ES2288807T1 - Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa. - Google Patents

Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa. Download PDF

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William W. Bachovchin
Andrew G. Plaut
Daniel Drucker
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Tufts Medical Center Inc
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1149336 Ontario Inc
Tufts University
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Abstract

El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.

Claims (55)

1. El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
2. El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la diabetes de Tipo II en un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, donde el inhibidor tiene una K_{i} para la inhibición de DPIV de 1,0 nM o menos.
4. El uso de la reivindicación 1 o 2, donde el inhibidor está representado por la fórmula general:
1
donde
A
representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
Z
representa C o N;
W
representa CN, -CH=NR_{5}, un grupo funcional que reacciona con un resto del sitio activo de la proteasa objetivo, o
2
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
3
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa hidrógeno, si Z es C, R_{3} representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-
(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, o -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
4
5
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y n es un entero en el intervalo de 1 a 8.
5. El método de la reivindicación 4, donde
W
representa CN, -CH=NR_{5},
6
R_{5}
representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo sustituido o no sustituido; e
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
6. El uso de la reivindicación 5, donde el inhibidor está representado por la fórmula general:
7
donde
A
representa un heterociclo de 4 a 8 miembros incluyendo N y un carbono C\alpha;
W
representa CN, -CH=NR_{5},
8
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{3}
representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{32}
es un grupo hidrófobo pequeño;
R_{30}
representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
7. El uso de uno o más inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPIV) y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de una hormona peptídica en un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa, y la hormona peptídica se selecciona entre el factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido histidina-isoleucina (PHI), el péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), el péptido inhibidor gástrico (GIP), la helodermina, el Péptido YY, y el neuropéptido Y.
8. El uso de un peptidomimético de boronilo de un péptido seleccionado entre Pro-Pro, Ala-Pro, y (D)-Ala-(L)-Ala y uno o más de otros agentes terapéuticos distintos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
9. El uso de la reivindicación 8, donde el peptidomimético de boronilo está representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
9
10
donde
cada A representa independientemente un heterociclo de 4-8 miembros incluyendo N y un carbono C\alpha;
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{3}
representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, o -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido;
R_{30}
representa un resto aminoácido o análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
\vskip1.000000\baselineskip
11
R_{32}
representa un grupo hidrófobo pequeño;
R_{62}
representa alquilo inferior o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y n es un entero en el intervalo de 1 a 8.
10. El uso de la reivindicación 9, donde el pepetidomimético de boronilo tiene una CE_{50} para la inhibición de la tolerancia a la glucosa de 10 nM o menos.
11. El uso de uno o más inhibidores de proteasa que inhibe la proteolisis mediada por DPIV con una K_{i} en el intervalo nanomolar o menor, y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa en un animal con intolerancia a la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
12. El uso de uno o más inhibidores de proteasa y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo II en un animal con intolerancia a la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
13. El uso de uno o más inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPIV) y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de una hormona peptídica en un animal con intolerancia a la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa y el inhibidor inhibe la DPIV con una K_{i} en el intervalo nanomolar o menor, en una cantidad suficiente para incrementar la vida media en plasma de la hormona peptídica, cuya hormona peptídica se selecciona entre el factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido histidina-isoleucina (PHI), el péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), el péptido inhibidor gástrico (GIP), la helodermina, el Péptido YY, y el neuropéptido Y.
14. El uso de un inhibidor peptidomimético de boronilo de un péptido seleccionado entre Pro-Pro, Ala-Pro, y (D)-Ala-(L)-Ala y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un animal con intolerancia a la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
15. El uso de la reivindicación 14, donde la intolerancia a la glucosa en el animal es el resultado de una deleción o interrupción del gen que codifica un péptido de tipo glucagón.
16. El uso de la reivindicación 15, donde el péptido de tipo glucagón es GLP-2.
17. El uso de la reivindicación 1, 2, 9, 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la modificación del metabolismo de la glucosa que está al menos en un orden de magnitud menor que su CE_{50} para la inmunosupresión.
18. El uso de la reivindicación 1, 2, 9, 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la inhibición de la tolerancia a la glucosa en el intervalo nanomolar o menor.
19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor tiene una K_{i} para la inhibición de la DPIV de 10 nM o menos.
20. El uso de la reivindicación 1, 2, 11, 12 o 13, donde el inhibidor es peptidomimético de un péptido seleccionado entre Pro-Pro, Ala-Pro, y (D)-Ala-(L)-Ala.
21. El uso de la reivindicación 1, 2, 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor tiene un peso molecular menor de 7.500 uma.
22. El uso de la reivindicación 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor está representado por la Fórmula general VII:
12
donde,
A
representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye N y un carbono C\alpha;
Z
representa C o N;
W
representa CN, -CH=NR_{5},
13
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino,
14
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa hidrógeno,
si Z es C, R_{3} representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
15
16
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
23. El uso de la reivindicación 22, donde
W
representa CN, -CH=NR_{5},
17
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos hidroxilo, o tomados juntos Y_{1} e Y_{2} se conectan por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular que es hidrolizada a grupos hidroxi en condiciones fisiológicas;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno.
24. El uso de la reivindicación 1, 2 o 22, donde el inhibidor está representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
18
donde,
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
19
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7}, o
R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}, X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
25. El uso de la reivindicación 22, donde el inhibidor está representado por la Fórmula general Xa o Xb:
22
donde,
A
representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye N y un carbono C\alpha;
W
representa CN, -CH=NR_{5},
23
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
24
25
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)- alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{32}
es un grupo hidrófobo pequeño;
R_{30}
representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o un análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser hidrolizado a un grupo hidroxilo; incluyendo derivados cíclicos en los que Y_{1} a Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
26. El uso de uno o más inhibidores de una dipeptidilpeptidasa y uno o más de otros agentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo II en un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa, y el inhibidor está representado por la Fórmula general I:
26
donde
A
representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
Z
representa C o N;
W
representa CN, -CH=NR_{5};
27
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
28
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa hidrógeno,
si Z es C, R_{3} representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S- (CH_{2})_{m}-R_{7},
29
30
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser independientemente o juntos OH, o alcoxilo, o tomados juntos Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular que es hidrolizado a grupos hidroxi en condiciones fisiológicas;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
27. El uso de la reivindicación 5, 22 o 26, donde W representa
31
28. El uso de la reivindicación 5, 22 o 26, donde R_{1} representa
32
R_{36}
representa un grupo hidrófobo pequeño y R_{38} es hidrógeno, o, R_{36} y R_{38} forman juntos un heterociclo de 4-7 miembros incluyendo N y un carbono C\alpha como se ha definido antes; y
R_{40}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino.
29. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26, donde R_{5} es hidrógeno, o alquilo inferior halogenado.
30. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26, donde X_{1} es flúor, y X_{2} y X_{3}, si son halógenos, son flúor.
31. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26, donde el inhibidor está representado por la Fórmula general (II):
33
donde
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
34
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
35
36
R_{7}
representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
R_{11} y R_{12} representan cada uno independientemente, alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{11} y R_{12} tomados junto con los átomos O-B-O a los que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
31. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26, donde el inhibidor está representado por la Fórmula general (III):
37
donde
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
38
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
39
40
R_{7}
representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
33. El uso de la reivindicación 26, donde el inhibidor está representado por la fórmula general:
41
donde
R_{1}
representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
42
R_{6}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
43
44
R_{7}
representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo, -C(=O)-alquinilo, o -C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}, X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
34. El uso de la reivindicación 26, donde el inhibidor está representado por la Fórmula general IVa o IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
45
donde
A
representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
W
representa CN, -CH=NR_{5};
\vskip1.000000\baselineskip
46
R_{2}
está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{3}
representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
R_{5}
representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
R_{7}
representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R'_{7}
representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{30}
representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido conectado terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido conectado terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
R_{32}
es un grupo hidrófobo pequeño;
R_{50}
representa O o S;
R_{51}
representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
R_{52}
representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
X_{1}
representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada uno hidrógeno o halógeno;
m
es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
n
es un entero en el intervalo de 1 a 8.
35. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o 33, donde el anillo A está representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
n
es 1 o 2.
36. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o 33, donde R_{2} está ausente, o representa un grupo hidrófobo pequeño.
37. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o 33, donde R_{3} es hidrógeno, o un grupo hidrófobo pequeño.
38. El uso de la reivindicación 26, donde el inhibidor es un peptidomimético de un péptido seleccionado entre Pro-Pro, y Ala-Pro.
39. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12, 13, 14 o 26, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la inmunosupresión en el intervalo \muM o mayor.
40. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12, 13, 14 o 26, donde el inhibidor se administra oralmente.
41. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12, 13, 14 o 26, donde la administración del inhibidor reduce uno o más de la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la obesidad, la hiperlipidemia, o la hiperlipoproteinemia.
42. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los componentes individuales deben ser dosificados simultáneamente.
43. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los componentes individuales deben ser dosificados sucesivamente.
44. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los componentes individuales deben ser dosificados por separado.
45. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los componentes individuales deben ser dosificados en la misma composición.
46. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
47. El uso de la reivindicación 46, donde el antagonista del receptor de M1 se selecciona entre aminas cuaternarias, aminas terciarias, aminas tricíclicas, pirenzepina, metilescopolamina, benzotropina, hidrocloruro de hexahidrosila-difendiol, hemioxalato de (+/-)-xanteno-9-carboxilato de 3-quinuclidinilo, y atropina.
48. El uso de la reivindicación 44, donde dicho inhibidor de prolactina se selecciona entre agonistas de dopamina d2, ergo-alcaloides inhibidores de prolactina, y agonistas de dopamina inhibidores de prolactina.
\newpage
49. El uso de la reivindicación 46, donde dicho agonista de dopamina inhibidor de prolactina se selecciona entre 2-bromo-alfa-ergocriptina, 6-metil-8-beta-carbobenciloxiaminometil-10-alfa-ergolina, 8-acilaminoergolinas, 6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina, 6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina, ergocornina, 9,10-dihidroergocornina, ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas, D-2-bromo-6-metil-8-cinometilergolina, carbidopa, benserazida, otros inhibidores de dopadescarboxilasa, L-dopa, y dopamina.
50. El uso de la reivindicación 44, donde dicho agente que actúa sobre un canal de células \beta dependiente del ATP se selecciona entre glibenclamida, glipizida, gliclazida, y AG-EE 623 ZW.
51. El uso de la reivindicación 44, donde dicho inhibidor de glucosidasa es la acarbosa.
52. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14 o 26, que comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
53. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV y uno o más agentes terapéuticos distintos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. La composición farmacéutica según la reivindicación 53, donde dicho otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, agentes insulinotrópicos, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de ATP, e inhibidores de glucosidasa.
55. La composición farmacéutica según la reivindicación 53, donde el otro agente terapéutico es la metformina.
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