ES2322464T3 - Composicion de fondaparinux sodico de alta pureza. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de purificación del fondaparinux sódico que contiene al menos 98% de fondaparinux sódico, siendo el resto de los componentes oligosacáridos relacionados, entendiéndose que la cantidad de fondaparinux sódico en estas composiciones no corresponde nunca al 100%, siendo la cantidad de la impureza B como máximo de 0,8%, siendo la cantidad de la impureza C como máximo de 1,0% y siendo la cantidad de la impureza D como máximo de 0,5%, que comprende al menos una etapa de purificación sobre carbón activo, en el que a) la impureza B se trata de una mezcla constituida mayoritariamente por el compuesto de fórmula III: **(Ver fórmula)** y de impureza del compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** encontrándose esta última en la mezcla en cantidades menores o estando a menudo ausente, b) la impureza C se trata de una mezcla constituida mayoritariamente por el compuesto de fórmula V: **(Ver fórmula)** y c) la impureza D se trata del compuesto de fórmula VI: **(Ver fórmula)**
Description
Composición de fondaparinux sódico de alta
pureza.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de una composición de fondaparinux
sódico de alta pureza.
El fondaparinux sódico u
O-2-desoxi-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-\beta-D-glucopiranuro-
nosil-(1\rightarrow4)-O-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-2-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil-
(1\rightarrow4)-O-2-O-sulfo-L-idopiranurosil-(1\rightarrow4)-2-desoxi-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, sal decasódica, compuesto de fórmula I:
nosil-(1\rightarrow4)-O-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-2-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil-
(1\rightarrow4)-O-2-O-sulfo-L-idopiranurosil-(1\rightarrow4)-2-desoxi-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, sal decasódica, compuesto de fórmula I:
es un compuesto que tiene una
actividad anti-factor Xa (anti Xa) muy potente y
propiedades antitrombóticas muy interesantes. Este compuesto que
tiene una masa molecular de 1728 encuentra su aplicación en el
tratamiento y la prevención de las enfermedades tromboembólicas y
es el principio activo de la especialidad Arixtra® que se
administra por vía
subcutánea.
Este compuesto se obtiene según el procedimiento
descrito en las Patentes EP 084999 y US 4,818.816. El fondaparinux
sódico se obtiene por una síntesis química que comprende más de 50
etapas. Este procedimiento permite obtener el fondaparinux sódico
bruto que es una mezcla constituida por fondaparinux sódico y otros
oligosacáridos relacionados. El contenido de esta mezcla en
fondaparinux sódico, evaluado por cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) de intercambio aniónico, es de aproximadamente
70%.
Son necesarias varias etapas de purificación por
cromatografía en columna y por precipitación para obtener
fondaparinux sódico que tiene una pureza que no sobrepasa 96,0%.
Por otra parte, el gran número de etapas de
síntesis hace que la estandarización de los lotes industriales sea
muy difícil.
Dada la complejidad de la estructura del
fondaparinux sódico y de sus intermedios de síntesis se pueden
formar numerosas impurezas en el transcurso de la síntesis. Además,
la menor variación de las condiciones de operación tiene como
resultado la obtención de lotes de fondaparinux sódico bruto que
contienen productos relacionados en cantidades importantes. Estos
productos relacionados, que no tienen una actividad anti Xa o que
tienen una actividad muy baja, tienen una estructura química y
características físico-químicas muy próximas al
fondaparinux sódico y no se pueden eliminar de forma satisfactoria
por los métodos de purificación indicados anteriormente. Por otra
parte, se ha observado que algunos de estos productos son fácilmente
degradables cuando se someten a una esterilización por métodos
tales como el autoclave y producen así impurezas adicionales.
El fondaparinux sódico, principio activo de una
especialidad farmacéutica, debe responder a algunos criterios y
normas de calidad y ser en particular de la mayor pureza posible.
Debido a esto, los lotes industriales que contienen productos
relacionados en cantidades importantes no se pueden usar para la
preparación de las especialidades farmacéuticas. Por lo tanto, es
importante disponer de composiciones de fondaparinux sódico de alta
pureza y principalmente cantidades industriales de dichas
composiciones, así como de un procedimiento que permita
obtenerlas.
De forma sorprendente, ahora se ha encontrado
que sometiendo al fondaparinux sódico bruto al menos a una etapa de
purificación sobre carbón activo y a continuación a una o varias
etapas clásicas de purificación de azúcares, tales como la
cromatografía en columna o la precipitación/cristalización, es
posible obtener fondaparinux sódico de alta pureza. Se trata de
composiciones constituidas en su mayor parte por fondaparinux sódico
y otros oligosacáridos, tales como penta u octasacáridos, en
particular pentasacáridos relacionados, que contienen al menos 97%
de fondaparinux sódico.
Estas composiciones tienen un gran interés a
nivel industrial, en particular en el campo farmacéutico. Responden
a una calidad farmacéutica y pueden usarse como principio activo de
medicamentos.
De forma sorprendente se ha encontrado
igualmente que el único paso sobre carbón activo permite obtener
composiciones de constitución bien determinada y esto a partir de
lotes de fondaparinux sódico bruto que tienen contenidos en
fondaparinux sódico y en impurezas relacionadas muy diferentes.
El carbón activo se usa desde hace mucho tiempo
para eliminar las impurezas de los gases y los líquidos. Por
ejemplo, se usa carbón activo para depurar las aguas usadas y el
agua potable. Igualmente se usa el carbón activo para eliminar
trazas de impurezas de estructura muy diferente con respecto al
producto que se quiere purificar.
En el campo de los derivados de los azúcares, el
carbón activo se ha usado para purificar glucósidos. Por ejemplo,
la Solicitud de Patente FR 2.557.139 describe un procedimiento de
purificación de glucósidos brutos en disolución que utiliza una
levadura que permite la disminución de los azúcares reductores mono
u oligosacáridos. Según este procedimiento, el carbón activo se usa
en las últimas etapas para decolorar y desodorizar la disolución
acuosa del glucósido exento de oligosacáridos reductores.
Por otra parte, la Solicitud de Patente FR
2.732.024 describe un procedimiento de purificación de
ciclodextrinas químicamente modificadas que utiliza carbón activo
en una fase líquida. Según este procedimiento, solo el carbón
activo de origen específico, principalmente el obtenido a partir de
hulla y de cáscaras de nuez de coco, permite eliminar las impurezas
orgánicas producidas durante la modificación química de las
ciclodextrinas así como los disolventes reactivos residuales.
Son raros los procedimientos conocidos que usan
carbón activo y que permiten purificar sustancias eliminando
grandes cantidades de impurezas que tengan una estructura similar a
la sustancia que se quiere purificar. Se conoce, por ejemplo, la
Solicitud de Patente WO 01/16.079 que describe un procedimiento de
purificación del ácido 2,6-naftalenocarboxílico que
usa carbón activo y un material específico. Este procedimiento
permite eliminar las impurezas de síntesis, principalmente los
ácidos 1 y 2-naftanoicos. Según este procedimiento,
se filtra una disolución del producto que se quiere purificar sobre
microesferas de absorbente que contienen carbón activo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de composiciones de fondaparinux sódico
de alta pureza, incluyendo las que contienen impurezas que son
oligosacáridos relacionados.
El análisis por cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) de intercambio aniónico y detección por UV a
\lambda = 210 nm del fondaparinux sódico purificado, obtenido
según el procedimiento descrito en las Patentes EP 084999 y US
4.818.816, ha permitido identificar algunas impurezas que son
oligosacáridos relacionados. Las principales impurezas
identificadas son las siguientes:
Impureza A (Tiempo de
retención relativo con respecto al tiempo de retención del
fondaparinux sódico (Trr) =
0,8)
(2-amino-2-desoxi-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-
(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula II:
(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula II:
Impureza B (Trr =
0,93)
Se trata de una mezcla constituida
mayoritariamente por la impureza
(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-3,6-di-
O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2,3-di-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula III:
O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2,3-di-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula III:
y la impureza
(2-desoxi-2-formilamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
\beta-D-glucopirano-
siluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-
sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula IV:
siluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-
sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
encontrándose esta última en la
mezcla en cantidades menores o estando a menudo
ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
Impureza C (Trr =
1,2)
Se trata de una mezcla constituida en su mayoría
por
(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
2-O-ciclohexilmetil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-3,6-di-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
2-O-sodio
sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
de metilo, compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Impureza D (Trr =
1,3)
Se trata del (sodio 4-O-{sodio
7-hidroxi-2-oxo-6-[(sulfonatooxi)metil]-hexahidro-4H-pirano[3,4-d][1,3]oxazol-4-il}-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-3,6-di-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
2-O-sodio
sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
de metilo, compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Impureza E (Trr =
1,4)
Se trata del
(3,4-di-O-[(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-3,6-di-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil]-2-O-sodio
sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
de metilo, compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Impureza F (Trr =
1,5)
Se trata del
(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
\beta-D-glucopira-
nosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-benzamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula VIII:
nosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-benzamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Impureza G (Trr =
1,58)
Se trata del
(2-desoxi-2-sodio
sulfoamino-6-O-sodio
sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(sodio
3-O-ciclohexil-
metil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopirano-
sil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sulfonato-\alpha-D-
glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula IX:
metil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-(1\rightarrow4)-(2-desoxi-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopirano-
sil)-(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sulfonato-\alpha-D-
glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
Impureza H (Trr =
1,60)
Se trata del
(2-desoxi-4-O-{disodio
3,4,8-trihidroxi-11-oxo-9-(sulfonatooxi)-7-[(sulfonatooxi)metil]decahidro-2H,
5aH-dipirano[2,3-b:2,3-f][1,4]oxazepin-2-il}-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-
(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula X:
5aH-dipirano[2,3-b:2,3-f][1,4]oxazepin-2-il}-2-sodio sulfoamino-3,6-di-O-sodio sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-
(1\rightarrow4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-\alpha-L-idopiranosiluronato)-2-desoxi-2-sodio sulfoamino-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido de metilo, compuesto de fórmula X:
Las impurezas indicadas anteriormente han sido
identificadas por espectrometría de masas y/o espectrometría de
RMN.
No habiéndose evaluado con exactitud el
coeficiente de extinción para estos compuestos, la cantidad de estos
compuestos en el fondaparinux sódico bruto o en las composiciones
de fondaparinux sódico según la invención se expresa en porcentaje
(%) según la fórmula siguiente:
[A_{i}/A_{total}] x
100
en la
que:
- A_{i}:
- área del pico correspondiente a la sustancia relacionada "i" observado en el cromatograma obtenido con la disolución que se quiere analizar.
- A_{total}:
- suma de las áreas de los picos observados en la disolución de ensayo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de una composición de fondaparinux
sódico de alta pureza, que contiene al menos 97%, preferentemente
al menos 98%, de fondaparinux sódico, siendo el resto de los
componentes oligosacáridos relacionados, entendiéndose que la
cantidad de fondaparinux sódico en estas composiciones no
corresponde nunca a 100%. Entre estas composiciones se prefieren
las composiciones para las que la cantidad de la impureza B es como
máximo de 0,8% y en particular entre estas últimas composiciones
aquellas para las que la cantidad de la impureza D es como máximo de
1,0%, preferentemente de 0,5%.
La presente invención se refiere más
particularmente a un procedimiento de preparación de una composición
de fondaparinux sódico de alta pureza que contiene al menos 98% de
fondaparinux sódico, siendo el resto de los componentes
oligosacáridos relacionados, entendiéndose que la cantidad de
fondaparinux sódico en estas composiciones no corresponde nunca a
100%, siendo la cantidad de la impureza B como máximo de 0,8%,
siendo la cantidad de la impureza C como máximo de 1,0% y siendo la
cantidad de la impureza D como máximo de 0,5%. Entre estas
composiciones se prefieren las composiciones para las que la
cantidad de la impureza B es como máximo de 0,8%, la cantidad de la
impureza C es como máximo de 0,6% y la cantidad de cada una de las
impurezas de oligosacáridos relacionados distintos de las impurezas
B y C es como máximo de 0,3%.
La presente invención se refiere también más
particularmente a un procedimiento de preparación de una composición
de fondaparinux sódico de alta pureza que contiene al menos 98% de
fondaparinux sódico, siendo el resto de los componentes
oligosacáridos relacionados, entendiéndose que la cantidad de
fondaparinux sódico en estas composiciones no corresponde nunca a
100%, siendo la cantidad de la impureza B como máximo de 0,8%,
siendo la cantidad de la impureza D como máximo de 0,5% y siendo la
cantidad de cada una de las impurezas de oligosacáridos
relacionados distintos de las impurezas B y D como máximo de 0,3%.
Entre estas composiciones se prefieren las composiciones para las
que la cantidad de la impureza D es como máximo de 0,3% y en
particular se prefieren las composiciones para las que la cantidad
de la impureza B es como máximo de 0,5% y la cantidad de la
impureza D es como máximo de 0,3%.
Todas estas composiciones se preparan
preferentemente en cantidades industriales, más precisamente en
cantidades de 5 g a 8.000 g, por ejemplo de 10 g, de 100 g, 500 g,
800 g, 1.000 g, 2.000 g o 5.000 g y se pueden obtener a partir del
fondaparinux sódico bruto.
Como se ha indicado anteriormente, el
fondaparinux sódico se obtiene a partir de una síntesis química de
oligosacáridos que comprende más de 50 etapas. Este procedimiento
permite obtener fondaparinux sódico bruto que presenta una pureza
por HPLC de aproximadamente 70%.
Para obtener un procedimiento de preparación de
las composiciones de la presente invención, se somete el
fondaparinux sódico a la acción de carbón activo. Esta etapa, de
forma sorprendente, permite reducir de forma consecuente la tasa de
las impurezas presentes y principalmente de la impureza D, compuesto
de estructura próxima a la del fondaparinux sódico, pero que se
degrada muy fácilmente durante las diferentes etapas que permiten la
esterilización de las especialidades farmacéuticas que tienen como
principio activo el fondaparinux sódico.
Las composiciones así obtenidas se purifican a
continuación con métodos clásicos utilizados hasta el presente para
los oligosacáridos, es decir purificación en columna de
cromatografía y precipitación con etanol. Se obtienen así
composiciones de fondaparinux sódico de alta pureza que tienen un
contenido en este principio activo de al menos 97%.
La presente invención se refiere igualmente a un
procedimiento de purificación del fondaparinux sódico que comprende
al menos una etapa de purificación sobre carbón activo.
El carbón activo usado para obtener las
composiciones según la invención se puede producir a partir de
diferentes compuestos, tales como vegetales (madera, turba, cáscara
de nuez de coco o grano de café), minerales (carbón, hulla o
hidrocarburos) o animales (sangre, huesos, etc.).
Estos carbones, denominados carbones activos, se
activan bien por acción de vapor o bien por acción química. La
porosidad que resulta de esta activación determina entonces las
propiedades de absorción del carbón y le confiere su eficacia.
Según la presente invención se usa preferentemente carbón de origen
vegetal activado con vapor. Se prefiere el carbón vegetal del tipo
Norit A Supra Euro®, producido por Norit.
Igualmente se prefiere el carbón activo del tipo
3S® suministrado por CECA, del tipo CPL® suministrado por CECA, el
tipo GAC 1240® suministrado por NORIT o del tipo 4SC suministrado
por CECA.
La purificación sobre carbón activo se puede
realizar con el fondaparinux sódico bruto en disolución acuosa,
antes de precipitación con etanol o después de precipitación con
etanol. Preferentemente, la purificación sobre carbón activo se
realiza después de haber procedido a una primera purificación por
precipitación mediante etanol.
El tratamiento con carbón activo se puede
realizar bien en un sistema en lotes agitado con carbón pulverulento
o bien en un sistema dinámico con carbón fijado sobre las placas
filtrantes.
Se prefiere el tratamiento en sistema
dinámico.
La relación de carbón activo con respecto al
fondaparinux sódico se sitúa entre 50% y 150%, preferentemente
entre 80% y 125%, más particularmente es de 100%.
En los dos casos particulares, es decir
tratamiento con carbón activo o en sistema dinámico sobre filtro,
la purificación se realiza a una temperatura comprendida entre 5ºC y
50ºC, ventajosamente entre 15ºC y 35ºC y preferentemente a
temperatura ambiente.
El pH de la disolución del fondaparinux bruto
que se quiere purificar se ajusta, si es necesario, entre 5 y 10,
preferentemente entre 7 y 9.
El filtrado primario así como las disoluciones
de los lavados se reúnen y se filtran sobre membrana de porosidad
inferior a 1 \mum, ventajosamente a 0,22 \mum.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
La titulación del fondaparinux sódico se realiza
por HPLC iónico y detección por UV a \lambda = 210 nm.
Para la cromatografía líquida de alta resolución
se usa a) una columna de intercambio de aniones de 250 mm de
longitud y de 4 mm de diámetro interno rellena con una matriz
polimérica sobre la que se han insertado microperlas de látex que
llevan grupos funcionales de amonio cuaternario (Dionex Carbopac®,
ref. 035391 o equivalente) y b) una precolumna de intercambio de
aniones de 50 mm de longitud y de 4 mm de diámetro interno rellena
con la misma fase estacionaria que la columna analítica (Dionex
Carbopac®, ref. 043096 o equivalente). La temperatura de las
columnas se mantiene a 30ºC durante el análisis.
Como fase móvil se usa una mezcla de las fases
móviles A (150 \mul de una disolución de sulfóxido de dimetilo
diluida al 1/10 a 1.000 ml de H_{2}O) y B (disolución de 117 g de
NaCl en 1.000 ml de H_{2}O).
El caudal de la fase móvil se ajusta a 1 ml/min
y se usa el gradiente lineal siguiente:
La conformidad del sistema se evalúa con una
disolución de referencia que contiene las impurezas principales. En
la Figura 1 se da un cromatograma tipo.
El pico de la impureza B (Trr = 0,93) y el pico
que eluye justo después de este deben aparecer como dos picos
distintos.
El pico de la impureza D y el pico de Trr = 1,29
deben aparecer como 2 picos distintos.
El pico de la impureza G (Trr = 1,58) y el pico
de la impureza H (Trr = 1,60) deben aparecer como 2 picos
distintos.
Como disolución de referencia (SR) se usa una
disolución de una composición de fondaparinux sódico de contenido
conocido en fondaparinux sódico que es de aproximadamente 10 mg/ml.
Como disolución de ensayo (S2) se usa una disolución que contiene
100 mg de la composición que se quiere analizar en 10 ml de
H_{2}O.
La concentración de fondaparinux sódico en la
composición que se quiere analizar exenta de agua y de disolventes
se calcula según la fórmula siguiente:
C_{ref} (a) x
[S(a)/S_{ref}(a)] x V/m x 100 x [100/100 -
(E+S)]
en la
que:
C_{ref}(a): concentración
en fondaparinux sódico (mg/ml) de la disolución de referencia
SR.
S(a) y S_{ref}(a):
áreas de los picos de fondaparinux sódico obtenidos respectivamente
con la disolución de ensayo S2 y la disolución de referencia
SR.
- V:
- volumen de disolución de la muestra de ensayo para preparar la disolución de ensayo S2 (ml).
- m:
- muestra de ensayo de la sustancia que se quiere analizar para preparar la disolución de ensayo S2.
- E:
- contenido en agua de la sustancia que se quiere analizar (%).
- S:
- contenido en disolventes de la sustancia que se quiere analizar (%).
El contenido de las sustancias relacionadas en
la disolución que se quiere analizar de la composición que se
quiere analizar exenta de agua y de disolventes se calcula según la
fórmula siguiente:
[A_{i}/A_{total}] x
100
en la
que:
- A_{i}:
- área del pico correspondiente a la sustancia relacionada "i" observado en el cromatograma obtenido con la disolución de ensayo S2.
- A_{total}:
- suma de las áreas de los picos observados en la disolución de ensayo S2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
A
Para el tratamiento en sistema en lotes agitado,
el fondaparinux sódico bruto se pone en disolución en agua
desmineralizada a razón de 40 a 60 g de fondaparinux sódico puro por
litro.
El lote de fondaparinux sódico bruto usado para
este ensayo contiene 71,4% de fondaparinux sódico.
La tasa de impureza A es igual a 1,5%,
la tasa de impureza B es igual a 1,7%,
la tasa de impureza C es igual a 0,7%,
la tasa de impureza D es igual a 1,6%,
la tasa de impureza F es igual a 4,5%,
la tasa de impureza G es igual a 0,3%,
la tasa de impureza H es de 0,5%.
El pH de la disolución se ajusta a 7,6.
El contenido en sales del fondaparinux sódico
bruto es suficiente para garantizar una conductividad en disolución
que permita la acción del tratamiento con carbón. Sin embargo, si es
necesario, la conductividad podrá ajustarse por adición de cloruro
de sodio en polvo entre 30 y 100 mS/cm.
El negro vegetal (Norit A Supra Euro® en polvo)
se añade al 100%.
Se agita el medio entre 2 y 4 horas,
preferentemente durante 3 horas, y a continuación se filtra.
Entonces se lava el carbón con una disolución de
agua/cloruro de sodio de conductividad 50 mS/cm.
Este lavado se hace en dos tiempos con volúmenes
iguales a la mitad del volumen de la disolución utilizada
inicialmente, volviendo a fijar el carbón y con filtración.
El filtrado primario así como la disolución de
lavado se reúnen a continuación y se filtran sobre membrana de
porosidad de 0,22 \mum.
La composición así obtenida contiene 94% de
fondaparinux sódico.
La tasa de impureza A es inferior a 0,1%,
la tasa de impureza B es igual a 0,6%,
la tasa de impureza C es inferior a 0,71,
la tasa de impureza D es igual a 0,2%,
la tasa de impureza F es inferior a 0,1%,
la tasa de impureza G es inferior a 0,1%,
la tasa de impureza H es inferior a 0,1%.
Rendimiento: 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La composición de fondaparinux sódico obtenida
en la etapa precedente se purifica a continuación por cromatografía
de intercambio de aniones en columna Sépharose Q Fast Flow. La
columna se equilibra con cloruro de sodio (NaCl) 0,2 M. La
composición de fondaparinux sódico se disuelve en agua y se ajusta
la conductividad con agua o con NaCl de forma que sea inferior a 20
mS/cm.
Se deposita el producto que se quiere purificar
a razón de 15 g de fondaparinux sódico por litro de gel. Se lava la
alimentación de la columna con NaCl 0,2 M y a continuación se lava
la columna con una disolución de NaCl 0,46 M, lo que permite
eliminar las impurezas cargadas débilmente.
A continuación se procede a la elución del
fondaparinux sódico mediante una disolución de NaCl 0,8 M y después
a la regeneración de la columna y a la desorción de las impurezas
muy cargadas con una disolución de NaCl 2,00 M.
Se analizan las fracciones y se reúnen las
fracciones que tienen una pureza superior o igual a 95%.
Las disoluciones purificadas que contienen
fondaparinux sódico se concentran para obtener disoluciones que
contienen 20 a 70 g/l de fondaparinux sódico. Se ajusta la
conductividad con agua o con NaCl de forma que sea de 45 a 90
mS/cm. La disolución así obtenida se filtra sobre una membrana de
microfiltración y después se mezcla con etanol en una relación 1:5
V/V.
Se obtiene así por precipitación una composición
de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las siguientes
características:
Contenido en fondaparinux sódico superior a
99,8%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B inferior a 0,2%
Contenido en impureza C inferior a 0,1%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impurezas F, G y H inferior a
0,1%
Rendimiento acumulado: 90,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
A
El lote de fondaparinux sódico bruto usado para
el ensayo es el descrito en el ejemplo 1.
Este lote ha sido sometido a una purificación
por cromatografía en columna según las condiciones descritas en el
Ejemplo 1, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Esta purificación ha sido seguida por una
segunda purificación en columna Sépharose Q Fast Flow según las
condiciones siguientes.
La columna se ha equilibrado con una disolución
de NaCl 0,4 M. La composición de fondaparinux sódico que se quiere
purificar se ha diluido con agua y se ha ajustado la conductividad
con agua o con NaCl de forma que sea inferior a 35 mS/cm. La
disolución de fondaparinux sódico se ha depositado a razón de 12 a
15 g de fondaparinux sódico por litro de gel.
La línea de alimentación de la columna se ha
lavado con NaCl 0,4 M y a continuación se ha lavado la columna con
una disolución de NaCl 0,48M (desorción de las impurezas cargadas
débilmente). A continuación se ha procedido a la elución del
fondaparinux con una disolución de NaCl 0,75 M y después a la
regeneración de la columna y a la desorción de las impurezas muy
cargadas con una disolución de NaCl 2,00 M.
Se han analizado las diferentes fracciones y
después se han reunido las que tienen una pureza superior o igual a
95%.
Se ha procedido a continuación a una
nanofiltración y después a una microfiltración y a continuación a
una precipitación como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa B.
La composición del fondaparinux sódico así
obtenida tiene las siguientes características:
Contenido en fondaparinux sódico 96,0%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B inferior a 0,2%
Contenido en impureza C 0,7%
Contenido en impureza D 1,4%
Contenido en impureza F 1,2%
Contenido en impureza G inferior a 0,2%
Contenido en impureza H 0,6%
Rendimiento acumulado: 88,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
A
Para el tratamiento dinámico, la preparación de
la disolución que contiene fondaparinux sódico bruto es idéntica a
la descrita en el Ejemplo 1, Etapa A. La disolución de fondaparinux
sódico usada tiene una concentración en fondaparinux sódico de 50 g
por litro de agua desmineralizada. El pH se ajusta entre 5 y 10 y la
conductividad de la disolución se ajusta entre 30 y 100 mS/cm.
El carbón activado está en este caso
inmovilizado en un filtro, mediante un adyuvante de tipo resina
entre dos placas de celulosa (filtro CUNO). El caudal de
percolación a través del filtro es de 1.000 l/h/m^{2}. Se recicla
la disolución durante dos horas.
El lavado se realiza con una disolución de NaCl
de conductividad 50 mS/cm, de un volumen correspondiente a 80% del
volumen inicial utilizado. Se realizan tres lavados sucesivos.
A continuación, se reúnen el filtrado primario
así como las disoluciones de los lavados y se filtran sobre
membrana de porosidad inferior a 1 \mum.
El lote de fondaparinux sódico bruto usado para
este ensayo contiene 73% de fondaparinux sódico.
La tasa de impureza A es igual a 3,9%,
la tasa de impureza B es igual a 3,0%,
la tasa de impureza C es igual a 0,7,
la tasa de impureza D es igual a 0,9%,
la tasa de impureza F es igual a 0,3%,
la tasa de impureza G es igual a 0,4%,
la tasa de impureza H es de 0,3%.
Tasa de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: aproximadamente 1%.
Después del tratamiento sobre carbón activado,
la composición del fondaparinux sódico es la siguiente:
Contenido en fondaparinux sódico 90,7%
Contenido en impureza A inferior a 0,2%
Contenido en impureza B 2,1%
Contenido en impureza C inferior a 0,2%
Contenido en impureza D 0,3%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Rendimiento: 93,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A continuación se procede como se ha descrito en
el Ejemplo 1, Etapa B. Después del análisis se reúnen las
fracciones que tienen una pureza superior a 70%.
Al final de esta etapa se obtiene una
composición de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las
características siguientes:
Contenido en fondaparinux sódico 99,1%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B 0,5%
Contenido en impureza C inferior a 0,1%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Suma de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: aproximadamente 0,4%.
A continuación se procede a una segunda
purificación por cromatografía de intercambio de aniones como se ha
descrito en el Ejemplo 2, Etapa B. Al final de esta etapa se obtiene
una composición de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las
características siguientes:
Contenido en fondaparinux sódico 99,7%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B 0,3%
Contenido en impureza C inferior a 0,1%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Suma de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: inferior a 0,2%.
Rendimiento acumulado: 90,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
A
Para el tratamiento dinámico, la preparación de
la disolución que contiene fondaparinux sódico bruto es idéntica a
la descrita en el Ejemplo 1, Etapa A. La disolución de fondaparinux
sódico usada en este ejemplo tiene una concentración en
fondaparinux sódico de 30 a 35 g por litro de agua para
preparaciones inyectables. El pH se ajusta a 7,1 y la conductividad
de la disolución se ajusta entre 20 y 30 mS/cm.
El carbón activado está en este caso
inmovilizado en un filtro, mediante un adyuvante de tipo resina
entre dos placas de celulosa (filtro CUNO). El caudal de
percolación a través del filtro es de 100 a 500 l/h/m^{2}. Se
recicla la disolución durante dos horas.
El lavado se realiza con una disolución de NaCl
de conductividad de 20 a 35 mS/cm, de un volumen correspondiente a
150% del volumen inicial utilizado. El lavado se realiza en
continuo, sin recirculación sobre el filtro.
A continuación, se reúnen el filtrado primario
así como la disolución de lavado y se filtran sobre membrana de
porosidad inferior a 1 \mum (0,22 \mum).
El lote de fondaparinux sódico bruto usado para
este ensayo contiene 73,6% de fondaparinux sódico.
La tasa de impureza A es igual a 2,7%,
la tasa de impureza B es igual a 3,4%,
la tasa de impureza C es igual a 0,9,
la tasa de impureza D es igual a 0,5%,
la tasa de impureza F es igual a 0,4%,
la tasa de impureza G es igual a 0,2%,
la tasa de impureza H es de 0,3%.
Tasa de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: aproximadamente 18%.
Después del tratamiento sobre carbón activado,
la composición del fondaparinux sódico es la siguiente:
Contenido en fondaparinux sódico 89,6%
Contenido en impureza A inferior a 0,2%
Contenido en impureza B 2,5%
Contenido en impureza C 0,7%
Contenido en impureza D es inferior a 0,2%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Rendimiento: 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A continuación se procede como se ha descrito en
el Ejemplo 1, Etapa B. Después del análisis de las fracciones, se
reúnen las fracciones que tienen una pureza superior a 70%.
Al final de esta etapa se obtiene una
composición de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las
características siguientes:
Contenido en fondaparinux sódico 97%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B 0,9%
Contenido en impureza C 0,2%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Suma de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: aproximadamente 2%.
Rendimiento acumulado: 94%.
A continuación se procede a una segunda
purificación por cromatografía de intercambio de aniones como se ha
descrito en el Ejemplo 2, Etapa B. Al final de esta etapa se obtiene
una composición de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las
características siguientes:
Contenido en fondaparinux sódico 99%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B 0,2%
Contenido en impureza C inferior a 0,1%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impureza F inferior a 0,1%
Contenido en impureza G inferior a 0,1%
Contenido en impureza H inferior a 0,1%
Suma de otros oligosacáridos relacionados no
identificados: aproximadamente 0,8%.
Rendimiento acumulado: 87,7%.
\newpage
Las disoluciones purificadas que contiene
fondaparinux sódico se concentran para obtener disoluciones que
contengan 20 a 70 g/l de fondaparinux sódico. La conductividad se
ajusta con agua o con NaCl de forma que sea de 45 a 90 mS/cm. La
disolución así obtenida se filtra sobre una membrana de
microfiltración y después se mezcla con etanol con una relación de
1:5 V/V.
Se obtiene así por precipitación una composición
de fondaparinux sódico de alta pureza que tiene las características
siguientes:
Contenido en fondaparinux sódico superior a
99,1%
Contenido en impureza A inferior a 0,1%
Contenido en impureza B inferior a 0,2%
Contenido en impureza C inferior a 0,3%
Contenido en impureza D inferior a 0,1%
Contenido en impurezas F, G y H inferior a
0,1%
Rendimiento acumulado: 78%.
Claims (15)
1. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico que contiene al menos 98% de fondaparinux
sódico, siendo el resto de los componentes oligosacáridos
relacionados, entendiéndose que la cantidad de fondaparinux sódico
en estas composiciones no corresponde nunca al 100%, siendo la
cantidad de la impureza B como máximo de 0,8%, siendo la cantidad
de la impureza C como máximo de 1,0% y siendo la cantidad de la
impureza D como máximo de 0,5%, que comprende al menos una etapa de
purificación sobre carbón activo, en el que a) la impureza B se
trata de una mezcla constituida mayoritariamente por el compuesto de
fórmula III:
y de impureza del compuesto de
fórmula
IV:
encontrándose esta última en la
mezcla en cantidades menores o estando a menudo ausente, b) la
impureza C se trata de una mezcla constituida mayoritariamente por
el compuesto de fórmula
V:
y c) la impureza D se trata del
compuesto de fórmula
VI:
2. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 1, en el que el carbón
activado está inmovilizado en un filtro mediante un adyuvante de
tipo resina entre dos placas de celulosa.
3. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 1 ó 2 que utiliza carbón
de origen vegetal activado por vapor.
4. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3 que está seguido al menos por una etapa de purificación por
cromatografía en columna.
5. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según las reivindicaciones 1 a 4 que comprende
al menos una etapa de precipitación con alcohol etílico.
6. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico que contiene al menos 98% de fondaparinux
sódico, siendo el resto de los componentes oligosacáridos
relacionados, entendiéndose que la cantidad de fondaparinux sódico
en estas composiciones no corresponde nunca al 100%, la cantidad de
la impureza B es como máximo de 0,8%, la cantidad de la impureza C
es como máximo de 0,6% y la cantidad de cada una de las impurezas de
oligosacáridos relacionados, distintas de las impurezas B y C, es
como máximo de 0,3%, que comprende al menos una etapa de
purificación sobre carbón activo, en el que las impurezas B, C y D
son como se han definido en la reivindicación 1.
7. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 6, en el que el carbón
activado está inmovilizado en un filtro mediante un adyuvante de
tipo resina entre dos placas de celulosa.
8. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 6 ó 7 que utiliza carbón
de origen vegetal activado por vapor.
9. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a
8 que está seguido al menos por una etapa de purificación por
cromatografía en columna.
10. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según las reivindicaciones 6 a 9 que comprende
al menos una etapa de precipitación con alcohol etílico.
11. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico que contiene al menos 98% de fondaparinux
sódico, siendo el resto de los componentes oligosacáridos
relacionados, entendiéndose que la cantidad de fondaparinux sódico
en estas composiciones no corresponde nunca al 100%, la cantidad de
la impureza B es como máximo de 0,5% y la cantidad de la impureza D
es como máximo de 0,3%, que comprende al menos una etapa de
purificación sobre carbón activo, en el que las impurezas B, C y D
son como se han definido en la reivindicación 1.
12. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 11, en el que el carbón
activado está inmovilizado en un filtro mediante un adyuvante de
tipo resina entre dos placas de celulosa.
13. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según la reivindicación 11 ó 12 que utiliza
carbón de origen vegetal activado por vapor.
14. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según una cualquiera de las reivindicaciones 11
a 13 que está seguido al menos por una etapa de purificación por
cromatografía en columna.
15. Procedimiento de purificación del
fondaparinux sódico según las reivindicaciones 11 a 14 que comprende
al menos una etapa de precipitación con alcohol etílico.
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Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2006244563B2 (en) * | 2005-05-05 | 2011-07-21 | Nyse Group, Inc. | Anti-internalization order modifier |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| WO2010132616A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Rsa Protective Technologies, Llc | Surface mount vehicle anti-ram security systems |
| CA2777099C (en) * | 2009-07-31 | 2018-03-27 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| US20130005954A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Apicore, Llc | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof |
| CN102659859B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-12-10 | 苏州纳微科技有限公司 | 单分散聚甲基丙烯酸酯离子交换层析介质在磺达肝癸钠柱层析纯化中的应用 |
| CN103570774B (zh) * | 2012-08-07 | 2017-08-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种戊糖化合物的纯化方法 |
| KR102112119B1 (ko) | 2012-10-22 | 2020-05-19 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| CN103864862B (zh) * | 2012-12-14 | 2017-10-17 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种戊糖化合物的纯化方法 |
| US9346844B2 (en) | 2013-07-25 | 2016-05-24 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
| EP3024840B1 (en) * | 2013-07-25 | 2019-10-02 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
| US10072039B2 (en) | 2013-07-25 | 2018-09-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of Fondaparinux sodium |
| CN103992364B (zh) * | 2014-03-25 | 2016-08-10 | 南京天翔医药科技有限公司 | 一种磺达肝癸钠的分离提取方法 |
| CN103965269B (zh) * | 2014-04-16 | 2018-05-04 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法 |
| US9873712B2 (en) * | 2014-10-03 | 2018-01-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Method of purifying idraparinux sodium |
| US10688249B2 (en) * | 2015-06-11 | 2020-06-23 | Virchow Biotech Pvt. Ltd. | Multiple dose pharmaceutical compositions containing heparin and/or heparin-like compounds and devices and methods for delivering the same |
| CN104910217B (zh) * | 2015-06-19 | 2018-04-17 | 天津红日药业股份有限公司 | 用于磺达肝癸钠质量控制的参比化合物 |
| CN105037452B (zh) * | 2015-06-19 | 2018-10-09 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种快速制备高纯度磺达肝癸钠的精制方法 |
| CN107501359B (zh) * | 2017-08-24 | 2020-07-31 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法与应用 |
| CN114478663B (zh) * | 2020-11-12 | 2023-12-01 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种磺达肝癸钠杂质的制备方法 |
| CN114591379A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-06-07 | 淮北师范大学 | 一种磺达肝癸钠甲酰化杂质的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE664087A (es) * | 1956-03-29 | |||
| US4025357A (en) * | 1975-04-14 | 1977-05-24 | A. E. Staley Manufacturing Company | Ion exchange enrichment of impure dextrose solutions |
| JPS5577896A (en) * | 1978-12-07 | 1980-06-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of high-purity maltose |
| FR2456116A1 (fr) * | 1979-05-11 | 1980-12-05 | Sarget Lab | Nouvelle saponine triterpenique derivee de la caulophyllogenine et ses applications therapeutiques |
| US4242501A (en) * | 1979-08-08 | 1980-12-30 | American Cyanamid Company | Purification of pneumococcal capsular polysaccharides |
| US4502890A (en) * | 1981-03-02 | 1985-03-05 | Calgon Carbon Corporation | Purification of sugar liquors with activated carbon |
| DE3118588C2 (de) * | 1981-05-11 | 1983-07-07 | Luitpold-Werk, Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 8000 München | Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren hochreinen Chondroitinpolysulfates, hiernach erhältliches Produkt und pharmazeutische Zusammensetzung |
| JPS5899497A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-06-13 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規なオリゴ糖、その製造法及びビフイドバクテリウム菌の増殖促進剤 |
| JPS60102196A (ja) * | 1983-11-07 | 1985-06-06 | Daicel Chem Ind Ltd | 粗グリコシドの精製処理方法 |
| US4686102A (en) * | 1984-04-12 | 1987-08-11 | American Cyanamid Company | Multivalent pneumococcal vaccine and preparation thereof |
| JPS61118336A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-05 | Yonezawa Kagaku Kogyo Kk | ペンタクロルフエノ−ル及びその誘導体の精製法 |
| JPH0673442B2 (ja) * | 1986-03-13 | 1994-09-21 | 明治製菓株式会社 | 食品の老化防止方法 |
| SE453394B (sv) * | 1986-07-07 | 1988-02-01 | Pharmacia Ab | Forfarande for framstellning av sulfaterade polysackarider genom anvendning av ett reducerande medel for sulfateringsreaktionen |
| JPS6398395A (ja) * | 1986-10-16 | 1988-04-28 | Katakura Chitsukarin Kk | キトサンオリゴ糖の製造法 |
| US5756721A (en) * | 1991-01-16 | 1998-05-26 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Purification of polysaccharides |
| US5569756A (en) * | 1995-03-21 | 1996-10-29 | American Maize-Products Company | Purification of chemically modified cyclodextrins |
| DE19543052A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
| EP1235783B1 (en) * | 1999-08-30 | 2004-09-29 | Mossi & Ghisolfi International S.A. | A process for separation of the dipotassium salt of naphthalene dicarboxylic acid using activated carbon beds |
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