PL210514B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej - Google Patents

Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej

Info

Publication number
PL210514B1
PL210514B1 PL373303A PL37330302A PL210514B1 PL 210514 B1 PL210514 B1 PL 210514B1 PL 373303 A PL373303 A PL 373303A PL 37330302 A PL37330302 A PL 37330302A PL 210514 B1 PL210514 B1 PL 210514B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
hydrophobic
formulation according
fatty acid
imidazo
Prior art date
Application number
PL373303A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373303A1 (pl
Inventor
Raymond D. Skwierczynski
Terri F. Busch
Amy L. Gust-Heiting
Mary T. Fretland
Matthew T. Scholz
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of PL373303A1 publication Critical patent/PL373303A1/pl
Publication of PL210514B1 publication Critical patent/PL210514B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Preparaty farmaceutyczne zawierające modyfikator odpowiedzi immunologicznej (IRM) wybrany z grupy obejmującej imidazochinolinoaminy, imidazotetrahydrochinolinoaminy, imidazopirydynoaminy, 6,7-sprzężone cykloalkiloimidazopirydynoaminy, 1,2-zmostkowane imidazochinolinoaminy, tiazolo-chinolinoaminy, oksazolo-chinolinoaminy, tiazolo-pirydynoaminy, oksazolo-pirydynoaminy, imidazonaftyrydyno-aminy, tetrahydroimidazonaftyrydynoaminy i tiazolo-naftyrydynoaminy; kwas tłuszczowy oraz hydrofobowy, aprotyczny składnik mieszalny z kwasem tłuszczowym są przydatne do leczenia schorzeń skórnych. Opisano nowe preparaty do stosowania miejscowo. W jednym przykładzie wykonania, preparaty miejscowe nadają się korzystnie do leczenia aktynowego rogowacenia, blizn chirurgicznych, raka podstawnokomórkowego, atopowego zapalenia skóry oraz brodawek.

Description

Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne zawierające modyfikator odpowiedzi immunologicznej (IRM) związek 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-aminę lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól.
Preparaty przeznaczone są do stosowania miejscowo na skórę ssaka do leczenia schorzeń skóry.
Wiele imidazochinolinoamin, imidazopirydynoamin, 6,7-sprzężonych cykloalkiloimidazopirydynoamin, 1,2-zmostkowanych imidazochinolinoamin, tiazolochinolinoamin, oksazolochinolinoamin, tiazolopirydynoamin, oksazolopirydynoamin, imidazonaftyrydynoamin, imidazotetrahydronaftyrydynoamin i tiazolonaftyrydynoamin wykazywało silną aktywność immunostymulującą, przeciwwirusową i przeciwnowotworową (w tym przeciwrakową) i wykazano ich użyteczność, jako środków wspomagających do szczepionek. Związki te określane są razem jako związki „IRM” (modyfikator odpowiedzi immunologicznej immune response modifier). Jeden z tych związków IRM, znany jako imikwimod (imiquimod), został wprowadzony do obrotu w postaci preparatu miejscowego, Aldara™, do leczenia brodawek odbytowo-płciowych towarzyszących ludzkiemu wirusowi papilloma.
Mechanizm przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej aktywności związków IRM wydaje się być słuszny w części dotyczącej wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej przez indukcję wielu ważnych cytokin (np. interferonów, interleukin, czynnika martwicy nowotworu, itd.). Wykazano, że związki te stymulują szybkie uwalnianie pewnych cytokin pochodnych monocytu/makrofaga i są również zdolne do stymulowania limfocytów B do wytwarzania przeciwciał odgrywających ważną rolę dla przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej aktywności związków IRM. Jedną z dominujących immunostymulujących odpowiedzi na związki jest indukcja wytwarzania interferonu (IFN)-a, który uważa się za bardzo ważny w obserwowanej ostrej aktywności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej. Ponadto, zwiększenie ilości innych cytokin takich jak, na przykład, czynnika martwicy nowotworu (TNF), Interleukiny-1 (IL-1) i IL-6 także przynosi potencjalną korzyść i uważa się, że przyczynia się do przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych właściwości tych związków.
Cholet J.L. et al. (Pharmaceutical Deveopment and Technology, vol. 4, no. 1, 1999, str.35-43) opisuje preparat miejscowy imikwimodu (imiquimod, ang.), nowy modyfikator odpowiedzi immunologicznej, by spowodować lokalne wytwarzanie cytokin przy leczeniu brodawek genitaliów zewnętrznych i odbytu. Badania wybranych surfaktantów, środków konserwujących i środków zwiększających lepkość do utworzenia kremu olej-w-wodzie wykazały, że kwasy tłuszczowe są korzystnym rozpuszczalnikiem dla miejscowo działających preparatów imikwimodu i wybrano kwas izostearynowy (ISA).
WO 00/40228 A2 ujawnia związki modyfikatory odpowiedzi immunologicznej (IRM) - imidazochinolinoamin, imidazopirydynoamin, 6,7-sprzężonych cykloalkiloimidazopirydynoamin, 1,2 zmostkowanych imidazochinolinoamin, tiazolochinolinoamin, oksazolochinolinoamin, tiazolopirydynoamin, oksazolopirydynoamin, imidazonaftyrydynoamin i tetrahydroimidazonaftyrydynoamin jako korzystnych w leczeniu stanów wokół i poniżej zmian śluzówki poprzez podanie terapeutycznie skutecznej dawki tych związków na powierzchnię.
Chociaż pewne korzystne skutki związków IRM są znane, możliwość uzyskania korzyści terapeutycznej przez stosowanie miejscowo związku IRM do leczenia poszczególnego schorzenia w konkretnym miejscu może zależeć od wielu czynników. Czynniki te obejmują podrażnienie skóry, na którą nanosi się preparat, spłukiwanie preparatu, nierozpuszczalność i/lub degradację związku IRM w preparacie, niestabilność fizyczną preparatu (np. rozdzielenie składników, zagęszczanie, wytrącanie /skupianie składnika czynnego, itp.), słabej przenikalności i niepożądanego dostarczania układowego podawanego miejscowo związku IRM.
Odpowiednio, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe sposoby i preparaty z tej klasy związków zapewniające największą korzyść terapeutyczną.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej i kwas tłuszczowy, który jako modyfikator odpowiedzi immunologicznej (IRM) zawiera 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]-naftyrydyno-4-aminę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól oraz zawiera także hydrofobowy, aprotyczny składnik mieszający się wzajemnie z kwasem tłuszczowym i zawierający grupę węglowodorową o 7 lub więcej atomach węgla i dodatkowo zawiera środek hydrofilowy zwiększający lepkość wybrany spośród eterów celulozy i karbomerów. Korzystnie środek hydrofilowy zwiększający lepkość obejmuje karbomer. Preparat według wynalazku zawiera dodatkowo układ konserwujący i emulgator.
PL 210 514 B1
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera:
(a) 0,001 do 5% wagowych 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) 0,05 do 40% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 1 do 30% wagowo hydrofobowego składnika aprotycznego, (d) 0,01 do 30% wagowo układu konserwującego.
Korzystnie według wynalazku preparat zawiera:
(a) 0,001 do 5% wagowych 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, (b) 0,05 do 30% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 1 do 30% wagowo hydrofobowego składnika p. m 303 aprotycznego, (d) 0,5 do 10% wagowo emulgatora, (e) 0,01 do 30% wagowo układu konserwującego i (f) 0,1 do 10% karbomeru.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera:
(a) 0,03 do 3% wagowo 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) 3 do 25% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 3 do 15% wagowo hydrofobowego składnika aprotycznego, (d) 0,75 do 3,5% wagowo emulgatora, (e) 0,1 do 25% wagowo układu konserwującego i (f) 0,5 do 5% wagowo karbomeru.
Hydrofobowy, aprotyczny składnik preparatu ma równowagę hydrofobowo lipofilową o wartości poniżej 2 natomiast pKa ma większe niż 14,2.
Współczynnik hydrofobowego, aprotycznego składnika do kwasu tłuszczowego wynosi 0,025:1 do 600:1 a połączony procent wagowy hydrofobowego, aprotycznego składnika i kwasu tłuszczowego wynosi 2 do 50. Kwas tłuszczowy korzystnie stanowi kwas izostearynowy. Hydrofobowy, aprotyczny składnik jest wybrany spośród grupy obejmującej aprotyczne estry kwasów tłuszczowych, węglowodory o 8 lub więcej atomach węgla i woski. Aprotycznym estrem kwasu tłuszczowego jest mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, dimer dilinoleinian diizopropylu, trigliceryd kaprylowy/kaprynowy, wosk estrów cetylowych lub ich kombinacje.
Układ konserwujący według wynalazku zawiera środek zwiększający rozpuszczalność konserwanta, który obejmuje eter monoetylowy glikolu dietylenowego, glikol propylenowy lub ich kombinację.
Preparat, zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej wybrany spośród grupy obejmującej imidazonaftyrydynoaminę, imidazotetrahydronaftyrydynoaminę i tiazolonaftyrydynoaminę, kwas tłuszczowy, hydrofobowy, aprotyczny składnik mieszający się wzajemnie z kwasem tłuszczowym i zawierający grupę węglowodorową o 7 lub więcej atomach węgla i dodatkowo zawierający jeden lub więcej układów konserwanta, emulgator i wodę może być podawany na skórę jako lek na schorzenia skórne.
Przykładowe schorzenie skórne obejmuje rogowacenie słoneczne, blizny chirurgiczne, rak podstawnokomórkowy, atopowe zapalenie skóry i brodawki.
Związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną, sposoby ich wytwarzania, sposoby ich stosowania i kompozycje je zawierające opisano w US 6,194,425.
Związek IRM 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-amina według wynalazku ma o wzór X:
PL 210 514 B1
Preparaty miejscowe według wynalazku otrzymuje się stosując formę wolnej zasady związku IRM.
Ilość związku IRM, która będzie terapeutycznie skuteczna w specyficznej sytuacji będzie zależała od takich czynników jak aktywność poszczególnego związku, reżim dawkowania, miejsce podawania, poszczególny preparat i leczone schorzenie. Ogólnie, nie jest praktyczne określanie dokładnych ilości do podawania. Jednakże, znawcy z dziedziny potrafią określić odpowiednie terapeutycznie skuteczne ilości w oparciu o porady tutaj podane, informacje dostępne w dziedzinie dotyczące powyższych związków i rutynowe badania. Termin „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku wystarczającą do wywołania skutku terapeutycznego, takiego jak indukcja cytokin, inhibicja odpowiedzi immunologicznej TH2, aktywności przeciwwirusowej lub przeciwnowotworowej, redukcja lub eliminacja bliznowacenia pochirurgicznego lub redukcja lub wchłonięcie rogowacenia słonecznego lub uszkodzeń poprzedzających rogowacenie słoneczne.
Ogólnie, ilość związku IRM obecnego w preparacie miejscowym według wynalazku będzie ilością skuteczną do leczenia docelowego schorzenia, zapobiegania nawrotowi schorzenia lub wspomagania odporności wobec schorzenia. Ilość lub stężenie związku IRM może zmieniać się od 0,001% do 10% wagowo w oparciu o całkowitą wagę preparatu, jak na przykład, od 0,03% do 5,0% wagowo, lub od 0,1 do 1,0% wagowo. W pewnych przykładach wykonania ilość związku IRM wynosi co najmniej 0,003% wagowo, jak na przykład, co najmniej 0,005%, co najmniej 0,01%, co najmniej 0,03%, co najmniej 0,10%, co najmniej 0,30% i co najmniej 1,0%. W innych przykładach wykonania, ilość związku IRM wynosi najwyżej 5,0% wagowo, jak na przykład najwyżej 3,0%, i najwyżej 1,0%.
Preparaty miejscowe zawierają dodatkowo kwas tłuszczowy. Stosowany tutaj termin „kwas tłuszczowy” oznacza kwas karboksylowy, nasycony lub nienasycony, zawierający 6 do 28 atomów węgla, jak na przykład, od 10 do 22 atomów węgla. Przykłady takich kwasów tłuszczowych obejmują kwas izostearynowy, kwas oleinowy i liniowe lub rozgałęzione łańcuchowe kwasy karboksylowe od 6 do 18 atomów węgla. Kwasy tłuszczowe mogą być obecne w preparacie w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związku IRM. W jednym przykładzie ilość kwasu tłuszczowego może się zmieniać od 0,05%-40% wagowo względem całkowitej masy preparatu, na przykład, od 1%-30%, od 3%-15% i od 5%-10%.
W pewnych przykładach, ilość kwasu tłuszczowego wynosi co najmniej 3,0% wagowo, jak na przykład, co najmniej 5,0%, co najmniej 10,0%, i co najmniej 25%.
Kwas tłuszczowy, jako składnik preparatu może obejmować jeden kwas tłuszczowy lub więcej.
Preparaty miejscowe według wynalazku dodatkowo zawierają co najmniej jeden hydrofobowy, aprotyczny składnik mieszający się wzajemnie z kwasem tłuszczowym i zawierający grupę węglowodorową o 7 lub więcej atomach węgla.
Przez „hydrofobowy” należy rozumieć, że składnik jest zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie, tj. niemieszający się z wodą i niezdolny do tworzenia micelli w wodzie oraz nie zawiera polioksyetylenu lub grup soli kwasowej. Korzystnie hydrofobowy, aprotyczny składnik posiada równowagę hydrofobowe lipofilową (HLB) o wartości poniżej 2. HLB składnika można określić jak opisano na przykład w Attwood, D., Florence, A. T., Surfactant Systems: Their Chemistry, Pharmacy, and Biology. New York: Chapman & Hall, 471-473, 1983.
Przez „aprotyczny” należy rozumieć, że składnik nie może oddać protonu do IRM i nie zawiera grup takich jak karboksylową, hydroksylowa, pierwszorzędowa i drugorzędowa aminowa, pierwszorzędowa i drugorzędowa amidowa lub czwartorzędowa grupa amoniowa. Korzystnie, składnik ten ma
PL 210 514 B1 pKa co najmniej 14,2 i zasadniczo nie rozpuszcza się lub nie tworzy kompleksu takiego jak para kwaszasada lub kompleksu lub kompleksu wiązania wodorowego ze związkiem IRM. Przez „zasadniczo nie” należy rozumieć, że współczynnik rozpuszczalności związku IRM w hydrofilowym, aprotycznym składniku do tej w kwasie izostearynowym jest mniejszy niż 1:40.
Preparaty do stosowania na skórę lub miejscowo korzystnie posiadają pewną minimalną ilość fazy olejowej zapewniającej takie właściwości jak smarowalność, odczuwanie na skórze, teksturę, itd. Jednakże, jeśli wszystkie składniki fazy olejowej rozpuszczają IRM, wówczas stopień nasycenia IRM w preparacie bę dzie malał , utrudniają c dostarczenie IRM z preparatu do skóry. Dodatek hydrofobowego, aprotycznego składnika może zwiększyć objętość fazy olejowej preparatu miejscowego do otrzymania pożądanych właściwości takich jak smarowalność i odczuwanie, równocześnie nieznacznie modyfikując stopień nasycenia lub aktywność termodynamiczną IRM. Na przykład, ilość kwasu tłuszczowego, który rozpuszcza IRM można zredukować w celu zwiększenia stopnia nasycenia IRM, równocześnie utrzymując wystarczającą objętość fazy olejowej przy pomocy dodatku hydrofobowego, aprotycznego składnika, który nie kompensuje zwiększonego nasycenia IRM. Zatem, preparat miejscowy według wynalazku może poprawiać zarówno właściwości fizyczne, jak i wymogi dostarczania leku. Stopień nasycenia i aktywność termodynamiczna IRM w tych preparatach jest równa stężeniu IRM w fazie olejowej podzielonemu przez stężenie nasycenia IRM w fazie olejowej. Gdy preparaty miejscowe według wynalazku zawierają nasycony IRM aktywność termodynamiczna lub stopień nasycenia jest jednością, a gdy częściowo nasycony aktywność termodynamiczna lub stopień nasycenia jest poniżej jedności.
Ilość hydrofobowego, aprotycznego składnika obecnego w preparacie według wynalazku może wynosić od 1% do 30% wagowo w oparciu o całkowitą masę preparatu, na przykład, od 3% do 15% wagowo, i od 5 do 10% wagowo. W pewnych przykładach wykonania, ilość hydrofobowego, aprotycznego składnika wynosi co najmniej 3,0% wagowo, na przykład, co najmniej 5,0%, i co najmniej 10,0%. Stosunek wagowy hydrofobowego, aprotycznego składnika do kwasu tłuszczowego może wynosić 0,025:1 do 600:1, na przykład, 0,5:1 do 50:1, i 2:1 do 30:1. Połączona ilość (procent wagowy całkowitej masy preparatu miejscowego) hydrofobowego, aprotycznego składnika i kwasu tłuszczowego może wynosić 2% do 50% wagowo, na przykład 2% do 30%, 5% do 30%, 5% do 20%, i 10% do 20%.
Przykłady użytecznych hydrofobowych, aprotycznych składników obejmują estry kwasów tłuszczowych, na przykład, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, dimer dilinoleinian diizopropylu, triglicerydy, na przykład, trigliceryd kaprylowy/kaprynowy, wosk estrów cetylowych, węglowodory o 8 lub więcej atomach węgla, na przykład, lekki olej mineralny, biała parafina mikrokrystaliczna i woski, na przykład, wosk pszczeli.
W pewnych przykł adach aprotycznym estrem kwasu tł uszczowego jest mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, dimer dilinoleinian diizopropylu, trigliceryd kaprylowy/kaprynowy, wosk estrów cetylowych lub ich kombinacje.
Hydrofobowy, aprotyczny składnik jest wybrany spośród mirystynianu izopropylu, palmitynianu izopropylu, triglycerydu kaprylowego/kaprynowego i dimeru dilinoleinian diizopropylu.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać hydrofobowy środek zwiększający lepkość. Przykłady odpowiednich środków zwiększających lepkość obejmują etery celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i karboksymetyloceluloza, żywice polisacharydowe takie jak guma ksantanowa i homopolimery i kopolimery kwasu akrylowego usieciowane z allilową sacharozą lub allilowym pentaerytriolem tak jak polimery oznaczone jako karbomery w Farmakopei Stanów Zjednoczonych. Odpowiednie karbomery obejmują, na przykład, dostępne jako Carbopol™ 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940, Carbopol 974P, Carbopol 980, i Pemulen™ TR-1 (USP/NF Monograph; Karbomer 1342), wszystkie dostępne od Noveon, Cleveland, Ohio.
W jednym przykł adzie wykonania wynalazku, ś rodek zwię kszający lepkość jest wybrany spośród Carbopolu 974P i 980. Środek zwiększający lepkość, jeśli jest obecny, to w ilości z zakresu od 0,1% do 10% wagowo całkowitej masy preparatu, jak na przykład, od 0,5% do 5% wagowo, od 0,5% do 1,5% wagowo i od 0,7% do 3% wagowo. W pewnych przykładach, ilość środka zwiększającego lepkość wynosi co najmniej 0,5% wagowo, na przykład, co najmniej 0,6% wagowo, co najmniej 0,7% wagowo, co najmniej 0,9% wagowo, i co najmniej 1,0% wagowo.
Preparaty według wynalazku mogą dodatkowo zawierać emulgator. Odpowiednie emulgatory obejmują niejonowe środki powierzchniowo czynne, jak na przykład, polisorbat 60, monostearynian sorbitanu, poliglycerylo-4 oleinian, eter laurylowy polioksyetylenu(4), itd. W pewnych przykładach, emulgator jest wybrany spośród poloksamerów (np. Pluronic™ F68, znany także jako Poloksamer 188,
PL 210 514 B1 poll(etylenowy glikol)-blok-poli(propylenowy glikol)-blok-poli(etylenowy glikol), dostępny od BASF, Ludwigshafen. Germany) i trioleinian sorbitanu (np. Span 85 dostępny od Uniqema, New Castle, DE). Emulgator jest zasadniczo obecny w ilości 0,1% do 10% wagowo całkowitej masy preparatu, na przykład, od 0,5% do 5% wagowo, i od 0,75% do 3,5% wagowo. W pewnych przykładach ilość emugatora wynosi co najmniej 1,0% wagowo, na przykład, co najmniej 2,5%, co najmniej 3,5%, i co najmniej 5,0%.
Preparat może także zawierać, co najmniej jeden środek chelatujący. Środek chelatujący działa chelatując jony metalu, które mogą być obecne w preparacie. Odpowiednie środki chelatujące obejmują sole etylenodiaminotetraoctanu (EDTA), takie jak sól disodowa. Jeśli jest zawarty, środek chelatujący jest zasadniczo obecny w ilości od 0,001% do 0,1% wagowo, i korzystnie od 0,01% do 0,05% wagowo. W pewnych przykładach wykonania, ilość środka chelatującego wynosi co najmniej 0,005% wagowo, jak na przykład, co najmniej 0,01%, i co najmniej 0,05%.
Preparat może także zawierać układ konserwujący. Układ konserwujący składa się co najmniej z jednego konserwanta wybranego spośród metyloparabenu, etyloparabenu, propyloparabenu, fenoksyetanolu, jodopropynylo butylokarbaminianu, kwasu sorbowego, monoestru kwasu tłuszczowego glyceryny takiego jak monolaurynian glicerynolu, i monoestru kwasu tłuszczowego glikolu propylenowego takiego jak monokaprylan glikolu propylenowego. Układ konserwujący może także obejmować środek zwiększający rozpuszczalność konserwanta, który zwiększa rozpuszczalność konserwanta w fazie wodnej, przykładowo eter monoetylowy glikolu dietylenowego i glikol propylenowy i ich kombinacja. Przykładowo układ konserwujący może składać się z metyloparabenu, propyloparabenu i glikolu propylenowego. W innym przykładzie układ konserwujący może składać się z metyloparabenu, etyloparabenu i eteru monoetylowego glikolu dietylenowego. W innym przykładzie, ukł ad konserwujący moż e skł adać się z fenoksyetanolu, metyloparabenu lub metylo- i etyloparabenu i eteru monoetylowego glikolu dietylenowego. W innym przykładzie, układ konserwujący może składać się z jodopropynylo butylokarbaminianu. W innym przykładzie układ konserwujący może składać się z jodopropynylo butylokarbaminianu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego i monolaurynian poli(glikolu etylenowego)(4).
W innym przykładzie układ konserwujący może składać się z jodopropynylo butylokarbaminianu, jednego lub więcej spośród metyloparabenu, etyloparabenu, propyloparabenu lub fenoksyetanolu i eteru monoetylowego glikolu dietylenowego. W powyższych przykładach metyloparaben, etyloparaben i propyloparaben, każdy może być obecny w preparatach w ilości z zakresu od 0,01% do 0,5% wagowo preparatu, na przykład, od 0,05% do 0,25% wagowo, i od 0,1% do 0,2% wagowo. Jodopropynylo butylokarbaminian może być obecny w preparatach w ilości z zakresu od 0,01% do 0,1%. Fenoksyetanol może być obecny w preparatach w ilości z zakresu od 0,1% do 1%. Glikol propenylowy i eter monoetylowy glikolu dietylenowego moż e każdy być obecny w preparatach w ilości z zakresu od 1% do 30% wagowo preparatu, jak na przykład, od 5 % do 25% wagowo, i od 10% do 15% wagowo. Układ konserwujący może być obecny w preparatach w ilości z zakresu od 0,01% do 30% wagowo preparatu, na przykład, od 0,05% do 30%, od 0,1% do 25% wagowo, i od 0,2% do 15% wagowo.
W kolejnym przykładzie, metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben, jodopropynylo butylokarbaminian i fenoksyetanol mogą być rozpuszczone w glikolu propylenowym, monolaurynianie poli(glikolu etylenowego) (4) lub eterze monoetylowym glikolu dietylenowego przed dodaniem do preparatu. Układ konserwujący można wybrać tak, że spełnia kryteria skuteczności przeciwmikrobiologicznej określonej w Farmakopei Stanów Zjednoczonych <51>.
Preparaty według wynalazku mogą dodatkowo zawierać, co najmniej jeden środek do ustalania pH. Odpowiednie środki ustalające pH obejmują zasady organiczne i zasady nieorganiczne, jak na przykład KOH, NaOH. pH preparatów do stosowania miejscowo według wynalazku mieści się w zakresie od 3,5 do 7,0. W jednym przykładzie pH preparatów miejscowych według wynalazku znajduje się w zakresie od 4,0 do 6,0, korzystnie pH wynosi 5,0. W innym przykładzie pH preparatów miejscowych według wynalazku mieści się w zakresie od 5,5 do 6,5, korzystnie pH wynosi 6,0.
Powyższe preparaty mogą być w postaci emulsji olej-w-wodzie takiej jak krem lub płyn kosmetyczny. Taka emulsja może zawierać fazę olejową zawierającą związki IRM, kwas tłuszczowy w ilości wystarczającej do rozpuszczenia związków IRM, hydrofobowy, aprotyczny składnik i zawierający fazę wodną hydrofobowy środek zwiększający lepkość, na przykład karbomer. W pewnych przykładach ilość lub stężenie IRM w fazie olejowej może wynosić co najmniej 0,01%, na przykład, co najmniej 0,02%, co najmniej 0,1%, i co najmniej 1% w odniesieniu do masy fazy olejowej. W innych przykładach ilość lub stężenie IRM w fazie olejowej może wynosić najwyżej 20%, przykładowo najwyżej 10%, i najwyżej 5% w odniesieniu do masy fazy olejowej. Emulsja może być zakonserwowana tak, że poddana testowi
PL 210 514 B1 skuteczności antymikrobiotycznej, spełnia wymagania dla kremów miejscowych pakowanych w pojemniki wielokrotnego użycia.
Preparaty według wynalazku można stosować na powierzchnię skóry ssaka. W zależności od stężenia związku IRM, kompozycji preparatu i powierzchni skóry, efekt terapeutyczny związku IRM może rozciągać się tylko na warstwy powierzchniowe skóry lub do tkanek leżących poniżej powierzchni skóry.
Innym aspektem jest leczenie schorzenia skóry obejmujące podawanie na skórę jednego z powyższych preparatów.
Stosowany tu termin „schorzenie skóry” oznacza stan zapalny, zakaźny, nowotworowy lub inne schorzenie dotyczące powierzchni skóry lub które jest w wystarczającej bliskości powierzchni skóry by oddziaływał na nie środek terapeutyczny podawany miejscowo na powierzchnię skóry. Przykłady schorzenia skóry obejmują brodawki, atopowe zapalenie skóry, rak podstawnokomórkowy, blizny chirurgiczne i rogowacenie słoneczne.
W jednym przykładzie, preparaty można podawać na powierzchnię skóry do leczenia rogowacenia słonecznego (actinic keratosis - AK). Rogowacenia słoneczne są przednowotworowymi zmianami chorobowymi biologicznie uważanymi albo za raka in situ albo łuskowate śródnaskórkowe powstawanie nowotworu. AK jest najczęstszym nowotworem naskórkowym i jest wywoływany przez promieniowanie ultrafiotetowe (UV), typowo przez światło słoneczne. Ze względu na swoją przedrakową naturę, AK może być uważany za najważniejsze ujawnienie uszkodzenia skóry wywołanego przez słońce.
W pewnych przykł adach opisane preparaty są szczególnie korzystne do podawania na skórę przez czas wystarczający do uzyskania pożądanego skutku terapeutycznego bez niepożądanego ustrojowego wchłaniania IRM.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady mają dalej opisać preparat IRM według wynalazku.
P r z y k ł a d y 1-7 i porównawczy przykład C1
Tablica 1 zestawia preparaty miejscowe wytworzone zgodnie z wynalazkiem, w oparciu o kryterium wagowe.
T a b l i c a 1
Składnik Krem miejscowy (procent wagowy)
Przykład porównawczy C1 (Placebo) Przykład 1 Przykład 2 Przykład 3 Przykład 4 Przykład 5 Przykład 6 Przykład 7
Związek IRM 1 0,00 0,001 0,003 0,010 0,03 0,10 0,30 1,00
Kwas Izostearynowy 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 7,00 10,00
Mirystynian izopropylu (NF) 10,00 10,00 10, 00 10,00 10,00 10,00 8,00 5,00
Karbomer 974P (NF) 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Poloxamer 188 (NF) 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Glikol propylenowy (USP) 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Metyloparaben (NF) 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Propyloparaben (NF) 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
Edetynian Disodowy (USP) 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Wodorotlenek sodu (NF) roztwór, 20% wag. 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,55
Oczyszczona woda (USP) 65,65 65,649 65,647 65,64 65,62 65,55 65,35 64,60
Razem 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
PL 210 514 B1
Preparaty zestawione w tabeli 1 wytworzono następująco:
Otrzymanie fazy olejowej: 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1 H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyrydyno-4-aminę (związek IRM 1) rozpuszczono w kwasie izostearynowym i mirystynianie izopropylu, ogrzewając w miarę potrzeby. Następnie dyspergowano Karbomer 974P w fazie olejowej.
Otrzymywanie fazy wodnej: Edetynian disodowy rozpuszczono w wodzie. Metyloparaben i propyloparaben rozpuszczono w glikolu propenylowym i roztwór następnie dodano do fazy wodnej. Wówczas do fazy wodnej dodano Poloksamer 188 i mieszano do rozpuszczenia.
Połączenie faz: Fazę olejową dodano do fazy wodnej w warunkach otaczających. Emulsję następnie homogenizowano. Po homogenizacji dodano roztwór wodorotlenku sodu (20% wagowo) i powstały krem mieszano do wygładzenia i jednorodności. Zmierzono pH kremu i przeprowadzono ustalenie pH dodatkowym roztworem wodorotlenku sodu, w miarę potrzeby, do uzyskania docelowego pH 5 w czasie procesu.
Preparaty zawierające 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftyrydyno-4-aminę (Związek IRM 1) przebadano względem ich zdolności wywołania wzrostu stężeń cytokiny u szczurów po podaniu miejscowo. Badanie to przeprowadzono w celu oszacowania indukcji cytokiny po pojedynczej dawce o różnej sile i w różnych momentach czasu lub po wielokrotnym, względem pojedynczego, dawkowania związku IRM 1. Preparaty opisane powyżej testowano badając w tkankach i w surowicy stężenia TNF-α, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) i cytokin IFN-α po podaniu leku.
We wszystkich badaniach używano pozbawionych włosów samic szczura CD (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o wadze 200-250 gram. Zwierzęta przydzielono losowo do grup leczenia i podzielono po pięć w każdej grupie leczenia.
Szczury przyzwyczajano do kołnierzy wokół szyi przez dwa kolejne dni przed faktycznym dozowaniem. Szczury zaopatrzono w kołnierze przed dozowaniem leku, aby zapobiec przyjmowaniu leku a następnie dozowano miejscowo 50 μL aktywnego kremu lub odpowiedniego placebo na prawy bok, po czym umieszczono zwierzęta osobno, kontynuując dozowanie. W różnych momentach po dozowaniu szczury usypiano i pobierano krew przez przekłucie serca. Krwi pozwolono zakrzepnąć w temperaturze pokojowej, od skrzepu oddzielono osocze poprzez wirowanie i przechowywano je w temperaturze -20°C do analizy stężeń cytokin.
Po pobraniu krwi szczury usypiano i usuwano ich skórę. Tkanki ze strony traktowanej (w) i z boku przeciwnego (z dala) uzyskano stosując 8 mm biopsję trepanem, ważono i umieszczano w 1,8 ml kriofiolce i szybko zamrażano w ciekłym azocie. Zamrożoną próbkę tkanki następnie zawieszano w 1,0 mL pożywki RPMI (Celox, Hopkins, MN) zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej (Sigma, St. Louis, MO), 2 mM L-glutaminy, penicylinę/streptomycynę i 2-merkaptoetanol (kompletny RPMI) połączoną z zestawem koktailowym III inhibitora proteazy (Calbiochem, San Diego, CA). Tkankę poddano homogenizacji stosując Tissue Tearor™ (Biospec Products, Bartlesville, OK) przez około 1 minutę. Zawiesinę tkanki następnie schładzając wirowano przy 2000 rpm (obr/min) przez 10 minut do uzyskania osadu a supernatant zbierano i przechowywano w temperaturze - 20°C do analizy stężeń cytokiny.
Oznaczenia ELISA szczurzych MCP-1 zakupiono od BioSource Intl. (Camarillo, CA) a szczurze TNF-α zakupiono od BD Pharmingen (San Diego, CA) i oznaczenia przeprowadzono według instrukcji producenta. Wyniki zarówno dla TNF-α i MCP-1 wyrażono w pg/200 mg tkanki lub pg/ml osocza. Czułość TNF-α ELISA wynosiła 31,2 pg/ml i MCP-1 ELISA wynosiła 11,7 pg/ml. Stężenia IFN-α zarówno w osoczu jak i tkance skórnej określono stosując oznaczenie biologiczne mierzące hamowanie wirusowego efektu cytopatycznego wirusa pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej na szczurze komórki fibroblastu LMS-C2 jak opisano (Reiter, M. J., Testerman, T. L., Miller, R. L., Weeks, C. E., i Tomai, M. A. (1994) „Cytokine Induction in Mice by the Immunomodulator Imiquimod.” J. Leukocyte Biol. 55, 234-240). Badania te przeprowadził IIT Research Institute, Chicago IL. Wyniki dla stężeń IFN-α znormalizowano do standardowego odniesienia szczurzego IFN-α, przy czym preparaty z wynikami opisano w U/mL i znormalizowano do mg tkanki.
Dane zestawione poniżej w tablicach 2-4 pochodzą z trzech osobnych doświadczeń i ich analizę przeprowadzono w celu 1) pomiarów farmakokinetycznych w pełnym zakresie czasowym, 2) pomiarów odpowiedzi na dawkę i 3) pomiarów dawkowania wielokrotnego względem jednokrotnego.
W celu określenia kinetyki miejscowego i układowego wytwarzania cytokin po miejscowym podawaniu związku IRM 1, przeprowadzono badanie pełnoczasowe (Badanie 1 z wynikami w tablicy 2) podając szczurom miejscowo preparat kremu miejscowego z przykładu 7. Osocze i próbki tkanki zebrano w 1, 2, 4, 8, 16, 24 i 48 godzinie po podaniu. Różnorodne cytokiny (MCP-1, TNF-α i IFN-α) analizowano osobno.
Z danymi tkankowymi, z każdej godziny pomiaru, analizę prowadzono przy pomocy testu par t-Studenta (w celu wykluczenia w granicach określonej zmienności) i analizowano różnice pomiędzy
PL 210 514 B1 tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzęcia. Wartość p poniżej alfa = 0,05 wskazywała na statystycznie znaczące różnice pomiędzy traktowaną i kontrolną tkanką w danej godzinie. Dane przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2. Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu preparatu miejscowego z przykładu 7 Przebieg pełnoczasowe a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenie cytokiny b
TNF-α
osocze traktowane miejsce miejsce kontrolne
0 nie podano 0 NA 96 ± 5
16 placebo 0 103 ± 8 71 ± 6
1 1% 6+6 318±33c 96±13
2 1% 0 1125 ± 74 c 124 ± 18
4 1% 0 1120 ± 51 c 129 ± 11
8 1% 24 ± 16 429 ± 56 c 91 ± 12
16 1% 6 ± 4 231 ± 22 c 87 + 27
24 1% 32 ± 32 198±28c 103 ± 13
48 1% 49 ± 49 74 ± 10 69 ± 15
MCP-1
0 nie podano 81 ± 30 NA 44 ± 2
16 placebo 144 ± 9 144 ± 41 42 ± 3
1 1% 86 ± 29 40 ± 8 42 ± 3
2 1% 123 ± 31 234 ± 29 c 50 ± 4
4 1% 101 ± 28 723 ± 89 c 41 ± 5
8 1% 438 ± 91 c 1474±202c 38 ± 3
16 1% 424 ± 96 c 1209± 325c 31 ± 5
24 1% 187 ± 39 813 ± 151 c 39 ± 1
48 1% 141 ± 24 145 ± 48 = 36 ± 6
IFN-α
0 nietraktowane <200 NA <650
16 placebo <200 <650 <650
1 1% <200 <650 <650
2 1% <200 <650 <650
4 1% <200 <650 <650
8 1% <200 3/5>650 <650
16 1% <200 <650 <650
24 1% <200 <650 <650
48 1% <200 <650 <650
a samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 1.
b TNF-α i MCP-1 oznaczono metodą ELISA. IFN-α zmierzono stosując oznaczenie biologiczne. Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
c Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzęcia.
PL 210 514 B1
Badania dawki wielokrotnego dozowania przeprowadzono w celu obserwacji efektów wielokrotnego dozowania (Badanie 2 z wynikami przedstawionymi w tablicy 3). Szczurom dozowano dwa razy w tygodniu przez sześć godzin przez trzy tygodnie preparat miejscowego kremu z przykładu 5. Dla porównania oznaczano placebo (Przykład porównawczy Cl) i szczury dozowane pojedynczą dawką i równocześ nie ostatnią dawką zestawu wielokrotnego dawkowania. Próbki osocza i tkanki pobrano w 8 i 24 godzinie po podaniu dawki i analizowano na MCP-1.
W badaniu 2 przeprowadzono analizę identyczną jak w badaniu 1. Zestaw danych zanalizowano uwzględniając traktowanie (wielokrotne lub jednokrotne) i punkt czasu przed analizą. Ponownie, dane placebo zebrano jedynie w 8 godzinie dla pojedynczej dawki, ale stosowano je do porównania placebo osobno do każdej z kombinacji sposobu dozowania i czasu. Wyniki zestawiono w tablicy 3 poniżej.
T a b l i c a 3.
Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu miejscowo preparatu miejscowego kremu z przykładu 5.
Dawka wielokrotna względem pojedynczej a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenie cytokiny Λ
MCP-1
Osocze Miejsce traktowane Miejsce kontrolne
0 Brak (nie podano) 89 ± 11 NA 20 ± 10
24 Placebo 41 ± 14 42 ± 15 28 ± 6
8 wielokrotna 0,1% 71 ± 13 784 ± 48 c 42 ± 5
24 wielokrotna 0,1% 105 ± 36 145±23c 32 ± 6
8 pojedyncza 0,1% 73 ± 9 519± 99c 33 ± 6
24 pojedyncza 0,1% 82 ± 3 c 412 ±130 c 35 ± 7
a b
samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 1.
MCP-1 oznaczono metodą ELISA. Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzę cia.
Badanie odpowiedzi na dawkę (Badanie 3 z wynikami przedstawionymi w tablicy 4) przeprowadzono dozując preparaty miejscowego kremu z przykładów 3-5 i 7, zawierających różne stężenia związku IRM 1. Próbki osocza i tkanki pobrano po 8 i 24 godzinach po podaniu i analizowano dla MCP-1. Badania przetestowały miejscowe dostarczanie kremów zawierających związek IRM 1 ze względu na ich zdolność wpływania na miejscową indukcję MCP-1 w czterech stężeniach.
Dane dla osocza porównały leczenie aktywne do placebo (przykład porównawczy C1) osobno dla każdego punktu czasu. Należy zauważyć, że dane dla grupy placebo zostały zmierzone jedynie 24 godziny po podaniu i obserwacje porównywano do każdego punktu czasowego dla grupy aktywnej.
T a b l i c a 4.
Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu miejscowo preparatów z przykładów 3-5 i 7 a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenie Cytokiny b
MCP-1
Osocze Miejsce traktowane Miejsce kontrolne
1 2 3 4 5
0 kontrola 207 ± 96 NA 38 ± 12
24 placebo (Przykład porównawczy C1) 367±178 61 ± 14 20 ± 5
8 0,01% (Przykład 3) 81 ± 23 61 ± 12 36 ± 7
PL 210 514 B1 cd. tablicy 4
1 2 3 4 5
8 0,03% (Przykład 4) 81 ± 20 271 ± 29 48 ± 5
8 0,1% (Przykład 5) 153 ± 14 1119±122c 51 ± 8
8 1,0% (Przykład 7) 135 ± 23 1370± 99c 50 ± 15
24 0,01% (Przykład 3) 71 ± 18 183±49c 33 ± 13
24 0,03% (Przykład 4) 71 ± 20 212±49c 40 ± 7
24 0,1% (Przykład 5) 226 ± 73 628±127c 40 ± 11
24 1,0% (Przykład 7) 149 ± 45 756 ± 38 c 30 ± 9
a b
samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 1.
MCP-1 oznaczono metodą ELISA. Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzęcia.
P r z y k ł a d y 8-13
Tablica 5 zestawia preparaty miejscowe w oparciu o procenty wagowe.
T a b l i c a 5
Składnik Krem miejscowy (procenty wagowe)
Przykład 8 Przykład 9 Przykład 10 Przykład 11 Przykład 12 Przykład 13
Związek IRM 2 0,01 0,03 0,10 1,00 0,003 0,30
Kwas Izostearynowy 5,00 5,00 5,00 10,00 5,00 5,00
Mirystynian izopropylu (NF) 10,00 10,00 10,00 5,00 10,00 10,00
Karbomer 974P (NF) 1,00 1,00 1,00 0,75 1,00 1,00
Poloksamer 188 (NF) 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Glikol propenylowy (USP) 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Metyloparaben (NF) 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Propyloparaben (NF) 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
Edetynian disodowy (USP) 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Wodorotlenek sodu (NF) roztwór, 20% w/w 0,50 0,50 0,50 0,35 0,50 0,50
Oczyszczona woda (USP) 65,64 65,62 65,55 65,05 65,647 65,35
Razem 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Preparaty zestawione w tablicy 5 otrzymano następująco:
Otrzymywanie fazy olejowej: N-[4-(4-amino-2-butylo-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1 -ylo)butylo]-N'-cykloheksylo-mocznik (Związek IRM 2) rozpuszczono w kwasie izostearynowym i mirystynianie izopropylu, ogrzewając w miarę potrzeby. Następnie dyspergowano Karbomer 974P w fazie olejowej.
Otrzymywanie fazy wodnej: Edetynian disodowy rozpuszczono w wodzie. Metyloparaben i propyloparaben rozpuszczono w glikolu propenylowym i roztwór następnie dodano do fazy wodnej. Wówczas do fazy wodnej dodano Poloksamer 188 i mieszano do rozpuszczenia.
Połączenie faz: Fazę olejową dodano do fazy wodnej w warunkach otaczających. Emulsję następnie homogenizowano. Po homogenizacji dodano roztwór wodorotlenku sodu (20% wagowo) i powstały krem mieszano do wygładzenia i jednorodności. Zmierzono pH kremu i przeprowadzono ustalenie pH dodatkowym roztworem wodorotlenku sodu, w miarę potrzeby, do uzyskania docelowego pH 5 w czasie procesu.
PL 210 514 B1
Preparaty zawierające N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-midazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-cykloheksylo-mocznik (Związek IRM 2) przebadano względem ich zdolności wywołania wzrostu stężeń cytokiny u szczurów po podaniu miejscowo. Badanie to przeprowadzono w celu oszacowania indukcji cytokiny po pojedynczej dawce o różnej sile i momentach czasu lub po wielokrotnym względem pojedynczego dawkowania związku IRM 2. Preparaty opisane powyżej testowano badając w tkankach i w surowicy stężenia TNF-α, MCP-1 i IFN-α po podaniu leku, jak opisano w przykładach 1-7.
Dane zestawione poniżej w tablicach 6-8 pochodzą z trzech osobnych doświadczeń i ich analizę przeprowadzono w celu
1) pomiarów farmakokinetycznych w pełnym zakresie czasowym,
2) pomiarów odpowiedzi na dawkę i
3) pomiarów dawkowania wielokrotnego względem jednokrotnego.
W celu określenia kinetyki miejscowego i układowego wytwarzania cytokin po miejscowym podawaniu związku IRM 2, przeprowadzono badanie pełnoczasowe (Badanie 1 z wynikami w tablicy 6) podając szczurom preparat kremu miejscowego z przykładu 11 jak opisano w przykładach 1-7.
Dane przedstawiono w tablicy 6.
T a b l i c a 6.
Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu preparatu miejscowego z przykładu 11 Przebieg pełnoczasowy a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenia cytokiny
TNF-α
Osocze Miejsce traktowane Miejsce kontrolne
1 2 3 4 5
0 nie podano 29 ± 15 NA 70 ± 11
16 placebo 42 ± 9 131 ± 32 69 ± 11
1 1% 38 ± 38 44 ± 14 35 ± 19
2 1% 2 ± 2 75 ± 20 c 33 ± 13
4 1% 3 ± 3 321±18c 62 ± 20
8 1% 0 894 ±180 c 21 ± 9
16 1% 12 ± 12 377 ± 45 c 22 ± 12
24 1% 16 ± 8 285±15c 52 ± 14
48 1% 24 ± 7 74 ± 9 65 ± 13
MCP-1
0 nie podano 100 ± 20 NA 33 ± 7
16 placebo 144 ± 9 225±106 22 ± 4
1 1% 117 ± 17 56 ± 9 55 ± 9
2 1% 126 ± 29 50 ± 13 54 ± 8
4 1% 136 ± 29 161±18c 71 ± 9
8 1% 189 ± 28 1020± 319 45 ± 15
16 1% 297 ± 35 1294±122c 40 ± 9
24 1% 217 ± 12 1044±185c 41 ± 11
48 1% 120 ± 22 134±14c 34 ± 7
IFN-α
0 nie podano <65 NA <650
16 placebo <65 <650 <650
1 1% <65 <650 <650
PL 210 514 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4 5
2 1% <65 <650 <650
4 1% <65 <650 <650
8 1% <65 901 ±571 <650
16 1% <65 1330± 386c <650
24 1% <65 <650 <650
48 1% <65 <650 <650
a samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 2.
b TNF-α i MCP-1 oznaczono metodą ELISA. TFN-α zmierzono stosując oznaczenie biologiczne. Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
c Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzęcia.
Badania dawki wielokrotnego dozowania przeprowadzono w celu obserwacji efektów wielokrotnego dozowania (Badanie 2 z wynikami przedstawionymi w tablicy 7). Szczurom dozowano dwa razy w tygodniu przez sześć godzin przez trzy tygodnie preparat miejscowego kremu z przykł adu 10. Dla porównania oznaczano placebo (przykład porównawczy C1) i szczury dozowane pojedynczą dawką i równocześ nie ostatnią dawką zestawu wielokrotnego dawkowania. Próbki osocza i tkanki pobrano w 16 i 24 godzinie po podaniu dawki i analizowano na MCP-1.
W badaniu 2 przeprowadzono analizę identyczną jak w badaniu 1. Zestaw danych zanalizowano uwzględniając traktowanie (wielokrotne lub jednokrotne) i punkt czasu przed analizą. Ponownie, dane placebo zebrano jedynie w 16 godzinie dla pojedynczej dawki, ale stosowano je do porównania placebo do każdej kombinacji traktowania i punktu czasowego osobno. Wyniki zestawiono w tablicy 7 poniżej.
T a b l i c a 7
Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu miejscowo preparatu kremu miejscowego z przykładu 10 Dawka wielokrotna względem pojedynczej a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenie cytokiny b
MCP-1
Osocze Miejsce traktowane Miejsce kontrolne
0 Brak (nie podano) 161 ± 58 NA 80 ± 22
16 Placebo 214 ± 35 71 ± 16 47 ± 11
16 Wielokrotna 0,1% 321 ± 62 1173±117c 86 ± 14
24 Wielokrotna 0,1% 217 ± 43 388 ± 80 c 58 ± 5
16 Pojedyncza 0,1% 205 ± 32 1448±241 c 77 ± 15
24 Pojedyncza 0,1% 279 ± 45 1172±288c 90 ± 15
a samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 2. b MCP-1 oznaczono metodą ELISA, Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
c Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzęcia.
Badanie odpowiedzi na dawkę (Badanie 3 z wynikami przedstawionymi w tablicy 8) przeprowadzono dozując preparaty miejscowego kremu z przykładów 8-11, zawierających różne stężenia związku IRM 2. Próbki osocza i tkanki pobrano po 16 i 24 godzinach po podaniu i analizowano dla MCP-1.
Badania przetestowały miejscowe dostarczanie kremów zawierających związek IRM 2 ze względu na ich zdolność do wpływania na miejscową indukcję MCP-1 w czterech stężeniach.
Dane dla osocza porównały leczenie aktywne do placebo (przykład porównawczy C1) osobno dla każdego punktu czasu. Należy zauważyć, że dane dla grupy placebo zostały zmierzone tylko 16 godzin po podaniu i obserwacje porównywano do każdego punktu czasowego grupy aktywnej.
PL 210 514 B1
T a b l i c a 8. Stężenia cytokiny w osoczu szczura i tkance skórnej po podaniu miejscowo preparatów z przykładów 8-11 a
Czas (godziny) po podaniu Dawka Stężenie cytokiny b
MCP-1
Osocze Miejsce traktowane Miejsce kontrolne
0 kontrola 293 ± 23 NA 41 ± 11
16 placebo (Przykład porównawczy C1) 293 ± 76 44 ± 10 36 ± 12
16 0,01% (Przykład 8) 276 ± 50 257 ± 85 57 ± 20
16 0,03% (Przykład 9) 318 ± 86 210 ± 10 45 ± 9
16 0,10% (Przykład 10) 529±141 2622±616c 73 ± 9
16 1,0% (Przykład 11) 345 ± 51 3166 ± 470 c 71 ± 11
24 0,01% (Przykład 8) 298 ± 65 276 ± 87 94 ± 32
24 0,03% (Przykład 9) 253 ± 34 427 ± 238 28 ± 14
24 0,10% (Przykład 10) 331 ± 93 1461 ± 264 c 19 ± 7
24 1,0% (Przykład 11) 358 ± 52 1952 ±185 c 17 ± 6
c samice szczura CD pozbawione włosów traktowano miejscowo preparatem kremu zawierającego związek 2. c MCP-1 oznaczono metodą ELISA. Wyniki przedstawiono w pg/ml dla próbek osocza i pg/200 mg tkanki dla próbek tkanki i przedstawiają średnią dla pięciu zwierząt ± SEM.
c Wskazania p<0,05 w porównaniu do placebo dla próbek osocza albo różnicy pomiędzy tkanką traktowaną i tkanką kontrolną tego samego zwierzę cia.
P r z y k ł a d y 14 - 18
Tablica 9 zestawia preparaty miejscowe wytworzone zgodnie z wynalazkiem, w oparciu o procenty wagowe.
T a b l i c a 9
Składniki Kremy miejscowe (procenty wagowe)
Przykład 14 Przykład 15 Przykład 16 Przykład 17 Przykład 18
Związek IRM 1 0,01 0,10 1,00 3,00 1,00
Kwas Izostearynowy (874) 5,00 5,00 10,00 25,00 10,00
*Dimer dilinoleinian diizopropylu 10,00 10,00 5,00 5,00 -
**Kaprylowe/kaprynowe triglycerydy - - - - 5,00
Karbomer 980, NF 0,70 0,70 0,70 0,90 0,70
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego USA - NF 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00
Disodowe EDTA, USP 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Poloksamer 188, NF 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Oczyszczona woda 70,94 70,85 69,95 52,55 69,95
Metyloparaben, NF 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Etyloparaben 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
20% (w/w) NaOH 0,40 0,40 0,40 0,60 0,40
Razem % w/w 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
* Dostępny pod nazwą handlową PRIPURE 3786 u Uniguema, New Castle, DE ** Dostępny pod nazwą handlową Crodamol GTCC-PN u Croda, Inc, Parsippany, NJ
PL 210 514 B1
P r z y k ł a d y 19 - 24
Tablica 10 zestawia preparaty miejscowe w oparciu o procenty wagowe.
T a b l i c a 10
Składniki Kremy miejscowe (procenty wagowe)
Przykład 19 Przykład 20 Przykład 21 Przykład 22 Przykład 23 Przykład 24
Związek IRM 2 0,003 0,03 0,10 1,00 3,00 1,00
Kwas izostearynowy (874) 5,00 5,00 5,00 10,00 25,00 10,00
dimer dilinoleinian diizopropylu 10,00 10,00 10,00 5,00 5,00 -
Kaprylowe/kaprynowe triglycerydy - - - - - 5,00
Karbomer 980, NF 0,70 0,70 0,70 0,70 0,60 0,70
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego USA - NF 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00
Disodowy EDTA, USP 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Poloksamer 188, NF 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Oczyszczona woda 70,95 70,92 70,85 69,95 53,19 69,95
Metyloparaben, NF 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Etyloparaben 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
20% (w/w) NaOH 0,40 0,40 0,40 0,40 0,26 0,40
Razem % w/w 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Preparaty opisane w tablicach 9 i 10 wytworzono według następującego sposób ogólny:
Otrzymywanie fazy olejowej:
Związek IRM rozpuszczono w kwasie izostearynowym i dimer dilinoleinian diizopropylu (lub trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego) ogrzewając w miarę potrzeby.
Otrzymywanie fazy wodnej:
Edetynian disodowy rozpuszczono w wodzie. Do fazy wodnej następnie dodano Poloksamer 188 i mieszano do rozpuszczenia. Wówczas dodano Karbomer 980 do fazy wodnej i mieszano aż karbomer został całkowicie zdyspergowany i uwodniony. Metyloparaben i propyloparaben rozpuszczono w eterze monoetylowym glikolu etylenowego i roztwór następnie dodano do fazy wodnej.
Połączenie faz:
Fazę olejową dodano do fazy wodnej w warunkach otaczających. Emulsję następnie mieszano z dużą szybkością lub homogenizowano. Po homogenizacji dodano roztwór wodorotlenku sodu (20% wagowo) i powstały krem mieszano do wygładzenia i jednorodności. Zmierzono pH kremu i przeprowadzono ustalenie pH dodatkowym roztworem wodorotlenku sodu, w miarę potrzeby, do uzyskania docelowego pH 5 w czasie procesu.
P r z y k ł a d y 25 - 28
Tablica 11 zestawia preparaty miejscowe wytworzone zgodnie z wynalazkiem, w oparciu o procenty wagowe.
T a b l i c a 11
Składnik Krem miejscowy (procenty wagowe)
Przykład 25 Przykład 26 Przykład 27 Przykład 28
1 2 3 4 5
Związek IRM 1 1 1 1 1
Kwas izostearynowy (874) 10 10 10 8
dimer dilinoleinian diizopropylu 5 5 5 1
PL 210 514 B1 cd. tablicy 11
1 2 3 4 5
Karbomer 980, NF 0,7 0,7 0,7 0,7
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego USA - NF 10 10 10 10
Disodowy EDTA, USP 0,05 0,05 0, 05 0,05
Poloksamer 188, NF 2,5 2,5 2,5 2,5
Oczyszczona woda Qs (ilość wystarczająca) do 100 Qs (ilość wystarczająca) do 100 Qs (ilość wystarczająca) do 100 Qs (ilość wystarczająca) do 100
Metyloparaben, NF 0,2 0,2 0,2 0,2
Etyloparaben 0,2 0,2 0,2 0,2
20% (w/w) NaOH 0,4 0,4 0,4 0,4
10% jodopropynylobutylokarbaminian w laurynianie PEG-4 - 1 - -
Fenoksyetanol - - 0,5 -
P r z y k ł a d y 29 - 135
Kremy miejscowe zawierające związki IRM zestawione w Tablicy 12 wytworzono stosując ogólne sposoby opisane dla przykładów 1-24.
Każdy IRM został sformułowany w jeden lub więcej modelowych preparatów przedstawionych w tablicach 13 i 14. Tablica 15 zestawia wytworzone kremy do podawania miejscowo.
T a b l i c a 12
Związek IRM Nazwa chemiczna
1 2
3 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
4 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-amina
5 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-amina
6 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
7 2-metylotlazólo[4,5-c]chinolino-4-amina
8 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
9 2-etylotiazolo[4,5-c]chinolino-4-amina
10 4-amino-2-butylo-a,a -dimetylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-1-etanol
11 N1-[2-(4-amino-1H-imidazo [4,5-c]chinolino-1-ylo)etylo]benzamid
12 1-{2-[3-(3-pirydyl)propoksy]etylo}-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
13 1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
14 1-[(R)-1-fenyletylo]-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
15 N4-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo)butylo]-4-morfolinokarboksoamid
16 N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-yl)butylo]nikotynamid
17 1-{2-[3-(1,3-tiazol-2-yl)propoksy]etyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
18 1-[2-(pirydyno-4-ylometoksy)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
19 2-metylo-1-[5-(metylsulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
20 N-[3-(4-amino-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo)propylo]cykloheksanokarboksoamid
PL 210 514 B1 cd. tablicy 12
1 2
21 N-[3-(4-amino-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo)propylo]-2-metylopropanamid
22 N-[3-(4-amino-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo)propylo]butanamid
23 2-butylo-1-{2-[(1-metyletylo)sulfonylo]etylo}-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
24 N-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo]etylo)etanosulfonamid
25 N-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo]etylo}propanamid
26 1-[2-(metylsulfonylo)etylo]-2-propylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
27 N-{2-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo]etylo}-N'-etylotiomocznik
28 2-etylo-1-{4-[(1-metyletylo)sulfonylo]butylo}-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
29 2-etylo-1-[4-(etylsulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
30 N-{3-[4-amino-2-(etoksymetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo]propylo}cyklopentanokarboksoamid
31 N-{3-[4-amino-2-(etoksymetylo)-6,7-dimetylo-1H-imidazo[4,5-c]pirydyno-1-ylo]propylo}morfolino-4-karbo- ksoamid
32 1-(2-metylopropylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
33 8,9,10,11-tetrahydropirydo[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]chinolino-6-amina
34 4-amino-a,a,2-trimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinoline-1-etanol
35 2-hydroksymetylo-1-(2-metylopropylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
36 2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
37 N-[3-(4-amino-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-1-ylo)propylo]metanosulfonamid
T a b l i c a 13
Składnik Model preparatu (procenty wagowe)
A B C D E F G
IRM 0,01 0,1 1 1 1 1 1
kwas izostearynowy 5 5 5 20 42 13 6
Mirystynian izopropylu 10 10 10 10 2 10 10
Karbomer 974P 1 1 1 1 1 1,5 1
Oczyszczona woda * * * * * * *
Poloksamer 188 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Glikol propylenowy 15 15 15 15 13 15 15
Guma ksantanowa - - - - 0,4 - -
Metyloparaben 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
EDTA disodowy 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
20% NaOH 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
*Qs (ilość uzupełniająca) do 100
PL 210 514 B1
T a b l i c a 14
Składnik Model preparatu (procenty wagowe)
H I J K L M
IRM 0,01 0,1 1 1 3 5
Izostearic kwas 5 5 5 10 10 10
dimer dilinoleinian diizopropylu 10 10 10 5 5 5
Karbomer 980 0,7 0,7 0,7 1,0 1,0 1,0
Oczyszczona woda * * * * * *
Poloksamer 188 2,5 2,5 2,5 2,6 2,6 2,6
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego 10 10 10 10 10 10
Guma ksantanowa - - - 0,1 0,1 0,1
Metyloparaben 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Etyloparaben 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
EDTA disodowy 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
20% NaOH 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
*Qs (ilość uzupełniająca) do 100
T a b l i c a 15
Przykład Związek IRM Model preparatu
1 2 3
29 3 A
30 3 B
31 3 C
32 4 A
33 4 B
34 4 C
35 5 A
36 5 B
37 5 D
38 6 A
39 6 B
40 6 C
41 7 A
42 7 B
43 7 C
44 8 A
45 8 B
46 8 C
47 9 A
48 9 B
PL 210 514 B1 cd. tablicy 15
1 2 3
49 9 C
50 10 A
51 10 B
52 10 C
53 11 A
54 11 B
55 11 E
56 12 A
57 12 B
58 12 C
59 13 A
60 13 B
61 13 F
62 14 A
63 14 B
64 14 G
65 15 H
66 15 I
67 15 K
68 16 H
69 16 I
70 16 K
71 17 A
72 17 B
73 17 C
74 18 H
75 18 I
76 18 K
77 19 H
78 19 I
79 19 K
80 20 H
81 20 I
82 20 K
83 20 L
84 20 M
85 21 H
86 21 I
PL 210 514 B1 cd. tablicy 15
1 2 3
87 21 K
88 22 H
89 22 I
90 22 J
91 23 H
92 23 I
93 23 J
94 24 H
95 24 I
96 24 K
97 25 H
98 25 I
99 25 K
100 26 H
101 26 I
102 26 K
103 27 H
104 27 I
105 27 K
106 28 H
107 28 I
108 28 K
109 29 H
110 29 I
111 29 K
112 30 H
113 30 I
114 30 K
115 31 H
116 31 I
117 31 K
118 32 A
119 32 B
120 32 C
121 33 A
122 33 B
123 33 C
124 34 A
PL 210 514 B1 cd. tablicy 15
1 2 3
125 34 B
126 34 C
127 35 A
128 35 B
129 35 C
130 36 A
131 36 B
132 36 C
133 37 H
134 37 I
135 37 K
Kremy miejscowe z przykładów 29-135 badano stosując metodę testowania opisaną poniżej.
Wyniki przedstawiono w tablicy 16 poniżej, gdzie każda wartość jest średnią wartości od 3 szczurów w grupie badanej.
Sposób badania indukcji pojedynczą dawką MCP-1 Stosowano pozbawione włosów samice szczura CD (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o wadze 200-250 gram. Zwierzęta przydzielono losowo do grup leczenia i podzielono po trzy w grupie leczenia.
Szczury przyzwyczajano do kołnierzy wokół szyi przez dwa kolejne dni przed faktycznym dozowaniem. Dozowano miejscowo 50 μΐ aktywny krem lub odpowiednie placebo na prawym boku i delikatnie wcierano w skórę szczura. Szczurom następnie założono kołnierze i umieszczono osobno, aby zapobiec spożyciu leku.
W wybranych momentach po podaniu preparatu szczury usypiano i pobierano krew (3 ml) przez przekłucie serca. Krwi pozwolono zakrzepnąć w temperaturze pokojowej. Osocze oddzielono od skrzepu poprzez wirowanie i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy stężenia MCP-1.
Po pobraniu krwi szczury uśpiono i usunięto ich skórę. Próbki tkankowe (4 z każdej strony) ze strony traktowanej i z przeciwnej (nietraktowanej kremem) uzyskano stosując 8 mm biopsję trepanem, zważono, umieszczono w szczelnej 1,8 ml kriofiolce i szybko zamrożono w ciekłym azocie. Zamrożoną próbkę tkanki następnie zawieszono w 1,0 ml pożywki RPMI (Celox, Hopkins, MN) zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej (Sigma, St. Louis, MO), 2 mM L-glutaminy, penicylinę/streptomycynę i 2-merkaptoetanol (kompletny RPMI) połączonej z zestawem koktailowym III inhibitora proteazy (Calbiochem, San Diego, CA). Tkankę poddano homogenizacji stosując Tissue Tearor™ (Biospec Products, Bartlesville, OK) przez około 1 minutę. Następnie, schładzając, zawiesinę tkanki wirowano w 2000 rpm (obr/min) przez 10 minut do uzyskania osadu i supernatant zebrano i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy stężeń MCP-1.
Oznaczenia ELISA szczurzych MCP-1 zakupiono od BioSource Intl. (Camarillo, CA) i przeprowadzono według instrukcji producenta.
Wyniki wyrażono w pg/ml i wartości dla próbek tkankowych znormalizowano do 200 mg tkanki.
Czułość MCP-1 ELISA wynosi 12 pg/ml.
T a b l i c a 16
MCP-1 (pg/ml)
Krem IRM Krem placebo
Krem z przykładu 6 godzin 24 godziny
Osocze Traktowane Nietraktowa- ne Osocze Traktowane Nietrakto- wane Osocze Nietraktowa- ne
1 2 3 4 5 6 7 8 9
29 123 202 46 291 55 34 142 59
PL 210 514 B1 cd. tablicy 16
1 2 3 4 5 6 7 8 9
30 119 92 31 177 201 43 142 59
31 212 1235 54 267 606 125 142 59
32 26 54 59 79 82 69 54 56
33 54 70 71 56 74 58 54 56
34 72 88 58 59 319 69 54 56
35 170 110 55 162 142 62 80 58
36 94 674 46 86 1216 96 80 58
37 153 1826 38 136 2036 77 80 58
38 178 65 120 211 121 86 142 59
39 193 220 61 259 263 59 142 59
40 226 1204 58 284 1086 95 142 59
41 54 82 96 45 88 71 73 96
42 65 129 78 54 126 88 73 96
43 77 824 68 89 1016 93 73 96
44 86 256 * 177 488 * 128 **28
45 172 1444 * 157 1041 * 128 **28
46 177 1720 * 406 1023 128 **28
47 58 53 59 81 95 73 37 73
48 71 200 61 63 112 61 37 73
49 92 1254 62 83 1436 75 37 73
50 170 1033 56 * 655 56 88
51 625 551 787 149 787 88 *
52 811 348 314 * 86 314 88 *
53 70 63 46 76 47 45 7 31
54 68 35 27 71 26 24 7 31
55 75 35 21 44 33 32 7 31
56 115 44 * 115 425 * 201 **42
57 119 411 * 267 1252 * 201 **42
58 190 1560 * 476 1508 * 201 **42
59 155 46 36 271 41 53 107 54
60 123 53 58 175 80 69 107 54
61 133 172 52 151 1131 46 107 54
62 143 211 55 174 428 61 96 26
63 320 1614 51 230 1217 74 96 26
64 970 1094 529 425 390 99 96 26
65 43 34 57 46 81 61 83 59
66 29 73 28 32 42 74 83 59
67 19 54 61 25 34 72 83 59
PL 210 514 B1 cd. tablicy 16
1 2 3 4 5 6 7 8 9
68 60 77 82 91 72 35 68 72
69 143 74 52 99 73 59 68 72
70 59 77 34 91 134 60 68 72
71 259 79 62 134 84 57 177 53
72 138 255 65 122 990 63 177 53
73 251 999 63 293 1411 108 177 53
74 99 66 71 73 99 89 61 91
75 76 101 78 3 170 73 61 91
76 66 6779 64 188 4949 104 61 91
77 28 47 35 21 43 40 30 38
78 27 35 37 33 49 59 30 38
79 24 41 40 27 50 38 30 38
80 51 59 23 50 163 0 97 15
81 9 0 15 83 34 10 97 15
82*** 61 32 0 121 303 45 97 15
82*** 50 149 36 79 225 76 93 120
83 110 164 124 61 275 172 93 120
84 59 177 92 98 629 40 93 120
85 81 0 0 0 0 0 177 0
86 116 0 0 0 0 0 177 0
87 69 0 0 0 0 0 177 0
88 114 56 41 87 43 42 141 33
89 74 47 49 132 49 40 141 33
90 91 96 47 111 109 41 141 33
91 42 91 53 86 874 57 34 46
92 83 1238 74 92 1087 67 34 46
93 98 2037 64 114 1124 74 34 46
94 102 98 107 48 136 133 110 100
95 49 130 90 95 158 112 110 100
96 68 255 79 132 528 81 110 100
97 34 88 106 54 95 92 36 102
98 17 116 108 83 123 91 36 102
99 51 150 89 43 945 76 36 102
100 111 81 83 55 115 72 82 58
101 33 72 55 75 209 64 82 58
102 79 489 54 112 3199 103 82 58
103 82 88 69 31 107 94 7 61
104 13 66 55 61 72 63 7 61
PL 210 514 B1 cd. tablicy 16
1 2 3 4 5 6 7 8 9
105 75 83 87 54 60 69 7 61
106 72 96 103 64 168 158 8 137
107 21 129 98 48 168 75 8 137
108 95 314 72 135 3267 128 8 137
109 72 60 71 71 78 62 12 31
110 44 76 57 92 72 75 12 31
111 70 143 83 32 2397 68 12 31
112 66 67 120 28 84 70 30 102
113 46 107 106 70 1034 93 30 102
114 14 627 65 196 2880 111 30 102
115 39 38 41 84 77 90 84 157
116 73 81 90 64 57 223 84 157
117 66 113 52 79 91 61 84 157
118 132 59 59 135 46 52 * *
119 123 184 31 144 104 42 * *
120 124 1261 45 171 892 56 * *
121 90 74 51 88 96 75 78 57
122 72 415 50 91 613 82 78 57
123 156 1502 52 226 1043 48 78 57
124 92 94 27 96 95 110 97 652
125 123 198 128 107 72 120 97 652
126 136 1828 97 73 1348 349 97 652
127 67 66 46 81 90 22 51 81
128 63 80 58 55 53 35 51 81
129 49 382 58 35 809 59 51 81
130 132 55 41 135 162 43 74 32
131 124 279 59 144 822 60 74 32
132 124 1901 13 171 1212 11 74 32
133 64 106 0 52 199 32 26 8
134 9 76 0 70 59 0 26 8
135 59 89 0 76 47 0 26 8
* stężenia MCP-1 nie zmierzono ** stężenie MCP-1 dotyczy miejsca traktowanego.
*** Krem z przykładu 82 stosowano w 2 odrębnych eksperymentach
P r z y k ł a d y 136 - 140
Tablica 17 zestawia preparaty miejscowe wytworzone zgodnie z wynalazkiem, w oparciu o procenty wagowe.
PL 210 514 B1
T a b l i c a 17
Składniki Kremy miejscowe (procenty wagowe)
Przykład 136 Przykład 137 Przykład 138 Przykład 139 Przykład 140
Związek IRM 1 1 1 1 1 1
Kwas Izostearynowy 10 10 8 10 10
dimer dilinoleinian diizopropylu - 5 1 5 5
Kaprylowe/kaprynowe triglycerydy 5 - - - -
Karbomer 980 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego 10 10 10 10 10
Disodowy EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Poloksamer 188 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Oczyszczona woda Qs ilość wystarczająca do 100 Qs ilość wystarczająca do 100 Qs ilość wystarczająca do 100 Qs ilość wystarczająca do 100 Qs ilość wystarczająca do 100
Metyloparaben 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2
Etyloparaben 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2
20% (w/w) NaOH Qs ilość wystarczająca do pH 5-5,5 Qs ilość wystarczająca do pH 5-5,5 Qs ilość wystarczająca do pH 5-5,5 Qs ilość wystarczająca do pH 6,5 Qs ilość wystarczająca do pH 5-5,5
Jodopropynylo butylokarbaminian - 0,1 - - -
Laurynian PEG-4 - 0,9 - - -
Fenoksyetanol - 1 - - -
Kwas sorbinowy - 0,15 - - -
Kremy miejscowe z przykładów 136 -140 przebadano stosując opisaną metodę testowania.
Wyniki przedstawiono w tablicy 18, gdzie każda wartość jest średnią wartością od 3 szczurów w grupie leczenia.
„Normalne zwierzęta” nie były poddane leczeniu.
Sposób badania indukcji cytokiny pojedynczą dawką
Używano pozbawione włosów samice szczura CD (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o wadze 200-250 gram. Zwierzęta przydzielono losowo do grup leczenia i podzielono po trzy w grupie leczenia.
Szczury przyzwyczajano do kołnierzy wokół szyi przez dwa kolejne dni przed faktycznym dozowaniem. Podawano 50 μL dawkę aktywnego kremu do prawego boku i delikatnie wtarto w skórę szczura. Szczurom następnie założono kołnierze i umieszczono osobno, aby zapobiec spożyciu leku.
godzin po podaniu szczury usypiano i pobierano krew (3 ml) przez przekłucie serca. Krwi pozwolono zakrzepnąć w temperaturze pokojowej, osocze oddzielono od skrzepu poprzez wirowanie i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy stężenia cytokiny.
Po pobraniu krwi szczury uśpiono i usunięto ich skórę. Próbki tkankowe (4 z każdej strony) ze strony traktowanej i z przeciwnej (nietraktowanej kremem) uzyskano stosując 8 mm biopsję trepanem, zważono i umieszczono w szczelnej 1,8 ml kriofiolce i szybko zamrożono w ciekłym azocie. Zamrożoną próbkę tkanki następnie zawieszono w 1,0 ml pożywki RPMI (Celox, Hopkins, MN) zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej (Sigma, St. Louis, MO), 2 mM L-glutaminy, penicylinę/streptomycynę i 2-merkaptoetanol (kompletny RPMI) połączonej z zestawem koktailowym III inhibitora proteazy (Calbiochem, San Diego, CA). Tkankę poddano homogenizacji stosując Tissue Tearor™ (Biospec Products,
PL 210 514 B1
Bartlesville, OK) przez około 1 minutę. Następnie, schładzając zawiesinę tkanki wirowano w 2000 rpm (obr/min) przez 10 minut do uzyskania osadu.
Supernatant zebrano i przechowywano w temperaturze -20°C do analizy stężeń cytokiny. Oznaczenia ELISA szczurzych MCP-1 zakupiono od BioSource Intl. (Camarillo, CA) i szczurzy
TNF-α zakupiono w BD Pharmingen (San Diego, CA) i przeprowadzono według instrukcji producenta. Wyniki podano w pg/ml i wartości dla próbek tkankowych znormalizowano do 200 mg tkanki. Czułość MCP-1 ELISA wynosi 12 pg/ml a czułość TNF-α ELISA wynosi 31 pg/ml.
T a b l i c a 18
Indukcja Cytokiny
Zwierzęta traktowane kremem IRM Normalne zwierzęta
Krem z Przykładu MCP-1 (pg/ml) TNF-α (pg/ml) MCP-1 (pg/ml) TNF-α (pg/ml)
Osocze Trak- towane Nietrak- towane Osocze Trakto- wane Nietrak- towane Osocze Tkanka Osocze Tkanka
136 119 1208 51 64 808 85 73 39 64 67
137 90 1815 78 78 597 78 73 39 64 67
138 5 1351 27 66 636 69 73 39 64 67
139 62 1509 85 50 443 75 73 39 64 67
140 24 2373 28 80 948 95 73 39 64 67
Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

1. Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej i kwas tłuszczowy, znamienny tym, że jako modyfikator odpowiedzi immunologicznej (IRM) zawiera 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-aminę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, oraz zawiera hydrofobowy, aprotyczny składnik mieszający się wzajemnie z kwasem tłuszczowym i zawierający grupę węglowodorową o 7 lub więcej atomach węgla i dodatkowo zawiera środek hydrofilowy zwiększający lepkość wybrany spośród eterów celulozy i karbomerów.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środek hydrofilowy zwiększający lepkość obejmuje karbomer.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat zawiera dodatkowo układ konserwujący i emulgator.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera:
(a) 0,001 do 5% wagowych 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) 0,05 do 40% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 1 do 30% wagowo hydrofobowego składnika aprotycznego, (d) 0,01 do 30% wagowo układu konserwującego.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera:
(a) 0,001 do 5% wagowych 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, (b) 0,05 do 30% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 1 do 30% wagowo hydrofobowego składnika aprotycznego, (d) 0,5 do 10% wagowo emulgatora, (e) 0,01 do 30% wagowo układu konserwującego i (f) 0,1 do 10% karbomeru.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera:
(a) 0,03 do 3% wagowo 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) 3 do 25% wagowo kwasu izostearynowego, (c) 3 do 15% wagowo hydrofobowego składnika aprotycznego,
PL 210 514 B1 (d) 0,75 do 3,5% wagowo emulgatora, (e) 0,1 do 25% wagowo układu konserwującego i (f) 0,5 do 5% wagowo karbomeru.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofobowy, aprotyczny składnik ma równowagę hydrofobowo lipofilową o wartości poniżej 2.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofobowy, aprotyczny składnik ma pKa większe niż 14,2.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że współczynnik hydrofobowego, aprotycznego składnika do kwasu tłuszczowego wynosi 0,025:1 do 600:1.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że połączony procent wagowy hydrofobowego, aprotycznego składnika i kwasu tłuszczowego wynosi 2 do 50.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas tłuszczowy jest kwasem izostearynowym.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofobowy, aprotyczny składnik jest wybrany spośród grupy obejmującej aprotyczne estry kwasów tłuszczowych, węglowodory o 8 lub więcej atomach węgla i woski.
13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że aprotycznym estrem kwasu tłuszczowego jest mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, dimer dilinoleinian diizopropylu, trigliceryd kaprylowy/kaprynowy, wosk estrów cetylowych lub ich kombinacje.
14. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że układ konserwujący zawiera środek zwiększający rozpuszczalność konserwanta.
15. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że środek zwiększający rozpuszczalność konserwanta obejmuje eter monoetylowy glikolu dietylenowego, glikol propylenowy lub ich kombinację.
PL373303A 2001-11-29 2002-11-27 Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej PL210514B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34060501P 2001-11-29 2001-11-29
US37845202P 2002-05-06 2002-05-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373303A1 PL373303A1 (pl) 2005-08-22
PL210514B1 true PL210514B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=26992178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373303A PL210514B1 (pl) 2001-11-29 2002-11-27 Preparat farmaceutyczny zawierający modyfikator odpowiedzi immunologicznej

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20030199538A1 (pl)
EP (1) EP1450804B9 (pl)
JP (1) JP4447914B2 (pl)
KR (1) KR100962751B1 (pl)
CN (1) CN100473384C (pl)
AT (1) ATE406164T1 (pl)
AU (1) AU2002363954B2 (pl)
BR (1) BR0214566A (pl)
CA (1) CA2467828C (pl)
DE (1) DE60228611D1 (pl)
DK (1) DK1450804T3 (pl)
ES (1) ES2312659T3 (pl)
HR (1) HRP20040474B1 (pl)
IL (2) IL161786A0 (pl)
MX (1) MXPA04005023A (pl)
NZ (1) NZ532769A (pl)
PL (1) PL210514B1 (pl)
RU (1) RU2327460C2 (pl)
WO (1) WO2003045391A1 (pl)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
EP1850850A4 (en) * 2000-12-08 2011-06-15 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) * 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CN1852711A (zh) 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
US8211906B1 (en) 2003-08-05 2012-07-03 Scherrer Lawrence C Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
AU2004268625B2 (en) 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
JP4731472B2 (ja) * 2004-02-27 2011-07-27 久光製薬株式会社 徐放性クリーム剤
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
MXPA06012451A (es) * 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
WO2006084073A2 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aqueous gel formulations containing 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
EP1851220A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008533148A (ja) * 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2605808A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) * 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
WO2008008397A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Stiefel Research Australia Pty Ltd Fatty acid pharmaceutical foam
AU2007275815A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Wirra Ip Pty. Ltd. Immune response modifier formulations
CA2659733A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
WO2008082381A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2664548C (en) * 2006-12-29 2014-04-08 Graceway Pharmaceuticals, Llc Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine-containing formulation
DK2276486T3 (da) * 2008-03-24 2013-11-25 4Sc Discovery Gmbh Nye substituerede imidazo-quinoliner
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
CA2738970A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents
SI2378876T1 (sl) 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
GEP20156418B (en) 2009-07-13 2016-01-11 Medicis Pharmaceutical Corp Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
CN104940225A (zh) * 2009-08-24 2015-09-30 谭国梁 可使病变组织及病原体溶解消除的药物
GEP201706693B (en) * 2009-10-27 2017-07-10 Lupin Ltd Solid dispersion of rifaximin
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP3065741B1 (en) * 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
GB201321242D0 (en) 2013-12-02 2014-01-15 Immune Targeting Systems Its Ltd Immunogenic compound
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
AU2017376460A1 (en) 2016-12-13 2019-06-20 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US4722941A (en) * 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4595586A (en) * 1985-08-30 1986-06-17 Eli Lilly And Company Moisturizing lotion
US4800076A (en) * 1987-03-13 1989-01-24 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Skin care compositions
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) * 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
SE9503143D0 (sv) * 1995-09-12 1995-09-12 Astra Ab New preparation
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
IL129319A0 (en) * 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5728732A (en) * 1996-11-27 1998-03-17 Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. Skin treatment with salicylic acid esters and retinoids
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
US5939080A (en) * 1997-01-10 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Hydrophobic agents and non-polymeric surfactants use in oral care products
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
US6248763B1 (en) * 1998-05-19 2001-06-19 Scivoletto Rosemarie Composition for treating skin conditions
US6372234B1 (en) * 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) * 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CA2349698A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Skin moisturizer compositions containing a sebum control agent
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) * 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
HU229441B1 (en) * 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
EP1029977A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-23 SCA Hygiene Products GmbH Composition for treating an absorbent paper product and an absorbent paper product treated with said composition
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP4521899B2 (ja) 1999-08-27 2010-08-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 クロタミトン含有皮膚外用液剤
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040062974A (ko) 2004-07-09
PL373303A1 (pl) 2005-08-22
NZ532769A (en) 2005-12-23
EP1450804B1 (en) 2008-08-27
HRP20040474A2 (en) 2004-12-31
HK1073778A1 (zh) 2005-10-21
BR0214566A (pt) 2005-11-01
IL161786A0 (en) 2005-11-20
AU2002363954B2 (en) 2008-04-03
DK1450804T3 (da) 2009-01-05
MXPA04005023A (es) 2004-08-11
KR100962751B1 (ko) 2010-06-09
CA2467828C (en) 2011-10-04
ATE406164T1 (de) 2008-09-15
RU2327460C2 (ru) 2008-06-27
JP2005510540A (ja) 2005-04-21
EP1450804A1 (en) 2004-09-01
JP4447914B2 (ja) 2010-04-07
AU2002363954A1 (en) 2003-06-10
ES2312659T3 (es) 2009-03-01
CN100473384C (zh) 2009-04-01
EP1450804B9 (en) 2009-04-01
US7968562B2 (en) 2011-06-28
DE60228611D1 (de) 2008-10-09
US20030199538A1 (en) 2003-10-23
RU2004116474A (ru) 2005-06-10
CN1610550A (zh) 2005-04-27
HRP20040474B1 (hr) 2014-08-15
IL161786A (en) 2012-02-29
US20080275077A1 (en) 2008-11-06
WO2003045391A1 (en) 2003-06-05
CA2467828A1 (en) 2003-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1450804B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US7928117B2 (en) Method of inducing cytokine biosynthesis
HK1073778B (en) Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier