ES2298609T3 - Benzoxazinonas sustituidas y usos de las mismas. - Google Patents
Benzoxazinonas sustituidas y usos de las mismas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) o una sal o pro-fármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: Y es C ó S; m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S; n es 1 ó 2; p es de 0 a 3; q es de 1 a 3; Z es -(CR a R b )r - o -SO2-, donde cada R a y R b son hidrógeno o alquilo independientemente; r es de 0 a 2; X es CH ó N; cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(O)s -R c , -C(= O)-NR c R d , -SO2-NR c R d , -N(R c )-C(=O)-R d , o -C(=O)-R c , donde cada R c y R d es independientemente hidrógeno o alquilo; s es de 0 a 2; R 2 es fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, difenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperacinilo, benzopirrolidinilo, benzo-morfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piracinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triacinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acepinilo, diacepinilo o acridinilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR, -(CR¿R¿)k-COOR¿¿, o -(CR¿R¿)k-CONR¿¿R¿¿, en donde k es un número entero de 0 a 5, en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde R¿ y R¿ son independientemente hidrógeno o alquilo, en donde R¿¿ y R¿¿ son, independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; opcionalmente sustituido; cada uno de R 3 y R 4 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R 3 y R 4 junto con sus carbonos compartidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y cada uno de R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R 5 y R 6 junto con uno de R 7 , R 8 y R 9 y los átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
Description
Benzoxazinonas sustituidas y usos de las
mismas.
Esta invención se refiere a compuestos
benzoxazinona sustituidos, y composiciones asociadas, métodos para
su uso como agentes terapéuticos, y métodos de preparación de los
mismos.
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT) como un
neurotransmisor modulador principal en el cerebro están mediadas a
través de un número de familias de receptores llamados
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5,
5-HT6, y 5-HT7. Basándose en el
alto nivel de mRNA del receptor 5-HT6 en el cerebro,
se ha indicado que el receptor 5-HT6 puede jugar un
papel en la patología y tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central. En particular, los ligandos selectivos de
5-HT2 y 5-HT6 se han identificado
como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos
del SNC tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis,
epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, cambios de humor,
migraña, enfermedad de Alzheimer (potenciación de la memoria
cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación
tales como anorexia, bulímia y obesidad, ataques de pánico,
acatisia, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD),
síndrome del déficit de atención (ADD), dependencia de drogas de
abuso tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
esquizofrenia, y también trastornos asociados con daños espinales
y/o lesiones cerebrales tales como hidrocefalia. Estos compuestos
también se espera que sean útiles en el tratamiento de ciertos
trastornos gastrointestinales (GI) tales como trastorno del
intestino funcional. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas
1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327,
A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995,
11, 1-5, y A. J. Sleight et al.,
Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8.
Mientras que se han revelado varios moduladores
de 5-hidroxitriptamina, continúa existiendo la
necesidad de compuestos que sean útiles en la modulación de
5-HT2, 5-HT6 y otros receptores
5-HT.
Un objeto de la presente invención es (i) un
compuesto de fórmula:
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en donde:
- \quad
- Y es C ó S;
- \quad
- m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- p es de 0 a 3;
- \quad
- q es de 1 a 3;
- \quad
- Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o -SO_{2}-, donde cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- \quad
- r es de 0 a 2;
- \quad
- X es CH ó N;
- \quad
- cada R^{1} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
- \quad
- -C(=O)-R^{c}, donde cada uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- \quad
- s es de 0 a 2;
R^{2} es fenilo, naftilo, fenantrilo,
fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, difenilo,
metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo,
difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo,
benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo,
benzopiperidinilo, benzopiperacinilo, benzopirrolidinilo,
benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piracinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triacinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acepinilo, diacepinilo o acridinilo,
opcionalmente sustituido independientemente con
uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR,
-(CR'R'')_{k}-COOR''', o
-(CR'R'')_{k}-CONR'''R'''',
- \quad
- en donde k es un número entero de 0 a 5,
- \quad
- en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo,
- \quad
- en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo,
- \quad
- en donde R''' y R'''' son, independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o alquilamiento;
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno o alquilo, o R^{3} y R^{4} junto
con su carbono compartido puede formar un anillo cicloalquilo de 3
a 6 miembros; y
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R^{5}
y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} y los átomos
de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
Otros objetos de la presente invención son:
(ii) Un compuesto de (i)
en donde:
- \quad
- Y es C ó S;
- \quad
- m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
- \quad
- n es 1;
- \quad
- p es de 0 ó 1;
- \quad
- q es 2;
- \quad
- Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}, donde cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- \quad
- r es 1;
- \quad
- X es N;
- \quad
- R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo, o R^{3} y R^{4} junto con su carbono compartido pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo.
(iii) El compuesto de (ii), en donde cada uno de
R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o metilo; R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o piridina opcionalmente
sustituidos; cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente
hidrógeno o metilo, o R^{3} y R^{4} juntos forman un anillo
ciclobutilo.
(iv) El compuesto de (iii), en donde R^{2} es
2-halofenilo, 3-halofenilo,
4-halofenilo,
naftilen-2-ilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-metoxifenilo, 3-ureafenilo,
3-metilsulfonilamino-fenilo o
piridina-4-ilo.
\newpage
(v) El compuesto de (i), en donde dicho
compuesto es de la fórmula
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y p son como se definen en
(i).
(vi) El compuesto de (i), en donde dicho
compuesto es de la fórmula
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y p son tal como se definen en
(i).
(vii) El compuesto de (i), en donde dicho
compuesto es de fórmula
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} R^{a}, R^{b} n, r y p son tal como se definen
en (i), y en donde t es desde 0 a 4; y cada R^{10}
independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano,
nitro, amino, urea o
etanosulfonilamino.
(viii) El compuesto de (i), en donde dicho
compuesto es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} R^{a}, R^{b} n, r y p son tal como se definen
en (i), y en donde t es de 0 a 4; y cada R^{10}
independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano,
nitro, amino, urea o
etanosulfonilamino.
(ix) El compuesto de (i) a (viii), en donde
dicho compuesto se selecciona de:
4-bencil-6-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-cloro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
3-(3-oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo;
4-(3-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-bencil-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
(R)-4-bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-Fluoro-bencil)-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
(S)-4-Bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
8-Piperazin-1-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-metil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(1-Fenil-etil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-Metoxi-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(3-Nitro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(3-Amino-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo;
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida;
4-(4-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-fenil]-urea;
4-(3-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
4-(3-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
1-Bencil-5-piperazin-1-il-1H-benzo[1,3,4]oxatiazina
2,2-dióxido; y
4-Bencil-2,2-spiro-ciclobutan-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
(x) Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de (i) en mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
(xi) Un proceso para la producción de un
compuesto benzoxazinona sustituido, comprendiendo dicho proceso:
poner en contacto una
N-arilalquil benzoxazinona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- A_{1} es un grupo saliente;
- \quad
- Z, Y, R^{1}, R^{3}, R^{4}, m, n, y p son tal como se definen en (i);
- \quad
- R^{2} es arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por (R^{10})_{t}, en donde
- \quad
- t es de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{10} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosulfonilamino;
- \quad
- con un compuesto heterocíclico de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- q es de 1 a 3; y
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R^{5} y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} puede formar un anillo de 5 a 7 miembros;
- \quad
- en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto heterociclilo-sustituido N-arilalquil benzoxaninona de la fórmula:
\newpage
(xii) El proceso de (xi), dicho proceso
comprende:
poner en contacto una
N-arilalquil benzoxazinona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto heterocíclico de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tal que el compuesto
heterociclilo-sustituido
N-arilalquil benzoxaninona es de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, n,
p, r y t son tal como se describen en
(xi).
(xiii) El proceso de (xi), en donde el grupo
saliente A^{1} es halo.
(xiv) Uso de uno o más compuestos de cualquiera
de (i) a (ix) para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un estado enfermizo del sistema nervioso
central.
(xv) El uso de (xiv), en donde la enfermedad se
selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno del
déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
(xvi) Uso de uno o más compuestos de cualquiera
de (i) a (ix) para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un trastorno del tracto
gastrointestinal.
La invención también proporciona métodos para la
preparación, composiciones que comprenden, y métodos de uso de los
compuestos anteriormente mencionados. Los métodos de la invención
comprenden, en una realización,
(a) poner en contacto una
N-arilalquil benzoxazinona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- A_{1} es un grupo saliente,
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- p es de 0 a 3;
- \quad
- r es de 0 a 2;
- \quad
- t es de 0 a 4;
- \quad
- cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- \quad
- cada R^{1} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O) R^{c}, donde cada uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo y s es de 0 a 2;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo; y
- \quad
- cada R^{10} es independientemente halo, alquilo, alcoxilo o ciano;
- \quad
- con un compuesto heterocíclico de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- q es de 1 a 3; y
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R^{5} y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros;
\newpage
- \quad
- en presencia de un catalizador de paladio para producir la heterociclilo-sustituida N-arilalquil benzoxaninona de la fórmula:
Los métodos pueden además comprender:
(b) poner en contacto una benzoxazinona de la
fórmula:
en donde n, p, A_{1}, R^{1},
R^{3} y R^{4} son tal como se han definido
anteriormente,
con un agente alquilante de la fórmula:
en
donde:
- \quad
- A_{2} es un grupo saliente y puede ser el mismo o diferente de A_{1}; y
- \quad
- r, t, R^{a}, R^{b} y R^{10} son tal como se describen en (a);
para producir la N-arilalquil
benzoxazinona de la fórmula
La invención proporciona compuestos
benzoxazinona sustituidos, composiciones asociadas, métodos para su
uso como agentes terapéuticos, y métodos de preparación de los
mismos. En realizaciones específicas la invención proporciona
compuestos piperazinil-sustituidos
benzo[1,4]oxazina-3-ona
y composiciones farmacéuticas asociadas, y métodos para usar los
mismos en el tratamiento de enfermedades del SNC y enfermedades del
tracto gastrointes-
tinal.
tinal.
A menos que se indique de otro modo, los
siguientes términos usados en esta Solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones
dadas anteriormente. Se debe apuntar que, tal como se usa en la
especificación y las reivindicaciones indexadas, las formas
singulares "un", "una," y "el", "la" incluyen
sus referentes en plural a menos que el contexto lo indique
claramente de otro modo.
"Agonista" se refiere a un compuesto que
potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" indica la fracción hidrocarburo
saturada ramificada o lineal monovalente, que consiste solamente de
átomos de carbono e hidrógeno, con de uno a doce átomos de
carbono.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo
alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y
similares.
"Alquileno" indica un radical hidrocarburo
divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y
similares.
"Alcoxilo" indica una fracción de la
fórmula -OR, en donde R es una fracción alquilo tal como se define
aquí. Ejemplos de fracciones alcoxilo incluyen, pero no se limitan
a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que
disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio
receptor.
"Arilo" indica una fracción hidrocarburo
aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático
mono, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente
sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de fracciones arilo
incluyen, pero no se limitan a, fenilo opcionalmente sustituido,
naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, incluyendo
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arilalquilo" y "Aralquilo", que se
pueden usar indistintamente, indican un radical -R^{a}R^{b}
donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo tal
como se define aquí; por ejemplo bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo,
y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Cicloalquilo" indica una fracción
carbocíclica saturada monovalente consistente de anillos mono- o
bicíclicos. Cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es
independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo,
amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique de
otro modo. Ejemplos de fracciones cicloalquilo incluyen, pero no se
limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente
insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" indica una fracción de
la fórmula -R'-R'', donde R' es alquileno y R'' es
cicloalquilo tal como se define aquí.
"Heteroalquilo" indica un radical alquilo
tal como se define aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno
se han reemplazado con un sustituyente independientemente
seleccionado del grupo consistente de -OR^{a}, -NR^{b}R^{c},
y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0
a 2), sobreentendiendo que el punto de unión del radical
heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a}
es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R^{b} y R^{c} son independientemente uno del otro hidrógeno,
acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0,
R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo,
y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metil-propilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfonil-etilo,
aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo,
metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo,
metilaminosulfonilpropilo, y similares.
"Heteroarilo" indica un radical monocíclico
o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo
aromático conteniendo uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo
seleccionados de N, O, ó S, los átomos del anillo restantes son C,
sobreentendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo
estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar
opcionalmente sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de
fracciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo
opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo,
pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares,
incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
Los términos "halo" y "halógeno", que
se pueden usar indistintamente, se refieren a un sustituyente flúor,
cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" indica un alquilo tal como se
define aquí en que uno o más hidrógenos se han reemplazado con el
mismo o diferentes halógenos. Haloalquilos ejemplares incluyen
-CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF_{3}), y similares.
"Heterocicloamino" indica un anillo
saturado en donde al menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los átomos del anillo restantes forman
un grupo alquileno.
"Heterociclilo" indica una fracción
saturada monovalente, consistente de uno a tres anillos,
incorporando uno, dos o tres o cuatro heteroátomos (elegidos de
nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar
opcionalmente sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de
fracciones heterociclilo incluyen, pero no se limitan a,
piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo,
homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona,
dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidrisoquinolinilo, y similares.
"Opcionalmente sustituido", cuando se usa
en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" o
"heterociclilo", indica un arilo, fenilo, heteroarilo o
heterociclilo que está opcionalmente sustituido independientemente
con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos
sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR (donde R es
hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')n-COOR (donde n es un número entero de 0 a
5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo), o -(CR'R'')n-CONRaRb (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno del otro, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
"Grupo saliente" indica el grupo con el
significado convencionalmente asociado con él en la química de
síntesis orgánica, esto es, un átomo o un grupo desplazable bajo
condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos
salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxilo, tal como metanosulfoniloxilo,
etanosulfoniloxilo, tiometilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y
tieniloxilo, dihalofosfinoiloxilo, benciloxilo opcionalmente
sustituido, isopropiloxilo, aciloxilo, y similares.
"Modulador" indica una molécula que
interactúa con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se
limitan a, agonista, antagonista, y similares, tal como se definen
aquí.
"Opcional" o "opcionalmente" indican
que el hecho o circunstancia descrita a continuación puede pasar
pero que no necesariamente ocurre, y que la descripción incluye
casos en que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que
no.
"Enfermedad o estado enfermizo" indica
cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" indica el disolvente que es inerte bajo las
condiciones de reacción que se describen en relación a la misma,
incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico,
acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y
similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes
usados en las reacciones de la presente invención son disolventes
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que es
útil en la preparación de una composición farmacéutica que es
generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo
indeseable incluye las que son aceptables para uso veterinario así
como las de uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto indica sales que son farmacéuticamente aceptables, tal
como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición ácida formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido
cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico,
ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y
similares; o
sales formadas cuando un protón acídico presente
en los compuestos originales se reemplaza por un ión metálico, por
ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión
alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o coordinado
con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicas aceptables
incluyen dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y
similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de
aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato
sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son sales formadas a partir de ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maléico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, zinc, y magnesio.
Se debería entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se
define aquí, de la misma sal de adición ácida.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco", que se pueden usar aquí indistintamente, se
refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original
activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando tal
pro-fármaco se administra a un sujeto mamífero.
Profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan por
modificación de uno o más grupo(s) funcionales presentes en
el compuesto de fórmula I en que una vía de modificación(es)
puede ser la escisión in vivo para liberar el compuesto
original. Profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un
grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I
está unido a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo
para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, o sulfhidrilo,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y
benzoato), carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxilo en compuestos de fórmula I, N-acil
derivados (por ejemplo N-acetil) bases de
N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos
amino funcionales, oximas, acetales, cetales y enol ésteres de
cetona y grupos funcionales aldehído en compuestos de Fórmula I, y
similares, ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs"
p1-92, Elesevier, New York-Oxford
(1985), y similares.
"Grupo protector" o "grupo de
protección" indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio
reactivo en un compuesto multifuncional tal que una reacción
química se puede llevar a cabo selectivamente en otro sitio
reactivo sin proteger en el significado convencionalmente asociado
con él en química de síntesis. Ciertos procesos de esta invención
residen en que los grupos protectores bloqueen átomos de nitrógeno
y/o oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los
témrinos "grupo protector de amino" y "grupo protector de
nitrógeno" se usan aquí indistintamente y se refieren a aquellos
grupos orgánicos que intentan proteger el átomo de nitrógeno de
reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos.
Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se
limitan a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (carbobenciloxilo, CBZ),
p-metoxibencil-oxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
terc-butoxi-carbonilo (BOC), y similares.
Los entendidos en el campo entenderán como elegir un grupo
dependiendo de su facilidad de eliminación y de la capacidad de ser
acorde con las siguientes reacciones.
"Solvatos" indican formas de adición de
disolvente que contienen tanto cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en
el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el
disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el
solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los
hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua
con una de las sustancias en que el agua mantiene su estado
molecular como H_{2}O, siendo tal combinación capaz de formar uno
o más hidratos.
"Sujeto" indica mamíferos y no mamíferos.
Mamíferos indica cualquier miembro de la clase mamíferos incluyendo,
pero no limitándose a, humanos; primates no humanos tales como
chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja
tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales
domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de
laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y
conejillos de india; y similares. Ejemplos de no mamíferos
incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares. El término
"sujeto" no denota una edad o sexo en particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" indica
una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto
para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho
tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de la
enfermedad a tratar, la gravedad o la enfermedad a tratar, la edad
y la salud relativa del paciente, la vía y forma de administración,
el juicio del médico practicante o practicante veterinario, y otros
factores.
Los términos "aquél definido anteriormente"
y "aquellos definidos anteriormente" cuando nos referimos a una
variable incorpora por referencia a la definición amplia de la
variable así como se prefiera, definiciones más preferidas y las
más preferidas, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad que incluya:
(i) prevenir la enfermedad, esto es causar que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
sujeto que puede haber estado expuesto o predispuesto a la
enfermedad, pero que aún no tiene experiencias o desarrolla
síntomas de la enfermedad.
(ii) inhibir la enfermedad, esto es, parando el
desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(iii) aliviando la enfermedad, esto es, causando
la regresión temporal o permanente de la enfermedad o sus síntomas
clínicos.
Los términos "tratar", "poner en
contacto" y "reaccionar" cuando se refiere a una reacción
química indica la adición o mezcla de dos o más reactivos bajo las
condiciones apropiadas para producir el producto deseado y/o
indicado. Se debería apreciar que la reacción que produce el
producto indicado y/o deseado no tiene porque resultar
necesariamente directamente de la combinación de dos reactivos que
se añadieron inicialmente, esto es, puede haber uno o más
intermediarios que se producen en la mezcla que al final conducen al
producto deseado y/o indicado.
En general, La nomenclatura usada en esta
solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema informatizado
del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura
sistemática IUPAC. Por conveniencia, la numeración IUPAC de las
posiciones de los compuestos benzoxazinona representativos descrita
aquí se muestra en esta fórmula:
La invención proporciona compuestos de la
fórmula general:
y sales farmacéuticamente
aceptables o profármacos de las
mismas,
en donde:
- \quad
- Y es C ó S; preferiblemente Y es C;
- \quad
- m es 1 cuando Y = C, y m es 2 cuando Y =S;
- \quad
- n es 1 ó 2; preferiblemente n es 1;
- \quad
- p es de 0 a 3; preferiblemente p es 1;
- \quad
- q es de 1 a 3; preferiblemente q es 2;
- \quad
- Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o -SO_{2}- donde cada uno de R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o alquilo; preferiblemente Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- y preferiblemente R^{a} y R^{b} son hidrógeno;
- \quad
- r es desde 0 a 2; preferiblemente r es 2;
- \quad
- X es CH ó N; preferiblemente X es N;
- \quad
- Cada R^{1} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O) R^{c}, donde cada uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo; preferiblemente cada R^{1} es independientemente halo, alquilo, o alcoxilo;
- \quad
- s es de 0 a 2;
- \quad
- R^{2} es arilo o heteroarilo; preferiblemente R^{2} es arilo, y más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido o naftilo tal como 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, naftilen-2-ilo o 4-cianofenilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo, o R^{3} y R^{4} junto con su átomo de carbono compartido pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de R^{5} y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} junto con átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
- \quad
- preferiblemente R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno;
En realizaciones donde cualquiera de R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{a}, R^{b} son alquilo, éstos preferiblemente son alquilo
inferior tal como (C_{1}-C_{6})alquilo,
y más preferiblemente
(C_{1}-C_{4})alquilo.
Se debe entender que el alcance de esta
invención abarca no sólo a los diferentes isómeros que puedan
existir sino también a las diferentes mezclas de isómeros que se
pueden formar. Además, el alcance de la presente invención abarca
los solvatos y sales de los compuestos de Fórmula I.
En ciertas realizaciones, Z es
-(CR^{a}R^{b})_{r}-, X es N, y q es 2. R^{2} en tales
realizaciones puede comprender, por ejemplo,
2-halofenilo, 3-halofenilo,
4-halofenilo,
naftilen-2-ilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-metoxifenilo, 3-ureafenilo, o
3-metilsulfonilamino-fenilo. X en
varias realizaciones se puede localizar en la posición 8 del
sistema de anillos benzoxazinona. En otras realizaciones X se puede
localizar en la posición 6 del sistema de anillos
benzoxazinona.
En algunas realizaciones de la invención, los
compuestos de fórmula I pueden ser de fórmula Ia:
en donde Y, Z, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, m, n,
y p son tal como se definen
aquí.
En ciertas realizaciones, los compuestos de
fórmula I pueden ser de fórmula Ib:
en donde Z, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, r
y p son tal como se definen
aquí.
En algunas realizaciones preferidas presentes,
los compuestos de fórmula I pueden ser de fórmula Ia1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{a}, R^{b} n, r y
p son tal como se definen aquí, y en
donde:
t es de 0 a 4; preferiblemente t es 1; y
cada uno de R^{10} independientemente es halo,
alquilo, alcoxilo, carbamilo, alquilsulfonamido, o ciano;
preferiblemente R^{10} es halo o alcoxilo.
En aún otras realizaciones, los compuestos
sujeto pueden ser de fórmula Ib1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{a},
R^{b}, n, r, p y t son tal como se definen aquí. En realizaciones
específicas de fórmula Ib1, R^{1} puede ser halo, metilo o
metoxilo, R^{3} y R^{4} pueden ser independientemente hidrógeno
o metilo junto con su átomo de carbono compartido forman un grupo
ciclobutilo, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, puede ser cada uno
independientemente hidrógeno o metilo, R^{a} y R^{b} cada uno
independientemente puede ser hidrógeno o metilo, y cada R^{10}
puede ser hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, urea, metoxilo o
metanosulfonilamino.
Los compuestos representativos de acuerdo con la
invención se muestran en la Tabla 1. Los datos de punto de fusión
en la Tabla 1 son para las sales hidrocloruro de los compuestos
mostrados a menos que se indique lo contrario.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Aún en otro aspecto de la invención proporciona
un método para el tratamiento de una enfermedad del sistema
nervioso central (SNC) en un sujeto que comprende una enfermedad en
un sujeto que comprende la administración a un sujeto de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. La
enfermedad puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia,
depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de
memoria, trastorno del déficit de atención, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer
o enfermedad de Huntington.
Aún en otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del
tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar a un
sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un Compuesto de
Fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para la producción de un compuesto de fórmula
I.
Los compuestos de la presente invención pueden
elaborarse mediante una gran variedad de métodos descritos en los
esquemas de reacciones sintéticos ilustrativos mostrados y descritos
posteriormente.
Los materiales de partida y los reactivos usados
en la preparación de estos compuestos generalmente también están
disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical
Co., o se preparan mediante métodos conocidos por aquellos
entendidos en el campo siguiendo los procedimientos listados en las
referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 &
Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New
York, 1991, Volumes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacción sintéticos
son meramente ilustrativos de varios métodos por los que se pueden
sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden
realizar varias modificaciones de estos esquemas de reacción
sintéticos y podrán ser sugeridos por cualquiera de los entendidos
en el tema cuando se les haya referido y mostrado la revelación
contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios
de los esquemas de reacción sintética se pueden aislar y purificar
si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no
limitándose a, filtración, destilación, cristalización,
cromatografia, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar
usando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y
datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí preferiblemente se realizan bajo una
atmósfera inerte a presión atmosférica y a una temperatura de
reacción en el rango desde -78ºC a alrededor de 150ºC, más
preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 125ºC, y
más preferiblemente y convenientemente a temperatura ambiente, por
ejemplo, alrededor de 20ºC.
El esquema A posterior ilustra el procedimiento
sintético utilizado para preparar compuestos específicos de Fórmula
I en donde cada A independientemente es halo u otro grupo saliente
(tal como triflato) y puede ser el mismo o diferente e ncada caso,
y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, n, p, q, r y t
son tal como se definen aquí.
Esquema
A
En el paso 1 del esquema A, un orto nitrofenol a
se reduce a la correspondiente anilina o aminofenol b. Esta
reducción se puede realizar bajo condiciones acuosas, relativamente
suaves, usando ditionito sódico u otros agentes reductores
suaves.
Entonces se lleva a cabo una ciclación en el
paso 2 para proporcionar el compuesto benzoxazinona d a partir del
aminofenol b generado en el paso 1. Donde n es 1, por ejemplo, la
benzoxazinona d es una
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
y donde n es 2 el compuesto d es una
2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-ona.
La ciclación se puede obtener por reacción del aminofenol b con un
haluro de 2-halo ácido c tal como cloruro de
cloroacetilo (para proporcionar n= 1 y R3, R4 como hidrógeno), el
cloruro de 2-cloropropionilo (que proporciona n= 1,
R3 como metilo y R4 como hidrógeno), cloruro de
3-cloropropionilo (proporcionando n = 2 y R3, R4
como hidrógeno), cloruro de 2-cloroisobutirilo
(proporcionando n= 1, R^{3} como isopropilo y R^{4} como
hidrógeno), cloruro de
2-cloro-2-metilpropionilo
(proporcionando n= 1 y R^{3} y R^{4} como metilo), y demás. La
formación de benzoxazinonas de este modo se puede conseguir bajo
condiciones polares relativamente suaves en presencia de una base
suave, tal como se describe por Combs et al.; J. Med. Chem.;
33; 380-386 1990. La ciclación también se
puede obtener por reacción de b con un
2-hidroxiéster bajo condiciones de reacción de
Mitsunobu, tal como se describe por Van Hes et al en WO
01/14330.
En el paso 3, una N-alquilación
del compuesto benzoxazinona d se lleva a cabo por tratamiento del
compuesto d del Paso 2 con una base fuerte bajo condiciones
apróticas polares, secas y reacción con un compuesto arilo
\alpha-haloalquilo e para proporcionar el
compuesto N-arilalquil-benzoxazinona
f. El compuesto haloalquil arilo e puede comprender, por ejemplo,
haluro de bencilo (para proporcionar r = 1 y R^{a} y R^{b} como
hidrógeno),
3-halo-3-fenilpropano
(proporcionando r = 2 y R^{a}, R^{b} como hidrógeno),
\alpha-metilbencil haluro (proporcionando r = 1,
R^{a} como hidrógeno y R^{b} como metilo), u otros haluros de
\alpha-haloalquilfenilo de acuerdo con la
configuración de los sustituyentes R^{a} y R^{b} deseados.
La alquilación del Paso 3 se puede llevar a cabo
usando compuestos \alpha-haloalquil naftilo,
compuestos \alpha-haloalquilbifenilo u otros
compuestos \alpha-haloalquilarilo. En otra
realización el paso 3 se puede llevar a cabo usando compuestos
\alpha-haloalquil heteroarilo tales como
\alpha-haloalquilpiridinas,
\alpha-haloalquiltiofenos, compuestos
\alpha-haloalquilmetilenodioxifenilo, compuestos
\alpha-haloalquiletilenodioxifenilo, y similares.
En el caso de compuestos \alpha-haloalquil
heteroarilo, se pueden emplear estrategias de grupos protectores
adecuados para evitar la alquilación de heteroátomos no deseada
durante este paso. En ciertas realizaciones, la alquilación del
Paso 3 se puede reemplazar por una aril- o heteroaril- sulfonilación
en donde un haluro de arilsulfonilo apropiado o haluro de
heteroarilsulfonilo reacciona con el nitrógeno del anillo del
compuesto benzoxazinona d.
Una reacción de aminación entonces se lleva a
cabo en el Paso 4 en donde el compuesto
N-arilalquil-benzoxazinona e
reacciona con un heterociclo que contiene nitrógeno f en presencia
de un catalizador de paladio para reemplazar el grupo saliente A-
con un grupo heterociclilo y proporcionar el compuesto
heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona
Ie. En varias realizaciones q es 1 tal que el compuesto
heterociclo f es un compuesto piperazina de fórmula h:
y tal que el compuesto
heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona
de fórmula Id es de la fórmula
Ie:
que se describe anteriormente.
Varios compuestos piperazina alquil-sustituidos
están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente de
acuerdo con los procedimientos conocidos y se pueden usar en este
paso. La aminación del paso 4 se puede efectuar en ambas posiciones
8- y 6- bajo condiciones de reacción
similares.
En los casos donde R^{9} es hidrógeno, la
protección BOC u otras estrategias de protección adecuadas se
pueden usar para proteger el correspondiente nitrógeno del anillo
del compuesto f. Cuando el grupo de protección BOC está presente,
la desprotección se puede llevar a cabo en este paso por tratamiento
del compuesto
heterociclil-N-arilalquil-benzoxazinona
Id con una solución ácida suave.
Varias variaciones del procedimiento anterior se
pueden sugerir por si mismas por aquellos entendidos en el campo
una vez vista esta revelación. En algunos casos, la aminación se
puede realizar antes de la N-alquilación en la
posición 1. El número, la funcionalidad y/o localización de los
grupos sustituyentes R^{1} se pueden seleccionar para activar
posiciones en particular (esto es, cualquiera de las posiciones 5 a
8) del anillo benzoxazinona y así facilitar la aminación en las
posiciones seleccionadas tal com ose de sea para realizaciones
específicas de los compuestos sujeto.
Detalles más específicos para la producción de
compuestos de fórmula I se describen en la sección de ejemplos
posterior.
Los compuestos de la invención tienen afinidad
selectiva por los receptores 5-HT, incluyendo
5-HT6, y tal como se espera sean útiles en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC tal como enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión
maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos,
cambios de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (potenciación de
la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de la
alimentación tales como anorexia, bulimia, y obesidad, ataques de
pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad de déficit de
atención (ADHD), trastorno del déficit de atención (ADD),
dependencia de drogas de abuso tales como cocaína, etanol, nicotina
y benzodiazepinas, esquizofrenia, y otros trastornos asociados con
lesiones espinales y/o lesiones cerebrales tales como hidrocefalia.
Tales compuestos se esperan que se puedan usar en el tratamiento de
ciertos trastornos GI (gastrointestinal) tales como el trastorno del
intestino funcional y síndrome del intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determinó por procedimientos reconocidos en el campo.
Las técnicas in vitro para la determinación de las afinidades
de los compuestos del ensayo en el receptor 5-HT6
en los ensayos de unión a radioligando y funcional se describen en
el Ejemplo 4.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva
por cualquiera de los modos de administración aceptados para
agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosis
apropiados son normalmente de 1-500 mg diarios,
preferiblemente 1-100 mg diarios, y más
preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de
varios factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
usado, la vía y forma de administración, la indicación hacia la que
la administración va dirigida, y las preferencias y experiencia del
practicante médico implicado. Un implicado normalmente en el arte
del tratamiento de tales enfermedades, será capaz, sin necesidad de
experimentación y basándose en sus conocimientos personales y la
revelación de esta solicitud, de averiguar una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención
para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas
incluyendo aquellas apropiadas para uso oral (incluyendo bucal y
sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar,
vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular,
intra-arterial, intratecal, subcutánea e
intravenosa) o en una forma apropiada para la administración por
inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es
generalmente oral usando un régimen de dosis diaria conveniente que
se podrá ajustar de acuerdo al grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos,
o diluyentes, se puede poner en forma de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitaria
pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del
ingrediente activo en proporción con el rango de dosis diario
pretendido a emplear. Las composiciones farmacéuticas se pueden
emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas,
semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación
sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires, o cápsulas llenas para uso oral; o en forma de
supositorio para administración rectal o vaginal; o en forma de
soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones contienen alrededor de un (1) miligramo de
ingrediente activo o, más ampliamente, alrededor de 0,01 a alrededor
de cien (100) miligramos, por comprimido, son por lo tanto formas
de dosis unitarias representativas adecuadas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en una amplia variedad de formas de dosis de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la
presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables pueden ser además sólidos o líquidos. Las preparaciones
en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas,
cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido
puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como
diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes,
agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes
disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos,
el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una
mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos,
el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo con la
capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se
compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos
preferiblemente contienen desde uno (1) a alrededor del setenta (70)
por ciento de compuesto activo. Los vehículos apropiados incluyen
pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de
bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y similares. El término
"preparación" intenta incluir la formulación del compuesto
activo con materiales encapsuladores como vehículo, proporcionando
una cápsula en que el componente activo, con o sin excipientes, está
envuelto por un vehículo, que está en asociación con éste. De forma
similar, se incluyen cachets y grageas. Comprimidos, polvos,
cápsulas, pastillas, cachets, y grageas pueden ser formas sólidas
apropiadas para administración oral.
Otras formas apropiadas para administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones,
jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o
preparaciones en forma sólida que tienen la intención de
convertirse poco tiempo antes de su uso en preparaciones en forma
líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por
ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato
de sorbitano, o acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar
por disolución del componente activo en agua y añadiendo colorantes
apropiados, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes.
Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el
componente activo finamente dividido en agua con material viscoso,
tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien
conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente
activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, por
inyección, por ejemplo inyección en bolus o infusión continua) y se
pueden presentar en formas de dosis unitarias en ampollas, jeringas
pre-cargadas, contenedores para infusión de pequeño
volumen o en contenedores multi-dosis con la
adición de un conservante. Las composiciones pueden coger formas
tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos
acuosos o oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol
acuoso. Ejemplos de vehículos oleosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyendo propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres
orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y puede
contener agentes de formulación tales como agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
agentes de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvos, obtenida por aislamiento aséptico del
sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para
constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo,
agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración tópica a la epidermis como
pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las
pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base
acuosa o oleosa con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes apropiados. Las lociones se pueden formular con una
base oleosa o acuosa y en general contendrá uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las
formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca
incluyen grageas que comprenden los agentes activos en una base
aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas
que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que
comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido
apropiado.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o mantequilla de coco se funde primero y el componente
activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La
mezcla homogénea fundida entonces se pone en moldes de tamaño
apropiado, se dejan enfriar, y solidificar.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración vaginal. Dispositivos
intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o esprays
que contienen además del ingrediente activo otros vehículos son
conocidos en el campo como apropiados.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por métodos
convencionales, por ejemplo, con un cuenta-gotas,
una pipeta o un espray. Las formulaciones se pueden proporcionar en
una forma de multidosis o dosis única. En el último caso de un
cuenta-gotas o una pipeta, éste se puede obtener
administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de
la solución o suspensión. En el caso de un espray, éste se puede
obtener por ejemplo por métodos de una bomba de espray atomizador
meteorizada.
Los compuestos de la presente invención se puede
formular por administración en aerosol, particularmente al tracto
respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto
generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del
orden de cinco (5) micrones o menos. Tal tamaño de partícula se
puede obtener por métodos conocidos en el campo, por ejemplo por
micronización. El ingrediente activo se proporciona en un pack
presurizado con un propelente adecuado tal como
clorofluorocarbonatos (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de
carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede también contener
convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de
fármaco se puede controlar por una válvula meteorizada.
Alternativamente los ingredientes activos se pueden proporcionar en
una forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del
compuesto en una base de polvos apropiada tal como lactosa,
almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa y
polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en
la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma
de dosis unitaria por ejemplo en forma de cápsulas o cartuchos de
por ejemplo, packs de gelatina o blisteres desde los que el polvo
se puede administrar por métodos de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones se pueden
preparar con cubiertas entéricas adaptadas para la administración
controlada o sostenida del ingrediente activo. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención se pueden formular en
dispositivos de distribución transdérmicos o subcutáneos. Estos
sistemas de distribución son ventajosos cuando la liberación
sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento del
paciente del régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en
los sistemas de distribución transdérmicos están unidos
frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto
de interés también se puede combinar con un potenciador de la
penetración, por ejemplo, Azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de distribución de liberación sostenida se insertan
subcutáneamente en una capa subdérmica mediante cirugía o inyección.
Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana
soluble en lípidos, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria pueden ser una preparación empaquetada, el empaquetado
contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos,
cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis
unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o gragea por si
misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas
formas de empaquetamiento.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, 19t edition, Easton, Pennsilvania. Las
formulaciones farmacéuticas representativas contienen un compuesto
de la presente invención tal como se describen en los Ejemplos
6-12.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para permitir a aquellos entendidos en el campo entender más
claramente y poner en práctica la presente invención. No se deben
considerar como una limitación del alcance de la invención, sino
meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Los procedimientos sintéticos descritos en este
Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el
esquema B en donde R^{1} y R^{10} son tal como se define
aquí.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
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Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió ditionito sódico (58 g, 335 mmol) en
agua templada (300 mL) y se añadió lentamente a una solución de
6-bromo-4-fluoro-2-nitrofenol
(11,8 g, 50 mmol) en 250 mL de etanol calentado en un baño de vapor.
La mezcla de reacción se volvió de color naranja oscuro a amarillo
pálido. La suspensión se diluye con agua hasta que se obtiene una
solución de color amarillo claro. La concentración parcial en un
rotavapor incluye cristalización inducida. La mezcla entonces se
enfrió a temperatura ambiente y se formaron cristales. La filtración
y el secado proporcionaron el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco (5,04 g, rendimiento 49%). MS 207
(M+H)^{+}.
\newpage
Paso
2
La reacción en este ejemplo se realizó siguiendo
procedimientos similares a los aportados en la literatura. Ver por
ejemplo, Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanlei C.;
Klaubert, Dieter H.; Tobia, Alfonso J.; et al.; J. Med.
Chem.; 33; 1990; 380-386.
Una solución saturada de NaHCO_{3} en agua (20
mL) se añadió a una solución de
2-amino-6-bromo-4-metoxifenol
(9,8 g, 45 mmol) en 300 mL de 2-butanona. El
cloruro de cloroacetilo (6,1 g, 54 mmol) se añadió gota a gota a
temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo mientras se
agitó durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se
añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró para dar un
sólido de color marrón pálido. La recristalización a partir de EtOAc
dió 2,2 g del compuesto del título en forma de sólidos de color
rojo pálido. La solución madre se cromatografió en gel de sílice
usando EtOAC/Hex (1:4) para dar otros 2,6 g de sólidos de color rojo
pálido. Pf = 236,1-237,5ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar:
8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
Pf= 243,5-244,9ºC
8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS 247 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
8-bromo-4H-benzo [1,4]
oxazin-3-ona (343 mg, 1,5 mmol) en
10 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron hidruro sódico (120
mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 3,0 mmol) a porciones
a 0ºC. La solución se agitó con un agitador magnético a 0ºC durante
20 minutos, en el instante en que la evolución de gas inicial
finalizó. Se añadió bromuro de bencilo (0,22 ml, 1,8 mmol) en una
porción y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos.
La solución se dejó atemperar a temperatura ambiente y la mezcla de
reacción se particionó entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50
ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y
el combinado de fracciones orgánicas se lavó con agua (2 x 25 ml) y
salmuera (2 x 25 ml). Tras secado sobre MgSO_{4}, la fracción
orgánica se concentró al vacío y el residuo marronoso resultante se
purificó por cromatografía flash (5%-15% Acetato de etilo/Hexano en
30 minutos) para dar 402 mg de
4-bencil-8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
como un sólido de color amarillo (84%). MS: 318 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar partiendo de la apropiada
bromobenzo[1,4]oxazinona y varios bromuros de
arilalquilo y cloruros de arilalquilo, que están tanto
comercialmente disponibles o se conocen en la literatura:
4-Bencil-8-bromo-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)+: 334,0.
4-Bencil-8-bromo-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 350,0.
8-Bromo-4-(2-fluoro-bencil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 367,9.
8-Bromo-4-(2-cloro-bencil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta: 3,66 (s, 3H), 4,79
(s,2H), 5,22 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 6,74 (d, 1H, J =
2,83 Hz), 7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
8-Bromo-4-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 382,9
4-Bencil-8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 335,0
8-Bromo-4-(2-fluoro-bencil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 338,1
8-Bromo-4-(4-fluoro-bencil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 334,9
8-Bromo-4-(4-cloro-bencil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 354,0
8-Bromo-6-fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 352,9
8-Bromo-6-fluoro-4-(2-fluoro-bencil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta: 4,79 (s, 2H), 5,18 (s,
2H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,64 Hz, 9,42 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,83
Hz, 7,73 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,28 (m, 1H).
8-Bromo-6-fluoro-4-(2-cloro-bencil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 371,0
8-Bromo-6-fluoro-4-(4-cloro-bencil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 370,9
8-Bromo-6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
MS (M+H)^{+}: 384,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Una solución de
4-bencil-8-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(402 mg, 1,26 mmol) y 1-Boc- piperazina (285 mg,
1,53 mmol) en 3 mL de tolueno se añadió a la mezcla de
Pd_{2}(dba)_{3} (28 mg, 0,03 mmol), BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil)
(41 mg, 0,066 mmol), NaOt-Bu (175 mg, 1,82 mmol). Con
agitación, la solución se calentó a 95ºC-100ºC
durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de
etilo. El filtrado se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera (1 x 15
ml). Tras secar sobre MgSO_{4}, la fracción orgánica se concentró
al vacío y resultó en un residuo marronoso que se purificó por
cromatografía flash (10%-40% acetato de etilo/hexano en 30 minutos)
para dar 168 mg del compuesto boc-protegido en forma
de sólido de color amarillo (32%). El
4-(4-Bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,168 g., 0,4 mmol) se disolvió en
4 ml de etanol. A esta solución se añadió una solución etanolica de
ácido clorhídrico 2 M (3 ml.). La mezcla se calentó a 100ºC (baño de
vapor) durante 20 minutos, en el momento que se formaron unos
sólidos cristalinos. La solución se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se recogieron 0,115 g de
4-bencil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro en forma de color amarillo pálido tras filtración
y secado en un horno de vacío. MS: 324 (M+H)^{+}, pf =
235,9-236,2ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo similar partiendo de las
bromobenzo[1,4]oxazinonas apropiadamente
sustituidas:
4-bencil-6-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 338, pf =
256,8-263,9ºC.
256,8-263,9ºC.
4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
hidrocloruro sal, MS: (M+H)^{+} 354.
\newpage
4-(2-fluoro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 372, pf =
268,1-271,0ºC.
4-(2-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 388, pf =
286,9-288,9ºC.
4-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 388, pf =
55,2-58,8ºC.
4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 342, pf =
268,2-268,3ºC.
4-(2-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 342, pf =
236,0-244,5ºC.
4-(3-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, pf = 231,7-236,5ºC
4-(4-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 342, pf =
240,0-242,4ºC.
4-(4-cloro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 358, pf =
250,9-253,8ºC.
4-(4-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 360, pf = >300ºC.
4-(2-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 360, pf =
282,0-282,9ºC.
4-(2-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 376, pf = >300ºC.
4-(4-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 376, pf =
271,7-272,4ºC.
6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 392, pf =
255,8-256,1ºC.
4-(3-Metoxi-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 354.
4-(3-Nitro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 369.
4-(3-Amino-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 339.
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+}
349.
349.
4-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+}
349.
349.
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 417.
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxa-zin-4-ilmetil)-fenil]-urea,
sal hidrocloruro. MS:(M+H)^{+}
382.
382.
4-(3-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. pf = 260,2-263,1ºC.
Usando el procedimiento anterior, pero con
4-bromometil piridina en el paso 3 en lugar de
bromuro de bencilo, se preparó la
8-piperazin-1-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 325.
Usando el procedimiento anterior, pero con
1-bromoetil benceno en el paso 3 en lugar de bromuro
de bencilo, se preparó la
4-(1-Fenil-etil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 338.
Usando el procedimiento anterior, pero en el
paso 4 reemplazando la piperazina boc-protegida con
3,5-dimetil-piperazina
boc-protegida proporcionó la
4-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 352. De forma similar,
usando la 3,3-dimetil-piperazina
boc-protegida en el paso 4 proporcionó
4-Bencil-8-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 352.
De forma similar, pero usando
2-amino-6-bromo-4-metoxifenol
en el paso 2 para proporcionar
6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en el paso 3, se prepararon los siguientes compuestos:
4-Bencil-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H)^{+} 324.
4-(4-Fluoro-bencil)-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro, MS: (M+H)^{+} 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de
4-Bencil-6-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(140 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) del Ejemplo 1 se
añadió formaldehído (solución 37% p en agua, 50 \mul, 0,67 mmol) y
NaBH(OAc)_{3}. La solución se agitó con un agitador
magnético a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se
particionó entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y una solución saturada
de NaHCO_{3} (20 ml). La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 \times 20 ml). Tras secado en MgSO_{4}, la
fracción orgánica se concentró al vacío para dar
4-Bencil-6-metil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en forma de un sólido de color amarillo. (140 mg, 95%) MS:
(M+H)^{+} 352.
De forma similar se preparó a partir de
4-bencil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
la
4-bencil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
MS: (M+H)^{+} 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los procedimientos sintéticos descritos en este
Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el proceso mostrado en el
esquema C en donde R^{1} y R^{10} son tal como se define
aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
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Paso
1
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Se añadió piridina (1,8 ml, 22,3 mmol) a una
solución de
2-amino-6-bromo-fenol
(4,198 g, 22,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml). La mezcla
se enfrió en hielo y entonces se añadió lentamente una solución de
bromuro de
2-bromo-2-metil-propionilo
(2,8 ml, 22,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora y se puso en CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para
proporcionar la
2-bromo-N-(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-2-metil-propionamida
bruta, que se usó directamente en el paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-bromo-N-(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-2-metil-pro-pionamida
del paso 1 se disolvió en DMF (200 ml), y la solución de DMF se
añadió a K_{2}CO_{3} (6,3 g, 45,58 mmol). La mezcla se calentó
durante toda la noche a 150ºC, entonces se enfrió y se puso en una
mezcla de agua/acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con
salmuera. Tras secar sobre MgSO_{4}, la fracción orgánica se secó
al vacío y el residuo marronoso resultante se purificó por
cromatografía flash para dar
8-Bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en forma de un sólido de color blanco (84,6%). MS:
(M-H)^{-} 256.
De forma similar se preparó
8-bromo-6-fluoro-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
MS: (M-H)^{-} 272.
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Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
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La N-bencilación de
8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona
en este paso se llevó a cabo usando el procedimiento del paso 3 del
Ejemplo 1 tal como se describe anteriormente, para proporcionar
4-bencil-8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
MS: (M+H) 347.
\newpage
Paso
4
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\vskip1.000000\baselineskip
La aminación y consiguiente desprotección de
4-bencil-8-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
en este paso se llevó a cabo usando el procedimiento del paso 4 del
Ejemplo 1 tal como se describe anteriormente para proporcionar
4-Bencil-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro.
Usando el procedimiento del Ejemplo 3 usando los
bromuros de bencilo apropiadamente sustituidos, también se
prepararon los siguientes compuestos:
4-(4-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 370.
4-(3-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 370.
4-(3-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 386:
4-(4-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 386.
4-Bencil-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 370.
4-(4-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 405.
6-Fluoro-4-(3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS:
(M+H) 389.
(M+H) 389.
6-Fluoro-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS:
(M+H) 389.
(M+H) 389.
6-Fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS:
(M+H) 389.
(M+H) 389.
4-(3-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 405.
Usando el anterior procedimiento, pero
reemplazando
2-bromo-2-metil-propionilbromuro
en el paso 1 con (R)- y (S)-
2-bromo-propionilbromuro,
proporcionaron los siguientes compuestos:
(R)-4-Bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 338: y
(S)-4-Bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro. MS: (M+H) 338.
De forma similar, pero reemplazando
2-bromo-2-metil-propionilbromuro
en el paso 1 con
(1-bromo-ciclobutil)-acetilo
bromuro,
4-Bencil-2,2-espiro-ciclobutan-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
sal hidrocloruro se preparó. MS: (M+H) 363.
\newpage
Ejemplo
4
Los procedimientos sintéticos descritos en este
Ejemplo se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento mostrado
en el esquema D.
Esquema
D
Paso
1
A un matraz de fondo redondo se le añadió
2-benciloxi-1-bromo-3-nitro-benceno
(9,24 g., 30 mmol),
piperazina-1-carboxililato de
terc-butilo (6,15 g., 33 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,09 g.,
1,2 mmol), y
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(1,86 g., 3 mmol). El frasco se purgó con nitrógeno, se cargó con
tolueno (60 mL) y se calentó a 90ºC durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite, y se lavó el celite con de
100 mL acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el
residuo resultante se purificó por cromatografía flash (30% al 50%
de acetato de etilo en hexanos) para suministrar 870 mg. del
4-(2-benciloxi-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite rojo (9%).
(M+H)^{+} = 324.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
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A un matraz que contiene 10 mg de platino
dispersado en carbón vegetal (5%) se le añadió el
4-(2-benciloxi-3-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (680 mg., 1,65 mmol) y etanol (5
mL). El sistema se purgó con hidrógeno por aplicación alternativa
de vacío y gas hidrógeno. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró a través
de celite. El celite se aclaró con 45 ml de acetato de etilo, y las
soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para
dar 280 mg. del
4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como una espuma marrón (58%).
(M+H)^{+} = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió en un matraz de fondo redondo,
4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (293 mg., 1 mmol) en THF seco (3 mL)
bajo nitrógeno. Mientras se agitó, se añadió gota a gota cloruro de
cloro-metanosulfonilo (149 mg., 1 mmol) durante 10
minutos y la solución se agitó 30 minutos. Se añadió después la
piridina (0,121 mL., 1,5 mmol) gota a gota durante 5 minutos y la
solución se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con 40 mL Et_{2}O y se lavó con 40 mL de 10% HCl acuoso, 50 mL de
agua, y 50 mL de salmuera. La fracción orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía flash (20% al 40% EtOAc en hexano) para dar 190 mg de
4-(3-Clorometano-sulfonilamino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite ámbar (45%).
(M-H)^{-} = 404.
\newpage
Paso
4
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\vskip1.000000\baselineskip
A un frasco que contiene 7 mL metanol se añadió
el
4-(3-clorometanesulfonilamino-2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (190 mg., 0,471 mmol) y carbonato de
potasio (195 mg, 1,4 mmol). La suspensión se mantuvo a reflujo
durante dos horas bajo nitrógeno y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de bencilo
(0,083 mL, 0,7 mmol) y carbonato de potasio (87 mg., 0,7 mmol), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y el sólido bruto resultante se
disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con 50 mL de agua
y 50 mL de salmuera, y el acetato de etilo se extrajo al vacío. El
residuo resultante se purificó por cromatografía de flash para dar
57 mg del
4-(1-Bencil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[4,2,1]oxatiazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite púrpura claro (26%).
(M+H)^{+} = 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
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\vskip1.000000\baselineskip
4-(1-Bencil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[4,2,1]oxa-tiazin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo se disolvió en 1 mL de metanol y se
añadió 1 mL de HCl 2N etanólico. La solución se calentó a 100ºC
durante 30 minutos, en ese instante se añadieron aproximadamente 2
mL de Et_{2}O. Enfriando a temperatura ambiente, 30 mg de
2,2-dióxido de hidrocloruro de
1-bencil-5-piperazin-1-il-1H-benzo[4,2,1]-oxatiazina
precipitaron como un sólido blanco (61%). (M+H)^{+} =
360.
\newpage
Ejemplo
5
Las preparaciones farmacéuticas para
distribuirse por varias vías se formularon como se muestra en las
siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto
activo" como se usa en las Tablas se refiere a uno o más
Compuestos de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclaron y se dispusieron
en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula
se aproximaría a la dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinaron y se granularon
usando un disolvente tal como metanol. La formulación entonces se
seca y se transforma en comprimidos (que contienen aproximadamente
20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimir
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclaron para formar una
suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ingrediente activo en una porción
del agua para inyectables. Se añadió una cantidad suficiente de
cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La
solución se elaboró para que llegara al peso con el resto del agua
para inyectables, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2
micras y se empaquetaron bajo condiciones estériles.
Se fundieron los ingredientes juntos y se
mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que
contienen 2,5 g de peso total
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinaron y se calentaron a 60ºC con agitación. Una cantidad
suficiente de agua de alrededor de 60ºC se añadió con agitación
enérgica para emulsionar los ingredientes, y después se añadió agua
c.s.p hasta alrededor de 100 g.
Varias suspensiones acuosas que contienen
alrededor de 0,025-0,5 del porcentaje de compuesto
activo se prepararon como formulaciones de espray nasal. Las
formulaciones opcionalmente contienen ingredientes activos tales
como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica, dextrosa, y similares. El ácido clorhídrico se puede añadir
para ajustar el pH. Las formulaciones de espray nasal pueden ser
liberadas via una bomba medidora meteorizada del espray nasal
liberando normalmente alrededor de 50-100
microlitros de formulación por operación. Una agenda de
dosificación diaria típica es de 2-4 pulsaciones
cada 4-12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra estudios de unión
aradioligando in vitro de Compuestos de Fórmula I.
La actividad de unión de compuestos de esta
invención in vitro se determinó como sigue. Se realizaron
determinaciones de afinidad de ligando por duplicado por competición
de unión de [^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de
células HEK293 estables que expresan el receptor
5-HT6 humano recombinante.
Se realizaron todas las determinaciones en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM de Tris-HCl, 10
mM de MgSO_{4}, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a
37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Los tubos de
ensayo que contienen [^{3}H] LSD (5 nM), ligando de competición, y
la membrana se incubaron en un baño de agua con agitación durante
60 min. a 37ºC, se filtraron sobre placas Packard
GF-B (pre-remojadas con 0,3% PEI)
usando una cultivadora celular Packard de 96 pocillos y se lavó 3
veces con Tris-HCl 50 mM en hielo frío. Se
determinó la unión [^{3}H] LSD como contajes radioactivos por
minuto usando Packard TopCount.
El desplazamiento de [3H]LSD de los
sitios de unión se cuantificó ajustando los datos de unión -
concentración a una ecuación logística de 4 parámetros:
en donde Hill es la
pendiente Hill, [ligando] es la concentración del radioligando de
competición e IC_{50} es la concentración de radioligando que
produce la mitad de la unión específica máxima de radioligando. La
ventana de unión específica es la diferencia entre Bmax y los
parámetros
basales.
Usando los procesos de este Ejemplo, los
compuestos de Fórmula I se ensayaron y se encontró que eran
antagonistas 5-HT6 selectivos. Se muestran en la
Tabla 2 los valores de afinidad representativos para los compuestos
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Las propiedades de potenciar el conocimiento de
los compuestos de la invención pueden estar en un modelo de
conocimiento animal: el modelo de la tarea de reconocimiento de
objetos. Se usaron ratas Wistar machos de 4 meses (Charles River,
The Netherlands). Los compuestos se prepararon diariamente y se
disolvieron en suero fisiológico y se ensayaron a tres dosis. Se
realiza la administración siempre por i.p. (volumen de inyección 1
ml/kg) 60 minutos antes de T1. Se inyectó hidrobromuro de
escopolamina 30 minutos después de inyectar el compuesto. Se
hicieron dos grupos de ensayo iguales de 24 ratas y se ensayaron por
dos experimentadores. El orden de ensayo de las dosis se determinó
por randomización. Los experimentos se llevaron a cabo usando un
protocolo a doble ciego. Todas las ratas se trataron una vez con
cada condición de dosis. La prueba de reconocimiento del objeto se
llevó a cabo como se describe por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988,
A new one-trial test for neurobiological studies of
memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res.
31, 47-59.
Mientras la presente invención ha sido descrita
con referencia a las realizaciones específicas de la misma, se debe
entender por aquellos expertos en la materia que pueden realizarse
varios cambios y equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse
del verdadero espíritu y objetivo de la invención. Además, muchas
modificaciones pueden realizarse para adaptarse a una situación
particular, material, composición de materia, proceso, paso de
proceso o pasos, al espíritu del objetivo y alcance de la presente
invención. Todas estas modificaciones intentan estar dentro del
alcance de las reivindicaciones indexadas a continuación.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal o
pro-fármaco aceptable farmacéuticamente del
mismo,
en donde:
- \quad
- Y es C ó S;
- \quad
- m es 1 cuando Y es C y m es 2 cuando Y es S;
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- p es de 0 a 3;
- \quad
- q es de 1 a 3;
- \quad
- Z es -(CR^{a}R^{b})_{r}- o -SO_{2}-, donde cada R^{a} y R^{b} son hidrógeno o alquilo independientemente;
- \quad
- r es de 0 a 2;
- \quad
- X es CH ó N;
- \quad
- cada R^{1} es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c}, donde cada R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- \quad
- s es de 0 a 2;
R^{2} es fenilo, naftilo, fenantrilo,
fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, difenilo,
metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo,
difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo,
benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo,
benzopiperidinilo, benzopiperacinilo, benzopirrolidinilo,
benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piracinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triacinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acepinilo, diacepinilo o acridinilo,
opcionalmente sustituido independientemente con
uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COR,
-(CR'R'')_{k}-COOR''', o
-(CR'R'')_{k}-CONR'''R'''',
- \quad
- en donde k es un número entero de 0 a 5,
- \quad
- en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo,
- \quad
- en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo,
- \quad
- en donde R''' y R'''' son, independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
- \quad
- opcionalmente sustituido;
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno o alquilo, o R^{3} y R^{4} junto
con sus carbonos compartidos pueden formar un anillo cicloalquilo
de 3 a 6 miembros; y
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo, o uno de
R^{5} y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} y los
átomos de en medio pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde
R^{2} es fenilo, naftilo, fenantrilo,
fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, difenilo,
metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo,
difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo,
benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo,
benzopiperidinilo, benzopiperacinilo, benzopirrolidinilo,
benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piracinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triacinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acepinilo, diacepinilo o acridinilo,
- \quad
- opcionalmente sustituido por (R^{10})_{t}, en donde
- \quad
- t tiene un valor de 0 a 4;
- \quad
- cada R^{10} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etansulfonilamino.
3. Un compuesto de la reividnicación 1 o 2, en
donde
- n
- es 1;
- p
- tiene un valor de 0 a 1;
- q
- es 2;
- Z
- es -(CR^{a}R^{b})_{r}, en donde cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- r
- es 1;
- X
- es N; y
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde
cada uno de R^{a} y R^{b} es
independientemente metilo o hidrógeno; R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo o piridina opcionalmente
sustituida; cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente
metilo o hidrógeno, o R^{3} y R^{4} juntos forman un anillo
ciclobutilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde R^{2} es 2-halofenilo,
3-halofenilo, 4-halofenilo,
naftilen-2-ilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
3-nitrofenilo,
3-amino-fenilo,
3-metoxifenilo, 3-ureafenilo,
3-metilsulfonilamino-fenilo o
piridina-4-ilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto es de fórmula
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y p son como se definen en la
reivindicación
1.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
dicho compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y p son como se definen en la
reivindicación
1.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} R^{a}, R^{b} n, r y p son como se definen en la
reivindicación 1, y en donde t es de 0 a 4; y cada R^{10}
independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano,
nitro, amino, urea o
etanosulfonilamino.
\newpage
9. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto es de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o
pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} R^{a}, R^{b} n, r y p son como se definen en la
reivindicación 1, y en donde t es de 0 a 4; y cada R^{10}
independientemente es hidrógeno, halo alquilo, alcoxilo, ciano,
nitro, amino, urea o
etanosulfonilamino.
10. El compuesto de la reivindicación 1 a 8, en
donde dicho compuesto se selecciona de:
4-bencil-6-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-cloro-bencil)-6-metoxi-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-bencil-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-cloro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-beno[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-fluoro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(2-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-fluoro-4-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-cloro-bencil)-6-fluoro-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
3-(3-oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo;
4-(3-fluoro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-bencil-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
(R)-4-bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-Fluoro-bencil)-6-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
(S)-4-Bencil-2-metil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
8-Piperazin-1-il-4-piridin-4-ilmetil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-metil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(1-Fenil-etil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-Metoxi-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(3-Nitro-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(3-Amino-bencil)-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo;
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida;
4-(4-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(3-Fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-il-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oxazin-4-ilmetil)-fenil]-urea;
4-(3-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
4-(4-Cloro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-(4-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(3-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(2-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-Fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
4-(3-Cloro-bencil)-6-fluoro-2,2-dimetil-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
4-Bencil-8-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
1-Bencil-5-piperazin-1-il-1H-benzo[1,3,4]oxatiazina
2,2-dióxido; y
4-Bencil-2,2-espiro-ciclobutan-8-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 en una
mezcla con un vehículo acepatable farmacéuticamente.
\newpage
12. Un proceso para producir un compuesto
benzoxazinona sustituido, dicho proceso comprende:
poner en contacto una benzoxazinona de
N-arilalquilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- A_{1} es un grupo saliente;
- \quad
- Z, Y, R^{1}, R^{3}, R^{4}, m, n, y p son como se definen en la reivindicación 1;
R^{2} es fenilo, naftilo, fenantrilo,
fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, difenilo,
metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo,
difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo,
benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo,
benzopiperidinilo, benzopiperacinilo, benzopirrolidinilo,
benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piracinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo,
indolilo, isoindolilo, triazolilo, triacinilo, quinoxalinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acepinilo, diacepinilo o acridinilo,
que está sustituido opcionalmente por
(R^{10})_{t}, en donde
t es de 0 a 4;
cada R^{10} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, urea o etanosul
fonilamino;
con un compuesto heterocíclico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- q es de 1 a 3; y
- \quad
- cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es independientemente alquilo o hidrógeno, o uno de R^{5} y R^{6} junto con uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros;
\newpage
en presencia de un catalizador de paladio para
producir el compuesto benzoxaninona N-arilalquilo
heterociclilo-sustituido de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. El proceso de la reivindicación 12, dicho
proceso comprende:
contactar una benzoxaznona de
N-arilalquilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto heterocíclico de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
tal que el compuesto benzoxaninona
de N-arilalquilo
heterociclilo-sustituido es de
fórmula:
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, n,
p, r y t son como se describen en la reivindicación
11.
14. El proceso de la reivindicación 11, en donde
los grupos salientes A^{1} son halógeno.
15. El uso de uno o más compuestos de cualquier
reivindicación de 1 a 10 para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento o prevención de una enfermedad del sistema nervioso
central.
16. El uso de la reivindicación 15, en donde la
enfermedad se selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones
maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastorno
del déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de
Huntington.
17. El uso de uno o más compuestos de cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 9 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del
tracto gastrointestinal.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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