ES2294367T3 - Un metodo para fabricar ceftiofur. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar el ceftiofur de fórmula (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas que comprende, hacer reaccionar el tioéster [2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato de 2-benzotiazolilo de fórmula (II), con el ácido 7-amino-3-(2-furanilcarboniltiometil)-3-cefem-4-carboxílico de fórmula (III) en presencia de una mezcla de un disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua y en presencia de una base orgánica, y aislar el ceftiofur de fórmula (I) sustancialmente libre de impurezas mediante, a) añadir agua a la mezcla de reacción y repartir selectivamente las impurezas en la fase orgánica y el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en la fase acuosa, b) acidificar la fase acuosa que contiene el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en presencia de una mezcla que contiene un disolvente orgánico hidrosoluble y un disolvente orgánico insoluble en agua y en presencia de una disolución acuosa saturada de una sal que contiene un metal alcalino o alcalino-térreo, para repartir el ceftiofur (I) en la fase orgánica, y c) aislar el ceftiofur (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas mediante la evaporación del disolvente orgánico o precipitándolo mediante la adición de un codisolvente.
Description
Un método para fabricar ceftiofur.
La presente invención se refiere a un método
mejorado para fabricar el ceftiofur con gran pureza. En particular,
la presente invención se refiere a un método mejorado para fabricar
ceftiofur sustancialmente libre de impurezas.
El ceftiofur es un antibiótico de amplio
espectro de tercera generación, que se utiliza principalmente para
uso veterinario. Se conoce químicamente como ácido (6R,
7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazoil)(metoxiimino)acetil]amino]-3-[[(2-furanilcarbonil)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabicilo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
y se representa mediante la fórmula (I).
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El ceftiofur se vende comercialmente como la sal
de sodio y se comercializa bajo las marcas registradas Naxcel® y
Excenel® para la administración por vía parenteral en los animales
bovinos.
El ceftiofur se ha sintetizado mediante
cualquiera de los siguientes tres métodos, a saber,
I. El ceftiofur y sus sales, especialmente la
sal de sodio que se describe en la Patente de los EE.UU. nº
4.464.367 (Labeeuw et al.). La patente describe dos métodos
para preparar el ceftiofur (I) que comprende,
i) la amidificación en la posición 7 del ácido
7-amino-3-tiometilfuroil-3-cefem-4-carboxílico
con un derivado del ácido
[(2Z)-(2-tritilamino-4-tiazoil)metoxiimino]acético
adecuadamente activado tal como anhídrido mixto o un éster activado
para dar el ceftiofur (I) después de la desprotección necesaria;
ii) la funcionalización en la posición 3 de un
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-syn-metoxiimino]acetamidocefalosporánico,
es decir cefotaxima en forma de ácido, con ácido tiofuroico para
dar el ceftiofur (I).
La Patente de los EE.UU. nº 4.464.367 contiene
la descripción técnica para preparar el ceftiofur según el método
(I) que comprende hacer reaccionar el ácido
7-amino-3-tiometilfuroil-3-cefem-4-carboxílico
con el isómero syn del ácido
(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacético
activado con 1-hidroxibenzotriazol, seguido de la
retirada del grupo protector tritilo para dar el ceftiofur (I).
Sin embargo, para el método (II), además de la
secuencia de reacción ofrecida en la columna 3, líneas 25 a 35 que
describe la conversión de la cefotaxima en el ceftiofur (I), no se
facilita ninguna descripción técnica acerca de cómo se podría
realizar la conversión.
Los dos métodos para preparar el ceftiofur de
fórmula (I) se resumen en el Esquema (I)
\newpage
Esquema
I
Método para la preparación del
ceftiofur (I) como se describe en la Patente de los EE.UU. nº
4.464.367
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Además, la síntesis del ceftiofur según el
método I implica etapas adicionales de protección del grupo amino
del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acético
con cloruro de tritilo y la posterior desprotección en presencia de
ácido fórmico para dar el ceftiofur de fórmula (I). El método de
amidificación utiliza la diciclohexil-carbodiimida,
cara y tóxica, para preparar el éster activado del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiiminoacético
con el 1-hidroxibenzotriazol, lo que da lugar a la
formación de diciclohexilurea, que es difícil de retirar.
II. La Patente de los EE.UU. nº 6.458.949 B1
(Handa et al) (véanse también la Patente Europea EP nº
030294, la Patente de los EE.UU. nº 5.109.135 y la Patente de los
EE.UU. nº 5.109.131) describe otro método para preparar el
ceftiofur (I), que se resume en el Esquema II.
El método comprende hacer reaccionar el ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxiiminobutírico,
activado como el haluro del ácido, con el ácido
7-amino-3-tiometilfuroil-3-cefem-4-carboxílico
sililado para dar el correspondiente derivado
7-carboxamido que en el posterior tratamiento con
tiourea da el ceftiofur de fórmula (I). En la presente memoria, el
anillo de tiazol se forma después de la etapa de amidificación con
tiourea.
\newpage
Esquema
II
Método para preparar el
ceftiofur (I) como se describe en la Patente de los EE.UU. nº
6.458.949
B1
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El método descrito en la Patente de los EE.UU.
nº 6.458.949 B1 es complicado y tedioso, ya que implica la
preparación inicial del ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxiimino-butírico
que requiere cuatro etapas seguidas de la posterior reacción de
amidificación con el ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
y la ciclación con tiourea. Por lo tanto, el rendimiento total de
(I) es bajo, lo que lo convierte en un método comercialmente no
muy
atractivo.
atractivo.
III. La Patente de los EE.UU. nº 6.388.070
(Deshpande et al) enseña un método para la síntesis del
ceftiofur (I) y otros compuestos de cefalosporina como la
ceftriaxona y la ceftazidima, la cefixima, la cefpodoxima en forma
de ácido, el cefetamet y la cefotaxima en forma de ácido.
En la presente memoria, el ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acético
se activa como el tioéster al hacerlo reaccionar con el
2-mercapto-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
en presencia de cloruro de
bis-(2-oxo-oxazidinil)fosfínico.
Al hacer reaccionar el tioéster con compuestos de
7-amino-3-substituido-3-cefem
sililados en presencia de una base a temperaturas bajas da la
correspondiente
7-acilamido-3-sustituida-3-cefem-cefalosporina,
representada en el Esquema III, a continuación en la presente
memoria:
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Esquema
III
Método para preparar el
ceftiofur (I) que se describe en la Patente de los EE.UU. nº
6.388.070
B1
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La activación del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiiminoacético
con el
2-mercapto-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
es bastante lenta y requiere hasta 34 horas. Además, el método
utiliza un reactivo como el cloruro de
bis-(2-oxo-oxazidinil)-fosfínico
que es caro.
La referencia de la revista china Zhongguo Yiyao
Gongye Zazhi 2001, 32 (6), páginas 241-242 enseña un
método para preparar el ceftiofur que comprende hacer reaccionar el
ácido
7-amino-3-metil-sustituido-3-cefem-4-carboxílico
empleando el
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-syn-oxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo empleando diclorometano como
disolvente y en presencia de una base tal como trietilamina. Después
de completar la reacción, se paró la masa de reacción con agua y se
separó la capa acuosa. Se obtiene el ceftiofur ajustando el pH de la
capa acuosa con ácido clorhídrico diluido a pH 2,5, seguido de la
cristalización del ceftiofur impuro empleando acetona como
disolvente.
Además de los métodos anteriores, que utilizan
la activación del resto de ácido carboxílico del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiiminoacético
o del ácido
4-halo-3-oxo-2-metoxiiminobutírico
a través de la formación de un anhídrido mixto o de un éster
activado con 1-hidroxibenzotriazol o con
2-mercapto-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
o un cloruro de ácido, no hay informes de la síntesis del ceftiofur
(I) mediante otros métodos, especialmente a través de la utilización
de otros derivados reactivos de dichos compuestos carboxílicos.
Se han utilizado diferentes derivados reactivos
de compuestos del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-oxiiminoacético
para la síntesis de varios antibióticos de cefalosporina
3-sustituida que llevan un añadido de
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-oxiimino-acetamido
en la posición 7. Estos incluyen, por nombrar unos cuantos:
a) un derivado de haluro de aciloxifosfonio como
el descrito en la Patente de los EE.UU. nº 5.317.099 (Lee et
al.) para la síntesis de cefotaxima y ceftriaxona;
b) un derivado hidrohalúrico de haluro de
acetilsulfitodialquilformiminio como el descrito en la Patente de
los EE.UU. nº 5.037.988 (Meseguer et al.) para la síntesis de
cefotaxima, ceftriaxona, cefmenoxima, ceftizoxima y
ceftazidima;
c) un éster clorotiofosfato de dialquilo como el
descrito en la Patente de los EE.UU. nº 5.567.813 (Sung et
al.) para la síntesis de cefotaxima, ceftriaxona, cefemenoxima,
ceftizoxima, sulfato de cefpiroma y cefepima;
d) un derivado clorosulfatado de cloruro de
dimetilforminio como el descrito en la Patente de los EE.UU. nº
5.739.346 (Datta et al.) para la síntesis de cefotaxima,
ceftriaxona, ceftazidima, cefazolín, etc.
Un derivado reactivo de compuestos del ácido
[(2)-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-oxiiminoacético
ampliamente utilizado en la química de la cefalosporina para
efectuar la amidificación en la posición 7 es el tioéster de
2-benzotiazolilo, descrito por primera vez en la
Patente de los EE.UU. nº 4.767.852 (Ascher et al.), cuya
química se muestra a continuación.
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en donde los grupos R^{1} a
R^{3} son tal y como se definen en la memoria y el grupo R^{4}
es un acetoxi, carbamoiloxi o es un grupo de fórmula
S-Y, en la que Y es un anillo
heterocíclico.
Los compuestos de cefalosporina que caen bajo la
definición del grupo R^{4} de esta patente incluyen los
antibióticos de cefalosporina comerciales y terapéuticamente
valiosos como cefotaxima, ceftriaxona y cefuzonam.
El grupo R^{4} de la Patente de los EE.UU. nº
4.767.852 no abarca el ceftiofur ya que cubre solamente los
compuestos 3-tiometilados en los que el átomo de
azufre se une directamente a un anillo heterocíclico, y no los
compuestos en los que un grupo carbonilo se interpone entre S e Y,
donde Y es un anillo heterocíclico. El ceftiofur (I) tiene un grupo
carbonilo interpuesto entre S e Y, es decir, entre el grupo
3-tiometilo y el anillo de furano.
El método descrito en la Patente de los EE.UU.
nº 4.767.852, como es evidente a partir de la descripción ofrecida
en los ejemplos de dicha patente, consiste esencialmente en hacer
reaccionar un derivado protegido del ácido
7-amino-3-sustituido-cefalosporánico,
en particular un derivado del ácido
(N,O)-bis-sililado-7-amino-3-sustituido-cefalosporánico
con el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-oxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo en un disolvente orgánico
inerte a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila entre 0,5
a 48,0 horas para dar los compuestos deseados del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-oxiiminoacetamido-3-sustituido-3-cefem-4-carboxílico
tales como cefotaxima, ceftriaxona y cefuzonam, que se debe
destacar que lleva "un residuo de un nucleófilo en la
posición 3\alpha".
A partir de los métodos mencionados más arriba,
es evidente que la preparación de los compuestos del ácido
[2-aminotiazol-4-il)]-2-oxiiminoacetamido-3-sustituido-3-cefem-4-carboxílico
se efectúa esencialmente en un disolvente orgánico inerte, lo que
implica un medio de reacción sin agua y mediante la utilización de
un derivado del ácido
7-amino-3-sustituidocefalosporánico
como sustancia de partida.
Además, también se ha utilizado el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-oxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo para la síntesis de otros
compuestos del ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-oxiiminoacetamido-3-sustituido-3-cefem-4-carboxílico
tal como cefixima como se describe en la Patente de los EE.UU. nº
6.313.289. Aquí, de nuevo, el método comprende hacer reaccionar un
derivado protegido del ácido
7-amino-3-sustituidocefalosporánico,
particularmente un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido, en el que el grupo amino y el grupo carboxílico están
protegidos como grupo trialquilsililo con un tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo en forma de una disolución
acuosa de un solvato cristalino con
dimetil-acetamida y un medio de disolvente orgánico
inerte a temperatura ambiente en presencia de una base para dar
cefixima después de retirar dichos grupos
protectores.
protectores.
La cefixima se aísla como la sal de una base
orgánica o como una sal de adición de ácido con ácido sulfúrico.
En su intento por extender el método descrito en
la Patente de los EE.UU. nº 4.767.852 y la Patente de los EE.UU. nº
6.313.289 para la síntesis del ceftiofur, los presentes inventores
encontraron, para sorpresa suya, que cuando el ácido
(N,O)-bis-silil-7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula (III^{1}),
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se hace reaccionar con el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (MAEM) de fórmula
(II),
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en un disolvente orgánico inerte
(diclorometano) en presencia de una base orgánica (trietilamina) a
temperatura ambiente (15-30ºC), los métodos tenían
las desventajas siguientes, que son indeseables para cualquier
procedimiento comercial.
Son:
- i)
- la reacción requería un periodo de más de 20 a 24 horas para terminarse,
- ii)
- la conversión a ceftiofur tal y como se indicaba monitorizando la reacción mediante HPLC fue sólo de un 88-90%,
- iii)
- aproximadamente el 9-10% de las impurezas se formaron en la reacción,
- iv)
- el producto, es decir, el ceftiofur, se aisló como un material mucilaginoso, y
- v)
- el producto aislado, es decir el ceftiofur, tenía una pureza de sólo aproximadamente el 88% y contenía aproximadamente del 10 al 12% de impurezas. La purificación del material obtenido así dio lugar a una pérdida considerable, lo que produjo el ceftiofur (I) con un rendimiento bajo.
Un método mejorado para la síntesis de la
ceftriaxona que comprende hacer reaccionar el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula (III) con un
derivado desprotegido del ácido
7-amino-3-sustituido-cefalosporánico,
es decir el ácido
7-amino-3-(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico
se ha descrito en la Patente de los EE.UU. nº 5.026.843 (Riccardo
et al.). La mejora comprende realizar dicha reacción de
amidificación en un sistema monofásico que comprende una mezcla de
un disolvente orgánico hidrosoluble y agua en presencia de una base
orgánica. La ceftriaxona así obtenida sin aislamiento se convierte
en su sal de sodio, que se aísla de la mezcla de reacción. La
química se resume a
continuación:
continuación:
\newpage
Esquema
IV
Método para la preparación de
ceftriaxona en forma de sal sódica tal y como se describe en la
Patente de los EE.UU. nº 5.026.843
B1
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Los disolventes orgánicos hidrosolubles
enumerados en la Patente de los EE.UU. nº 5.026.843 que son útiles
para realizar la síntesis mencionada anteriormente incluyen
tetrahidrofurano, dimetilacetamida, dimetilformamida, dioxano,
dimetoxietano. Al mezclar estos disolventes con agua, se obtendría
una sola fase homogénea. Esto ayuda a mantener la ceftiaxona así
producida en disolución durante la reacción y, por lo tanto, permite
hacer la reacción de preparación de la ceftriaxona en forma de sal
sódica en un solo recipiente.
Sin embargo, un intento de los presentes
inventores de extender el método descrito en la Patente de los
EE.UU. nº 5.026.843 para sintetizar el ceftiofur o el ceftiofur en
forma de sal sódica que comprende hacer reaccionar el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (MAEM) de fórmula (II) con el
ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula (III),
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en un medio que consiste en agua y
un disolvente orgánico hidrosoluble descrito en dicha patente como
tetrahidrofurano y N,N-dimetilacetamida no fue
satisfactorio y se encontró que daba el producto, es decir el
ceftiofur (I), asociado a impurezas en el nivel del 5 al 10% según
el disolvente orgánico hidrosoluble utilizado. El producto obtenido
era un sólido pegajoso que se adhería a los lados del recipiente de
reacción, haciendo muy difícil su aislamiento como
sólido.
sólido.
Además, la repetición de los métodos exactamente
tal y como se describen en la Patente de los EE.UU. nº 4.464.367 y
en la Patente de los EE.UU. nº 6.458.949 B1 citadas en la presente
memoria anteriormente, se encontró que también se asociaba con la
formación de un mayor nivel de impurezas, que son nada más y nada
menos que de aproximadamente 25 al 28% y del 5 al 10%,
respectivamente.
El nivel de impurezas formadas en la síntesis
del ceftiofur mediante los cuatro métodos discutidos anteriormente
en la presente memoria se resumen en la Tabla I.
Se podría mencionar en la presente memoria que
el sustituyente 3-tiofuroilmetilo del ceftiofur, en
virtud de que contiene un grupo carbonilo interpuesto entre un
átomo de azufre y un sistema de anillo de furano, es de naturaleza
muy inestable y es muy susceptible a la ruptura del enlace
azufre-carbonilo así como muy propenso a
dimerizarse, lo que conduce a la formación de un compuesto dimérico
en disolución. Esto distingue al ceftiofur (I) de otros derivados
3-heterociclo-tiometil-cefalosporánicos
tal y como se describe en la Patente de los EE.UU. nº 4.767.852, en
la que la inestabilidad mencionada anteriormente es menos
pronunciada o despreciable y, por lo tanto, asegura su síntesis
mediante los métodos conocidos.
La estructura de las impurezas que surgen de la
ruptura del enlace azufre-carbonilo y de la
dimerización se ofrece a continuación en la presente memoria como
los compuestos (IV) y (V), respectivamente.
Así, en resumen,
- i)
- Se ha logrado la síntesis del ceftiofur (I) en la técnica anterior bien mediante la amidificación en la posición 7-amino del ácido 7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico (adecuadamente protegido) con el ácido [2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acético activado a través de la formación de un anhídrido mixto o bien mediante la formación de un éster activado con 1-hidroxibenzotriazol, o 2-mercapto-5-fenil-1,3,4-oxadiazol, y que se describen respectivamente en la Patente de los EE.UU. nº 4.464.367 y en la Patente de los EE.UU. nº 6.388.070 B1, resumidos en el Esquema I y en el Esquema III, o a través de la amidificación de la posición 7-amino del ácido 4-halo-2-metoxiimino-3-oxo-butírico (adecuadamente protegido) activado como el haluro de ácido, seguido de la ciclación del compuesto intermedio formado así con tiourea, tal y como se describe en la Patente de los EE.UU. nº 6.458.949 B1 y que se resume en el Esquema II;
- ii)
- Funcionalización en la posición 3 de la cefotaxima al hacerla reaccionar con el ácido tiofuroico, que se resume en el esquema I, para cuya conversión, sin embargo, no se facilita descripción alguna en la Patente de los EE.UU. nº 4.464.367;
- iii)
- Se encontró que la reproducción de ambos métodos antes mencionados dio el ceftiofur asociado a impurezas en el margen del 5 al 28%;
- iv)
- La extensión de los métodos descritos en la Patente de los EE.UU. nº 4.767.852 y en la Patente de los EE.UU. nº 5.026.843 para la síntesis del ceftiofur (I) no sólo era larga, requería unas 18 a 24 horas, sino que también condujo a unos mayores niveles de impurezas, lo que dio lugar a un material mucilaginoso.
- v)
- Los métodos mencionados anteriormente implican la protección y la desprotección de los grupos funcionales reactivos, lo que aumenta el coste y el tiempo de fabricación;
- vi)
- Por lo tanto, el producto, es decir el ceftiofur, obtenido mediante los métodos antes mencionados, debido al mayor nivel de impurezas, no es adecuado para la formulación en una forma farmacéutica adecuada; y
- vii)
- La retirada de las impurezas mediante la purificación conduce a una pérdida considerable del producto, lo que aumenta el coste de fabricación y hace que tales métodos no sean comercialmente atractivos.
Además, dado que las autoridades reguladoras de
todo el mundo están muy preocupadas por el nivel de impurezas en un
fármaco/medicamento y se están haciendo cada vez más rigurosos a la
hora de aprobar los productos que contienen niveles de impurezas
por encima de los límites prescritos para el consumo humano o
animal, es imperativo que cualquier método de fabricación de un
fármaco/medicamento, además de ser comercialmente viable, es
deseable que proporcione el producto conforme a las
especificaciones de la farmacopea, y contenga una cantidad de
impurezas dentro de los límites prescritos o sustancialmente libre
de tales impurezas.
En vista de las razones anteriores, se necesita
un método enormemente mejorado para fabricar el ceftiofur (I) que
no sólo satisfaga los aspectos técnico-comerciales,
es decir, de rentabilidad, facilidad de manejo, etc, sino que
también proporcione un producto de gran pureza, libre de impurezas y
que posea propiedades, que sea fácil de formular en una forma
farmacéutica adecuada.
Para su sorpresa, los presentes inventores han
encontrado que la necesidad existente de un método mejorado para
fabricar el ceftiofur con un gran rendimiento y de gran pureza se
podría lograr mediante:
- i)
- la realización de la amidificación en la posición 7-amino del ácido 7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico de fórmula (III) con el ácido [2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acético activado como su éster de 2-benzotiazolilo de fórmula (II), obviando la necesidad de proteger y desproteger los grupos funcionales reactivos,
- ii)
- dicha reacción de amidificación se realiza en un sistema que comprende la mezcla de un disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua, es decir un sistema bifásico, y en presencia de una base, en un tiempo notablemente corto (1,5 a 3,0 horas) que dé lugar a un producto con un nivel de impurezas sustancialmente menor,
- iii)
- la retirada de la mayoría de las impurezas formadas durante la reacción anterior en el punto (ii) anterior, por medio de un método de extracción selectivo para proporcionar ceftiofur (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas mediante la extracción de la mezcla acuosa de la sal de alquil-amonio del ceftiofur (I) con un disolvente orgánico inerte,
- iv)
- la retirada adicional de las impurezas formadas durante la acidificación de la sal de alquil-amonio del ceftiofur (I) con un ácido mineral, en presencia de una mezcla de disolvente hidrosoluble y de disolvente insoluble en agua y en presencia de una disolución acuosa saturada de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, al repartir selectivamente el ceftiofur (I) en la fase orgánica sustancialmente libre de impurezas y extrayéndose las impurezas asociadas en la fase acuosa.
Un objeto de la invención es proporcionar un
método para fabricar el ceftiofur de fórmula (I) de gran pureza y
sustancialmente libre de impurezas.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para fabricar el ceftiofur de fórmula (I) que
comprende hacer reaccionar el ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula (III) con el ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiiminoacético
activado como su éster de 2-benzotiazolilo de
fórmula (II) en un sistema bifásico que comprende la mezcla de un
disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua, y en presencia
de una base, en el que la formación de impurezas está
sustancialmente reducida al mínimo con una mayor conversión
concomitante en el producto deseado.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un método selectivo para aislar el ceftiofur de fórmula
(I), proporcionando el producto con gran rendimiento, gran pureza y
sustancialmente libre de impurezas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un método simple y rentable para fabricar el ceftiofur de fórmula
(I),
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que comprende hacer reaccionar el
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula (II),
y
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el ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula
(III),
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en presencia de una mezcla que
comprende un disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua, y
en presencia de una base, y el aislamiento para dar el ceftiofur de
fórmula (I), con gran pureza y sustancialmente libre de
impurezas.
impurezas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para aislar el ceftiofur de fórmula (I), con
gran pureza y sustancialmente libre de impurezas, que comprende,
- i)
- la adición de agua a la mezcla de reacción y el reparto selectivo de las impurezas en la fase orgánica y el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en la fase acuosa,
- ii)
- la acidificación de la fase acuosa que contiene el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en presencia de una mezcla que contiene un disolvente orgánico hidrosoluble y uno insoluble en agua y en presencia de una disolución acuosa saturada de una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, para repartir el ceftiofur (I) en la fase orgánica, y
- iii)
- el aislamiento del ceftiofur (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas mediante la evaporación del disolvente orgánico o la precipitación mediante la adición de un codisolvente.
El método para la preparación del ceftiofur (I)
según la presente invención se resume en el esquema V que facilita
su consulta,
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Esquema
V
Método de fabricación del
ceftiofur (I) según la presente
invención
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Los materiales de partida requeridos se preparan
mediante métodos conocidos. El ácido
7-amino-3-tiometilfuroil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula (III) se puede preparar mediante el método descrito en
la Patente de los EE.UU. nº 4.937.330, que comprende hacer
reaccionar el ácido tiofuroico de fórmula (VI) con el ácido
7-amino-cefalosporánico de fórmula
(VII) a pH 6,4 y temperatura de 65ºC en una mezcla de agua y un
disolvente inerte tal como el acetato de etilo.
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El tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (MAEM) (II) se puede preparar
mediante el método descrito en la Patente europea EP nº 0.037.380
que comprende hacer reaccionar el ácido
[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-syn-metoxiimino]acético
(IX) con el disulfuro de bis[benzotiazolil-(2)] (X) en
presencia de trifenilfosfina y diclorometano como disolvente a 0ºC.
Se filtra el producto en separación (II), se lava con diclorometano
seguido de agitación con acetato de etilo a 0ºC y se filtra para dar
el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula (II).
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En un método típico para la preparación del
ceftiofur de fórmula (I), se añade el ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula (III) a una mezcla del disolvente orgánico inerte
insoluble en agua y agua, tras lo cual se añade la base. A la
mezcla se le añade el éster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula (II) y la mezcla de
reacción se agita hasta que termine la reacción para dar el
ceftiofur de fórmula
(I).
(I).
Por definición, un disolvente orgánico inerte
insoluble en agua es aquel que no participa en la reacción, sino
que ayuda a facilitar la conversión directa de los reactivos en el
producto final, es decir, el ceftiofur.
Los disolventes orgánicos inertes insolubles en
agua típicos que se pueden emplear se seleccionan entre
hidrocarburos clorados tales como diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, etc.
Mientras, se puede utilizar en vez de agua
cualquier disolvente polar, como
alcanol(C_{1-4}), para realizar la
reacción en mezcla con el disolvente orgánico inerte insoluble en
agua, lo que da lugar a una fase homogénea, tal como disolventes
polares; sin embargo, no contribuye a reducir la formación de
impurezas. Por otra parte, el agua, cuando se emplea en mezcla con
un disolvente orgánico inerte insoluble en agua, asegura un sistema
bifásico heterogéneo, que ayuda sustancialmente a reducir al mínimo
las impurezas.
La adición de agua ayuda a la disolución parcial
de los reactivos como resultado de lo cual la agitación de la masa
de reacción se hace más fácil. La ausencia de agua en el medio de
reacción hace que la agitación de la masa de reacción sea muy
difícil.
La gran selectividad del agua sobre el
alcanol(C_{1-4}) a la hora de alterar la
reducción al mínimo de las impurezas se puede comprender a partir
de la Tabla II.
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Mientras que la proporción de disolvente
orgánico inerte insoluble en agua a agua puede variar de 90:10 del
primero al último a 98:2,0 de los mismos, los mejores resultados se
obtienen cuando la proporción está entre 95:5,0 a 97,5:2,5 del
disolvente orgánico inerte insoluble en agua a agua.
Por ejemplo, los mejores resultados se obtienen
cuando la proporción de disolvente orgánico inerte insoluble en
agua a agua es 97,5:2,5.
El efecto considerable producido por la adición
de agua se puede explicar de la siguiente forma:
El ácido
7-amino-3-tiofuroilmetil-3-cefalosporánico
de fórmula (III) durante la adición de una base orgánica se
convierte en su sal de alquil-amonio (III^{2}),
que es soluble en la fase acuosa. La sal de
alquil-amonio (III^{2}) reacciona con el
compuesto de fórmula (II), que es soluble en el disolvente inerte
insoluble en agua, aparentemente en la interfaz entre la fase
acuosa y la fase orgánica, por lo que se minimizan/eliminan las
reacciones secundarias mediante un mecanismo que no se comprende
claramente y que facilita una mayor conversión con una menor
formación de
impurezas.
impurezas.
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Es suficientemente interesante que la síntesis
del ceftiofur de fórmula (I) no se haya logrado antes utilizando un
sistema bifásico heterogéneo.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura que oscila entre temperaturas baja y ambiente, es
decir, de 0ºC a 30ºC, pero preferiblemente a una temperatura que
oscila entre 0ºC y 15ºC.
Aunque se puede utilizar cualquier base, se
prefieren las bases orgánicas. Bases típicas que se pueden emplear
incluyen trietilamina,
tri-n-butilamina,
terc-butilamina, diciclohexilamina,
N-metilmorfolina,
2,3-dimetilaminopiridina,
N-metilpirrolidinona, etc.
Entre todas las bases, se prefieren las aminas
terciarias que se seleccionan entre trietilamina,
tri-n-propilamina,
tri-n-butilamina. Se prefiere la
trietilamina entre las aminas terciarias ya que la formación de
impurezas se reduce al mínimo.
El aumento de la formación de impurezas
utilizando bases orgánicas que tienen un mayor número de átomos de
carbono se puede deber presuntamente al aumento en la hidrofobia de
la sal de trialquil-amonio (III^{2}) con el
aumento del número de átomos de carbono de la trialquilamina. Este
aumento de la hidrofobia conduce a un aumento de la solubilidad de
la sal de trialquil-amonio (III^{2}) en el
disolvente hidrófobo debido a lo cual tiene lugar la acilación en
el disolvente hidrófobo y no en la interfase entre la fase acuosa y
la fase hidrófoba, lo que da lugar a un aumento de la cantidad de
impurezas.
La base se puede emplear en proporciones molares
de 1,0 mol a 3,0 moles por mol del compuesto de fórmula (III).
Preferiblemente, la base se emplea en proporciones molares de 1,0
mol a 2,0 moles por mol del compuesto de fórmula (III).
El tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula (II) se emplea en
proporciones molares de 1,0 a 2,0 moles por mol del compuesto de
fórmula (III), pero preferiblemente en una proporción molar de 1,0
a 1,5 moles.
Se puede monitorizar el progreso de la reacción
mediante TLC o HPLC y, típicamente, dependiendo de la temperatura
empleada, la reacción se termina en un periodo que oscila de 1,0 a
3,0 horas, con el sistema de monitorización indicando una
conversión a ceftiofur (I) de más del 95%.
Al final de la reacción se añade agua, se separa
la capa acuosa y se lava adicionalmente con un disolvente orgánico
insoluble en agua seleccionado entre un disolvente clorado como
diclorometano, dicloroetano, cloroformo o acetato de
alquilo(C_{1-6}) como acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de n-butilo, al menos
una vez.
A la capa acuosa se le añade una mezcla de un
disolvente hidrosoluble y un disolvente insoluble en agua después
de la separación de la capa orgánica.
El disolvente orgánico hidrosoluble se
selecciona entre nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo,
butironitrilo, o cetonas tales como acetona, metiletilcetona, o
disolventes apróticos polares como dimetilsulfóxido, sulfolano. El
disolvente hidrosoluble preferido es un nitrilo, preferiblemente
acetonitrilo.
El disolvente insoluble en agua se selecciona
entre disolventes clorados como diclorometano, dicloroetano,
cloroformo o acetos de alquilo(C_{1-6})
como acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato
de isopropilo, pero preferiblemente acetato de etilo.
Una mezcla de acetato de alquilo,
preferiblemente acetato de etilo, y nitrilo, preferiblemente
acetonitrilo, se añade a la capa acuosa que contiene la sal de
alquil-amonio del ceftiofur (I).
La proporción de la mezcla de disolvente
hidrosoluble y disolvente insoluble en agua está entre (1:1) y
(5:1), pero preferiblemente la proporción de acetato de alquilo y
el disolvente aprótico polar es (2:1 ó 3:1).
El pH de la mezcla se ajusta a 3,0 \pm 0,1
añadiendo ácido ortofosfórico y se agita la mezcla adicionalmente
para completar la liberación del ceftiofur (I) en forma de ácido
libre de su correspondiente sal con una base orgánica y llevándolo
a la fase orgánica.
Un ácido mineral seleccionado entre ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido ortofosfórico, pero
preferiblemente ácido ortofosfórico, se añade a la mezcla
bifásica.
Una disolución saturada de una sal que contiene
un metal alcalino o alcalino-térreo
(15-30%) se añade al sistema bifásico y se agita a
temperatura ambiente. Se separa la capa orgánica y, opcionalmente,
se extrae de nuevo la capa acuosa con una mezcla de disolvente
hidrosoluble y un disolvente insoluble en agua.
La sal que contiene un metal alcalino o
alcalinotérreo se selecciona entre cloruro de sodio, sulfato de
sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, cloruro de calcio,
pero preferiblemente cloruro de sodio.
El ceftiofur de fórmula (I) se aísla de la capa
orgánica mediante la evaporación del disolvente orgánico o mediante
la adición de un codisolvente.
El codisolvente añadido para precipitar el
ceftiofur (I) a temperatura ambiente desde la capa orgánica puede
ser un disolvente aromático no polar como tolueno, xileno o un
disolvente alifático como ciclohexano,
n-hexano,
heptano.
heptano.
La mezcla se agita entre 45 y 90 minutos, pero
preferiblemente 60 minutos, para completar la cristalización del
ceftiofur puro (I). El compuesto puro (I) se filtra, se lava con
ciclohexano y se seca a 35-40ºC. La pureza del
ceftiofur (I) así obtenido tiene una pureza por encima del 97% y
sustancialmente libre de impurezas tales como el compuesto dimérico
(IV) y el compuesto tiólico (V).
El ceftiofur de fórmula (I) en forma de ácido
preparado así exhibe una notable estabilidad en condiciones de
temperatura y humedad rigurosas de 40 \pm 2ºC y una humedad
relativa del 75% \pm 5ºC incluso después de 3 meses de
almacenamiento.
\newpage
En una realización específica, el ácido
7-amino-3-tiometilfuroil-3-cefem-4-carboxílico
(1,0 mol) de fórmula (III) se añade al diclorometano y se enfría la
mezcla entre 0 y 5ºC. A la mezcla se le añade trietilamina (1,8
moles) y después se añade con agitación el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (1,2 moles) de fórmula (II) a
la mezcla. Se añade agua [0,4 veces el volumen por gramo del
compuesto de fórmula (III)] a la mezcla de reacción y se agita entre
1,5 a 3,0 horas para completar la reacción. Se para la mezcla de
reacción con agua y se separa la capa orgánica. La capa acuosa que
contiene la sal de ceftiofur (I) se extrae con diclorometano al
menos dos veces y después se extrae con acetato de etilo al menos
una vez.
A la capa acuosa se le añade una mezcla (2.1) de
acetato de etilo y acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente.
Se ajusta el pH de la mezcla a 3,0 \pm 0,1 con ácido ortofosfórico
(30%) a temperatura ambiente. Se añade una disolución acuosa al 20%
de cloruro de sodio a la mezcla bifásica y se agita. Se separa la
capa orgánica y, después del tratamiento opcional con carbono
activado seguido de la filtración mediante un lecho de celita, se
concentra para aislar el ceftiofur de fórmula (I). Alternativamente,
se añade ciclohexano a la capa orgánica y se deja precipitar
completamente el ceftiofur de fórmula (I) a temperatura ambiente. Se
filtra la mezcla y se lava la torta húmeda con ciclohexano, y
después se seca a 35-40ºC para dar el ceftiofur (I)
sustancialmente libre de impurezas y con una pureza de más del
97%.
Una comparación del presente método con los
métodos de la técnica anterior para preparar el ceftiofur (I) se
ofrece en la Tabla III.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El ceftiofur en forma de sal sódica se puede
preparar a partir del ceftiofur en forma de ácido (I) mediante los
métodos descritos en la técnica anterior. El ceftiofur en forma de
ácido (I) preparado mediante el presente método se ha convertido en
su sal de sodio mediante un método descrito en la solicitud nº
938/MUM/2002 pendiente con la presente fechada el 29 de Octubre de
2002 (comparar, sin embargo, con la
US2004-132996).
El ceftiofur en forma de sal sódica preparado a
partir del ceftiofur en forma de ácido (I) fabricado mediante el
presente método tiene una mayor estabilidad debido al menor nivel de
impurezas generado durante la preparación del ceftiofur en forma de
ácido (I) y también se usa con facilidad para la formulación como
una forma farmacéutica.
La invención se puede ilustrar adicionalmente
mediante los Ejemplos siguientes que, sin embargo, no se deben
interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo
1
Se añadió ácido
7-amino-3-(2-furanilcarboniltiometil)-3-cefem-4-carboxílico
(III) (100 g; 0,294 mol) a diclorometano (1000 ml). Se enfrió la
mezcla de reacción a 0ºC y se le añadió trietilamina (53,57 g; 0,529
mol) a 0-5ºC en 60 minutos. Se le añadió el
tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (III) (123,5 g; 0,353 mol) y se
agitó durante 15 minutos. Se añadió agua (25,0 ml) a la mezcla y se
agitó a 5-7ºC. Se monitorizó la reacción por HPLC y
se agitó la mezcla hasta que el compuesto (III) era menos del 1,0%
por HPLC. Se provocó la mezcla de reacción añadiéndole agua (700 ml)
y se agitó durante 15 minutos a 10-15ºC. Se separó
la capa acuosa y se lavó tres veces con diclorometano (300 ml). Se
lavó de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo (300 ml). Se
separó la capa acuosa y se le añadió una mezcla de acetato de etilo
(2000 ml) y acetonitrilo (1000 ml) a la capa acuosa. Se ajustó el pH
a 3,0 añadiéndole ácido ortofosfórico al 25% en 30 minutos a
15-20ºC. Se añadió una disolución concentrada de
cloruro de sodio (25%) a la mezcla bifásica y se agitó la mezcla
bifásica resultante durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y
se retroextrajo la capa acuosa con una mezcla (2:1) de acetato de
etilo y acetonitrilo (750 ml). Se juntaron las capas orgánicas y se
lavaron con una disolución de salmuera al 5%. Se separó la capa
orgánica y, después de un tratamiento optativo con carbono seguido
de una filtración, se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó la
capa orgánica y se añadió al residuo una mezcla de acetato de etilo
(300 ml) y ciclohexano (1500 ml), y se agitó a
20-25ºC durante 60 minutos. Se filtró el producto
(I) y se lavó dos veces con ciclohexano (200 ml). Se secó el
producto a 35-40ºC a presión reducida para dar
100,3 g de ceftiofur (I). Rendimiento porcentual: 66,95; pureza:
98,5%. Impurezas totales: 1,50%.
Ejemplo
2
El ácido
7-amino-3-(2-furanilcarboniltiometil)-3-cefem-4-carboxílico
(III) (5,0 g; 0,0147 mol) se añadió a diclorometano (50 ml). Se
enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió a la mezcla con
agitación el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo (II) (5,4 g; 0,0154 mol). Se
añadió trietilamina (2,67 g; 0,0264 mol) a la mezcla y después
metanol (2,5 ml). Se monitorizó la mezcla de reacción mediante HPLC
y se agitó durante 3,0 horas a 5 \pm 2ºC; no se completó la
reacción porque un 2,5% permanecía sin reaccionar incluso después
de agitar durante 2,0 horas más. Se paró la mezcla de reacción con
agua. Se lavó la capa acuosa con diclorometano (45 ml) al menos una
vez seguida de un lavado con acetato de etilo (45 ml). Se añadió
acetato de etilo (15 ml) a la capa acuosa y se ajustó el pH a pH 3
con ácido ortofosfórico al 30%. Se separó la capa orgánica, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó entre 25 y 30ºC a presión
reducida. Se añadió una mezcla de acetato de etilo (300 ml) y
ciclohexano (1500 ml) al residuo y se agitó a
20-25ºC durante 60 minutos. Se filtró el producto
(I) y se lavó dos veces con ciclohexano (200 ml). Se secó el
producto a 35-40ºC a presión reducida para dar 4,66
g. Rendimiento porcentual: 64,5%; pureza; 96,1%. Impurezas totales:
3,9%.
Claims (20)
1. Un procedimiento para preparar el ceftiofur
de fórmula (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas
que comprende,
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hacer reaccionar el tioéster
[2-(2-aminotiazol-4-il)]-2-syn-metoxiimino-acetato
de 2-benzotiazolilo de fórmula
(II),
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con el ácido
7-amino-3-(2-furanilcarboniltiometil)-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula
(III)
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en presencia de una mezcla de un
disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua y en presencia
de una base orgánica, y aislar el ceftiofur de fórmula (I)
sustancialmente libre de impurezas
mediante,
- a)
- añadir agua a la mezcla de reacción y repartir selectivamente las impurezas en la fase orgánica y el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en la fase acuosa,
- b)
- acidificar la fase acuosa que contiene el ceftiofur (I) en forma de una sal con la base en presencia de una mezcla que contiene un disolvente orgánico hidrosoluble y un disolvente orgánico insoluble en agua y en presencia de una disolución acuosa saturada de una sal que contiene un metal alcalino o alcalino-térreo, para repartir el ceftiofur (I) en la fase orgánica, y
- c)
- aislar el ceftiofur (I) de gran pureza y sustancialmente libre de impurezas mediante la evaporación del disolvente orgánico o precipitándolo mediante la adición de un codisolvente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico inerte insoluble
en agua comprende un disolvente clorado.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho disolvente clorado se selecciona
entre diclorometano, 1,2-dicloroetano y
cloroformo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la base
orgánica se selecciona entre trietilamina,
N-metilmorfolina, terc-butilamina,
diciclohexilamina, tri-n-butilamina,
N-metilpirrolidinona y
2,3-dimetilaminopiridina.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, en el que la base se emplea en una proporción
molar de 1,0 a 3,0 moles por mol del compuesto de fórmula (III).
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
compuesto de fórmula (II) se emplea en la proporción molar de 1,0 a
2,0 moles por mol del compuesto de fórmula (III).
7. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la
proporción del disolvente orgánico inerte insoluble en agua y agua
está entre 90:10 y 98:2,0.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la proporción del disolvente orgánico
inerte insoluble en agua y agua está preferiblemente entre 95:5,0 y
97,5:2,5.
9. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la
temperatura a la que se realiza la reacción está entre 0 y
30ºC.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
disolvente insoluble en agua es un disolvente clorado o acetato de
alquilo(C_{1-6}).
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico inerte clorado
se selecciona entre diclorometano, dicloroetano y cloroformo, y el
acetato de alquilo(C_{1-6}) se selecciona
entre acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de
n-propilo, acetato de isopropilo y acetato de
terc-butilo.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido
empleado para ajustar el pH es un ácido mineral seleccionado entre
ácido ortofosfórico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el pH de
la reacción en la etapa (b) es 3,0 \pm 0,1.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
disolvente orgánico hidrosoluble se selecciona entre un disolvente
cetónico y un nitrilo.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el disolvente orgánico hidrosoluble es
un nitrilo seleccionado entre acetonitrilo, propionitrilo y
butironitrilo.
17. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
disolvente insoluble en agua se selecciona entre disolventes
clorados como diclorometano, dicloroetano, cloroformo o acetatos de
alquilo(C_{1-6}) como acetato de etilo,
acetato de n-butilo y acetato de isopropilo.
16. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal que
contiene un metal alcalino o alcalino-térreo se
selecciona entre cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de
sodio, sulfato de potasio, cloruro de calcio.
17. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
codisolvente se selecciona entre un hidrocarburo aromático y un
hidrocarburo alifático.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el hidrocarburo aromático se selecciona
entre tolueno y xileno, y el hidrocarburo alifático se selecciona
entre ciclohexano, n-hexano y heptano.
19. Un procedimiento para fabricar el ceftiofur
en forma de sal sódica de fórmula (XI) de gran pureza, estabilidad
y sustancialmente libre de impurezas, que comprende,
\vskip1.000000\baselineskip
producir el ceftiofur de fórmula
(I) de acuerdo con el procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, y
luego
hacer reaccionar dicho ceftiofur
con 2-etil-hexanoato de sodio en una
mezcla acuosa de disolventes orgánicos hidrosolubles y en presencia
de una base
orgánica.
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