ES2287260T3 - Procedimiento para producir 2,6-dihalogenopurina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una 2, 6-dihalogenopurina, que comprende tratar una 2-amino-6-halogenopurina que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un agente de diazotación y una fuente de halógeno.
Description
Procedimiento para producir
2,6-dihalogenopurina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar una
2,6-dihalogenopurina. Más específicamente, la
presente invención se refiere a un procedimiento para preparar
2,6-dihalogenopurina que es útil como material de
partida para análogos de nucleósido que son útiles como productos
farmacéuticos.
Como procedimiento para preparar una
2,6-dihalogenopurina, se ha conocido por ejemplo,
(A) un procedimiento que comprende clorar xantina con cloruro de
pirofosforilo [J. Am. Chem. Soc. 78, 3508-10
(1956)]; (B) un procedimiento que comprende clorar hipoxantina o
N-óxido de 6-cloropurina con oxicloruro de fósforo
(Publicación de patente examinada japonesa número Sho
45-11508 y patente estadounidense número 3.314.938);
(C) un procedimiento que comprende cuatro etapas usando un derivado
del ácido barbitúrico como un material de partida [J. Org. Chem.
19, 930 (1954) y J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8
(1958)]; (D) un procedimiento que comprende ciclar
2,4-dicloro-5,6-diaminopiridina
(patente estadounidense número 2.844.576); y similares.
Sin embargo, hay algunos defectos en el
procedimiento (A) mencionado anteriormente que es una necesidad para
preparar cloruro de pirofosforilo como un agente de halogenación a
partir de oxicloruro de fósforo en un procedimiento complicado, que
se requiere una alta temperatura de reacción de 165ºC, que se
necesita un vaso de reacción resistente a la corrosión durante la
reacción, y que se requiere un largo periodo de tiempo de
aproximadamente 19 horas para la reacción.
Además, hay algunos defectos en todos los
procedimientos (A) a (D) mencionados anteriormente en que sus etapas
de preparación son muy largas, por lo que se requieren
procedimientos complicados.
La reacción de
desaminación-halogenación del radical del ribósido
de
2-amino-6-cloropurina
en presencia de nitrito de n-pentilo y tetracloruro
de carbono en exceso para la preparación del
2,6-diclorocompuesto se describe en Seung B. Ha,
et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
7(24) 3085-90, 1997 (XP 004136590). La
síntesis de nucleósidos de purina dihalogenada se trata en Nair V.,
Richardson S. G., Synthesis, 8, 670-672, 1982
(XP001181075). Una serie de análogos de adenosina
N-6,2-disustituida se describe en
Keeling et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
vol.10, págs. 403-6 (2000).
Gray et al., Tetrahedron Letters, vol.
38, págs. 1161-4 (1997) se refiere a la síntesis por
combinación de purinas 2,9-sustituidas. Un
procedimiento para la preparación de la
2,6-dicloropurina se describe en el documento EP 1
172 365 A1.
La presente invención se ha llevado a cabo en
vista de la técnica anterior descrita anteriormente, y su objeto es
proporcionar un procedimiento que puede preparar conveniente y
eficazmente una 2,6-dihalogenopurina mediante el
uso de un material de partida económico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar una
2,6-dihalogenopurina, que comprende tratar una
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un
agente de diazotación y una fuente de halógeno.
Según la presente invención, se obtiene una
2,6-dihalogenopurina tratando una
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un
agente de diazotación y una fuente de halógeno.
La
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª puede
obtenerse usando una
2-amino-6-halogenopurina
como material de partida, e introduciendo un grupo acilo en la
posición 7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina.
La
2-amino-6-halogenopurina
se ha preparado industrialmente y está fácilmente disponible.
Los ejemplos concretos del grupo acilo incluyen
un grupo acilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente, tal como grupo acetilo,
grupo propionilo, grupo butanoílo y grupo benzoílo; y similares.
Los ejemplos concretos del grupo carbamoilo incluyen un grupo
carbamoilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, que puede estar
ramificado o tener un sustituyente. Los sustituyentes mencionados
anteriormente incluyen, por ejemplo, grupo fenilo y similares. Entre
estos grupos protectores, se prefiere el grupo acetilo desde el
punto de vista de la mejora en la reactividad y los aspectos
económicos.
\newpage
El procedimiento para introducir un grupo acilo
en la posición 7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina
incluye, por ejemplo, un procedimiento que comprende tratar una
2-amino-6-halogenopurina
con un reactivo para introducir un grupo protector en presencia de
una base.
Cuando se usa un anhídrido de ácido como el
reactivo para introducir un grupo acilo, el grupo protector puede
introducirse en la posición 7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina
sin usar una base.
La base incluye una base orgánica tal como
trietilamina, una base inorgánica tal como un carbonato y un
hidrogenocarbonato, y similares. Entre ellos, se prefiere la
trietilamina desde el punto de vista de la mejora en la
reactividad.
Se desea que la cantidad de la base sea
normalmente de 1 a 3 mol, preferiblemente de 1,5 mol a 2 mol, por 1
mol de la
2-amino-6-halogenopurina
desde el punto de vista de la mejora en la reactividad y los
aspectos económicos.
El reactivo para introducir un grupo acilo
incluye, por ejemplo, un agente de acilación que tiene de 2 átomos
a 7 átomos de carbono, tal como anhídrido acético, un haluro de
acetilo, anhídrido propiónico, un haluro de propionilo, anhídrido
butírico y un haluro de butirilo. Entre ellos, se prefieren el
anhídrido acético y haluro de acetilo, y se prefiere más el
anhídrido acético.
Se desea que la cantidad del reactivo para
introducir un grupo acilo sea normalmente de 1 a 3 mol,
preferiblemente de 1,1 mol a 2 mol por 1 mol de la
2-amino-6-halogenopurina.
El grupo acilo puede introducirse en la posición
7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina,
por ejemplo, mezclando cantidades dadas de la
2-amino-6-halogenopurina,
la base y el reactivo para introducir un grupo acilo, y calentando
la mezcla resultante con agitación. La temperatura de reacción puede
ser normalmente de 1ºC a 100ºC o similar. También, el tiempo de
reacción puede ser hasta la introducción del grupo acilo en la
posición 7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina.
El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a varias horas o
similar. La introducción del grupo acilo en la posición 7ª o la
posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina
puede confirmarse fácilmente mediante cromatografía de líquidos de
alta resolución (HPLC).
Tras la terminación de la reacción, es
preferible que se ajuste la temperatura de la mezcla de reacción
resultante a de 10ºC a 30ºC, y se añade un disolvente orgánico a la
misma para diluir la disolución. El disolvente orgánico incluye,
por ejemplo, un disolvente orgánico basado en éter, basado en éster,
basado en alcohol o basado en hidrocarburo y similares. La cantidad
del disolvente orgánico no está limitada a las especificadas, y es
normalmente de 100 a 500 partes en peso o similar, basándose en 100
partes en peso de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo.
La
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª está
contenida en la disolución de reacción resultante, y esta
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª puede
recogerse por filtración. La
2-amino-6-halogenopurina
recogida que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición
9ª puede purificarse tal como demande la ocasión.
Por tanto, puede obtenerse la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª.
Cuando se acetila la
2-amino-6-halogenopurina
en un disolvente orgánico tal como
N,N-dimetilacetamida en presencia de anhídrido
acético, puede obtenerse una 2,6-dihalogenopurina
tratando la
2-amino-6-halogenopurina
formada que tiene un grupo protector en la posición 7ª o la
posición 9ª con un agente de diazotación tal como nitrito de
isoamilo, y una fuente de halógeno tal como cloruro de tionilo o
cloruro de litio, sin el aislamiento a partir de la disolución de
reacción.
Los ejemplos representativos de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª incluyen una
7-acil-2-amino-6-cloropurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede estar
ramificado o tener un sustituyente; una
7-acil-2-amino-6-bromopurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; una
7-acil-2-amino-6-iodopurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; una
7-acil-2-amino-6-fluoropurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; y similares.
Los ejemplos representativos de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 9ª incluyen una
9-acil-2-amino-6-cloropurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede estar
ramificado o tener un sustituyente; una
9-acil-2-amino-6-bromopurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; una
9-acil-2-amino-6-iodopurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; una
9-acil-2-amino-6-fluoropurina
que tiene un grupo acilo de 2 a 7 átomos de carbono, que puede
estar ramificado o tener un sustituyente; y similares.
Entre las
2-amino-6-halogenopurinas
que tienen un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª, se
prefiere la
9-acil-2-amino-6-cloropurina,
y se prefiere más la
9-acetil-2-amino-6-cloropurina.
A continuación, puede obtenerse una
2,6-dihalogenopurina tratando la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un
agente de diazotación y una fuente de halógeno.
El agente de diazotación incluye nitritos tal
como nitrito de sodio y nitrito de potasio, un éster del ácido
nitroso, cloruro de nitrosilo, ácido nitrosilsulfúrico, monóxido de
nitrógeno, y similares. Entre ellos, se prefiere el éster del ácido
nitroso desde el punto de vista de la mejora en la reactividad y el
rendimiento.
El éster de ácido nitroso incluye nitrito de
isoamilo, nitrito de isobutilo, nitrito de etilo, nitrito de
propilo, nitrito de isopropilo, nitrito de butilo, nitrito de
terc-butilo, nitrito de amilo, y similares.
Entre los ésteres del ácido nitroso, se
prefieren nitrito de isoamilo, nitrito de isobutilo y nitrito de
terc-butilo, y se prefiere más el nitrito de
isoamilo, desde el punto de vista de la mejora en la reactividad y
la eliminación de la formación de subproductos.
Se desea que la cantidad del agente de
diazotación sea normalmente de 1 mol a 3 mol, preferiblemente de 1,1
mol a 2 mol por 1 mol de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª desde
el punto de vista de la mejora en la reactividad y los aspectos
económicos.
La fuente de halógeno incluye haluros metálicos
y no metálicos, y éstos pueden usarse solos o en una mezcla.
Los haluros metálicos incluyen, por ejemplo,
cloruros metálicos, bromuros metálicos, y similares.
El cloruro metálico incluye cloruro de litio,
cloruro de potasio, cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de
magnesio, cloruro de zinc, cloruro de níquel, cloruro cuproso,
cloruro cúprico, y similares. Entre ellos, se prefiere el cloruro
de litio desde el punto de vista de la mejora en la reactividad y el
rendimiento.
El bromuro metálico incluye bromuro de litio,
bromuro de potasio, bromuro de sodio, bromuro de calcio, bromuro de
magnesio, bromuro de zinc, bromuro de níquel, bromuro cuproso,
bromuro cúprico, y similares.
El haluro no metálico incluye agentes de
cloración, agentes de bromación, compuestos que contienen flúor, y
similares.
El agente de cloración incluye cloro, ácido
clorhídrico, cloruro de hidrógeno, cloruro de tionilo, cloruro de
sulfurilo, cloruro de mesilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo, pentacloruro de fósforo,
N-clorosuccinimida, y similares. Entre ellos, se
prefiere el cloruro de tionilo desde el punto de vista de la mejora
en la reactividad y el rendimiento.
El agente de bromación incluye bromo, ácido
bromhídrico, bromuro de hidrógeno, bromuro de tionilo, oxibromuro
de fósforo, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo,
N-bromosuccinimida, y similares.
El compuesto que contiene flúor incluye un
complejo de trifluoruro de boro, fluoruro de hidrógeno, y similares.
El complejo de trifluoruro de boro incluye complejo de dietil éter
y trifluoruro de boro, complejo de tetrahidrofurano y trifluoruro de
boro, y similares.
En la presente invención, se prefiere la
combinación de un haluro metálico y un haluro no metálico desde el
punto de vista de la mejora en la reactividad y el rendimiento.
Entre ellos, se prefiere especialmente usar cloruro de litio como
el haluro metálico y cloruro de tionilo como el haluro no metálico,
desde el punto de vista de la mejora en la reactividad y el
rendimiento, y la eliminación de la formación de subproductos.
Cuando se usan el haluro metálico y el haluro no
metálico en combinación, la proporción de haluro metálico a haluro
no metálico (proporción molar: haluro metálico/haluro no metálico)
es preferiblemente de 1/1 a 10/1, más preferiblemente de 2/1 a 6/1,
desde el punto de vista de la mejora en la reactividad, rendimiento
y aspectos económicos, y eliminación de la formación de
subproductos.
También, en la presente invención, pueden usarse
en combinación el haluro metálico mencionado anteriormente y un
ácido. En este caso, se prefiere usar un ácido tal como ácido
p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido
trifluorometansulfónico, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico o
ácido sulfúrico.
Cuando se usan el haluro metálico y el ácido en
combinación, la proporción de haluro metálico a ácido (proporción
molar: haluro metálico/ácido) es preferiblemente de 1/1 a 10/1, más
preferiblemente de 2/1 a 6/1 desde el punto de vista de la mejora
en la reactividad, rendimiento y aspectos económicos, y eliminación
de la formación de subproductos.
Se desea que la cantidad de la fuente de
halógeno sea normalmente de 1 mol a 3 mol, preferiblemente de 1,0 a
1,5 mol por 1 mol de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª desde
el punto de vista de la mejora en la reactividad, eliminación de la
formación de subproductos y el aumento en los aspectos
económicos.
Cuando se trata la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un
agente de diazotación y una fuente de halógeno, puede usarse un
disolvente de reacción.
Como disolvente de reacción, puede usarse de
manera favorable un disolvente orgánico.
El disolvente orgánico incluye, por ejemplo,
disolventes polares tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y
1,2-dimetoxietano; ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido propiónico y ácido fórmico; y similares. Entre
ellos, se prefieren la N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano, y se
prefiere más la N,N-dimetilacetamida desde el punto
de vista de la mejora en la reactividad y el rendimiento, y la
eliminación de la formación de subproductos.
La cantidad del disolvente de reacción no está
limitada a las especificadas. Se desea que la cantidad sea
normalmente de 100 partes a 2000 partes en peso, preferiblemente de
500 partes a 1000 partes en peso basándose en 100 partes en peso de
la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª.
Por tanto, se obtiene una suspensión de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª
añadiendo el haluro metálico y la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª al
disolvente de reacción.
Cuando se usa el agente de halogenación como
fuente de halógeno, se añaden el agente de halogenación y el agente
de diazotación a la suspensión de la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª. La
temperatura del líquido de la suspensión durante la adición no puede
determinarse de manera absoluta porque la temperatura del líquido
varía dependiendo de los tipos de la fuente de halógeno y el agente
de diazotación, y similares. Es preferible que la temperatura del
líquido sea de -10ºC a 80ºC o similar desde el punto de vista de la
mejora en la reactividad y la eliminación de la formación de
subproductos.
En la disolución de reacción así obtenida, está
contenida la 2,6-dihalogenopurina formada que tiene
un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª.
El grupo acilo de la
2,6-dihalogenopurina puede desprotegerse añadiendo
agua a la disolución de reacción. La desprotección del grupo acilo
se lleva a cabo en una disolución débilmente ácida, por ejemplo, al
pH de 3 a 7. Cuando la disolución de reacción es fuertemente ácida,
su pH puede ajustarse a de 3 a 7 añadiendo una base inorgánica tal
como un hidrogenocarbonato o un carbonato, o una base orgánica tal
como trietilamina.
La 2,6-dihalogenopurina formada
puede recogerse sometiendo la disolución resultante a un
postratamiento mediante un procedimiento convencional.
Por ejemplo, la
2,6-dihalogenopurina formada puede recogerse como
cristales extrayendo la 2,6-dihalogenopurina
formada a partir de la disolución de reacción con acetonitrilo,
acetato de etilo, metil isobutil cetona o similares, y después de
esto concentrando el extracto. Como alternativa, la
2,6-dihalogenopurina formada puede recogerse
añadiendo al extracto, por ejemplo, una disolución acuosa básica tal
como hidróxido de sodio acuoso para extraer la
2,6-dihalogenopurina, añadiendo un ácido tal como
ácido clorhídrico a la misma para neutralizar la disolución acuosa,
y filtrando el cristal de 2,6-halogenopurina
precipitado. Después de esto, la 2,6-halogenopurina
puede purificarse y secarse mediante un procedimiento
convencional.
Por tanto, según la presente invención, puede
prepararse conveniente y eficazmente un compuesto deseado de
2,6-dihalogenopurina usando una
2-amino-6-halogenopurina
económica que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición
9ª como material de partida.
Se describirá más específicamente la presente
invención basándose en los siguientes ejemplos, sin pretender
limitar la presente invención a los mismos.
Se agitó una mezcla de 204,2 g (2,00 mol) de
anhídrido acético, 202,4 g (2,00 mol) de trietilamina y 169,6 g
(1,00 mol) de
2-amino-6-cloropurina
a 80ºC durante 1 hora. Se enfrió la suspensión resultante a 25ºC, y
después de esto se diluyó con 400 ml de tolueno, y se filtró la
disolución diluida. Se suspendieron los cristales resultantes en
300 ml de isopropanol, y se filtró la suspensión otra vez. Se
secaron los cristales resultantes a 60ºC a presión reducida, para
proporcionar 211,8 g de polvo blanco de
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
(100% de rendimiento). [Propiedades físicas de la
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
resultante].
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta(ppm) = 2,83 (s, 3H),
7,26 (a, s, 2H), 8,55 (s, 1H) ^{13}C-RMN (100
MHz, DMSO-d_{6}): \delta(ppm) = 24,6,
124,0, 139,7, 150,1, 152,9, 160,1, 167,7.
\newpage
Se disolvieron 16,0 g (0,377 mol) de cloruro de
litio en 160,0 g de N,N-dimetilacetamida. Después de
esto, se enfrió la mezcla hasta 30ºC, y se añadieron a la misma
20,0 g (0,095 mol) de
9-acetil-2-amino-6-cloropurina.
A la suspensión resultante se añadieron 11,8 g (0,099 mol) de
cloruro de tionilo junto con 16,6 g (0,14 mol) de nitrito de
isoamilo a una temperatura de 10ºC como máximo durante un periodo de
1 hora. Tras la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas.
Tras la terminación de la reacción, se añadieron
16,0 g de hidrogenocarbonato de sodio y 160 g de agua a la
disolución de reacción. Se analizó la disolución de reacción
mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. Como
resultado, se encontró que estaban contenidos 15,0 g de
2,6-dicloropurina en la disolución de reacción. El
rendimiento de la reacción fue del 84,0%.
Se extrajo la disolución de reacción cinco veces
con 150 ml de acetato de etilo. Se combinaron los extractos, y
después de esto se extrajo otra vez dos veces con 30 g de un
hidróxido de sodio acuoso 4N y se extrajo una vez con 30 g de un
hidróxido de sodio acuoso 2N. Se combinaron los extractos alcalinos
resultantes, y después de esto se ajustó el pH hasta 5 con un ácido
clorhídrico al 35% para precipitar cristales en condiciones ácidas.
Tras la filtración, se secaron los cristales resultantes a 60ºC a
presión reducida, para proporcionar 12,6 g de polvo amarillento
pálido de 2,6-dicloropurina (rendimiento:
70,5%).
[Propiedades físicas de la
2,6-dicloropurina resultante].
Punto de fusión: 188ºC-190ºC
(valor de la bibliografía: 188ºC-190ºC).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta(ppm) = 8,74 (s, 1H),
14,15 (s, 1H).
^{13}C-RMN (100 MHz,
DMSO-d6): \delta(ppm) = 128,3, 147,2,
150,6, 155,9.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 14,4 g (0,14 mol) de nitrito de isobutilo en lugar de 16,6 g
(0,14 mol) de nitrito de isoamilo usados en el ejemplo 2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 79,6%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 14,4 g (0,14 mol) de nitrito de terc-butilo
en lugar de 16,6 g (0,14 mol) nitrito de isoamilo usados en
el
ejemplo 2.
ejemplo 2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 70,1%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 13,4 g (0,099 mol) de cloruro de sulfurilo en lugar de 11,8 g
(0,099 mol) de cloruro de tionilo usados en el ejemplo 2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 73,7%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 15,2 g (0,099 mol) de oxicloruro de fósforo en lugar de 11,8
g (0,099 mol) de cloruro de tionilo usados en el ejemplo 2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 65,2%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 160,0 g de N,N-dimetilformamida en lugar de
160,0 g de N,N-dimetilacetamida usados en el ejemplo
2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 68,3%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 160,0 g de tetrahidrofurano en lugar de 160,0 g de N,
N-dimetilacetamida usados en el ejemplo 2.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 56,0%.
Se añadieron 10,0 g (0,236 mol) de cloruro de
litio, 10,0 g (0,059 mol) de
2-amino-6-cloropurina
y 7,2 g (0,071 mol) de anhídrido acético, con agitación, a 100 ml
de N,N-dimetilacetamida. Se elevó la temperatura de
la suspensión resultante hasta de 45ºC a 50ºC, y se agitó durante
45 minutes. Se enfrió la disolución de reacción resultante hasta
10ºC como máximo, y se añadieron 7,4 g (0,062 mol) de cloruro de
tionilo junto con 10,4 g (0,089 mol) de nitrito de isoamilo a la
mezcla de reacción durante un periodo de 1 hora. Tras la adición,
se agitó la mezcla a una temperatura de 15ºC como máximo durante 17
horas.
Se analizó la disolución de reacción. Como
resultado, el rendimiento de la reacción de la
2,6-dicloropurina resultante fue del 76,6%.
Se mezcló la cantidad de 1,00 g (4,72 mmol) de
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
y 1,00 g (7,02 mmol) de complejo de dietil
éter-trifluoruro de boro con 25 ml de
tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla resultante hasta de 45ºC a
50ºC, y se añadieron 1,10 g (9,39 mmol) de nitrito de isoamilo a la
misma en una corriente fina. Tras la terminación de la adición en
una corriente fina, se agitó la disolución durante una hora
adicional. Después de esto, se añadieron 50 ml de agua a la
disolución y se extrajo la mezcla con metil isobutil cetona (50 ml,
tres veces). Se destiló el disolvente orgánico a presión reducida, y
se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de
sílice, para proporcionar 0,39 g (2,26 mmol) de
2-fluoro-6-cloropurina
(rendimiento: 48%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 8,69 (s, 1H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 128,0, 147,4, 148,4, 155,0, 157,1 MS
(E1) m/z 174 (M^{+}, 35), 172 (M^{+}, 100), 137 (43).
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que
en el ejemplo 10 excepto que se usaron 6 ml de una disolución de
1,2-dimetoxietano en fluoruro de hidrógeno al 12% en
lugar del complejo de dietil éter-trifluoruro de
boro usado en el ejemplo 10, y que se cambió la temperatura de
reacción hasta -10ºC, para proporcionar
2-fluoro-6-cloropurina.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 9,5 g (0,099 mol) de ácido metanosulfónico en lugar de 11,8 g
(0,099 mol) de cloruro de tionilo usados en el ejemplo 2. Se
analizó la disolución de reacción. Como resultado, el rendimiento de
la reacción de la 2,6-dicloropurina resultante fue
del 68,5%.
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
hasta el análisis de la disolución de reacción que en el ejemplo 2
usando 4,9 g (0,050 mol) de ácido sulfúrico en lugar de 11,8 g
(0,099 mol) de cloruro de tionilo usados en el ejemplo 2. Se
analizó la disolución de reacción. Como resultado, el rendimiento de
la reacción de la 2,6-dicloropurina resultante fue
del 71,6%.
Según el procedimiento de la presente invención,
puede prepararse conveniente y eficazmente
2,6-dihalogenopurina usando un material de partida
económico. La 2,6-dihalogenopurina resultante puede
usarse adecuadamente en la preparación de derivados de nucleósidos
descritos en J. Org. Chem. 57, 3887-3894 (1992).
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar una
2,6-dihalogenopurina, que comprende tratar una
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª con un
agente de diazotación y una fuente de halógeno.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición 9ª es una
9-acil-2-amino-6-halogenopurina
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la
9-acil-2-amino-6-halogenopurina
es una
9-acetil-2-amino-6-halogenopurina.
4. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de diazotación es un
éster del ácido nitroso.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el éster del ácido nitroso es nitrito de isoamilo, nitrito
de isobutilo o nitrito de terc-butilo.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la fuente de halógeno es una
combinación de un haluro metálico con un agente de cloración, un
agente de bromación o un compuesto que contiene flúor.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el haluro metálico es cloruro de litio, y el agente de
cloración es cloruro de tionilo.
8. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la fuente de halógeno es una
combinación de un haluro metálico con un ácido.
9. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que se introduce un grupo acilo en la
posición 7ª o la posición 9ª de la
2-amino-6-halogenopurina,
y la
2-amino-6-halogenopurina
resultante que tiene un grupo acilo en la posición 7ª o la posición
9ª se trata con un agente de diazotación y una fuente de
halógeno.
10. El procedimiento según la reivindicación 9,
en el que el grupo acilo es un grupo acetilo.
11. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la fuente de halógeno es un
compuesto que contiene flúor.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el compuesto que contiene flúor es un complejo de
trifluoruro de boro.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el complejo de trifluoruro de boro es un complejo de
dietil éter y trifluoruro de boro.
14. El procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el compuesto que contiene flúor es fluoruro de
hidrógeno.
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