ES2290734T3 - Procedimiento de preparacion de la 11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)-dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de la 11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)-dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de obtención de la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f][1, 4]tiaze-pina, de fórmula (I) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado por el hecho de que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III): (II) (III) donde X significa un grupo saliente y P un grupo protector de alcoholes resistente a condiciones alcalinas, en presencia de una base, seguido de una etapa de desprotección y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de un compuesto farmacéuticamente
activo.
En la patente EP 240228 se describe un compuesto
dibenzotiazepínico de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
útil por su actividad
antidopaminérgica, por ejemplo, como antipsicótico y neuroléptico,
actualmente conocido bajo la DCI de
quetiapina.
En dicha patente se describe la obtención del
compuesto de fórmula (I) por reacción de un iminocloruro,
concretamente la
11-cloro-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
o bien de su correspondiente iminotioéter con
2-(2-piperazin-1-il-etoxi)
etanol.
En una patente posterior, EP 282236, se describe
la preparación del compuesto de fórmula (I) por reacción del mismo
iminocloruro con piperazina, seguida de reacción del producto
obtenido en forma de clorhidrato con
cloro-etoxietanol.
Sin embargo, dichos procedimientos se realizan a
altas temperaturas (a reflujo de xileno (Teb =
137-140ºC), y de mezclas de propanol y
N-metilpirrolidona) durante un largo periodo de
tiempo, entre 24 y 30 h, requiriendo además un gran exceso de
reactivo para evitar reacciones de dialquilación, no deseadas.
Posteriormente, la solicitud internacional WO
0155125 describe un procedimiento distinto a los anteriores para la
obtención del compuesto de fórmula (I). Dicho procedimiento consiste
en la reacción de un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina con
etilenglicol. Este procedimiento requiere tanto el uso de sodio, un
agente de desprotonación extremadamente fuerte, para generar el
correspondiente anión como el empleo de un gran exceso de
etilenglicol (30 equivalentes) para minimizar la reacción de
disustitución. Posteriormente, el exceso de etilenglicol debe
extraerse con gran cantidad de agua, generándose en consecuencia un
gran volumen de residuales acuosos.
Por otro lado, la solicitud internacional WO
9906381 describe un procedimiento de purificación del compuesto de
fórmula (I), quetiapina base, por cristalización y aislamiento como
sólido. Sin embargo, la puesta en práctica de dicho procedimiento
no ha permitido la obtención de quetiapina base en forma
cristalina.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, un nuevo procedimiento para la obtención de la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, que comprende la reacción entre
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
de fórmula (II), y un compuesto de fórmula
(III):
donde X significa un grupo saliente
y P un grupo protector de alcoholes resistente a condiciones
alcalinas, en presencia de una base, seguido de una etapa de
desprotección y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En la presente invención por "un grupo
protector de alcoholes resistente a condiciones alcalinas" se
entiende un grupo protector de alcoholes resistente a un pH > 10
en condiciones acuosas. Véase además "Protective Groups in
Organic Synthesis, 3^{rd} edition, T.W. Greene, Wiley
Interscience, chapter 2" sobre grupos protectores de
alcoholes.
En la presente invención por "en presencia de
una base" se entiende en presencia de una base orgánica o
inorgánica alcalina o alcalinotérrea. Tales como hidróxidos o
carbonatos alcalinos o alcalinotérreos.
Ventajosamente, el uso del intermedio de fórmula
(III) que tiene el grupo hidroxilo protegido evita, sin la adición
de un exceso de reactivo, que tengan lugar las reacciones de
disustitución no deseadas.
El grupo saliente X, (véase M.B. Smith, J.
March. March's Advanced Organic Chemistry, 5^{th} Edition, New
York (USA): John Wiley & Sons; 2001, pp 446), puede ser halógeno
o un grupo alquilsulfoniloxi, tal como mesilato, triflato,
nonaflato y tresilato, o bien arilsulfoniloxi, tal como, tosilato,
brosilato, nosilato. Preferentemente, X es cloro o un grupo
p-toluensulfoniloxi (tosilato).
Preferentemente, el grupo protector P es de tipo
éter, tal como metil-, etil- o benciléter, todos ellos
opcionalmente sustituidos.
También preferentemente, el grupo protector P es
un grupo tetrahidropiranilo, bencilo o tritilo (trifenilmetilo). Y
más preferentemente, P es un grupo tritilo.
La reacción puede llevarse a cabo en un amplio
margen de temperaturas comprendido entre 0ºC y 130ºC.
Preferentemente, en un margen de 25-70ºC cuando P es
tetrahidropiranilo, de 40 a 70ºC cuando P es benzilo y de
80-120ºC cuando P es tritilo.
Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con
la invención se efectúa por reacción de transferencia de fase entre
el compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III) en
presencia de un catalizador de transferencia de fase.
Ventajosamente, una reacción de transferencia de fase permite llevar
a cabo la reacción en condiciones suaves de temperatura, tiempos de
reacción más cortos.
Ventajosamente, la reacción de transferencia de
fase entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula
(III) puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente orgánico,
evitando así el uso de disolventes tóxicos.
Preferentemente, el catalizador de transferencia
de fase utilizado se selecciona entre bisulfato de
tetrabutilamonio, Aliquat 336, yoduro de tetrabutilamonio, y éter
18-corona-6.
Preferentemente, la base es un hidróxido
alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en forma
sólida o en disolución acuosa.
La reacción transcurre a través del intermedio
de fórmula (IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde P es tal y como se ha
definido
anteriormente.
Si se desea, el intermedio de fórmula (IV) puede
aislarse posteriormente por extracción con un disolvente orgánico,
preferentemente tolueno.
A continuación, se lleva acabo la etapa de
desprotección, que puede efectuarse por métodos convencionales.
Preferentemente, la desprotección se lleva cabo por hidrólisis del
intermedio (IV) en medio ácido para rendir el compuesto de fórmula
(I).
Así, cuando el grupo protector P es
tetrahidropiranilo, preferentemente, el intermedio de fórmula (IV)
no se aísla y se lleva a cabo la hidrólisis directamente en
presencia de un ácido mineral acuoso.
Cuando el grupo protector P es bencilo,
preferentemente, se aísla el intermedio y se lleva a cabo la
desprotección mediante hidrólisis ácida, por ejemplo, con una
solución de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético.
Y, ventajosamente, cuando el grupo protector P
es tritilo, el intermedio de fórmula (IV) obtenido es un sólido
cristalino. Este hecho permite su purificación por recristalización
en disolventes orgánicos, tales como metanol, etilmetilcetona o
mezcla de los mismos. Con ello se consigue una elevada pureza de
este producto. A continuación, dicho intermedio recristalizado, se
hidroliza ulteriormente al compuesto final de fórmula (I) en
presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico o ácido
clorhídrico, preferentemente ácido
p-toluensulfónico, en un disolvente orgánico tal
como tolueno, metanol, isopropanol o mezcla de los mismos y, si se
desea, en presencia de agua. El compuesto de fórmula (I) así
obtenido es de muy elevada pureza, no siendo necesaria ninguna
purificación ulterior del mismo.
Por otro lado, cuando la desprotección del
intermedio (IV) se lleva a cabo en presencia de ácido o anhídrido
acético, es posible que tenga lugar la formación del intermedio de
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en cuyo caso se lleva a cabo, a
continuación, una saponificación a temperatura ambiente para obtener
el producto final de fórmula
(I).
Finalmente, si se desea, se obtiene el compuesto
de fórmula (I) en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, se obtiene el hemifumarato.
El intermedio de fórmula (II) puede obtenerse
según se describe en la patente CH 422793, por reacción del
iminocloruro citado anteriormente con
2-piperazinil-1-etanol.
El intermedio de fórmula (III) puede
obtenerse:
a) a partir del intermedio de fórmula (VI),
por protección del grupo hidroxilo
con un grupo P protector de alcoholes resistente a condiciones
alcalinas, mediante métodos convencionales descritos en la
literatura,
o
b) a partir de un intermedio de fórmula
(VII)
por introducción del grupo saliente
X mediante métodos convencionales, tal como por reacción de
halodeshidroxilación por tratamiento con ácidos hidrácidos de
fórmula general HX o con haluros de ácidos inorgánicos tales como
cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo o por tratamiento con
un cloruro de alquil o arilsulfonilo en presencia de una
base.
En particular, el intermedio de fórmula III,
donde P es tetrahidropiranilo (IIIa):
y X es Cl o
p-toluensulfoniloxi,
puede obtenerse fácilmente por reacción del
2-cloroetanol con
3,4-dihidro-2H-pirano
en presencia de diversos catalizadores, según se describe en la
literatura (Synlett (1999), 8, 1261-1262) cuando X =
Cl, y
puede obtenerse por reacción de
3,4-dihidro-2H-pirano
con exceso de etilenglicol en presencia de ácido
p-toluensulfónico, seguido de tratamiento con
cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de
trietilamina, según se describe en la literatura (J. Org. Chem.
(1993), 58(16), 4315-4325) cuando X =
p-toluensulfoniloxi.
En particular, el intermedio de fórmula III,
donde P es bencilo (IIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
y X es
Cl,
puede obtenerse por distintos procedimientos
descritos en la literatura como, por ejemplo por tratamiento de la
sal de litio de etilenglicol con bromuro de bencilo, seguido de
tratamiento con cloruro de tionilo, en presencia de piridina (J.
Org. Chem.,(1979), 44 (7), 1163-1166).
En particular, el intermedio de fórmula III,
donde P tritilo (IIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
y X es Cl puede obtenerse por
reacción de trifenilclorometano con 2-cloroetanol en
presencia de piridina, según se describe en la literatura (Farmaco
(1949), 4,
45-48).
A continuación y a título explicativo aunque no
limitativo de la invención se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
A 26,2 mL de solución acuosa de hidróxido sódico
del 50% se añaden sucesivamente 5 g (14,7 mmols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
10,43 g (63,4 mmols) de
2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano
y 0,49 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Se calienta la
mezcla a 60ºC durante 6 horas con buena agitación. Se enfría a
20-25ºC y se añaden 45 mL de tolueno y 26 mL de agua
con agitación. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con
agua (2 x 26 mL). A la fase toluénica se añaden 32 mL de agua y 5 mL
de ácido clorhídrico del 35% y se agita la mezcla bifásica a
20-25ºC durante 3 horas. Se separan las fases y la
fase acuosa se lava sucesivamente con n-butanol (10
mL) y tolueno (10 mL). Se añaden a continuación 45 mL de tolueno y
solución acuosa de carbonato potásico del 10%, hasta alcanzar la
fase acuosa pH 10. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa
con tolueno (10 mL). Las fases orgánicas reunidas se evaporan a
sequedad a vacío, obteniéndose 4,80 g (85%) del producto del título
como un aceite amarillo claro.
IR (film), cm^{-1}: 3045, 2920, 2855, 1600,
1570, 1550, 1455, 1410, 1305, 1250, 1240, 1140,1115, 1016, 755.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 2,5-2,8 (m, 6H,
-CH_{2}-N(CH_{2}-)-CH_{2}-),
3,4-3,8 (m, 11H,
-CH_{2}-N(C=)-CH_{2}- +
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH),
6,8-7,6 (m, 8H, Ar).
\newpage
Ejemplo
2
A 10,43 g (63,4 mmols) de
2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano
se añaden sucesivamente 5 g (14,7 mmols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
5 g de hidróxido potásico en polvo y 0,49 g de catalizador
18-corona-6. Se calienta la mezcla a
40ºC durante 6 horas con buena agitación. Se prosigue como en el
Ejemplo 1, llegándose a 4,65 g (82%) del producto del título como un
aceite amarillo claro, que presenta espectros de IR y de
^{1}H-RMN idénticos a los del producto obtenido en
el Ejemplo 1.
Ejemplo
3
A 10,43 g (63,4 mmols) de
2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano
se añaden sucesivamente 5 g (14,7 mmols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
5 g de hidróxido potásico en polvo y 0,49 g de catalizador Alicuat
336. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 20 horas con buena
agitación. Se prosigue como en el Ejemplo 1, llegándose a 4,23 g
(75%) del producto del título como un aceite amarillo claro, que
presenta espectros de IR y de ^{1}H-RMN idénticos
a los del producto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo
4
A 26,2 mL de solución acuosa de hidróxido sódico
del 50% se añaden sucesivamente 5 g (14,7 mmols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
19 g (63,3 mmols) de p-toluensulfonato de
2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etilo
y 0,5 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Se calienta la
mezcla a 60-65ºC durante 8 horas con buena
agitación. Se prosigue como en el Ejemplo 1, llegándose a 5,08 g
(90%) del producto del título como un aceite amarillo claro, que
presenta espectros de IR y de ^{1}H-RMN idénticos
a los del producto obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo
5
A 26,2 mL de solución acuosa de hidróxido sódico
del 50% se añaden sucesivamente 5 g (14,7 mmols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol,
10,81 g (63,3 mmols) de bencil-(2-cloroetil)-éter
y 0,49 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Se calienta la
mezcla a 60ºC durante 9 horas con buena agitación. Se enfría a
20-25ºC y se añaden 45 mL de tolueno y 26 mL de agua
con agitación. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con
agua (2 x 26 mL). A la fase toluénica se añaden 75 mL de agua y 5 mL
de ácido clorhídrico del 35% y se agita la mezcla bifásica a
20-25ºC durante 5 min. Se separan las fases y la
fase toluénica se lava con 10 mL de agua. A las fases acuosas
reunidas se añaden 90 mL de tolueno y 10 mL de hidróxido amónico
del 25% con agitación. Se separan las fases y la fase orgánica se
evapora a sequedad a vacío, obteniéndose 6,49 g (93%) de
11-{4-[2-(2-bencil-oxi-etoxi)etil]piperazin-1-il}-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
como un aceite amarillo.
IR (film), cm^{-1}: 3040, 2850, 1585, 1550,
1430, 1290, 1090, 1000, 725.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta(ppm): 2,4-2,8 (m, 6H,
-CH_{2}-N(CH_{2}-)-CH_{2}-),
3,4-3,8 (m, 10H,
-CH_{2}-N(C=)-CH_{2}- +
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-),
4,6 (s, 2H,
-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}),
6,8-7,6 (m, 13H, Ar).
Se añade 1 g (2,11 mmol) de
11-{4-[2-(2-benciloxietoxi)etil]piperazin-1-il}-dibenzo[b,f]-[1,4]tiazepina
a una mezcla formada a partir de 5 mL de HBr al 33% en ácido
acético y 5 mL de ácido acético. Se mantiene la mezcla a
20-25ºC con agitación durante 1,5 h. Se concentra a
vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se trata con 25 mL de
agua y 25 mL de diclorometano, se neutraliza con NaHCO_{3} sólido
y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con diclorometano
(25 mL) y las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico
anhidro y se evaporan a sequedad a vacío, obteniéndose 0,8 g (89%)
de acetato de
2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etoxi]etilo
como aceite amarillo.
IR (film), cm^{-1}: 3045, 2940, 2860, 1725,
1600, 1560, 1440, 1290, 1235, 1110, 1035, 1000, 750, 730.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta (ppm): 2,05 (s, 3H, -COCH_{3}), 2,5-2,8
(m, 6H,
-CH_{2}-N(CH_{2}-)-CH_{2}-),
3,4-3,8 (m, 8H,
-CH_{2}-N(C=)-CH_{2}- +
-CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,2 (t, 2H,
-CH_{2}-OAc), 6,8-7,6 (m, 8H,
Ar).
Se añaden 0,27 g (4,09 mmol) de hidróxido
potásico en polvo a una solución de 0,65 g (1,53 mmol) de acetato
de
2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etoxi]etilo
en 7 mL de metanol. Se mantiene la mezcla a 20-25ºC
con agitación durante 3 h y se concentra a sequedad a vacío. El
residuo se trata con 25 mL de HCl 1 N. La solución resultante se
lava con 5 mL de n-Butanol y 25 mL de tolueno. La
fase acuosa se basifica a pH 10 con solución acuosa de hidróxido
sódico del 20% y se extrae sucesivamente con 25 y 10 mL de tolueno.
Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad a vacío para
obtener 0,55 g (94%) del producto del título como un aceite
amarillo claro, que presenta espectros de IR y de
^{1}H-RMN idénticos a los del producto obtenido
en el Ejemplo 1.
Ejemplo
6
Una mezcla de 40 g (0,12 mols) de
2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-piperazin-1-il)etanol
y 44 g (0,14 mols) de tritil-(2-cloroetil)-éter se
calienta lentamente a 100-110ºC hasta conseguir
fusión total de la mezcla. Se inicia la agitación y se adicionan 4
fracciones de 5 g de hidróxido potásico en polvo a lo largo de
45-60 min, manteniendo la temperatura en
110-115ºC. Se añaden 1,6 g de catalizador
18-corona-6 y se mantiene la mezcla
en agitación a 110-115ºC durante 2 horas. Se añaden
lentamente 300 mL de tolueno hasta disolver la mezcla de reacción y
a continuación 100 mL de agua. Se deja enfriar a
20-25ºC y se separan las fases. Se lava la fase
orgánica con una solución de 5 g de cloruro sódico en 50 mL de agua
y la fase orgánica se evapora a sequedad a vacío. El residuo se
disuelve por adición de 80 mL de tolueno y 160 mL de metanol a
40ºC. Se mantiene la mezcla en agitación a 35-40ºC y
se precipita el producto por adición lenta de 250 mL de metanol. La
suspensión se enfría a 0-5ºC y se filtra el sólido,
que se seca a 45ºC, obteniéndose un crudo de 64 g de
11-{4-[2-(2-tritiloxietoxi)etil]piperazin-1-il}dibenzo-[b,f][1,4]tiazepina
con una riqueza del 90-92%.
El producto crudo anterior se purifica por
recristalización de una mezcla a reflujo de 125 mL de
etilmetilcetona y 200 mL de metanol. Se enfría lentamente hasta
20-25ºC y se mantiene la mezcla en agitación a esta
temperatura durante 1 hora. A continuación se enfría hasta
0-5ºC. El sólido obtenido se filtra, se lava con 50
mL de una mezcla fría de metanol/etilmetilcetona (5:1) y finalmente
con 60 mL de metanol frío. El producto se seca a 45ºC, obteniéndose
60,8 g (82%) de
11-{4-[2-(2-tritiloxietoxi)etil]piperazin-1-il}dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
como un sólido amarillo claro de elevada pureza (> 99,5%).
p.f.: 119-121ºC.
IR (KBr), cm^{-1}: 3055, 2940, 2800, 1575,
1560, 1450, 1385, 1245, 1015, 765, 705.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta(ppm): 2,4-2,8 (m, 6H,
-CH_{2}-N(CH_{2}-)-CH_{2}-),
3,2 (t, 2H, -CH_{2}-O-Tr),
3,4-3,8 (m, 8H,
-CH_{2}-N(C=)-CH_{2}- +
-CH_{2}-O-CH_{2}-),
6,8-7,6 (m, 23H, Ar).
Una mezcla de 1 Kg (1,6 mols) de
11-{4-[2-(2-tritiloxietoxi)etil]piperazin-1-il}dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina,
3,5 L de tolueno, 1,5 L de metanol y 0,468 Kg de ácido
p-toluensulfónico monohidrato se lleva a reflujo
durante 4 horas. Se evapora el disolvente a sequedad a vacío y el
residuo se disuelve por adición de 5 L de agua, 2 L de tolueno y
0,2 L de ácido clorhídrico del 35% con agitación. Se separan las
fases. La fase orgánica se extrae con 0,6 L de agua. A las fases
acuosas reunidas se añaden 2,7 L de tolueno y solución acuosa de
hidróxido sódico del 50% hasta pH 9,5. Se decantan las fases y la
fase acuosa se extrae con 0,6 L de tolueno. Las fases orgánicas
reunidas se filtran a través de tierra de diatomeas y se evaporan a
sequedad a vacío, obteniéndose 0,580 Kg (95%) del producto del
título como una acei-
te amarillo claro, que presenta espectros de IR y de ^{1}H-RMN idénticos a los del producto obtenido en el Ejemplo 1.
te amarillo claro, que presenta espectros de IR y de ^{1}H-RMN idénticos a los del producto obtenido en el Ejemplo 1.
A una disolución agitada del residuo anterior de
0,580 (1,52 mols) de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
en 3,06 L de metanol se añaden 94,4 g (0,81 mols) de ácido fumárico
a 20-25ºC. Precipita un sólido al cabo de
5-15 min. Se mantiene la agitación a
20-25ºC durante 30 min. Se calienta de nuevo la
suspensión a reflujo durante 5 min y se enfría a
10-15ºC. Se agita la suspensión a esta temperatura
durante 1 hora. Se filtra el sólido que se lava con metanol frío (2
x 0,5 L) y se seca a vacío a 45ºC, obteniéndose 0,63 Kg (94%) del
producto del título de elevada pureza (> 99,7%).
p.f.: 172-174ºC
IR (KBr), cm^{-1}: 3320, 3075, 2945, 2870,
1575, 1415, 1335, 1130, 1085, 990, 795, 770.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD),
\delta (ppm): 3,1-3,5 (m, 6H,
-CH_{2}-N(CH_{2}-)-CH_{2}-),
3,5-3,9 (m, 10H,
-CH_{2}-N(C=)-CH_{2}- +
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH),
6,6 (s, 1H, ½ fumarato), 6,9-7,6 (m, 8H, Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de Patente Europea. Aunque se haya tenido un gran
cuidado en recoger las referencias, no puede excluirse la presencia
de errores u omisiones y por ello la EPO declina cualquier
responsabilidad a este respecto.
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- \bullet WO 9906381 A [0007]
- \bullet EP 282236 A [0004]
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\bulletSynlett, 1999, vol. 8,
1261-1262 [0030].
\bulletJ. Org. Chem., 1993,
vol. 58 (16), 4315-4325 [0030].
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\bulletFarmaco, 1949, vol. 4,
45-48 [0032].
Claims (13)
1. Procedimiento de obtención de la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, caracterizado por el hecho de que
comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un
compuesto de fórmula
(III):
donde X significa un grupo saliente
y P un grupo protector de alcoholes resistente a condiciones
alcalinas, en presencia de una base, seguido de una etapa de
desprotección y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción entre dicho
compuesto de fórmula (II) y dicho compuesto de fórmula (III) se
efectúa por transferencia de fase en presencia de un catalizador de
transferencia de fase.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que dicho catalizador de
transferencia de fase se selecciona entre bisulfato de
tetrabutilamonio, Aliquat 336, yoduro de tetrabutilamonio, y éter
18-corona-6.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de
transferencia de fase se lleva a cabo en ausencia de disolvente
orgánico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha base es una base
orgánica o inorgánica, alcalina o alcalinotérrea.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que dicha base es un hidróxido
o carbonato alcalino o alcalinotérreo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicha base es un hidróxido
alcalino en forma sólida o en disolución acuosa.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que X es halógeno o un grupo
alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que X es un mesilato, triflato,
nonaflato, tresilato, tosilato, brosilato o nosilato.
10. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector de
alcoholes P es de tipo éter.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector de
alcoholes P de tipo éter se selecciona entre tetrahidropiranilo,
bencilo y tritilo (trifenilmetilo).
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector de
alcoholes P de tipo éter es tritilo.
13. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa de
desprotección comprende la hidrólisis en medio ácido de un
intermedio de fórmula (IV):
donde P tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
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