder o pueden volverse refractarios
(es decir pueden sentirse más ansiosos, deprimidos o tener más
disfunción cognitiva) en respuesta a la terapia antipsicótica. Estos
pacientes resistentes al tratamiento plantean un problema sobre
cómo puede un médico proporcionar una terapia apropiada.
En la actualidad, numerosos pacientes
esquizofrénicos resistentes al tratamiento y refractarios al
tratamiento presentan síntomas que no responden adecuadamente a una
variedad de clases y dosis eficaces de fármacos antipsicóticos
típicos o atípicos. Además, estos pacientes pueden ser
esquizofrénicos empedernidos o esquizofrénicos crónicos que a
menudo son repetidamente admitidos y dados de alta de hospitales
(R.R. Conely y R.W. Buchanan: Schizophr. Bull., Vol. 23, pág. 663,
(1997)).
Los síntomas de los pacientes correspondientes a
esquizofrénicos resistentes al tratamiento o refractarios al
tratamiento implican no solamente síntomas positivos, sino también
síntomas negativos y trastornos emocionales así como deterioros
cognitivos (es decir, disfunción cognitiva o alteraciones
cognitivas) (K. Akiyama y S. Watanabe: Jpn. J. Clin.
Psychopharmacol., Vol. 3, pág. 423, (2000)).
El deterioro cognitivo existe por separado de
los síntomas psíquicos en un individuo esquizofrénico. De este
modo, el tratamiento médico es por lo tanto bastante importante,
debido a que el deterioro cognitivo puede alterar el comportamiento
socialmente adaptable de estos individuos (C. Hagger, P. Buckley,
J.T. Kenny, L. Friedman, D. Ubogy y H. Y. Meltzer: Biol.
Psychiatry, Vol. 34, pág. 702, (1993); T. Sharma y D. Mockler: J.
Clin. Psychopharmacol., Vol. 18, (Suppl. 1), pág. 128, (1998)).
En la actualidad, la clozapina es un fármaco
antipsicótico que es eficaz contra la esquizofrenia resistente al
tratamiento. La clozapina (comercializada con el nombre de Clozaril)
fue aprobada en 1990 por la FDA para el tratamiento y el manejo de
esquizofrénicos gravemente enfermos que fracasaban al responder
adecuadamente a la terapia antipsicótica normalizada (M.W. Jann:
Pharmacotherapy, Vol. 11, pág. 179 (1991)). Se ha informado de que
la clozapina es eficaz frente a los deterioros cognitivos en el
tratamiento de los esquizofrénicos resistentes al tratamiento (C.
Hagger, P. Buckley, J.T. Kenny, L. Friedman, D. Ubogy y H.Y.
Meltzer: Biol. Psychiatry, Vol. 34, pág. 702, (1993); M.A. Lee,
P.A. Thompson y H.Y. Meltzer: J. Clin. Psychiatry, Vol. 55 (Suppl.
B), pág. 82, (1994); D.E.M. Fujii, I. Ahmed, M. Jokumsen y J.M.
Compton: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Vol. 9, pág. 240,
(1997)). Por ejemplo, se ha informado de que la clozapina mejora los
deterioros cognitivos en la atención, el tiempo de respuesta, la
fluidez del discurso, etc. en los esquizofrénicos resistentes al
tratamiento (M.A. Lee, P.A. Thompson y H.Y. Meltzer: J. Clin.
Psychiatry, Vol. 55 (Suppl. B), pág. 82, (1994)). Asimismo se ha
informado de que la clozapina proporciona mejoras eficaces en los
deterioros cognitivos en una escala de evaluación objetiva de la
Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Full Scale
(D.E.M. Fujii, I. Ahmed, M. Jokumsen y J.M. Compton: J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., Vol. 9, pág. 240, (1997)).
Se ha demostrado que el receptor
5-HT_{1A} juega un papel en la eficacia
terapéutica de la clozapina contra la esquizofrenia resistente al
tratamiento y los deterioros cognitivos. Esta relación fue revelada
por medio de un experimento de unión en el que se utilizaban
receptores 5-HT_{1A} humanos (S.L. Mason y G.P.
Reynolds: Eur. J. Pharmacol., Vol. 221, pág. 397, (1992)).
Adicionalmente, según el progreso en la farmacología molecular, se
entiende claramente que la actividad agonística del receptor
5-HT_{1A} o la actividad agonística parcial del
receptor 5-HT_{1A} juega un importante papel en
los deterioros cognitivos (A. Newman-Tancredi, C.
Chaput, L. Verriele y M.J. Millan: Neuropharmacology, Vol. 35, pág.
119, (1996)). Adicionalmente, se informó de que el número de
receptores 5-HT_{1A} aumenta en el córtex
prefrontal de esquizofrénicos crónicos que fueron clasificados como
resistentes al tratamiento. Esta observación fue explicada por un
procedimiento compensatorio por medio del cual la manifestación de
síntomas graves de esquizofrenia crónica es el resultado de una
función neuronal deteriorada mediada por receptores
5-HT_{1A} hipofuncionales (T. Hashimoto, N.
Kitamura, Y. Kajimoto, Y. Shirai, O. Shirakawa, T. Mita, N. Nishino
y C. Tanaka: Psycopharmacology, Vol. 112, pág. S35, (1993)). Por lo
tanto, se espera una disminución de la transmisión neuronal mediada
por los receptores 5-HT_{1A} en el tratamiento de
los esquizofrénicos resistentes al tratamiento. De este modo la
eficacia clínica de la clozapina puede estar relacionada con la
eficacia de su agonista parcial en los receptores
5-HT_{1A} (A. Newman-Tancredi, C.
Chaput, L. Verriele y M.J. Millan: Neuropharmacology, Vol. 35, pág.
119, (1996)). La actividad agonística del receptor
5-HT_{1A} puede estar relacionada con los efectos
clínicos de la clozapina, y esta hipótesis es apoyada por el
estudio de la tomografía de emisión de positrones en primates que
demostró que la clozapina interacciona con los receptores
5-HT_{1A} del cerebro a una dosis terapéuticamente
efectiva (Y.H. Chou, C. Halldin y L. Farde: Int. J.
Neuropsychopharmacol., Vol. 4 (Suppl. 3), pág. S130, (2000)).
Además, la tandospirona, que es conocida como agonista del receptor
5-HT_{1A} selectivo, mejoró los deterioros
cognitivos en pacientes esquizofrénicos crónicos (T. Sumiyoshi, M.
Matsui, I. Yamashita, S. Nohara, T. Uehara, M. Kurachi y H.Y.
Meltzer: J. Clin. Pharmacol., Vol. 20, pág. 386, (2000)). Mientras,
en ensayos con animales, no todos los informes sugieren siempre que
la actividad del agonista del receptor 5-HT_{1A}
puede estar relacionada con el deterioro cognitivo, no obstante, la
8-OH-DPAT
(8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina),
que es conocida como un agonista del receptor
5-HT_{1A} selectivo, mejora los deterioros del
aprendizaje y la memoria inducidos por la escopolamina conocida
como un antagonista de los receptores muscarínicos, sugiriendo una
relación entre la actividad agonística del receptor
5-HT_{1A} y las mejoras en los deterioros
cognitivos (M. Carli, P. Bonalumi, R. Samanin: Eur. J. Neurosci.,
Vol. 10, pág. 221, (1998); A. Meneses y E. Hong: Neurobiol. Learn.
Mem., Vol. 71, pág. 207, (1999)).
Tras la clozapina, fueron comercializados
fármacos antipsicóticos atípicos, tales como la risperidona y la
olanzapina, y se ha informado de que estos fármacos mejoran los
deterioros cognitivos en los esquizofrénicos resistentes al
tratamiento (M.F. Green, B.D. Marshall, Jr., W.C. Wirshing, D. Ames,
S.R. Marder, S. McGurck, R.S. Kern y J. Mintz: Am. J. Psychiatry,
Vol. 154, pág. 799, (1997); G. Bondolifi, H. Dufour, M. Patris, J.P.
May, U. Billeter, C.B. Eap y P. Baumann, on behalf of the
risperidone Study Group: Am. J. Psychiatry, Vol. 155, pág. 499,
(1998); A. Breier, S.H. Hamilton: Biol. Psychiatry, Vol. 45, pág.
403, (1999)).
En contraste con los informes de que la
clozapina era moderadamente efectiva contra la esquizofrenia
resistente al tratamiento, la risperidona y la olanzapina no fueron
consecuentemente superiores a los fármacos antipsicóticos típicos
en su eficacia contra la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Así, la risperidona y la olanzapina se unen con poca afinidad a los
receptores 5-HT_{1A} humanos (S. Miyamoto, G.E.
Duncan, R.B. Mailman y J.A. Lieberman: Current Opinion in CPNS
Investigational Drugs, Vol. 2, pág. 25 (2000)), y por sí mismos
estos fármacos no puede realizar claramente actividades a través de
los receptores 5-HT_{1A} humanos a dosis clínicas
efectivas.
Por consiguiente, en la actualidad, se cree que
la clozapina es efectiva contra la esquizofrenia resistente al
tratamiento (D. W. Bradford, M.H. Chakos, B.B. Sheitman, J.A.
Lieberman: Psychiatry Annals, Vol. 28, pág. 618 (1998); A. Inagaki:
Jpn. J. Clin. Psychopharmacol., Vol. 3, pág. 787, (2000)).
Como se ha explicado antes, la actividad
agonística del receptor 5-HT_{1A} es importante
para mejorar el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia
resistente al tratamiento. La clozapina es eficaz contra la
esquizofrenia resistente al tratamiento, no obstante, su uso está
limitado debido a sus graves efectos secundarios al producir
agranulocitosis que requiere que los pacientes experimenten pruebas
sanguíneas periódicas. En estas circunstancias, se desea
fervorosamente el desarrollo de un fármaco antipsicótico seguro con
una actividad agonística completa o parcial potente en los
receptores 5-HT_{1A}.
El compuesto de carboestirilo de la presente
invención se une con una elevada afinidad y despliega una actividad
agonística parcial potente en los receptores
5-HT_{1A} y tiene una actividad intrínseca
superior (aproximadamente 68%) en comparación con la de la
clozapina. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene
una actividad agonística del receptor 5-HT_{1A}
que es más potente que la actividad agonística de la clozapina. De
este modo, el presente compuesto de carboestirilo puede representar
un fármaco más potente y altamente seguro para curar los deterioros
cognitivos causados por la esquizofrenia resistente al tratamiento,
los deterioros cognitivos causados por la esquizofrenia inveterada
y los deterioros cognitivos causados por la esquizofrenia crónica,
en comparación con otros tratamientos farmacoterapéuticos
disponibles en la actualidad. Esto es, se puede probar que el
compuesto de la presente invención constituye una terapia con
fármaco potente y más segura para los deterioros cognitivos
causados por la esquizofrenia resistente al tratamiento, los
deterioros cognitivos causados por la esquizofrenia inveterada, o
los deterioros cognitivos causados por la esquizofrenia crónica,
etc. que fracasa al responder a los fármacos antipsicóticos
disponibles en la actualidad seleccionados entre la clorpromazina,
el haloperidol, la sulpirida, la flufenazina, la perfenazina, la
tioridazina, la pimozida, la zotepina, la risperidona, la
olanzapina, la quetiapina, la amisulprida, etc.
En particular, el compuesto de carboestirilo de
la presente invención puede constituir una terapia con fármacos
potente y altamente segura contra los deterioros cognitivos causados
por la esquizofrenia resistente al tratamiento, los deterioros
cognitivos causados por la esquizofrenia inveterada o los deterioros
cognitivos causados por la esquizofrenia crónica que fracasan al
responder adecuadamente a 1-3 de los fármacos
antipsicóticos típicos seleccionados del grupo formado por
clorpromazina, haloperidol y perfenazina, y a un fármaco
antipsicótico atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina,
quetiapina y amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, el deterioro cognitivo
causado por la esquizofrenia inveterada o el deterioro cognitivo
causado por la esquizofrenia crónica, etc. que fracasan al
responder adecuadamente a 2 fármacos antipsicóticos típicos
seleccionados entre clorpromazina, haloperidol y perfenazina, y a
un fármaco antipsicótico atípico seleccionado entre risperidona,
olanzapina, quetiapina y amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, los deterioros cognitivos
causados por la esquizofrenia inveterada o los deterioros cognitivos
causados por la esquizofrenia crónica que fracasan al responder a 1
o 2 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados entre
clorpromazina y haloperidol, y a un fármaco antipsicótico atípico
seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y
amisulprida.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención puede constituir una terapia con fármaco potente y
altamente segura contra los deterioros cognitivos causados por la
esquizofrenia resistente al tratamiento, el deterioro cognitivo
causado por la esquizofrenia inveterada o el deterioro cognitivo
causado por la esquizofrenia crónica que fracasan al responder
adecuadamente a 2 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados
entre clorpromazina y haloperidol, y a un fármaco antipsicótico
atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y
amisulprida.
Según la presente invención se proporciona el
uso de un compuesto de carboestirilo de fórmula (1) según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar a
un paciente que padece un trastorno del sistema nervioso central
asociado con el subtipo de receptor 5-HT_{1A}
según la reivindicación 1.
Como compuesto agonista del subtipo de receptor
5-HT_{1A} para su uso según la presente invención,
se utilizan los derivados de carboestirilo representados por la
siguiente fórmula (1):
donde el enlace
carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del
esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o
doble.
Los compuestos de la fórmula general (1)
anterior son compuestos conocidos, que se describen en publicaciones
tales como la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528 o que
pueden ser preparados fácilmente mediante los procedimientos
descritos en la publicación anterior.
\newpage
El derivado de carboestirilo representado por la
fórmula (1) de la presente invención puede ser convertido
fácilmente en su sal de adición de ácido haciéndolo reaccionar con
un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de
semejante ácido se incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y
similares; ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico y similares.
El disolvente de los solvatos es un disolvente
utilizado convencionalmente en la recristalización. Entre los
ejemplos de los solvatos se incluyen hemihidratos, hidratos, y
alcoholatos, tales como etanolatos, metanolatos e
isopropanola-
tos.
tos.
Los compuestos deseados, preparados mediante las
reacciones mencionadas antes, pueden ser aislados y purificados
fácilmente mediante procedimientos de separación habituales tales
como la extracción con disolvente, la dilución, la
recristalización, la cromatografía en columna y la cromatografía en
capa fina preparativa.
El agonista del receptor
5-HT_{1A} parcial, potente de la presente
invención es útil para diversos trastornos del sistema nervioso
central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A} seleccionado entre los deterioros
cognitivos causados por esquizofrenia resistente al tratamiento, por
la esquizofrenia inveterada o por la esquizofrenia crónica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar adecuadamente en formulaciones farmacéuticamente
aceptables (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528, la
Patente Europea Núm. 367.141 y la Patente Japonesa Kokai (Abierta a
la Inspección Pública) 7-304.740 (1995), y la
Solicitud de Patente Japonesa Núm. 2000-194976.
La dosificación de estas preparaciones
farmacéuticas se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de la
vía de administración, la edad del paciente, el sexo y otros
factores, la gravedad de la enfermedad y otros factores.
Generalmente, no obstante, la dosis diaria del compuesto ingrediente
activo está preferiblemente en el intervalo de 0,0001 a 50 mg por
kilogramo de peso corporal. Es deseable que el compuesto ingrediente
activo esté contenido en cada forma de dosificación unitaria en una
cantidad de 0,001 a 1.000 mg, concretamente 0,01 a 100 mg, más
concretamente 0,1 a 50 mg, aún más concretamente 1 mg a 20 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó como compuesto de ensayo
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo
(aripiprazol).
Se utilizaron serotonina (5-HT)
y WAY-100635
(N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-pirimidil)-ciclohexanocarboxamida,
un antagonista del receptor 5-HT_{1A}, fabricado
por RBI (Natick, MA) como compuestos de referencia.
Se utilizó como vehículo dimetilsulfóxido (DMSO)
fabricado por Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Se disolvió el compuesto de ensayo en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% para producir soluciones de partida
100 \muM (la concentración final de DMSO en todos los tubos que
contenían compuesto de ensayo era del 1%, v/v). Todos los
compuestos de referencia fueron preparados mediante el mismo método
utilizando agua doblemente destilada en lugar de DMSO.
Los compuestos de ensayo y de referencia se
estudiaron por triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01,
0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 1.000, 10.000 y 50.000 nM) en cuanto a sus
efectos sobre la unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a
membranas de células CHO con h5-HT_{1A}. Las
reacciones se realizaron en tubos de ensayo de vidrio de 5 ml que
contenían 8 \mul de fármaco de ensayo/referencia mezclado con 792
\mul de tampón (Tris HCl 25 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EGTA
0,1 mM, pH = 7,4) que contenía GDP (1 \muM),
GTP_{\gamma}S[S^{35}] (0,1 nM), y membranas de células
CHO con h5-HT_{1A} (10 \mug proteína/reacción;
NEN Life Science Products, Boston, MA; catálogo # CRM035, lote #
501-60024, GenBank # X13556). Las reacciones
prosiguieron durante 60 minutos a la temperatura ambiente y se
hicieron terminar mediante filtración rápida a través de un papel de
filtro Whatman GF/B, utilizando una cosechadora Brandel y lavados
de
4 x 3 ml de tampón enfriado con hielo. La radiactividad S^{35} unida al papel de filtro se midió utilizando un recuento de centelleo en líquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
4 x 3 ml de tampón enfriado con hielo. La radiactividad S^{35} unida al papel de filtro se midió utilizando un recuento de centelleo en líquido (1272 Clinigamma, LKB/Wallach).
El compuesto de ensayo fue estudiado por
triplicado a 10 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 10, 50,
100, 500, 1.000, 5.000 y 10.000 nM) para determinar su
desplazamiento de la unión de
8-OH-DPAT[H^{3}] (1 nM;
NEN Life Sciences; Núm. de catálogo NET 929, Núm. de lote 3406035,
Actividad Específica = 124,9 Ci/mmol) a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO (15 - 20
\mug proteína; NEN Life Science Products; Núm. de catálogo
CRM035, Núm. de lote 501-60024). Las membranas (396
\mul) fueron incubadas en tubos de vidrio que contenían
8-OH-DPAT[H^{3}] (396
\mul), compuesto de ensayo o vehículo (8 \mul) y tampón A
(Tris. HCl 50 mM, MgSO_{4} 10 mM, EDTA 0,5 mM, ácido ascórbico al
0,1% (p/v), pH = 7,4). Todos los análisis prosiguieron durante 60
minutos a la temperatura ambiente y se hicieron terminar mediante
filtración rápida a través de papel de filtro Whatman GF/B
(previamente empapado en tampón B; Tris.HCl 50 mM, pH = 7,4),
utilizando una cosechadora Brandel y lavados de 4 x 1 ml de tampón
B enfriado con hielo. Se determinó la unión no específica en
presencia de 8-OH-DPAT(+) 10
\muM.
La serotonina (5-HT) es un
agonista del receptor 5-HT_{1A} completo que
estimula incrementos en la unión de
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO
recombinantes. El compuesto de ensayo fue estudiado a 10
concentraciones para determinar sus efectos sobre la unión de
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal con relación con la
producida por 5-HT 10 \muM. La potencia relativa
(CE_{50}, intervalo de confianza del 95%) y la actividad
agonística intrínseca (% de E_{max} para 5-HT 10
\muM) se calculó para cada compuesto mediante análisis de
regresión no lineal computarizado de los datos de
concentración-efecto completos. La afinidad de
unión del compuesto de ensayo en el receptor
h5-HT_{1A} se determinó mediante su capacidad para
evitar la unión de
8-OH-DPAT[H^{3}] a
membranas de células CHO que expresan este receptor. El análisis de
regresión no lineal de los datos de unión competitiva se utilizó
para calcular una constante de inhibición (CI_{50}, intervalo de
confianza del 95%), que es la concentración de compuesto de ensayo
que ocupa la mitad de los sitios h5-HT_{1A}
específicamente unidos por
8-OH-DPAT[H^{3}]. La
afinidad de los receptores h5-HT_{1A} hacia el
compuesto de ensayo (Ki, intervalo de confianza del 95%) se calculó
por medio de la ecuación, Ki = (CI_{50})/(1 +
([8-OH-DPAT[H^{3}]/Kd),
donde Kd para
8-OH-DPAT[H^{3}] a
h5-HT_{1A} = 0,69 nM (NEN Life Sciences). Todas
las estimaciones de la afinidad de unión del fármaco, la potencia y
la eficacia intrínseca en el receptor h5-HT_{1A}
fueron calculadas utilizando GraphPad Prism versión 3.00 para
Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).
El compuesto de ensayo y 5-HT
produjeron incrementos dependientes de la concentración por encima
de la unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal. El DMSO al
1% sometido a ensayo solo no tenía efecto sobre la unión de
GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal o inducida por fármaco.
El compuesto de ensayo (CE_{50} = 2,12 nM),
5-HT (CE_{50} = 3,67 nM), estimulaba potentemente
la unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal. Las
estimaciones de la potencia y la eficacia del agonista intrínseco
fueron derivadas mediante análisis de regresión no lineal con
coeficientes de correlación (r^{2})>0,98 en cada caso (Tabla
1). El compuesto de ensayo ejerció eficacias agonísticas parciales
en el intervalo del 65 - 70%. WAY-100635 no produjo
cambios significativos (prueba de la t de Student sin parear) en la
unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] basal a todas las
concentraciones sometidas a ensayo (Tabla 1).
WAY-100635, sin embargo, inhibió completamente los
efectos de 5-HT y el compuesto de ensayo tras la
unión de GTP_{\gamma}S[S^{35}] a los receptores
h5-HT_{1A} en membranas de células CHO (Tabla 2).
Las Tablas 1 y 2 se muestran más abajo.
El compuesto de ensayo demostró una elevada
afinidad de unión a los receptores h5-HT_{1A} en
membranas de células CHO (CI_{50} = 4,03 nM, intervalo de
confianza del 95% = 2,67 a 6,08 nM; Ki = 1,65 nM, intervalo de
confianza del 95% = 1,09 a 2,48 nM).
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. El uso de un derivado de carboestirilo de
fórmula (1)
donde la línea discontinua
representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central asociados con el subtipo de receptor
5-HT_{1A}, seleccionados entre el deterioro
cognitivo causado por la esquizofrenia resistente al tratamiento,
el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia inveterada, o
el deterioro cognitivo causado por la esquizofrenia
crónica.
2. El uso de la Reivindicación 1, donde el
trastorno fracasa al responder a fármacos antipsicóticos
seleccionados entre clorpromazina, haloperidol, sulpirida,
flufenazina, perfenazina, tioridazina, pimozida, zotepina,
risperidona, olanzapina, quetiapina y amisulprida.
3. El uso de la Reivindicación 2, donde el
trastorno fracasa al responder a
- (i)
- 1-3 fármacos antipsicóticos típicos seleccionados entre clorpromazina, haloperidol y perfenazina, y
- (ii)
- 1 fármaco antipsicótico atípico seleccionado entre risperidona, olanzapina, quetiapina y amisulprida.
4. El uso de la Reivindicación 3, donde el
trastorno fracasa al responder a dos fármacos antipsicóticos
típicos.
5. El uso de la Reivindicación 3, donde el
trastorno fracasa al responder a la clorpromazina y/o al
haloperidol.
6. El uso de la Reivindicación 5, donde el
trastorno fracasa al responder a la clorpromazina y al
haloperidol.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, donde el compuesto de
carboestirilo es
(7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxil}-3,4-dihidrocarboestirilo.
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