ES2290436T3 - Uso de 4-aminopiridinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies. - Google Patents

Uso de 4-aminopiridinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies. Download PDF

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Werner Holzl
Wolfgang Haap
Andrea Preuss
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Abstract

Empleo de una 4-aminopirimidina de fórmula ** ver fórmula** en donde R1 es hidrógeno; alquilo C1-C5 que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C6-C10 que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5 o por amino; o un radical pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, piridacina, piridina, piracina, pirano, tiopirano, 1, 4-dioxano, 1, 2-oxazina, 1, 3-oxacina, 1, 4-oxazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolidina, piperidina, morfolina o tioformolina; o ciclo-alquilo C3-C7; R2 es hidrógeno; alquilo C-C5 que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C4-110 que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5 o por amino; un radical heteroarilo de 5 a 7 miembros; o ciclo-alquilo C3-C7; R3 es hidrógeno; fenilo o alquilo C1-C5 que está no sus- tituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; R4 es hidrógeno; alquilo C1-C10; fenilo; o un radical hete- roarilo de 5 a 7 miembros; R5 es NR''''R''''''-alquilo C1-C20 que está no sustituido o sus- tituido por un radical heterocíclico o no interrumpido o interrumpido por uno o mas grupos -O- o -N- o por * R'''' un radical heterocíclico bivalente; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los enlaza, forma un radical de fórmula (1a)" ver fórmula** R'''' es hidrógeno; o alquilo C1-C3; R'''' y R'''''' son cada uno, independientemente, hidrógeno; alquilo C1-C5; o hidroxi-alquilo C1-C5; X es o R"" es hidrógeno; alquilo C1-C4; o heteroaril-alquilo C1-C4; y n1 y n2 tienen cada uno, independientemente, un valor de 1 a 8; en el tratamiento antimicrobiano de superficies.

Description

Uso de 4-aminopirimidinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies.
El presente invento se refiere al empleo de 4-aminopirimidinas sustituidas, en un tratamiento antimicrobiano de superficies, como sustancias antimicrobianas activas contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, levaduras y hongos y también en la conservación de cosméticos, productos domésticos, textiles y plásticos y para uso en desinfectantes.
Los derivados de amino pirimidina y su empleo se describen en EP 0 323 757, EP 0 407 899, EP 0 519 211, WO 95/07278, US 6207668, EP 0 424 125 y US 4 435 402. Ninguno de estos documentos describe el empleo de los compuestos específicos del presente invento.
El presente invento se refiere al uso de 4-aminopirimidinas de la fórmula
1
en donde
R_{1}
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C_{6}-C_{10} que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; o un radical pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridacina, piridina, piracina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxano, 1,2-oxazina, 1,3-oxacina, 1,4-oxazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolidina, piperidina, morfolina o tioformolina; o ciclo-alquilo C_{3}-C_{7};
R_{2}
es hidrógeno; alquilo C-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C_{4}-_{110} que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; un radical heteroarilo de 5 a 7 miembros; o ciclo-alquilo C_{3}-C_{7};
R_{3}
es hidrógeno; fenilo o alquilo C_{1}-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
R_{4}
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{10}; fenilo; o un radical heteroarilo de 5 a 7 miembros;
R_{5} 
\hskip0.43cm
es NR''R'''-alquilo C_{1}-C_{20} que está no sustituido o sustituido por un radical heterocíclico o no interrumpido o
{}\hskip0.89cm interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
- o por un radical heterocíclico bivalente; o
R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno que los enlaza, forma un radical de fórmula (1a)
2
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{3};
R'' y R''' son cada uno, independientemente, hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; o hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5};
X {}\hskip0.57cm es 3
R''''
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; y
n_{1} y n_{2} tienen cada uno, independientemente, un valor de 1 a 8;
en el tratamiento antimicrobiano de superficies.
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales de alquilo C_{1}-C_{20} son radicales de alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, isoamilo o ter-amilo, heptilo, octilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo o eicosilo.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} denota, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Estos radicales pueden estar sustituidos, por ejemplo, por uno o mas radicales de alquilo C_{1}-C_{4} idénticos o diferentes, especialmente por metilo, y/o por hidroxilo. Cuando radicales de cicloalquilo están sustituidos por uno o mas sustituyentes estos están sustituidos, de preferencia, por uno dos o cuatro, especialmente por uno o dos, sustituyentes idénticos o diferentes.
Radicales de alcoxilo C_{1}-C_{5} son radicales de cadena lineal o ramificada tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo o pentiloxilo.
Radicales de arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden comportar uno o mas, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes idénticos o diferentes, que pueden situarse en cualquier posición. Ejemplos de estos sustituyentes son, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, aminocarbonilo, amino, alquilamino C-C_{4}, di-alquilamino CV-C_{4} y alquil-carbonilamino C_{1}-C_{4}.
Radicales heteroarilo se derivan de heterociclos conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, especialmente de heterociclos conteniendo uno, dos o tres, mas especialmente uno o dos, eteroátomos idénticos o diferentes. Los heterociclos pueden ser mono- o poli-cíclicos, por ejemplo mono-, di- o tri-cíclicos. Estos son de preferencia mono- o bicíclicos, especialmente monocíclicos. Los anillos contienen, de preferencia, 5, 6 o mioembros de anillo. Ejemplos de sistemas heerocíclicos monocíclicos y bicíclicos de los que pueden derivarse radicales que se encuentran en los compuestos de fórmula (1), son, por ejemplo, pirrol, furan, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxano, 1,2-oxacina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolidina, piperidina, piperacina, morfolina y tiomorfolina.
Heterocíclos insaturados pueden contener, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces insaturados en el sistema de anillo. Anillos de 5 miembros y anillos de 6 miembros en heterociclos monocíclicos y policíclicos pueden también ser, especialmente, aromáticos.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor o cloro.
De conformidad con el invento se da preferencia al uso de compuestos de fórmula (1) en donde
R_{5} 
\hskip0.43cm
es R''R'''N-alquilo C_{1}-C_{20} que está ininterrumpido o interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
- o por un
{}\hskip0.89cm radical heterocíclico bivalente;
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{5};
R'' y R''' son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno; o metilo;
y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido para la fórmula (1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se da muy especial preferencia al uso de compuestos de fórmula (1) en donde
R_{5}
es R''R'''N-alquilo C_{1}-C_{20} que está ininterrumpido o interrumpido por
4 
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el invento se utilizan además compuestos de fórmula (1) en donde R_{5} es R''R'''N-alquilo C_{1}-C_{20} que está no interrumpido o interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
-;
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{5}; y
R'' y R''' son cada uno, independientemente, hidrógeno; o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre estos compuestos se da preferencia a aquellos en donde
R_{5}
es R''R'''N-alquilo C_{5}-C_{20}; y
R'' y R''' son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno; o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan también de preferencia compuestos de fórmula (1) en donde R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un radical de la fórmula (1a), en donde
R''''
es hidrógeno; o piridil-alquilo C_{1}-C_{3}; y
n_{1} y n_{2} son cada uno 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da también preferencia al uso de compuestos de fórmula (1) en donde
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}; fenilo que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; difenilo; ciclo-alquilo C_{3}-C_{7}; 3-piridilo; 4-piridilo; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; o tiazolilo;
o compuestos de fórmula (1) en donde
R_{3}
es hidrógeno o fenilo;
o compuestos de fórmula (1) en donde
R_{4}
es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia al uso de compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
100
en donde
X 
\hskip0.57cm
es -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
-;
R'
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
n
es 1-3; y
m
es 1-3;
y
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido para la fórmula 1.
\newpage
La Tabla que sigue expone, a título de ejemplo, 4-aminopirimidinas adicionales de conformidad con el invento:
5 
\newpage
(Continuación)
6 
\newpage
(Continuación)
7 
\newpage
(Continuación)
8 
\newpage
(Continuación)
9 
\newpage
(Continuación)
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Las 4-aminopirimidinas utilizadas de conformidad con el invento se preparan con métodos conocidos per se (J. Org. Chem.; 1967, 32, 1591). Para toda finalidad un compuesto ciano (R_{1}-C\equiv) se hace reaccionar, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, DMF, tetrahidrofurano, etc., con acetato amónico o cloruro amónico a una temperatura entre -10ºC y 100ºC durante un periodo de 1 hora a 24 horas para formar el compuesto de amidina correspondiente
101
El compuesto de amidina se condensa luego con un beta-ceto éster apropiado
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
utilizando una base auxiliar tal como, por ejemplo, carbonato sódico, hidróxido potásico, etanolato sódico, metanolato sódico, ter-butanolato potásico, etc., en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, ter-butanol, THF, DMF, acetonitrilo, tolueno, xileno, etc., durante un periodo de 1 a 24 horas a una temperatura entre 40 y 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de 4-hidroxi-2-pirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
así obtenido se convierte luego en el compuesto de 4-cloro-2-pirimidina correspondiente
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con métodos convencionales utilizando oxicloruro de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las 4-aminopirimidinas sustituidas
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
se obtienen haciendo reaccionar el compuesto de 4-cloro-2-pirimidina con una amina primaria o secundaria (R_{4}R_{5}NH) en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, DMF, dioxano, tolueno, xileno, etanol, butanol y una base auxiliar tal como, por ejemplo, trietilamina, DIEA, carbonato sódico, hidróxido potásico, etc., o utilizando un exceso de amina entre 40 y 130ºC durante un periodo de 1 a 24 horas.
\newpage
La totalidad de la reacción se desarrolla de conformidad con el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} como se ha definido para la fórmula (1).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de fórmula (2) se lleva a cabo haciendo reaccionar un exceso de 2 a 10 equivalentes del compuesto diamina H_{2}N(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{m}NH_{2} en, por ejemplo, DMF, diclorometano, THF o dioxano con resina poliestirénica de cloruro de trietilo a una temperatura entre 10 y 50ºC durante un período de 0,5 a 24 horas. De 2 a 10 equivalentes de las 4,6-dicloropimiridinas
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
apropiadamente sustituidas se hacen reaccionar luego, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diclorometano, DMF, THF o tolueno, con las aminas enlazadas a polímero entre 10 y 120ºC durante un periodo de 2 a 48 horas. Las 4-cloropirimidinas se hacen reaccionar con 2 a 10 equivalentes de varios ácidos borónicos, de 1 a 10% de catalizador de paladio y de 2 a 10 equivalentes de base auxiliar tal como, por ejemplo, CaCO y NaCO_{3}, en, por ejemplo, THF,DMF o dioxano. Después de lavar la resina para eliminar el exceso se disocian los compuestos objetivo utilizando de 1 a 30% de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a 25ºC durante un periodo de 1 a 5 horas. Con el fin de purificación adicional se liofilizan las sustancias a partir de tBuOH/agua 4:1 con 1 a 10% de HOAc y una vez a partir de tBuOH/agua 4:.1.
\newpage
La totalidad de la reacción prosigue de conformidad con el esquema siguiente:
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, m y n como se ha definido para la fórmula (2).
Algunas de las 4-aminopirimidinas utilizadas de conformidad con el invento son conocidas por la literatura y algunas con compuestos nuevos.
Las 4-aminopirimidinas utilizadas de conformidad con el invento exhiben pronunciada actividad antimicrobiana, especialmente contra bacterias gram-positivas y gram-negativas patogénicas y contra bacterias de la flora de la piel, y también contra levaduras y mohos. Son por tanto apropiadas especialmente para desinfección, desodorización y para tratamiento general y antimicrobiano de la piel y mucosa y de pertenencias intergumentarias (cabello), mas especialmente para la desinfección de manos y heridas.
Estas son por tanto apropiadas como sustancias antimicrobianas activas y preservativos en preparados de cuidado personal tal como, por ejemplo champús, aditivos de baño, preparados de cuidado del cabello, jabones líquidos y sólidos (basado en tensoactivos sintéticos y sales de ácidos grasos saturados y/o insaturados), lociones y cremas, desodorantes, otras soluciones acuosas o alcohólicas, por ejemplo soluciones de limpieza para la piel, paños de limpieza húmedos, aceites o polvos.
El invento se refiere por tanto también a un preparado de cuidado personal que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (1) y vehículos o adyuvantes cosméticamente tolerables.
El preparado de cuidado personal de conformidad con el invento contiene de 0,01 a 15% en peso, de preferencia de 0,1 a 10% en peso, basado en el peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1), y adyuvantes cosméticamente tolerables.
Dependiendo de la forma de preparado de cuidado personal comprende, además de la 4-aminopirimidina de fórmula (1), otros constituyentes tal como, por ejemplo, agentes secuestrantes, colorantes, aceites esenciales, espesantes o solidificantes (reguladores de consistencia), emolientes, absorbedores UV, agentes de protección de la piel, antioxidantes, aditivos que mejoran las propiedades mecánicas, tal como ácidos dicarboxílicos y/o sales de aluminio, zinc, calcio o magnesio de ácidos grasos C_{14}-C_{22} y, opcionalmente, conservantes.
El preparado de cuidado personal de conformidad con el invento puede adoptar forma de emulsión agua-en-aceite o aceite-en-agua, una formulación alcohólica o contener alcohol, una dispersión vesicular de un lípido anfifílico iónico o no iónico, un gel, una barra sólida o una formulación de aerosol.
En calidad de una emulsión agua-en-aceite o aceite-en-agua, el adyuvante cosméticamente tolerable contiene, de preferencia, de 5 a 50% de una fase oleosa, de 5 a 20% de un emulgente y de 30 a 90% de agua. La fase oleosa puede comprender cualquier aceite apropiado como formulaciones cosméticas tal como, por ejemplo, uno o mas aceites hidrocarbúricos, una cera, un aceite natural, un aceite de silicona, un éster de ácido graso o un alcohol graso. Mono- o poli-oles preferidos son etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol y sorbitol.
Formulaciones cosméticas de conformidad con el invento se utilizan en varios campos. Entran en consideración, por ejemplo, especialmente los preparados siguientes:
-
preparados para el cuidado de la piel, por ejemplo preparados de lavado de la piel y limpieza en forma de tabletas o jabones líquidos, detergentes sintéticos o pastas de lavado,
-
preparados de baño, por ejemplo preparados de baño líquidos (baños de espuma, leches, preparados de ducha) o sólidos, por ejemplo cubos de baño y sales de baño;
-
preparados para el cuidado de la piel, por ejemplo emulsiones de piel, multi-emulsiones o aceites de piel;
-
preparados cosméticos para el cuidado personal, por ejemplo maquillaje facial en forma de cremas de día o cremas en polvo, polvo facial (suelto o comprimido), maquillaje de colorete o en crema, preparados para el cuidado de los ojos, por ejemplo sombreado de ojos, máscaras, perfilados de ojos, cremas de ojos o cremas de fijación para ojos; preparados para el cuidado de labios, por ejemplo pintalabios, brillo de labios, lápices de contorno de labios, preparados para el cuidado de uñas, tal como barniz de uñas, eliminadores de barniz de uñas, endurecedores de uñas o eliminadores de cutículas;
-
preparados de higiene íntima, por ejemplo lociones de lavado íntimo o pulverizadores íntimos;
-
preparados para el cuidado de los pies, por ejemplo baños de pies, polvos para pies, cremas de pies o bálsamos de pies, desodorantes especiales y antitranspirantes o preparados para quitar callos;
-
repelentes de insectos, por ejemplo aceites, lociones, pulverizadores o barras repelentes de insectos;
-
desodorantes, tal como pulverizadores de desodorantes, pulverizaciones accionados por bomba, geles desodorantes, barras o rolones;
-
antitranspirantes, por ejemplo barras antitranspirantes, cremas o rolones;
-
preparados para la limpieza y cuidado de piel manchada, por ejemplo detergentes sintéticos (sólidos o líquidos), preparados de exfoliación o frote o máscaras de exfoliación;
-
preparados para eliminar pelo en forma química (depilación), por ejemplo polvos para eliminar pelo, preparados para eliminar pelo líquidos, preparados para eliminar pelo en forma de crema o pasta, preparados para eliminar pelo en forma de gel o espumas de aerosol;
-
preparados para el afeitado, por ejemplo jabón de afeitar, cremas de afeitado con espuma, cremas de afeitado sin espuma, espumas y geles, preparados preafeitado para afeitado en seco, productos para después del afeitado o lociones para después del afeitado;
-
preparados de fragancia, por ejemplo fragancias (agua de colonia, agua de tocador, agua de perfume, perfume de tocador, perfume), aceites esenciales o cremas de perfume,
-
cuidado dental, cuidado de la dentadura y preparados para el cuidado de la boca, por ejemplo pastas de dientes, pastas de dientes en forma de gel, polvos para dientes, concentrados para el lavado de boca, lavados de boca antiplacas, limpiadores de dentadura o fijadores de dentadura;
-
preparados cosméticos para el tratamiento del cabello, por ejemplo, preparados para el lavado del cabello en forma de champús y acondicionadores, preparados para el cuidado del cabello, por ejemplo preparados de pretratamiento, tónicos para el cabello, cremas estilizantes, agentes estilizantes, pomadas, enjuagadores del cabello, paquetes de tratamiento, tratamientos del cabello intensivos, preparados para estructuración del cabello, por ejemplo preparados de ondulación del cabello para ondulados permanentes (ondulado en caliente, ondulado suave, ondulado en frío), preparados de estirado del cabello, preparados de fijación del cabello líquidos, espumas para el cabello, pulverizadores para el cabello, preparados de blanqueo, por ejemplo soluciones de peróxido de hidrógeno, champús iluminantes, cremas de blanqueo, polvos de blanqueo, pastas de blanqueo o aceite, colorantes del cabello temporales, semi-permanentes o permanentes, preparados conteniendo colorantes autoxidantes, o colorantes del cabello naturales, tal como gena o camomila.
Un jabón antimicrobiano tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1)
0,3 a 1% en peso de dióxido de titanio,
1 a 10% en peso de ácido esteárico,
base de jabón hasta 100%, por ejemplo una sal sódica de ácido graso de sebo o ácido graso de coco, o glicerol.
Un champú tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1)
12,0% en peso de lauret-2-sulfato sódico,
4,0% en peso de cocamidopropil betaina,
3,0% en peso de NaCl y
agua hasta 100%.
Un desodorante tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1)
60% en peso de etanol,
0,3% en peso de esencia de perfume y
agua hasta 100%.
El invento se refiere también a una composición oral que contiene de 0,01 a 15% en peso, basado en el peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1), y adyuvantes oralmente tolerables.
Ejemplo de una composición oral:
10% en peso de sorbitol,
10% en peso de glicerol,
15% en peso de etanol,
15% en peso de propilenglicol,
0,5% en peso de lauril sulfato sódico,
0,25% en peso de metilcocil taurato sódico,
0,25% en peso de copolímero de bloque de polioxipropileno/polioxietileno,
0,10% en peso de saborizante de menta,
0,1 a 0,5% en peso de un compuesto de fórmula (1), y
48,6% en peso de agua.
La composición oral de conformidad con el invento puede adoptar forma de, por ejemplo, un gel, una pasta, una crema o un preparado acuoso (colutorio).
La composición oral de conformidad con el invento puede comprender también compuestos que liberen iones de fluoro que son efectivos contra la formación de caries, por ejemplo sales de fluoro inorgánicas, por ejemplo fluoruro sódico, potásico, amónico o cálcico, o sales de fluoruro orgánico, por ejemplo fluoruros amínicos, que se conocen con la marca Olafluor.
Las 4-aminopirimidinas de fórmula (1) utilizadas de conformidad con el invento son también apropiadas para el tratamiento, especialmente conservación, de materiales de fibra textil. Estos materiales son materiales de fibra sin teñir y teñidos o estampados, por ejemplo de seda, lana, poliamida o poliuretanos, y especialmente materiales de fibra celulósica de todo tipo. Estos materiales de fibra son, por ejemplo, fibras de celulosa natural, tal como algodón, lino, yute y cáñamo, así como celulosa y celulosa regenerada. Materiales de fibra textil apropiados preferidos son los obtenidos de algodón.
Las 4-aminopirimidinas de conformidad con el invento son apropiadas también para el tratamiento, especialmente para impartir propiedades antimicrobianas o para preservación, de plásticos tal como, por ejemplo, polietileno, polipropileno, poliuretano, poliéster, poliamida, policarbonato, latex, etc. Por consiguiente campos de uso son, por ejemplo, cubriciones de suelos, revestimientos plásticos, contendores de plástico y materiales de envasado; utensilios de cocina y baño (por ejemplo cepillos, cortinas de ducha, esponjas, alfombrillas de baño), latex, materiales de filtro (filtro de aire y agua), artículos de plástico utilizados en el campo de medicina tal como, por ejemplo, materiales de vendaje, jeringas, catéteres, etc., llamados "dispostivos médicos", guantes y colchones.
Papel, por ejemplo papeles utilizados para fines de higiene, también pueden proporcionarse con propiedades antimicrobinas utilizando las 4-aminopirimidinas de conformidad con el invento.
También es posible para tejidos sin tejer tales como, por ejemplo, pañales, toallas sanitarias, salva slips, y paños para higiene y usos domésticos, para proporcionarles propiedades antimicrobianas de conformidad con el invento.
Las 4-amnopirimidinas de fórmula (1)se utilizan también en formulaciones de lavado y limpieza tales como, por ejemplo agentes de lavado líquidos o en polvo o ablandadores.
Las 4-aminopirimidinas de fórmula (1) pueden utilizarse también especialmente en limpiadores domésticos y de uso general para la limpieza y desinfección de superficies duras.
Un preparado de limpieza tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% de un compuesto de fórmula (1)
3,0% de octil alcohol 4EO
1,3% de poliglucósido C8-C10 de alcohol graso
3,0% de isopropanol
agua hasta 100%
En adición a la preservación de productos cosméticos y domésticos, es también posible la preservación de productos técnicos, la provisión de productos técnicos con propiedades antimicrobianas y uso como biocida en procesos técnicos, por ejemplo en el tratamiento de papel, especialmente en licores de tratamiento de papel, espesantes de impresión de derivados de almidón o celulosa, revestimientos superficiales y pinturas.
Las 4-aminopirimidinas de fórmula (1) son también apropiadas para el tratamiento antimicrobiano de madera y para el tratamiento antimicrobiano de cuero, la preservación de cuero y la provisión de cuero con propiedades antimicrobianas.
Los compuestos de conformidad con el invento son también apropiados para la protección de productos cosméticos y productos domésticos de daño microbiano.
Los ejemplos que siguen ilustran, pero sin limitación, el presente invento.
Ejemplos de realización Ejemplo 1 Esquema Reaccional Procedimiento operativo general para síntesis paralela de 4-aminopirimidinas 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Preparación de 4-cloro-6-metil-2-fenilpirimidina
Se hace reaccionar 2,2 g de clorhidrato de benzamidina (14,05 mmol), en 10 ml de EtOH absoluto, con 5,43 ml (14,05 mmol) de solución de etanolato sódico al 20% y luego se condensa con 12,66 g de metilacetoacetato (14,29 mmol) durante 4 horas a 90ºC.
Se concentra el producto crudo mediante evaporación y se recoge en 30 ml de tolueno. Se adicionan 4,31 g de oxicloruro de fósforo (28,1 mmol) y se calienta la mezcla reaccional a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento hasta 20ºC se neutraliza el exceso con solución de hidróxido sódico y se diluye la mezcla con acetato de etilo y luego se lava con agua y solución saturada de cloruro sódico.
Se seca la solución de producto sobre sulfato sódico y se concentra mediante evaporación. Se obtienen 2,2 g de 4-cloro-6-metil-2-fenilpirimidina (77,7% de la teoría).
Ejemplo 2 Reacción de 4-cloro-6-metil-2-fenilpirirmidina con monoaminas
Se calientan 20,5 mg de 4-cloro-6-metil-2-fenilpirimidina (0,1 mmol) con 3 equivalentes de monoaminas (0,3 mmol) en 0,5 ml de dioxano absoluto a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriamiento se concentran los productos en vacío, se recoge en t-BuOH/agua 4/1 y se liofiliza. Los productos finales se analizan mediante LC-MS.
Ejemplo 3 Carga de resina de poliestireno de cloruro de tritilo con N,N-bis(3-aminopropil)metilaminas y reacción con 4,6-dicloro-2,5-difenilpirimidina
En cada caso se sacuden 50 mg de resina (1,29 mmol/g) en 1 ml de DMF con 94 mg de N,N-bis(3-aminopropil)metilamina (0,645 mmol) a 25ºC durante 3 horas. Se separa por filtración la resina y se lava con DCM, MeOH, THF, MeOH y DCM y se seca en vacío.
La resina se sacude en 1 ml de DMF con 0,194 g de 4,6-dicloro-2,5-difenilpirimidina (0,645 mmol) y 90 \mul de trietilamina (0,645 mmol) a 25ºC durante 3 horas.
La resina se separa por filtración y se lava con DCM, MeOH, THF, MeOH, DCM y MeOH y se seca en vacío.
Ejemplo 4 Reacción en paralelo de resinas de 4-amino-6-cloro-1,5-difenilpirimidina-TCP con diversos ácidos borónicos y disociación
La resina se calienta con 126,1 g de carbonato de cesio (6 eq., 0,387 mmol) y 300 \mul de una solución de tolueno de 0,1 eq. de un catalizador de paladio (WO 01/16057) a 95ºC durante 15 minutos. Después de la adición de 3 eq. de un ácido borónico, disuelto en 700 \mul de solución de tolueno se calienta la mezcla a 90ºC durante 1 horas.
Después de enfriamiento se separa por filtración la resina y se lava con DMF, MeOH, THF, MeOH y DCM y se seca en vacío.
Los productos se disocian utilizando 1,5 ml de una solución al 5% de TFA/DCM a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se lava la resina con 1 ml de DCM y 1 ml de MeOH y se concentran las soluciones combinadas hasta sequedad mediante evaporación. Los productos finales se analizan mediante LC-MS.
Ejemplo 5 Preparación de 4-cloro-6-metil-2-tolilpirimidina
Se hacen reaccionar 2,5 g de clorhidrato de 4-metil-benzamidina (14,65 mmol) en 10 ml de EtOH absoluto con 5,66 ml de una solución al 20% de etanolato sódico (14,65 mmol) y luego se condensa con 1,73 g de acetoacetato de metilo (14,88 mmol) a 90ºC durante 4 horas. Se concentra el producto crudo mediante evaporación y se recoge en 30 ml de tolueno. Se adicionan 6,74 g de oxicloruro de fósforo 44,0 mmol) y se calienta la mezcla reaccional a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento hasta 20ºC se neutraliza el exceso con solución de hidróxido sódico y se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato sódico saturada y luego con agua. Se concentra la solución de producto mediante evaporación y se separa mediante cromatografía de columna (hexano/EE: 5/1). Se obtienen 2,1 g de 4-cloro-6-metil-2-tolilpirimidina (66,5% de la teoría).
RMN: 1H (ppm en DMSO): 2,4, s, 3H; 2,55, s, 3H; 7,3, d, 2H; 7,5,s, 1H; 8,25, d, 2H.
Ejemplo 6 Reacción de 4-cloro-6-metil-2-(4-metil)-fenilpirimidina con monoaminas
Se calientan 21,9 mg de 4-cloro-6-metil-2-(4-metil)-fenilpirimidina (0,1 mmol) con 3 eq. de monoaminas (0,3 mmol) en 0,5 ml de dioxano absoluto a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriamiento se concentraron los productos en vacío, se recoge en t-BuOH/agua 4/1 y se liofiliza. Los productos finales se analizan mediante LC-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación de 4-cloro-2-isopropil-6-metilpirimidina
Se disuelven 76,1 g de 2-isopropil-6-metil-4-pirimidinol [2814-20-2] (500 mmol) en 300 ml de tolueno a 90ºC. Se adicionan a gotas 80,5 g de oxicloruro de fósforo (525 mmol) entre 90 y 103ºC y se calienta la mezcla reaccional a 110ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento hasta 20ºC se ajusta la mezcla reaccional hasta pH 8 utilizando solución de hidróxido sódico 4M, con enfriamiento. Se separa la fase acuosa y se extrae con 100 ml de tolueno. Se lavan las fases orgánicas combinadas tres veces con 100 ml de agua cada vez y se seca a TA bajo 2 mbar. Se obtienen 89,7 g (105%; contiene tolueno).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Determinación de la concentración inhibidora mínima (valor MIC) en placas de microtitulación Medio nutriente
Caldo de caseina/peptona de soja para la preparación de pre-cultivos de bacterias t levadura de prueba.
Ejemplos de organismos de prueba
Bacterias:
Pseudomonas aeruginosa CIP A-22 (=PA)
\quad
Escherichia coli NCTC 8196 (=EC)
\quad
Staphylococcus auereus ATCC 9144 (=SA)
\quad
Candida albicans ATCC 10231 (=CA)
Procedimiento
Se pre-disuelve las sustancias de prueba en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se prueba en una serie de dilución de 1:.2.
Se cultivan bacterias y levaduras durante la noche en caldo CASO.
Todas las suspensiones de organismos de prueba se ajustan a una cuenta de organismos de 1-5 10^{6} CFU/ml utilizando solución de cloruro sódico al 0,85%.
Las sustancias de prueba se pre-pipetan en placas de microtitulación en cantidades de 8 \mul por pocillo.
Las suspensiones de organismos pre-ajustadas se diluyen 1:100 en caldo CASO y se adicionan en cantidades de 192 \mul por pocillo a las sustancias de prueba.
Las partidas de prueba se incuban durante 48 horas a 37ºC.
Después de incubación se determina el crecimiento en base de la turbidez a las partidas de prueba (densidad óptica) a 620 nm en un lector de microplacas.
La concentración inhibidora mínima (valor Mic) es la concentración de sustancia con la que (comparado con el desarrollo del control) se observa una inhibición de crecimiento apreciable (\leq 20% de crecimiento) de organismos de prueba.
Se utilizan tres placas de microtitulación para cada organismo de prueba y concentración de sustancia. Todas las sustancias se prueban en duplicado.
\newpage
Los resultados de pruebas microbiológicas se recogen en la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
Ejemplo 13 Determinación de la concentración inhibidora mínima (valor MiC) en placas de microtitulación
El medio nutriente y procedimiento de prueba corresponden al ejemplo 10.
Como organismos de prueba se utilizó:
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Actynomyces viscosus ATCC 43146
Los resultados de prueba microbiológicos se recogen en la Tabla 5:
20

Claims (19)

1. Empleo de una 4-aminopirimidina de fórmula
21
en donde
R_{1}
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C_{6}-C_{10} que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; o un radical pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridacina, piridina, piracina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxano, 1,2-oxazina, 1,3-oxacina, 1,4-oxazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolidina, piperidina, morfolina o tioformolina; o ciclo-alquilo C_{3}-C_{7};
R_{2}
es hidrógeno; alquilo C-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno; difenilo o arilo C_{4}-_{110} que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; un radical heteroarilo de 5 a 7 miembros; o ciclo-alquilo C_{3}-C_{7};
R_{3}
es hidrógeno; fenilo o alquilo C_{1}-C_{5} que está no sustituido o sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
R_{4}
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{10}; fenilo; o un radical heteroarilo de 5 a 7 miembros;
R_{5} 
\hskip0.43cm
es NR''R'''-alquilo C_{1}-C_{20} que está no sustituido o sustituido por un radical heterocíclico o no interrumpido o
{}\hskip0.89cm interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
- o por un radical heterocíclico bivalente; o
R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno que los enlaza, forma un radical de fórmula (1a)
22
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{3};
R'' y R''' son cada uno, independientemente, hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; o hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5};
X 
\hskip0.57cm
es 23
R''''
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; y
n_{1} y n_{2} tienen cada uno, independientemente, un valor de 1 a 8;
en el tratamiento antimicrobiano de superficies.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{5} 
\hskip0.43cm
es R''R'''N-alquilo C_{1}-C_{20} que está ininterrumpido o interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
- o por un radical heterocíclico bivalente;
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{5};
\global\parskip0.950000\baselineskip
R'' y R''' son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno; o metilo;
y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en l reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{5}
es R''R'''N-alquilo C_{1}-C_{20} que está ininterrumpido o interrumpido por
24 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{5} 
\hskip0.43cm
es R''R'''N-alquilo C_{5}-C_{20} que está no interrumpido o interrumpido por uno o mas grupos -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
-;
R'
es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{5}; y
R'' y R''' son cada uno, independientemente, hidrógeno; o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde
R_{5}
es R''R'''N-alquilo C_{5}-C_{20}; y
R'' y R''' son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno; o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno que los enlaza forman un radical de la fórmula (1a), en donde
R''''
es hidrógeno; o piridil-alquilo C_{1}-C_{3}; y n_{1} y n_{2} son cada uno 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R_{1}
es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; fenilo que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; difenilo; ciclo-alquilo C_{3}-C_{7}; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; o tiazolilo; y R_{2} hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{5}; fenilo que está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5} o por amino; difenilo; ciclo-alquilo C_{3}-C_{7}; 3-piiridilo; 4-piridilo; 2-tiofenilo; 3-tiofenilo; o tiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{3}
es hidrógeno o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde
R_{4}
es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso de conformidad con la reivindicación 1, respecto a compuestos de fórmula
25
en donde
\global\parskip1.000000\baselineskip
X 
\hskip0.43cm
es -O- o -
\delm{N}{\delm{\para}{R'}}
-;
R'
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
n
es 1-3; y
m
es 1-3;
y
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de conformidad con las reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) se utiliza en el tratamiento antimicrobiano, desodorización y desinfección de la piel, mucosa y cabello.
12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) se utiliza en el tratamiento de materiales de fibra textil.
13. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) se utiliza en la preservación.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) se utiliza en formulaciones de lavado y limpieza.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) se utiliza en impartir propiedades antimicrobianas a, y preservar, plásticos, papel, tejidos sin tejer, madera o cuero.
16. Uso de un compuesto de fórmula (1), en impartir propiedades antimicrobianas a, y preservar, productos técnicos, especialmente espesantes de impresión de almidón o de derivados de celulosa, revestimientos superficiales y pinturas.
17. Uso de un compuesto de fórmula (1), como un biocida en procesos técnicos.
18. Un preparado de cuidado personal que comprende de 0,01 a 15% en peso, basado en el peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1), y adyuvantes cosméticamente tolerables.
19. Una composición oral que comprende de 0,01 a 15% en peso, basado en el peso total de la composición, de un compuesto de fórmula (1), y adyuvantes oralmente tolerables.
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