ES2288807T1 - Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa. - Google Patents
Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de células beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
Claims (55)
1. El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa
IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una
composición farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa
de un animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
2. El uso de un inhibidor de dipeptidilpeptidasa
IV y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la diabetes de Tipo II en un
animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, donde el
inhibidor tiene una K_{i} para la inhibición de DPIV de 1,0 nM o
menos.
4. El uso de la reivindicación 1 o 2, donde el
inhibidor está representado por la fórmula general:
donde
- A
- representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
- Z
- representa C o N;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5}, un grupo funcional que reacciona con un resto del sitio activo de la proteasa objetivo, o
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa
hidrógeno, si Z es C, R_{3} representa hidrógeno o halógeno,
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo,
tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato,
sulfonato, sulfonamido,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-O-alquenilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-O-
(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, o -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser
hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos
en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que
tiene de 5 a 8 átomos en la estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y n es un entero en el intervalo de 1 a 8.
5. El método de la reivindicación 4, donde
- W
- representa CN, -CH=NR_{5},
- R_{5}
- representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo sustituido o no sustituido; e
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser
hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos
en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que
tiene de 5 a 8 átomos en la estructura
anular;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
6. El uso de la reivindicación 5, donde el
inhibidor está representado por la fórmula general:
donde
- A
- representa un heterociclo de 4 a 8 miembros incluyendo N y un carbono C\alpha;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5},
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{3}
- representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R_{32}
- es un grupo hidrófobo pequeño;
- R_{30}
- representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser
hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos
en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que
tiene de 5 a 8 átomos en la estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
7. El uso de uno o más inhibidores de
dipeptidilpeptidasa IV (DPIV) y uno o más de otros agentes
terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
la preparación de una composición farmacéutica para modificar el
metabolismo de una hormona peptídica en un animal, donde el otro
agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del
receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un
canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e
inhibidores de glucosidasa, y la hormona peptídica se selecciona
entre el factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), el
péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido
histidina-isoleucina (PHI), el péptido activador de
la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), el péptido inhibidor
gástrico (GIP), la helodermina, el Péptido YY, y el neuropéptido
Y.
8. El uso de un peptidomimético de boronilo de
un péptido seleccionado entre Pro-Pro,
Ala-Pro, y
(D)-Ala-(L)-Ala y uno o más de
otros agentes terapéuticos distintos, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de una composición
farmacéutica para modificar el metabolismo de la glucosa de un
animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
9. El uso de la reivindicación 8, donde el
peptidomimético de boronilo está representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada A representa
independientemente un heterociclo de 4-8 miembros
incluyendo N y un carbono
C\alpha;
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{3}
- representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, o -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sustituido o no sustituido;
- R_{30}
- representa un resto aminoácido o análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{32}
- representa un grupo hidrófobo pequeño;
- R_{62}
- representa alquilo inferior o halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser
hidrolizado a un grupo hidroxilo, incluyendo los derivados cíclicos
en los que Y_{1} e Y_{2} están conectados por un anillo que
tiene de 5 a 8 átomos en la estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y n es un entero en el intervalo de 1 a 8.
10. El uso de la reivindicación 9, donde el
pepetidomimético de boronilo tiene una CE_{50} para la inhibición
de la tolerancia a la glucosa de 10 nM o menos.
11. El uso de uno o más inhibidores de proteasa
que inhibe la proteolisis mediada por DPIV con una K_{i} en el
intervalo nanomolar o menor, y uno o más de otros agentes
terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
la preparación de una composición farmacéutica para modificar el
metabolismo de la glucosa en un animal con intolerancia a la
glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
12. El uso de uno o más inhibidores de proteasa
y uno o más de otros agentes terapéuticos, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo II en un
animal con intolerancia a la glucosa, donde el otro agente
terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas del receptor
M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de
células \beta dependiente de ATP, metformina, e inhibidores de
glucosidasa.
13. El uso de uno o más inhibidores de
dipeptidilpeptidasa IV (DPIV) y uno o más de otros agentes
terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
la preparación de una composición farmacéutica para modificar el
metabolismo de una hormona peptídica en un animal con intolerancia a
la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa y el inhibidor inhibe
la DPIV con una K_{i} en el intervalo nanomolar o menor, en una
cantidad suficiente para incrementar la vida media en plasma de la
hormona peptídica, cuya hormona peptídica se selecciona entre el
factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), el péptido
intestinal vasoactivo (VIP), el péptido
histidina-isoleucina (PHI), el péptido activador de
la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), el péptido inhibidor
gástrico (GIP), la helodermina, el Péptido YY, y el neuropéptido
Y.
14. El uso de un inhibidor peptidomimético de
boronilo de un péptido seleccionado entre Pro-Pro,
Ala-Pro, y
(D)-Ala-(L)-Ala y uno o más de otros
agentes terapéuticos, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la preparación de una composición farmacéutica para
modificar el metabolismo de la glucosa de un animal con intolerancia
a la glucosa, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa.
15. El uso de la reivindicación 14, donde la
intolerancia a la glucosa en el animal es el resultado de una
deleción o interrupción del gen que codifica un péptido de tipo
glucagón.
16. El uso de la reivindicación 15, donde el
péptido de tipo glucagón es GLP-2.
17. El uso de la reivindicación 1, 2, 9, 11, 12,
13 o 14, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la modificación
del metabolismo de la glucosa que está al menos en un orden de
magnitud menor que su CE_{50} para la inmunosupresión.
18. El uso de la reivindicación 1, 2, 9, 11, 12,
13 o 14, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la inhibición
de la tolerancia a la glucosa en el intervalo nanomolar o menor.
19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1, 2, 11, 12, 13 o 14, donde el inhibidor tiene una K_{i} para la
inhibición de la DPIV de 10 nM o menos.
20. El uso de la reivindicación 1, 2, 11, 12 o
13, donde el inhibidor es peptidomimético de un péptido seleccionado
entre Pro-Pro, Ala-Pro, y
(D)-Ala-(L)-Ala.
21. El uso de la reivindicación 1, 2, 11, 12, 13
o 14, donde el inhibidor tiene un peso molecular menor de 7.500
uma.
22. El uso de la reivindicación 11, 12, 13 o 14,
donde el inhibidor está representado por la Fórmula general VII:
donde,
- A
- representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye N y un carbono C\alpha;
- Z
- representa C o N;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5},
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino,
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa
hidrógeno,
si Z es C, R_{3} representa
hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino,
amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-O-alquenilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-(CH_{2})_{m}-SH,
-(CH_{2})_{m}-S-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-S-alquenilo
inferior, o
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})n-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
23. El uso de la reivindicación 22, donde
- W
- representa CN, -CH=NR_{5},
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos hidroxilo, o tomados juntos Y_{1} e
Y_{2} se conectan por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos en la
estructura anular que es hidrolizada a grupos hidroxi en condiciones
fisiológicas;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno.
24. El uso de la reivindicación 1, 2 o 22, donde
el inhibidor está representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o
R_{8} y R_{9} tomados junto con
el átomo de N al que están unidos completan un anillo heterocíclico
que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
X_{1}, X_{2} y X_{3}
representan cada uno hidrógeno o
halógeno;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
25. El uso de la reivindicación 22, donde el
inhibidor está representado por la Fórmula general Xa o Xb:
donde,
- A
- representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye N y un carbono C\alpha;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5},
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)- alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
- R_{32}
- es un grupo hidrófobo pequeño;
- R_{30}
- representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o un análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o un grupo susceptible de ser
hidrolizado a un grupo hidroxilo; incluyendo derivados cíclicos en
los que Y_{1} a Y_{2} están conectados por un anillo que tiene
de 5 a 8 átomos de carbono en la estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
26. El uso de uno o más inhibidores de una
dipeptidilpeptidasa y uno o más de otros agentes, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo II en un
animal, donde el otro agente terapéutico se selecciona entre
insulina, antagonistas del receptor M1, inhibidores de prolactina,
agentes que actúan sobre un canal de células \beta dependiente de
ATP, metformina, e inhibidores de glucosidasa, y el inhibidor está
representado por la Fórmula general I:
donde
- A
- representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
- Z
- representa C o N;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5};
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
si Z es N, R_{3} representa
hidrógeno,
si Z es C, R_{3} representa
hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino,
amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-O-alquenilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-(CH_{2})_{m}-SH,
-(CH_{2})_{m}-S-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{m}-S-alquenilo
inferior, o
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S- (CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
Y_{1} e Y_{2} pueden ser
independientemente o juntos OH, o alcoxilo, o tomados juntos Y_{1}
e Y_{2} están conectados por un anillo que tiene de 5 a 8 átomos
en la estructura anular que es hidrolizado a grupos hidroxi en
condiciones
fisiológicas;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
27. El uso de la reivindicación 5, 22 o 26,
donde W representa
28. El uso de la reivindicación 5, 22 o 26,
donde R_{1} representa
- R_{36}
- representa un grupo hidrófobo pequeño y R_{38} es hidrógeno, o, R_{36} y R_{38} forman juntos un heterociclo de 4-7 miembros incluyendo N y un carbono C\alpha como se ha definido antes; y
- R_{40}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino.
29. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26,
donde R_{5} es hidrógeno, o alquilo inferior halogenado.
30. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26,
donde X_{1} es flúor, y X_{2} y X_{3}, si son halógenos, son
flúor.
31. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26,
donde el inhibidor está representado por la Fórmula general
(II):
donde
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
R_{11} y R_{12} representan
cada uno independientemente, alquilo, o una sal farmacéuticamente
aceptable, o R_{11} y R_{12} tomados junto con los átomos
O-B-O a los que están unidos
completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la
estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
31. El uso de la reivindicación 4, 22 o 26,
donde el inhibidor está representado por la Fórmula general
(III):
donde
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C,
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
33. El uso de la reivindicación 26, donde el
inhibidor está representado por la fórmula general:
donde
- R_{1}
- representa un resto aminoácido o un análogo de resto aminoácido unido terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido unido terminalmente a C, o un grupo protector de amino, o
- R_{6}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{m}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7},
- R_{7}
- representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{8} y R_{9} representan cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo,
-(CH_{2})_{m}-R_{7},
-C(=O)-alquilo, -C(=O)-alquenilo,
-C(=O)-alquinilo, o
-C(=O)-(CH_{2})_{m}-R_{7},
o R_{8} y R_{9} tomados junto
con el átomo de N al que están unidos completan un anillo
heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura
anular;
X_{1}, X_{2} y X_{3}
representan cada uno hidrógeno o
halógeno;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
34. El uso de la reivindicación 26, donde el
inhibidor está representado por la Fórmula general IVa o IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- A
- representa un heterociclo de 4-8 miembros que incluye el N y un carbono C\alpha;
- W
- representa CN, -CH=NR_{5};
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{2}
- está ausente o representa una o más sustituciones en el anillo A, cada una de las cuales puede ser independientemente halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{3}
- representa hidrógeno o halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, tiocarbonilo, amino, acilamino, amido, ciano, nitro, azido, sulfato, sulfonato, sulfonamido, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-O-alquenilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{m}-SH, -(CH_{2})_{m}-S-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-S-alquenilo inferior, o -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7};
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(X_{1})(X_{2})X_{3}, -(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -(CH_{2})_{n}-SH, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquenilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquinilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-R_{7}, -C(O)C(O)NH_{2}, o -C(O)C(O)OR'_{7};
- R_{7}
- representa, para cada aparición, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R'_{7}
- representa, para cada aparición, hidrógeno, o alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo sustituido o no sustituido;
- R_{30}
- representa un resto aminoácido o un análogo de aminoácido conectado terminalmente a C, o un péptido o análogo de péptido conectado terminalmente a C, o un grupo protector de amino;
- R_{32}
- es un grupo hidrófobo pequeño;
- R_{50}
- representa O o S;
- R_{51}
- representa N_{3}, SH, NH_{2}, NO_{2} u OR'_{7};
- R_{52}
- representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, OR'_{7}, o una sal farmacéuticamente aceptable, o R_{51} y R_{52} tomados junto con el átomo fosforoso al que están unidos completan un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos en la estructura anular;
- X_{1}
- representa halógeno;
X_{2} y X_{3} representan cada
uno hidrógeno o
halógeno;
- m
- es cero o un entero en el intervalo de 1 a 8; y
- n
- es un entero en el intervalo de 1 a 8.
35. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o
33, donde el anillo A está representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- n
- es 1 o 2.
36. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o
33, donde R_{2} está ausente, o representa un grupo hidrófobo
pequeño.
37. El uso de la reivindicación 1, 5, 22, 26 o
33, donde R_{3} es hidrógeno, o un grupo hidrófobo pequeño.
38. El uso de la reivindicación 26, donde el
inhibidor es un peptidomimético de un péptido seleccionado entre
Pro-Pro, y Ala-Pro.
39. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12,
13, 14 o 26, donde el inhibidor tiene una CE_{50} para la
inmunosupresión en el intervalo \muM o mayor.
40. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12,
13, 14 o 26, donde el inhibidor se administra oralmente.
41. El uso de la reivindicación 1, 9, 11, 12,
13, 14 o 26, donde la administración del inhibidor reduce uno o más
de la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la
hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la obesidad, la hiperlipidemia,
o la hiperlipoproteinemia.
42. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los
componentes individuales deben ser dosificados simultáneamente.
43. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los
componentes individuales deben ser dosificados sucesivamente.
44. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los
componentes individuales deben ser dosificados por separado.
45. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde los
componentes individuales deben ser dosificados en la misma
composición.
46. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14, o 26, donde el
otro agente terapéutico se selecciona entre insulina, antagonistas
del receptor M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre
un canal de células \beta dependiente de ATP, metformina, e
inhibidores de glucosidasa.
47. El uso de la reivindicación 46, donde el
antagonista del receptor de M1 se selecciona entre aminas
cuaternarias, aminas terciarias, aminas tricíclicas, pirenzepina,
metilescopolamina, benzotropina, hidrocloruro de
hexahidrosila-difendiol, hemioxalato de
(+/-)-xanteno-9-carboxilato
de 3-quinuclidinilo, y atropina.
48. El uso de la reivindicación 44, donde dicho
inhibidor de prolactina se selecciona entre agonistas de dopamina
d2, ergo-alcaloides inhibidores de prolactina, y
agonistas de dopamina inhibidores de prolactina.
\newpage
49. El uso de la reivindicación 46, donde dicho
agonista de dopamina inhibidor de prolactina se selecciona entre
2-bromo-alfa-ergocriptina,
6-metil-8-beta-carbobenciloxiaminometil-10-alfa-ergolina,
8-acilaminoergolinas,
6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina,
6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina,
ergocornina, 9,10-dihidroergocornina, ergolinas
D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas,
D-2-bromo-6-metil-8-cinometilergolina,
carbidopa, benserazida, otros inhibidores de dopadescarboxilasa,
L-dopa, y dopamina.
50. El uso de la reivindicación 44, donde dicho
agente que actúa sobre un canal de células \beta dependiente del
ATP se selecciona entre glibenclamida, glipizida, gliclazida, y
AG-EE 623 ZW.
51. El uso de la reivindicación 44, donde dicho
inhibidor de glucosidasa es la acarbosa.
52. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 7, 8, 11-14 o 26, que
comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente
aceptable.
53. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV y uno o más agentes terapéuticos distintos,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. La composición farmacéutica según la
reivindicación 53, donde dicho otro agente terapéutico se selecciona
entre insulina, agentes insulinotrópicos, antagonistas del receptor
M1, inhibidores de prolactina, agentes que actúan sobre un canal de
células \beta dependiente de ATP, e inhibidores de
glucosidasa.
55. La composición farmacéutica según la
reivindicación 53, donde el otro agente terapéutico es la
metformina.
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