ES2303960T3 - Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs. - Google Patents

Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs. Download PDF

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Karsten Juhl
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I: (Ver fórmula) en la que el átomo de azufre está unido al indol por cualquier carbono del anillo del indol y en la que - R1-R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 y [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6] o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; - R3-R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 y [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6], amino, [alqu(en/in)il C1-6]amino, di-(alqu(en/in)il C1-6)amino, [alqu(en/in)il C1-6]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C1-6]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C1-6)aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)iltio C1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-[alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C1-6]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo; y - R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; - con la condición de que R10 se seleccione de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxilo, alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6; en forma de la base libre o una de sus sales; con la condición de que: - cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 2 del indol, entonces R7 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 3 del indol, entonces R12 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 4 del indol, entonces R8 no existe; - cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 5 del indol, entonces R9 no existe; y - cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 7 del indol, entonces R11 no existe.

Description

Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-bencilamina como ISRS.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina y preferiblemente también inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y al uso médico de dichos compuestos, por ejemplo en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, trastornos afectivos, trastornos de dolor, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) e incontinencia urinaria por estrés.
Antecedentes de la invención
La mayoría de los antidepresivos actualmente disponibles se pueden clasificar en 3 clases:
1) inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO),
2) bloqueadores de la recaptación de transportadores de neurotransmisores amínicos biogénicos [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA)], y
3) moduladores, en especial bloqueadores de uno o más receptores de 5-HT y/o NE.
Puesto que la depresión está asociada con una deficiencia relativa de las aminas biogénicas, el uso de bloqueadores del receptor de 5-HT y/o NE (es decir antagonistas de 5-HT y/o NE) no ha demostrado ser muy útil en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, y los tratamiento actualmente más eficaces y preferidos se basan en la potenciación de la neurotransmisión por 5-HT y/o NE bloqueando su recaptación de la hendidura sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", Fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "New insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
Durante muchos años se ha estudiado la inhibición de la recaptación de monoaminas para el tratamiento de la depresión, es decir en particular de las monoaminas serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA).
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (de aquí en adelante denominados ISRS) se han convertido en productos terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que en general son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Los fármacos reivindicados como ISRS son por ejemplo fluoxetina, sertralina y paroxetina.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la no respuesta a los ISRS conocidos es sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la observancia del tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente para continuar la farmacoterapia. En primer lugar, existe en general un retraso en el efecto terapéutico de los ISRS. A veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es en general un efecto secundario común a los ISRS. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la depresión y la ansiedad. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la depresión y otras enfermedades relacionadas con la serotonina.
Se ha desarrollado una estrategia más nueva de inhibidores de recaptación dobles, p. ej., se ha explorado el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina (la norepinefrina se denomina también noradrenalina, NA) en la depresión en estudios clínicos de compuestos tales como la duloxetina (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) y la venlafaxina (Khan-A et al., 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Los compuestos que tienen dicho efecto doble se denominan también IRSN "inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina" o IRNS "inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina".
Puesto que se ha mostrado que el tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptación de NE reboxetina estimula la 5-HT de las neuronas y media la liberación de 5-HT en el cerebro (Svensson,T. et al., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) puede haber una ventaja sinérgica en el uso de IRSN en el tratamiento de la depresión o la ansiedad.
Se ha mostrado en estudios clínicos que el uso de IRSN tiene un efecto beneficioso en el dolor (p. ej., síndrome de fibromialgia, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea, dolor mientras se está despierto y durante las actividades diarias) y en especial dolor asociado con la depresión (Berk, M., Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
También se ha mostrado en estudios clínicos que los IRSN tienen un efecto beneficioso en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
Además, se ha mostrado que los IRSN son eficaces para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263).
Además, Axford L. et al. describen el desarrollo de inhibidores triples de la recaptación de 5-HT, NE y DA para el tratamiento de la depresión. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). El Wellbutrin (bupropión) que tiene actividad de recaptación de DA in vitro e in vivo, muestra eficacia antidepresiva. Otros estudios de combinaciones han indicado que la adición de algo de afinidad en el sitio de absorción de DA puede tener algún beneficio clínico (Nelson, J. C., J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al., Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al., J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
La presente invención proporciona derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-bencilamina, fórmula I, que son inhibidores de la recaptación de serotonina. En particular, la invención proporciona compuestos que tienen el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina. Además, algunos de los compuestos también son inhibidores triples de la recaptación de 5-HT, NE y DA.
Los sulfuros de difenilo de fórmula (XVI) y variaciones de los mismos, se han descrito como inhibidores de la recaptación de serotonina y se ha sugerido su uso en el tratamiento de la depresión, véase, p. ej. los documentos US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 y WO 9312080. El documento EP 402097 describe sulfuros de difenilo sustituidos con halógeno reivindicados como inhibidores selectivos de serotonina para el tratamiento de la depresión. Igualmente, el documento WO 9717325 describe derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina reivindicados como inhibidores selectivos del transporte de serotonina y se sugiere su uso como antidepresivos. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338, también describen derivados de sulfuros de difenilo, "fenil-tio-bencilaminas" como antidepresivos. Además, también se describen sulfuros de difenilo en el documento US 3803143 y se reivindica que son útiles como antidepresivos.
1
Varias publicaciones se refieren al uso de derivados de sulfuros de difenilo como "productos radiofarmacéuticos" para la formación de imágenes de SERT por SPECT o PET, p. ej. "S. Oya et al., J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723" y "S. Oya et al., J. Med. Chem. 42, 3, 333-335". P. Emond et al. (J. Med. Chem. (2002) 45, 1253-1258) y S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) ensayan y discuten además los "sulfuros de difenilo" como ligandos selectivos del transportador de serotonina con respecto a los transportadores de dopamina y norepinefrina (DAT, NET) con mediciones de afinidades in vitro en los transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina.
El documento WO 0066537 también describe algunos derivados de sulfuros de difenilo que se reivindica que tienen una selectividad mayor por el SERT frente al NET y DAT.
Los documentos US 4.018.830 y US 4.055.665 describen "feniltioaralquilaminas" y "2-feniltiobencilaminas" representados estructuralmente como "Ar_{1}-S-Ar_{2}en el que Ar_{1}es un sustituyente fenilalquilamina y Ar_{2}es un anillo homocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido de 5-6 átomos, tal como un anillo aromático, un anillo heteroaromático". Se reivindica que los compuestos son útiles para prevenir las "arritmias cardíacas".
K. Sindelar et al., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, de K. Sindelar et al.", describen variaciones de los compuestos de fórmula (XVI) en la que uno de los anillos está sustituido con un anillo de tiofeno, y se ensaya la selectividad como inhibidor de la recaptación de 5-HT e inhibidor de la recaptación de NA, respectivamente, para usar como antidepresivos.
Los documentos US 6.596.741 B2 y US 6.436.938 B1 y US 6.410.736 B1 describen derivados de biaril-éter (XVII) que se describe que inhiben la recaptación de monoaminas, p. ej. serotonina, dopamina y/o norepinefrina.
2 
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Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que comprenden un grupo indol tal como las indolilsulfanil-bencilaminas de la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I
3
en la que el átomo de azufre está unido al indol por cualquier carbono del anillo de indol y en la que R^{1}-R^{13} son como se definen a continuación; en forma de la base libre o una de sus sales.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I anterior de acuerdo con lo anterior en forma de la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con lo anterior en forma de la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior en forma de la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia. La invención además proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estrés.
Descripción detallada de la invención Definiciones
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Halógeno" significa halógeno.
La expresión "alqu(en/in)ilo C_{1-6}" significa un grupo alquilo C_{1-6}, un alquenilo C_{2-6} o un alquinilo C_{2-6}.
El término "alquilo C_{1-6}"_{ }se refiere a_{ }un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo. Igualmente, el término "alquilo C_{1-4}"_{ }se refiere a_{ }un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, -1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
El término "alquenilo C_{2-6}" indica los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un doble enlace, incluyendo pero no limitado a etenilo, propenilo y butenilo.
El término "alquenilo C_{2-6}" indica los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un triple enlace, incluyendo pero no limitado a etinilo, propinilo y butinilo.
La expresión "cicloalqu(en)ilo C_{3-8}" significa un grupo cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{3-8}. El término "cicloalquilo C_{3-8}" designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo C_{3-8}" indica un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C y un doble enlace, incluyendo pero no limitado a ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
En la expresión "[cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}", los términos "cicloalqu(en)ilo C_{3-8}" y "alqu(en/in)ilo C_{1-6}" son como se han definido anteriormente.
El término "alqu(en/in)iloxi C_{1-6}" se refiere a grupos de la fórmula [alqu(en/in)ilo C_{1-6}]-O-, en la que alqu(en/in)ilo C_{1-6} es como se ha definido anteriormente.
Las expresiones "[alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo", "[alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo" y "di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo" se refieren a grupos de fórmula [alqu(en/in)il C_{1-6}]-CO-, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-NH-CO- y (alqu(en/in)il C_{1-6})_{2}-N-CO-, respectivamente, en los que los alqu(en/in)ilo C_{1-6} son como se han definido anteriormente.
En las expresiones "[alqu(en/in)il C_{1-6}]-amino", "di-(alquil C_{1-6})amino", "[alqu(en/in)il C_{1-6}]tio", "halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}", "halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo", "halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo", "[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo" y "[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo" etc., los términos "alqu(en/in)ilo C_{1-6}" y "halógeno" son como se han definido anteriormente.
La expresión "R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre" se refiere a un sistema anular heterocíclico de un total de 4, 5, 6 ó 7 miembros, tal como, p. ej. azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina. Este sistema anular puede no estar sustituido o puede comprender uno o más sustituyentes tales como, p. ej. un máximo de uno o dos sustituyentes, p. ej. seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y (alquil C_{1-6})carbonilo.
Los átomos del indol están numerados de acuerdo con las normas de la Comisión IUPAC de nomenclatura de química orgánica (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699).
El término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento en relación con una enfermedad o trastornos incluye también la prevención cuando pueda darse el caso.
Compuestos de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I.
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en la que el átomo de azufre está unido al indol por cualquier carbono del anillo del indol y en la que
- R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}] o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
- R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo;
- con la condición de que R^{10} se seleccione de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxilo, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
y
- R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
en forma de la base libre o una de sus sales;
con la condición de que:
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 2 del indol, entonces R^{7} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 3 del indol, entonces R^{12} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 4 del indol, entonces R^{8} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 5 del indol, entonces R^{9} no existe; y
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 7 del indol, entonces R^{11} no existe;
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{1}-R^{2} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención en forma de la base libre y sus sales:
\quad
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}];
\quad
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
\quad
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es metilo;
\quad
R^{1} y R^{2} son metilo;
\quad
R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{1}-R^{2} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención en forma de la base libre y sus sales:
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{1}-R^{2} también están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos de la invención en forma de la base libre y sus sales:
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7, es decir incluyendo 5 ó 6, miembros, que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo sistema anular no está sustituido;
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7, incluyendo 5 ó 6, miembros, que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo sistema anular comprende uno o más sustituyentes, p. ej. un máximo de uno o dos sustituyentes, p. ej. seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-6} (p. ej. metilo), halógeno (p. ej. flúor o cloro), alcoxi C_{1-6} (p. ej. metoxi), alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y (alquil C_{1-6})-carbonilo;
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo seleccionados del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina, cuyo anillo puede no estar sustituido o puede comprender uno o más sustituyentes, tale como, p. ej., un máximo de uno o dos sustituyentes, p. ej. seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1-6} (p. ej. metil), halógeno (p. ej. flúor o cloro), alcoxi C_{1-6} (p. ej. metoxi), alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y (alquil C_{1-6})-carbonilo.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{3}-R^{12} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6},
\quad
cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6} y trifluorometilo;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, metoxi, metiltio y trifluorometilo;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro y flúor;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor;
\quad
al menos uno de R^{3}-R^{12} es flúor o cloro;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y ciano;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, tal como metilo;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, preferiblemente alcoxi C_{1-6}, tal como metoxi;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiltio C_{1-6}, tal como metiltio;
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno y trifluorometilo.
Dentro de la invención, hay realizaciones en las que:
un número limitado de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno, p. ej. al menos 3, o al menos 5 o al menos 6 de R^{3}-R^{12} son hidrógeno;
todos de R^{3}-R^{12} son hidrógeno;
sólo 1, 2, 3 ó 4 de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno.
En una realización de la invención sólo 1, 2 ó 3 de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno, preferiblemente seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, metoxi, metiltio y trifluorometilo.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{3}-R^{12} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3}-_{8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es halógeno tal como cloro o bromo o yodo o flúor;
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es ciano;
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es alqu(en/in)ilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-6}, p. ej. metilo o etilo;
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es hidroxi;
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, tal como alquiloxi C_{1-6}, p. ej. metoxi;
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como halógeno-alquilo C_{1-6}, p. ej. trifluorometilo.
Dentro de la invención, hay realizaciones en las que:
\quad
uno de R^{3}-R^{12} es diferente de hidrógeno;
\quad
dos de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno;
\quad
tres de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno;
\quad
cuatro de R^{3}-R^{12} son diferentes de hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{3}-R^{6} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo;
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo;
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquiloxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6};
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metoxi y metilo;
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metoxi y metilo. Dentro de la invención, hay realizaciones en las que un número limitado de R^{3}-R^{6} son diferentes de hidrógeno, p. ej.:
\quad
sólo uno o dos de R^{3}-R^{6} es diferente de hidrógeno;
\quad
tres de R^{3}-R^{6} son hidrógeno y uno de R^{3}-R^{6} es halógeno;
\quad
tres de R^{3}-R^{6} son hidrógeno y uno de R^{3}-R^{6} es metilo;
\quad
R^{4} es diferente de hidrógeno;
\quad
R^{5} es diferente de hidrógeno;
\quad
R^{4} es diferente de hidrógeno, p. ej. cloro, flúor, metilo o metoxi, y el resto de R^{3}-R^{6} son hidrógeno;
\quad
R^{5} es diferente de hidrógeno, p. ej. cloro, flúor, metilo o metoxi, y el resto de R^{3}-R^{6} son hidrógeno;
sólo uno de R^{3}-R^{6} es diferente de hidrógeno y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi;
R^{3}-R^{6} son hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{3}-R^{6} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
\quad
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}];
\quad
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{3} es hidrógeno;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{4} es halógeno tal como cloro o flúor;
\quad
R^{4} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo;
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y halógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es halógeno tal como cloro;
\quad
R^{6} es hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{7}-R^{12} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{7}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo.
\newpage
Dentro de la invención, hay realizaciones en las que un número limitado de R^{7}-R^{12} son diferentes de hidrógeno, p. ej.:
sólo uno o dos de R^{7}-R^{12} es diferente de hidrógeno;
sólo uno de R^{7}-R^{12} es diferente de hidrógeno y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;
sólo dos de R^{7}-R^{12} son diferentes de hidrógeno y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{7}-R^{12} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
\quad
R^{7}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{7}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{7} se selecciona de hidrógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{7} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi y alqu(en/in)iloxi C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno;
\quad
R^{8} es halógeno tal como flúor, cloro o bromo;
\quad
R^{8} es ciano;
\quad
R^{8} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo;
\quad
R^{8} es hidroxi;
\quad
R^{8} es alqu(en/in)iloxi C_{1-6} tal como alquiloxi C_{1-6} p. ej. metoxi;
\quad
R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi y alqu(en/in)iloxi C_{1-6};
\quad
R^{9} es hidrógeno;
\quad
R^{9} es halógeno tal como flúor, cloro, yodo o bromo;
\quad
R^{9} es ciano;
\quad
R^{9} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo;
\quad
R^{9} es hidroxi;
\quad
R^{9} es alqu(en/in)iloxi C_{1-6} tal como alquiloxi C_{1-6} p. ej. metoxi;
\quad
R^{10} se selecciona de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{10} es halógeno tal como flúor, cloro o bromo;
\quad
R^{10} es ciano;
\quad
R^{10} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo;
\quad
R^{10} es hidroxi;
\quad
R^{10} es alqu(en/in)iloxi C_{1-6} tal como alquiloxi C_{1-6} p. ej. metoxi;
\quad
R^{10} es halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como halógeno-alquilo C_{1-6} p. ej. trifluorometilo;
\quad
R^{11} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6} y alqu(en/in)iloxi C_{1-6};
\quad
R^{11} es hidrógeno;
\quad
R^{11} es halógeno tal como flúor o cloro;
\quad
R^{11} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo o etilo;
\quad
R^{11} es alqu(en/in)iloxi C_{1-6} tal como alquiloxi C_{1-6} p. ej. metoxi;
\quad
R^{12} se selecciona de hidrógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6};
\quad
R^{12} es hidrógeno;
\quad
R^{12} es alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} p. ej. metilo.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{7} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
\quad
R^{7} es hidrógeno;
\quad
R^{7} es metilo.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{13} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
\quad
R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
\quad
R^{13} es hidrógeno;
\quad
R^{13} es alquilo C_{1-6} tal como p. ej. metilo.
Las realizaciones anteriores se refieren a los compuestos de la invención que tienen la fórmula I.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I, en la que el átomo de azufre está unido al indol como se indica en las siguientes fórmulas IA a IF:
5
6
7
y en las que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria, en particular en las que
-
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6} (p. ej. metilo), cicloalque(en)ilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), o
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
-
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (p. ej. flúor o cloro), ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6} (p. ej. alquilo C_{1-6}, tal como metil), cicloalqu(en)ilo C_{3-8} (p. ej. cicloalquilo C_{3-8}), [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}] (p. ej. (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alqu(en/in)ilamino C_{1-6} (p. ej. alquilamino C_{1-6}), di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino (p. ej. di-(alquil C_{1-6})amino), [alqu(en/in)il C_{1-6}]carbonilo (p. ej. (alquil C_{1-6})carbonilo), aminocarbonilo, (alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo (p. ej. (alquil C_{1-6})aminocarbonilo), di-(alqu(en)il C_{1-6})aminocarbonilo (p. ej. di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo)), hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} (p. ej. alcoxi C_{1-6}; tal como metoxi), alqu(en/in)iltio C_{1-6} (p. ej. alquiltio C_{1-6}, tal como metiltio), halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} (p. ej., halógeno-alquilo C_{1-6}, tal como trifluorometilo), halógeno-(alqu(en/in)il C_{1-6})sulfonilo (p. ej. trifluorometilsulfonilo), halógeno-(alqu(en/in)il C_{1-6})sulfanilo (p. ej. trifluorometilsulfanilo), y (alqu(en/in)il C_{1-6})sulfonilo (p. ej. (alquil C_{1-6})sulfonilo);
-
R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6} (p. ej. metilo); en forma de la base libre o una de sus sales.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IA. Cualquiera de las realizaciones anteriores también son realizaciones de fórmula IA con la condición de que R^{12} no exista en compuestos de fórmula general IA.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que no son de fórmula IA.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IB. Cualquiera de las realizaciones anteriores también son realizaciones de fórmula IB con la condición de que R^{7} no exista en compuestos de fórmula general IB.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que no son de fórmula IB.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IC. Cualquiera de las realizaciones anteriores también son realizaciones de fórmula IC con la condición de que R^{8} no exista en compuestos de fórmula general IC.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que no son de fórmula IC.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula ID. Cualquiera de las realizaciones anteriores también son realizaciones de fórmula ID con la condición de que R^{9} no exista en compuestos de fórmula general ID.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que no son de fórmula ID.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que tienen la fórmula IF. Cualquiera de las realizaciones anteriores también son realizaciones de fórmula IF con la condición de que R^{11} no exista en compuestos de fórmula general IF.
Otra realización se refiere a los compuestos de la invención que no son de fórmula IF.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales: R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo;
R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, hidroxi, metoxi y trifluorometilo;
R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi;
R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi. Dentro de la invención, están realizaciones en las que un número limitado de R^{8}-R^{11} son diferentes de hidrógeno, p. ej.:
sólo uno de R^{8}-R^{11} es diferente de hidrógeno y preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi, mientras que el resto de R^{8}-R^{11} son hidrógeno;
dos de R^{8-11} son diferentes de hidrógeno y preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi, mientras que dos de R^{8-11} son hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales: sólo uno de R^{8-11} es diferente de hidrógeno y se selecciona del grupo que consiste en halógeno (p. ej. flúor o cloro), metilo, metoxi, hidroxi y ciano.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{8} es hidroxi; R^{8} es metoxi; R^{8} es metilo; R^{8} es ciano; R^{8} es cloro; R^{8} es flúor.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{9} es flúor; R^{9} es cloro; R^{9} es bromo; R^{9} es yodo; R^{9} es metoxi; R^{9} es metilo; R^{9} es hidroxi.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{10} es flúor; R^{10} es cloro; R^{10} es bromo; R^{10} es metilo; R^{10} es ciano; R^{10} es CF_{3}; R^{10} es metoxi; en una realización preferida, el resto de R^{8} a R^{11} son hidrógeno.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{11} es metilo; R^{11} es etilo; R^{11} es metoxi; R^{11} es cloro; R^{11} es flúor.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de fórmula IA están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales: R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor y cloro.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones de R^{13} están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales:
R^{13} es hidrógeno;
R^{13} es alquilo C_{1-6};
R^{13} es alquilo C_{1-4};
R^{13} es metilo.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula IA, en la que R^{13} es hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, p. ej. un alquilo C_{1-4}, tal como metilo y en la que R^{1}-R^{11} son como se definen en esta memoria.
Para ilustrar más la invención, sin limitación, las siguientes realizaciones están dentro del alcance de la invención, en particular para los compuestos en forma de la base libre o sus sales: el compuesto tiene la fórmula IA en la que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, preferiblemente alquilo C_{1-4}, tal como metilo, R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno, p. ej. cloro o flúor, R^{7} es hidrógeno o metilo, R^{8-11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi y halógeno, p. ej. cloro o flúor, y R^{13} es hidrógeno, y en la que al menos uno o dos de R^{8}-R^{11} son diferentes de hidrógeno y como mucho uno o dos de R^{3}-R^{6} son diferentes de hidrógeno.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención se selecciona de la siguiente lista:
8
en forma de la base libre o una de sus sales, tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto no limitante de la invención se refiere a dichos compuestos de acuerdo con las siguientes realizaciones 1-87:
1. Un compuesto representado por las fórmulas generales IA a IF:
9
en las que
-
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}]; o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
-
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/ in)il C_{1-6}]-sulfonilo;
-
con la condición de que R^{10} se seleccione de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxilo, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; y
R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
o una sal del mismo.
2. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}]; o una sal del mismo.
3. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; o una sal del mismo.
4. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es metilo; o una sal del mismo.
5. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1} y R^{2} son metilo; o una sal del mismo.
6. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno; o una sal del mismo.
7. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o una sal del mismo.
8. El compuesto de la realización 1, en el que R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina o morfolina; o una sal del mismo.
9. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo; o una sal del mismo.
10. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo; o una sal del mismo.
11. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo; o una sal del mismo.
12. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquiloxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6}; o una sal del mismo.
13. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metoxi y metilo; o una sal del mismo.
14. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que sólo uno o dos de R^{3}-R^{6} es diferente de hidrógeno.
15. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que sólo uno de R^{3}-R^{6} es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo.
16. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-9, en el que tres de R^{3}-R^{6} son hidrógeno y uno de R^{3}-R^{6} es halógeno; o una sal del mismo.
17. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-9, en el que tres de R^{3}-R^{6} son hidrógeno y uno de R^{3}-R^{6} es metilo; o una sal del mismo.
18. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 15-17, en el que R^{4} es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo.
19. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 15-17, en el que R^{5} es diferente de hidrógeno; o una sal del mismo.
20. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-9, en el que R^{3}-R^{6} son hidrógeno; o una sal del mismo.
21. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-20, en el que R^{13} es hidrógeno; o una sal del mismo.
22. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-20, en el que R^{13} es alquilo C_{1-6}; o una sal del mismo.
23. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-20, en el que R^{13} es metilo; o una sal del mismo.
24. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IA; o una sal del mismo.
25. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IB; o una sal del mismo.
26. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IC; o una sal del mismo.
27. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula ID; o una sal del mismo.
29. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IF, o una sal del mismo.
30. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo; o una sal del mismo.
31. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo; o una sal del mismo.
32. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{7} es hidrógeno; o una sal del mismo.
33. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{7} es metilo; o una sal del mismo.
34. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo; o una sal del mismo.
35. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (cicloalquil C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), amino, alquilamino C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfonilo, halógeno-(alquil C_{1-6})sulfanilo y (alquil C_{1-6})sulfonilo; o una sal del mismo.
36. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene el fórmula IA y R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, hidroxi, metoxi y trifluorometilo; o una sal del mismo.
37. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8}-R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi; o una sal del mismo.
38. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 34-36, en el que sólo uno de R^{8}-R^{11} es diferente de hidrógeno mientras que el resto de R^{8}-R^{11} son hidrógeno; o una sal del mismo.
39. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 34-36, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y dos de R^{8-11} son diferentes de hidrógeno y dos de R^{8-11} son hidrógeno; o una sal del mismo.
40. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 ó 30-37, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxi; o una sal del mismo.
43. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 ó 30-37, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxi; o una sal del mismo.
47. El compuesto de las realizaciones 38 ó 39, en el que el o los sustituyentes de R^{8-11} que son diferentes de hidrógeno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, hidroxi, ciano; o una sal del mismo.
48. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la fórmula IA, y
-
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un alquilo C_{1-6};
-
R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y metilo, en el que como mucho uno o dos de R^{3}-R^{6} son diferentes de hidrógeno;
-
R^{7} es hidrógeno o metilo
-
R^{8-11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y metoxi, en el que como mucho uno o dos de R^{8}-R^{11} son diferentes de hidrógeno;
-
R^{13} es hidrógeno.
o una sal del mismo.
49. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la fórmula IA,
-
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es metilo;
-
R^{3}-R^{6} son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 13-20;
-
R^{7} es hidrógeno;
-
R^{8}-R^{11} son como se definen en la reivindicación 36-47
-
R^{13} es hidrógeno; o una sal del mismo.
50. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es hidroxi; o una sal del mismo.
51. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es metoxi; o una sal del mismo.
52. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es metilo; o una sal del mismo.
53. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es ciano; o una sal del mismo.
54. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es Cl; o una sal del mismo.
55. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{8} es F; o una sal del mismo.
56. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es ciano; o una sal del mismo.
57. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es F; o una sal del mismo.
58. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es Cl; o una sal del mismo.
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59. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es Br; o una sal del mismo.
60. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es I; o una sal del mismo.
61. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es metoxi; o una sal del mismo.
62. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es metilo; o una sal del mismo.
63. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{9} es hidroxi; o una sal del mismo.
64. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es F; o una sal del mismo.
65. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es Cl; o una sal del mismo.
66. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es Br; o una sal del mismo.
67. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es metilo; o una sal del mismo.
68. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es ciano; o una sal del mismo.
69. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es CF_{3}; o una sal del mismo.
70. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} es metoxi; o una sal del mismo.
71. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{11} es metilo; o una sal del mismo.
72. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{11} es etilo; o una sal del mismo.
73. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{11} es metoxi; o una sal del mismo.
74. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{11} es Cl; o una sal del mismo.
75. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{11} es F; o una sal de los mismos.
76. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 50-75, en el que el resto de R^{8} a R^{11} son hidrógeno; o una sal del mismo.
77. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23 o cualquiera de las realizaciones 30-33, en el que el compuesto tiene la fórmula IA y R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor y cloruro; o una sal del mismo.
78. El compuesto de la realización 77, en el que al menos uno de R^{10} y R^{11} es hidrógeno; o una sal del mismo.
79. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-dimetil-amina
[2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-dimetil-amina
Dimetil-[2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-amina
[2-(6-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-dimetil-amina
[2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-dimetil-amina
[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
[2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
[2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
[2-(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
[2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
Metil-[2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-amina
Metil-[2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-amina;
[2-(6-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[2-(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[5-Fluoro-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[5-Cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina;
[2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina;
[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina;
[2-(6-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[4-Cloro-2-(6-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
[2-(4,6-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencilamina;
[2-(5,6-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina;
6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-1H-indol-5-ol;
o una sal de los mismos.
80. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que el compuesto tiene la fórmula IB y R^{12} es hidrógeno o metilo; o una sal del mismo.
81. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-80 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en un medicamento.
\global\parskip0.900000\baselineskip
82. El uso de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-80 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.
83. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-80 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia.
84. El uso de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-80 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para el tratamiento de la depresión.
87. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-80 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende las bases libres de los compuestos de la invención.
La presente invención además comprende sales de los compuestos de la invención, normalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.
Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.
Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos: fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilinacético, así como las 8-halógeno-teofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina y similares.
También están previstas como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos que pueden formar los presentes compuestos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se desea que cualquier isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros), como isómeros ópticos puros o parcialmente purificados, separados y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, es decir una mezcla de estereoisómeros estén incluidos dentro del alcance de la invención.
Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoisómeras con un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto aminado ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticos, p. ej. por cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver por la formación de derivados diastereoisómeros. Se pueden usar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). También se pueden preparar compuestos 
\hbox{ópticamente activos a partir  de materiales de
partida ópticamente activos.}
Además, cuando está presente un doble enlace o sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se pretende que éstos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se pretende que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan formar estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Como se ha descrito antes, los compuestos de la invención, derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-bencilamina, son inhibidores de la recaptación de serotonina.
Por consiguiente, una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, IA, IB, IC o IF (p. ej. fórmula IA) en forma de la base libre o una de sus sales, en las que R^{1}-R^{13} son como se describen en esta memoria, cuyos compuestos son inhibidores de la recaptación de serotonina, es decir, que tienen, p. ej., una afinidad de unión (CI50) de 5 \muM o menor, normalmente de 1 \muM o menor, preferiblemente menor que 500 nM o menor que 100 nM o menor que 50 nM, preferiblemente medida por el método descrito en el ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador.
Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, IA, IB, IC o IF (p. ej. fórmula IA) en forma de la base libre o sus sales, en las que R^{1}-R^{13} son como se describen en esta memoria, cuyos compuestos son inhibidores de la recaptación de norepinefrina, es decir, que tienen, p. ej., una afinidad de unión (CI50) de 5 \muM o menor, normalmente de 1 \muM o menor, preferiblemente menor que 500 nM, menor que 100 nM o menor que 50 nM, preferiblemente medida por el método descrito en el ejemplo 9 - Ensayo de unión a transportador.
Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, IA, IB, IC o IF (p. ej. fórmula IA) en forma de la base libre o sus sales, en las que R^{1}-R^{13} son como se describen en esta memoria, cuyos compuestos son inhibidores de la recaptación de dopamina, es decir, que tienen, p. ej., una afinidad de unión (CI50) de 5 \muM o menor, normalmente de 1 \muM o menor, preferiblemente menor que 500 nM, menor que 100 nM o menor que 50 nM, preferiblemente medida por el método descrito en el ejemplo 9 - Ensayo de unión a transportador.
En particular, la invención proporciona compuestos que tienen el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de norepinefrina. Por consiguiente, una realización preferida se refiere a compuestos de la invención (es decir, los compuestos de fórmula I, IA, IB, IC o IF (p. ej. de fórmula IA) para las que R^{1}-R^{13} son como se describen en esta memoria) que son inhibidores dobles de la recaptación de serotonina y norepinefrina, es decir, compuestos de la invención que son tanto inhibidores de la recaptación de norepinefrina como inhibidores de la recaptación de serotonina, cada uno de los cuales son como se han definido antes.
En una realización, se prefiere que los compuestos de la invención tengan el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de norepinefrina como se ha descrito antes, de modo que dichos compuestos no son también inhibidores de la recaptación de dopamina. Por lo tanto, esta realización se refiere a compuestos de la invención que tienen una afinidad de unión para el transportador de serotonina que es al menos 5, preferiblemente al menos 10 o incluso más preferido al menos 20 ó 30 veces mayor que la afinidad de unión para el transportador de dopamina, preferiblemente medido por los métodos descritos en el ejemplo 9 - Ensayo de unión al transportador.
En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos que tienen el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina. Por consiguiente, una realización preferida se refiere a compuestos de la invención (es decir, los compuestos de fórmula I, IA, IB, IC o IF (p. ej. fórmula IA) para las que R^{1}-R^{13} son como se describen en esta memoria) que son inhibidores triples de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina, es decir compuestos de la invención que son a la vez inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de dopamina, cada uno de los cuales son como se han definido anteriormente.
Uso farmacéutico
En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IF para usar como un medicamento.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de la invención son inhibidores del transportador de serotonina. En particular se proporcionan compuestos de la invención que son inhibidores dobles de los transportadores de serotonina y noradrenalina. Los compuestos de la invención pueden ser así útiles para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en los que están implicados la serotonina y/o la noradrenalina.
Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales, para usar como un medicamento, es decir en particular, un compuesto representado por la fórmula general I, IA, IB, IC o IF, p. ej. fórmula IA, en la que
\quad
- R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}]; o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; cuya estructura anular está sustituida o no esta sustituida como se describe en esta memoria;
\quad
- R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo;
\quad
- con la condición de que R^{10} se seleccione de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxilo, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; y
- R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
en forma de la base libre o una de sus sales;
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con la condición de que:
cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 2 del indol, entonces R^{7} no existe;
cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 3 del indol, entonces R^{12} no existe;
cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 4 del indol, entonces R^{8} no existe;
cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 5 del indol, entonces R^{9} no existe; y
cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 7 del indol, entonces R^{11} no existe;
Por la expresión un compuesto de la invención, se entiende una cualquiera de las realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC o IF, en particular fórmula IA descritas en esta memoria.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la composición farmacéutica, el compuesto de la invención está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor de la recaptación de serotonina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC o IF descritas en esta memoria.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC o IF descritas en esta memoria.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC o IF descritas en esta memoria.
Una realización adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IF para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estrés.
En particular, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, el trastorno afectivo que se va a tratar se selecciona del grupo que consiste en trastornos de depresión y trastornos de ansiedad.
Una realización adicional se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IF para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de depresión. Normalmente, el trastorno de depresión que se va a tratar se selecciona del grupo que consiste en trastorno de depresión mayor, depresión postnatal, distimia y depresión asociada con trastorno dipolar, alzheimer, psicosis o parkinson.
En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión.
En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Normalmente, los trastornos de ansiedad que se van a tratar se seleccionan del grupo que consiste en trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastorno de ansiedad social. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastorno de estrés postraumático. En una realización adicional, la presente invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de pánico. En una realización adicional, la presente invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de ataques de pánico. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de fobias específicas. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la fobia social. En una realización adicional, la invención también se refiere a un compuesto de la invención en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la agorafobia.
En una realización adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC o ID en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de dolor. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, el trastorno de dolor que se va a tratar se selecciona del grupo que consiste en síndrome de fibromialgia (SFM), dolor generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea así como dolor mientras se está despierto y durante las actividades diarias. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, una realización de la invención se refiere al tratamiento del síndrome de fibromialgia; otra realización se refiere al tratamiento del dolor generalizado; otra realización se refiere al tratamiento del dolor de espalda; otra realización se refiere al tratamiento del dolor de hombro; otra realización se refiere al tratamiento de la cefalea; otra realización se refiere al tratamiento del dolor mientras se está despierto y durante actividades diarias.
En una realización adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC o ID en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
En una realización adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC o ID en forma de la base libre o una de sus sales para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés.
Composición farmacéutica
Los compuestos de la invención en forma de la base libre o de sus sales, se pueden administrar solos o combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en una dosis o múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1.995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para su administración por cualquier vía adecuada tal como por la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado general y la edad del individuo que se vaya a tratar, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar y el principio activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. En el caso de que sea apropiado, se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden formular de manera que proporcionen la liberación controlada del principio activo tal como la liberación continua o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas, estériles, así como polvos estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables, estériles, previamente a su uso. También se considera que están dentro del alcance de la presente invención las formulaciones inyectables de depósito.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, pulverizadores, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
En una realización de la composición farmacéutica, el compuesto de la invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
De forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg. La dosis diaria total normalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,05 - 500 mg.
Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, administrados en una o más dosis, tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del individuo tratado, la naturaleza y la gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante que se vaya a tratar y otros factores evidentes para el experto en la
materia.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una forma de dosificación unitaria típica para administración oral una o más veces al día, tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,01 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg y más preferido de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Para vías parenterales tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o en forma de una sal tal como una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la invención contiene una base libre, dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una disolución o suspensión de una base libre de la invención con un equivalente químico de un ácido, tal como un ácido farmacéuticamente aceptable. Se han mencionado ejemplos representativos anteriormente.
Para administración parenteral, se pueden usar disoluciones del compuesto de la invención en disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuete. Dichas disoluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas clásicas conocidas por los expertos en la técnica.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas, inertes, disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación del compuesto de la invención y los vehículos farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, y las cuales pueden incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede ser un comprimido, puesto en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pelets o p. ej. en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o disolución líquida, acuosa o no acuosa.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden usar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos usados normalmente para tales fines, tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar disoluciones para inyecciones disolviendo el principio activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de preparación de un compuesto de la invención como se describe a continuación.
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Métodos de preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sigue:
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Método 1 (para compuestos de fórmula IA)
Alquilación de una amina de fórmula III con un derivado de alquilación de fórmula II 
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10 
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en las que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria, y L es un grupo saliente tal como p. ej. halógeno, mesilato o tosilato;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IA en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 2 (para compuestos de fórmula IA)
Reducción de un derivado de amida de fórmula IV 
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11 
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en la que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IA en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 3 (para compuestos de fórmula IA, también para compuestos de fórmula IB en la que R^{12} \neq hidrógeno)
Se hace reaccionar un indol de fórmula V con un reactivo de fórmula VI usando un catalizador:
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12 
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en las que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual el compuesto de fórmula IA o el compuesto de fórmula IB cuando R^{12} \neq hidrógeno, se aísla en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 4 (para compuestos de fórmula IC)
Reducción de un derivado de amida de fórmula VII 
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13 
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en la que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IC en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 5 (para compuestos de fórmula ID)
Reducción de un derivado de amida de fórmula VIII 
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14 
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en la que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula ID en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 7 (para compuestos de fórmula IF)
Reducción de un derivado de amida de fórmula X 
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15 
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en la que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IF en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 8 (para compuestos de fórmula IB con R^{12} = hidrógeno)
Reducción de un derivado de amida de fórmula XI
16
en la que R^{1}-R^{13} son como se definen en esta memoria;
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IB en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 9 (para compuestos de fórmula IC con R^{2} = hidrógeno)
Desprotección de un compuesto de fórmula XII
17
en la que R^{1}, R^{3}-R^{13} son como se definen en esta memoria y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- o bencil-carbamato);
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IC en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 10 (para compuestos de fórmula ID con R^{2} = hidrógeno)
Desprotección de un compuesto de fórmula XIII
18
en la que R^{1}, R^{3}-R^{13} son como se definen en esta memoria y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- o bencil-carbamato);
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después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula ID en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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Método 12 (para compuestos de fórmula IF con R^{2} = hidrógeno)
Desprotección de un compuesto de fórmula XV 
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19 
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en la que R^{1}, R^{3}-R^{13} son como se definen en esta memoria y R' es un grupo protector tal como un carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- o bencil-carbamato);
después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula IF en forma de la base libre o una sal tal como una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
La alquilación de acuerdo con el método 1 se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico tal como un alcohol o cetona de punto de ebullición adecuado, preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato potásico, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo a una temperatura fija, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los disolventes mencionados antes o en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), preferiblemente en presencia de una base. Los derivados de alquilación de fórmula II se pueden obtener a partir de los correspondientes alcoholes bencílicos, que a su vez se sintetizan a partir de los correspondientes ácidos benzoicos por métodos de reducción estándar, p. ej. usando hidruro de litio y aluminio. Los correspondientes ácidos benzoicos se pueden sintetizar por métodos análogos a los descritos p. ej. por Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem.; 36, 1999, 643 - 652. Las aminas de fórmula III están disponibles en el comercio.
La reducción de acuerdo con el método 2 se lleva a cabo por procedimientos estándar de la bibliografía, es decir, usando un agente de reducción tal como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de fórmula V se pueden preparar por acoplamiento de los correspondientes ácidos benzoicos (sintetizados por métodos análogos a los descritos, p. ej., por Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem.; 36, 1999, 643 - 652 y Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377) con una amina de fórmula III, por métodos estándar, p. ej., por el cloruro de ácido carboxílico o ésteres activados, o usando ácidos carboxílicos combinados con un reactivos de acoplamiento tal como p. ej. diciclohexil-carbodiimida.
La reacción en el método 3 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un N-alquil-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol de fórmula VI con un indol de fórmula V en presencia de un agente activante, tal como p. ej. un ácido de Lewis o p. ej. un agente oxidante tal como p. ej. N-clorosuccinimida. Los N-alquil-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazoles de fórmula VI se pueden preparar por métodos descritos en la bibliografía, p. ej. Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725 y Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew. Chem. 96, 1984, 220. Los indoles de fórmula V están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos estándar como se describe en trabajos estándar como p. ej. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York.
La reducción de acuerdo con el método 4 se lleva a cabo por procedimientos estándar de la bibliografía, es decir, usando un agente de reducción tal como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula VII se pueden preparar por acoplamiento de las correspondientes 2-mercapto-benzamidas (sintetizadas por reducción de las correspondientes 2,2'-ditiobenzamidas de forma análoga a la descrita p. ej. por Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) con un 4-halógeno- o 4-pseudohalógeno-indol por métodos análogos a los descritos en la bibliografía, p. ej. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, en el que "halógeno" es bromo o yodo o "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula VII, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-
carbonilo.
La reducción de acuerdo con el método 5 se lleva a cabo por procedimientos estándar de la bibliografía, es decir, usando un agente de reducción tal como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula VIII se pueden preparar por acoplamiento de las correspondientes 2-mercapto-benzamidas (sintetizadas por reducción de las correspondientes 2,2'-ditiobenzamidas de forma análoga a la descrita p. ej. por Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) con un 5-halógeno- o 5-pseudohalógeno-indol por métodos análogos a los descritos en la bibliografía, p. ej. Schopfer, U.; Schlapbach, A., Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, en el que "halógeno" es bromo o yodo o "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula VIII, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-carbonilo.
La reducción de acuerdo con el método 7 se lleva a cabo por procedimientos estándar de la bibliografía, es decir, usando un agente de reducción tal como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula X se pueden preparar por acoplamiento de las correspondientes 2-mercapto-benzamidas (sintetizadas por reducción de las correspondientes 2,2'-ditiobenzamidas de forma análoga a la descrita p. ej. por Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S. et al., J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) con un 7-halógeno- o 7-pseudohalógeno-indol por métodos análogos a los descritos en la bibliografía, p. ej. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, en el que "halógeno" es bromo o yodo o "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula X, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía, con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-carbonilo.
La reducción de acuerdo con el método 8 se lleva a cabo por procedimientos estándar de la bibliografía, es decir, usando un agente de reducción tal como borano, alano o hidruro de litio y aluminio. Las amidas de la fórmula X se pueden preparar por transposición ácida (p. ej. tratamiento en una disolución de ácido trifluoroacético) de amidas de fórmula IV de forma análoga a los métodos descritos en la bibliografía (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocyclic Chem. 36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; J. Org. Chem. 57, 1992; 2694-2699).
La desprotección de acuerdo con el método 9 se puede llevar a cabo por técnicas estándar, conocidas para las personas expertas en la técnica, y detalladas en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. La amina protegida se puede preparar de una forma similar a la descrita en la bibliografía por reacción del éster del ácido (2-mercapto-bencil)-metil-carbámico adecuadamente sustituido con 4-halógeno-indol o 4-pseudohalógeno-indol adecuadamente sustituido, en los que "halógeno" es bromo o yodo y "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato, de acuerdo con Schopfer, H.; Schlapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula XII, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-carbonilo. El éster del ácido (2-mercapto-bencil)-metil-carbámico adecuadamente sustituido se puede preparar a partir del éster del ácido (2-bromo-bencil)-metil-carbámico adecuadamente sustituido o del éster del ácido (2-yodobencil)-metil-carbámico adecuadamente sustituido en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un trialquilsilano-tiol con posterior desililación con un donador de flúor tal como fluoruro de tetrabutilamonio (Winn, M.; et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4393-4403).
La desprotección de acuerdo con el método 10 se puede llevar a cabo como se describe en el método 9. La amina protegida se puede preparar a partir del éster del ácido (2-mercapto-bencil)-metilcarbámico adecuadamente sustituido y el 5-halógeno-indol o 5-pseudohalógeno-indol adecuadamente sustituido,
en el que "halógeno" es bromo o yodo y "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato, como se describe en el método 9. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula XIII, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía, con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-carbonilo.
La desprotección de acuerdo con el método 12 se puede llevar a cabo como se describe en el método 9. La amina protegida se puede preparar a partir del éster del ácido (2-mercapto-bencil)-metilcarbámico adecuadamente sustituido y el 7-halógeno-indol o 7-pseudohalógeno-indol adecuadamente sustituido,
en el que "halógeno" es bromo o yodo y "pseudohalógeno" es p. ej. triflato o nonaflato, como se describe en el método 9. Cuando R^{13} = hidrógeno en la fórmula XV, entonces esta posición se protege antes de la reacción de acoplamiento y se desprotege después de la reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimientos estándar de la bibliografía con grupos de protección estándar, p. ej. un grupo 4-metil-fenil-sulfonilo o un grupo terc-butoxi-carbonilo.
La invención descrita en esta memoria se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos Métodos generales
Los datos analíticos de CL-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente iónica de fotoionización (APPI) y sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de la CL (columna Symmetry C18 4,6 \times 30 mm con un tamaño de partículas de 3,5 \mum) eran elución con gradiente lineal con los eluyentes A (agua que contiene TFA al 0,05%) y B (acetonitrilo que contiene agua al 5% y TFA al 0,035%). Gradiente (tiempo[min]/%B): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) con 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de la señal de UV (254 nm) y ELS (SEDERE SEDEX 55 con baño de enfriamiento Heto CBN 8-30). Los tiempos de retención, R_{t}, se expresan en minutos.
Los espectros de masas se obtuvieron por un método de barrido alternante para dar la información del peso molecular. El ion molecular, MH+, se obtuvo con un voltaje de orificio bajo (5 V) y la fragmentación con un voltaje de orificio alto (100 V).
La separación por CL preparativa-EM se llevó a cabo en el mismo instrumento. Las condiciones de la CL (columna Symmetry C18 10 \times 50 mm) eran elución con gradiente lineal con los eluyentes A (agua que contiene TFA al 0,05%) y B (acetonitrilo que contiene agua al 5% y TFA al 0,035%): (tiempo[min]/%B): (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) con 5,7 ml/min. La recolección de fracciones se llevó a cabo con detección de EM de flujo
dividido.
Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice de fórmula Kieselgel 60, malla 230-400 ASTM. Para la cromatografía de intercambio iónico se usó (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de cat. 220776). Antes de su uso, las columnas de SCX se acondicionaron previamente con una disolución de ácido acético al 10% en metanol (3 ml).
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Preparación de los productos intermedios
Ejemplo 1
2-(1H-Indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
La N,N,N',N'-tetrametil-2,2'-ditiodibenzamida (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al. J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) (12,80 g, 35,5 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (200 ml) en Ar, y se añadió con cuidado cloruro de sulfurilo (2,9 ml, 4,84 g, 35,9 mmol) con agitación en Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y la solución resultante se añadió lentamente (gota a gota) a una solución enfriada con hielo (0ºC) de indol (8,4 g, 71,7 mmol) en DMF seca (180 ml) en Ar. La mezcla se agitó a 0ºC en atmósfera de Ar durante 2,5 horas y después se inactivó por adición de agua (180 ml) y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml). A la emulsión resultante se añadió acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml). La fase acuosa se extrajo más con acetato de etilo (2x100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío hasta un aceite naranja oscuro que cristalizó al reposar. El producto se purificó y aisló por recristalización (acetonitrilo) para dar 5,53 g (26%) de producto cristalino (p.f. 195,6-197,6ºC). De las aguas madre se aisló más producto 4,45 g (21%) (p.f. 194,3-196,4ºC).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
N,N-Dimetil-2-(7-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
2-(5-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
N,N-Dimetil-2-(2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
2-(6-Hidroxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(7-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
N,N-Dimetil-2-(4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
N,N-Dimetil-2-(7-nitro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
2-(4-Hidroxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(4-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(6-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(7-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
N,N-Dimetil-2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
N,N-Dimetil-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzamida
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Ejemplo 2
2-(1H-Indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
Se añadió carbonildiimidazol (11 mmol) a una solución de ácido 2-(1H-indol-3-ilsulfanil)benzoico (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem. 36, 1999, 643 - 652) (10 mmol) en THF seco (200 ml) y se calentó a reflujo durante 60 minutos en argón. Se añadió metilamina (1 M en THF; 40 ml) lentamente a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente.
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
2-(2-Metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
2-(4-Metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-N-metil-benzamida
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Ejemplo 3
Éster de terc-butilo del ácido (2-mercapto-bencil)-metil-carbámico
El éster de terc-butilo del ácido (2-yodo-bencil)-metil-carbámico (5,0 g, 14,4 mmol) en tolueno seco (30 ml) se puso en dos tubos de 20 ml Emrys Optimizer EXP. Se añadió secuencialmente a cada tubo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (66 mg, 0,072 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (78 mg, 0,14 mmol), triisopropilsilanotiol (1,44 g, 7,56 mmol) y terc-butóxido sódico (900 mg, 9,36 mmol). Los tubos se cerraron y se sometieron a calentamiento por microondas a 160ºC durante 15 minutos. Después de enfriar la mezcla, el producto se eluyó a través de un tapón de sílice con acetato de etilo-heptano (1:10) para dar 5,2 g (88%) de éster de terc-butilo del ácido metil-(2-triisopropilsilanilsulfanil-bencil)-carbámico. Este producto se disolvió en THF (70 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota trihidrato del fluoruro de tetrabutilamonio (4,21 g, 13,3 mmol) disuelto en THF (40 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla bruta se vertió sobre un tapón de gel de sílice y el producto se eluyó con acetato de etilo-heptano (1:2) para dar 3,2 g (100%) del éster de terc-butilo del ácido (2-mercapto-bencil)-metil-carbámico contaminado con pequeñas cantidades de fluoruro de triisopropil-
silano.
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Ejemplo 4
Compuestos de la invención de fórmula I
Síntesis de 1
[2-(1H-Indol-3-ilsulfanil)bencil]-dimetil-amina
Se disolvió la 2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida (1 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml). A la mezcla se añadieron 3 ml de borano 1 M en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió metanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se evaporó a vacío. La mezcla se volvió a disolver en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con disolución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a vacío. El producto se cristalizó en forma de una sal de oxalato por disolución en acetona y adición de un equivalente de ácido oxálico.
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1
10. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]dimetilamina
11. [2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]dimetilamina
13. Dimetil-[2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]amina
18. [2-(6-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]dimetilamina
20. [2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]dimetilamina
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Ejemplo 5
Compuestos de fórmula I
Síntesis de 22
[2-(1H-Indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
El 2-metil-2,3-dihidro-benzoisotiazol (VI) (Hoffmann, R. W.; Goldman, S., Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725) (75 mg, 0,50 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadió al indol (V) (140 mg, 0,60 mmol) en Ar. Se añadió ácido tricloroacético (90 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 2 ml de NaOH (ac.) 1 N. La extracción con acetato de etilo (2 x 10 ml) y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo y después acetato de etilo/metanol/trietilamina) dieron 88 mg de [2-(1H-Indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina (67% de rendimiento).
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1:
23. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
33. [2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
35. [2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina
37. [2-(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
38. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
39. Metil-[2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-amina
46. Metil-[2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]amina
51. [2-(6-Ciano-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
54. [2-(5,6-Dimetoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina
59. [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
66. [2-(6-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina
68. [5-Fluoro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
72. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina
73. [5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
74. [5-Fluoro-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
87. [5-cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
92. [2-(6-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina
95. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina
96. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina
100. [2-(6-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina
101. [2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina
105. [4-Cloro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
111. [4-Cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
117. [4-Cloro-2-(6-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
121. [4-Cloro-2-(6-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
131. [2-(4,6-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
134. [2-(5,6-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina
135. 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-1H-indol-5-ol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Compuestos de fórmula I
Síntesis de 128
2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencilamina
Se añadieron en porciones 4,50 g de NaBH_{4} (119 mmol) a 7,50 g de bromuro de alilo (62,0 mmol) y 8,35 g de 2,2'-ditiodibenzamida (27,4 mmol, preparada a partir del ácido 2,2'-ditiodibenzoico a través del cloruro del ácido 2,2'-ditiodibenzoico) en 80 ml de metanol a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de HCl 1 N y la agitación se continuó 1 hora. Se separó el metanol a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar 10,0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (51,7 mmol, 94%). Se añadieron 2,1 g de LiAlH_{4} (55 mmol) a 6,0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (31 mmol) en 50 ml de THF seco a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con 4 ml de agua y 3 ml de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después se añadieron 9 ml de agua y la agitación se continuó durante otra hora. La mezcla se filtró, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar 5,05 g de 2-alilsulfanil-bencilamina (28,2 mmol, 91%). Se añadieron 2,05 g de dicarbonato de di-terc-butilo (9,37 mmol) a 1,40 g de 2-alilsulfanil-bencilamina (7,81 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetil-4-amino-piridina en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de ácido cítrico al 20% y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar el éster de terc-butilo del ácido (2-alilsulfanilbencil)-carbámico con rendimiento cuantitativo. Se añadieron 0,70 g de NaIO_{4} (3,3 mmol) en 20 ml de agua a 0,75 g del éster de terc-butilo del ácido (2-alilsulfanil-bencil)-carbámico (2,7 mmol) en 20 ml de metanol y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el metanol se separó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver en 5 ml de THF y se añadió a 0,50 g de fluoro-1H-indol (3,7 mmol) y 0,65 g de ácido tricloroacético (4,0 mmol) en 5 ml de THF y se agitó durante 16 horas a 50ºC. Se añadieron disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo, se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea y se aislaron 0,157 g del éster de terc-butilo del ácido [2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-carbámico (0,42 mmol, 16%) después de recristalización en acetato de etilo/heptano. Se añadieron 8 ml de éter dietílico saturado con HCl a 0,157 g del éster de terc-butilo del ácido [2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-carbámico (0,42 mmol) en 8 ml de metanol y se agitó 16 horas. La reacción se neutralizó con NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar 0,112 g de 2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencilamina (98%).
El siguiente compuesto se preparó de una forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1:
133. 2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencilamina
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Masa molecular medida, tiempo de retención en HPLC medido (R_{t}, min) y pureza por UV- y ELSD (%)
20
Ejemplo 9
Ensayo de unión al transportador Mediciones de absorción [^{3}H]-5-HT en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneizan cerebros completos de ratas Wistar macho (125-225 g), excluyendo el cerebelo, en sacarosa 0,32 M complementada con nialamida 1 mM con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a 600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y se centrifuga el líquido sobrenadante a 20.000 x g durante 55 min. El sedimento final se homogeneiza (20 s) en este tampón de prueba (0,5 mg de tejido original/pocillo). Se añadieron los compuestos de ensayo (o tampón) y [^{3}H]-5-HT 10 nM a placas de 96 pocillos y se agitaron un poco. Composición del tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4} 1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El tampón se oxigena con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia por adición de tejido a un volumen de prueba final de 0,2 ml. Después de 15 min de incubación con el radioligando a 37ºC, las muestras se filtran directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavan inmediatamente con 3 x 0,2 ml de tampón de prueba. La absorción no especifica se determina usando citalopram (concentración final 10 \muM). Se incluye citalopram como referencia en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.
Mediciones de reabsorción de [^{3}H]noradrenalina en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneiza corteza cerebral recién obtenida de ratas Wistar macho (125-225 g) en sacarosa 0,4 M con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a 600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y el líquido sobrenadante se centrifuga a 20.000 x g, durante 55 min. El sedimento final se homogeneiza (20 s) en este tampón de prueba (6 mg de tejido original/ml = 4 mg/pocillo). Se añaden los compuestos de ensayo (o tampón) y [^{3}H]-noradrenalina 10 nM a placas de 96 pocillos profundas y se agitan un poco. Composición del tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4} 1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El tampón se oxigena con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia añadiendo tejido a un volumen de prueba final de 1 ml. Después de 15 min de incubación con radioligando a 37ºC, las muestras se filtran directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavan inmediatamente con 3 x 1 ml de tampón de prueba. La absorción no especifica se determina usando talsupram (concentración final 10 \muM). Se incluye duloxetina como referencia en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.
Los resultados de los experimentos mostraron que los compuestos ensayados de la invención inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina con CI_{50} inferior a 200 nM.
Mediciones de reabsorción de [^{3}H]dopamina en sinaptosomas de rata
Preparación del tejido: Se sacrifican ratas Wistar macho (125-250 g) por decapitación y se disecciona rápidamente el cuerpo estriado y se pone en 40 volúmenes (p/v) de sacarosa 0,40 M enfriada con hielo. El tejido se homogeneiza suavemente (homogeneizador de vidrio-teflón) y la fracción de P2 se obtiene por centrifugación (1000 g, 10 minutos y 40000 g, 20 minutos, 4ºC) y se suspende en 560 volúmenes de tampón de fosfato de Ringer modificado con Krebs, pH 7,4.
Se mezclan 0,25 mg de tejido/pocillo (140 \mul) (tejido original) con la suspensión de ensayo. Después de 5 minutos de preincubación se añade 3H-dopamina 12,5 nM y la mezcla se incuba durante 5 minutos a T.a.
La incubación se termina filtrando las muestras a vacío a través de filtros GF/C Whatman con un lavado de 1 ml de tampón. Los filtros se secan y se añade el líquido de centelleo adecuado (Optiphase Supermix). Después de almacenar durante 2 horas en la oscuridad, se determina el contenido de radiactividad por recuento de centelleo del líquido. La reabsorción se obtiene restando la unión no específica y el transporte pasivo medidos en presencia de benztropina 100 \muM. Para determinar la inhibición de la recaptación se usan diez concentraciones de fármacos que cubren 6 decenas.
^{3}H-DA = Hidrocloruro de 3,4-(ciclo-2,5,6-^{3}H)dopamina de New England Nuclear, actividad específica 30-50 Ci/mmol.
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Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el átomo de azufre está unido al indol por cualquier carbono del anillo del indol y en la que
-
R^{1}-R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}] o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
-
R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-[alqu(en/in)ilo C_{1-6}], amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]amino, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})amino, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C_{1-6}]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C_{1-6})aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, alqu(en/in)iltio C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C_{1-6}]-sulfanilo y [alqu(en/ in)il C_{1-6}]-sulfonilo; y
-
R^{13} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-6};
-
con la condición de que R^{10} se seleccione de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxilo, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6};
en forma de la base libre o una de sus sales;
con la condición de que:
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 2 del indol, entonces R^{7} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 3 del indol, entonces R^{12} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 4 del indol, entonces R^{8} no existe;
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 5 del indol, entonces R^{9} no existe; y
- cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº 7 del indol, entonces R^{11} no existe.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, y opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{3}-R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu(en/in)ilo C_{1-6}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{7}-R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}.
\newpage
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, seleccionándose dicho compuesto de la siguiente lista de compuestos:
22
en forma de la base libre o una de sus sales.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno afectivo es un trastorno de depresión.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno de depresión es un trastorno de depresión mayor, depresión postnatal, distimia o depresión asociada con el trastorno bipolar, alzheimer, psicosis o parkinson.
12. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que dicho trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia.
14. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno o enfermedad es un de dolor.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho trastorno de dolor es el síndrome de fibromialgia, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea o dolor mientras se está despierto y durante las actividades diarias.
16. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
17. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno o enfermedad es la incontinencia urinaria por estrés.
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