ES2325997T3 - Composiciones refrescantes fisiologicas que contienen ester etilico altamente purificado de n-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)glicina. - Google Patents
Composiciones refrescantes fisiologicas que contienen ester etilico altamente purificado de n-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)glicina. Download PDFInfo
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Abstract
Un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina con la siguiente fórmula estructural: ** ver fórmula** en donde el éster etílico tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una composición farmacéutica o médica.
Description
Composiciones refrescantes fisiológicas que
contienen éster etílico altamente purificado de
N-[[5-metil-2-(1-metil-
etil)ciclohexil]carbonil]glicina.
etil)ciclohexil]carbonil]glicina.
Esta invención se refiere en general a productos
de consumo que comprenden compuestos poseedores de actividad
refrescante fisiológica, muy purificados.
Los agentes refrescantes fisiológicos (o
simplemente refrescantes) están adquiriendo cada vez más importancia
en diversas aplicaciones de consumo por su capacidad de mejorar
propiedades sensibles deseables de los productos. Las propiedades
sensibles deseadas se explican en general por la acción química de
dichos compuestos en las terminaciones nerviosas responsables de la
sensación de frío. Las aplicaciones y usos comunes para estos
compuestos incluyen, aunque sin quedar limitadas a éstas:
alimentos, bebidas, sabores, productos farmacéuticos, perfumes, y
artículos cosméticos varios.
Uno de los refrescantes fisiológicos mejor
conocidos es el l-mentol, un compuesto que tiene la
estructura (1) que se muestra más abajo, y que se ha utilizado
desde hace mucho tiempo en varias de las aplicaciones antes
mencionadas. En particular, el l-mentol tiene una potencia
refrescante excelente, bajo umbral de sensibilidad, y precio
relativamente bajo.
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Sin embargo, el mentol presenta también algunas
propiedades indeseables, por ejemplo un fuerte olor "punzante",
un sabor algo amargo, y tiene una volatilidad relativamente
elevada. Estos inconvenientes del l-mentol han limitado en
cierta medida su utilidad en diversas aplicaciones y, por tanto, han
estimulado una intensa búsqueda de agentes refrescantes
fisiológicos adecuados, que posean una baja volatilidad y que tengan
un olor relativamente débil o bien carezcan por completo de
olor.
La dirección principal de la investigación en
compuestos refrescantes fisiológicos se ha enfocado hacia la
síntesis de moléculas que tuvieran un esqueleto hidrocarbonado
similar al del mentol, pero que contuviesen también un grupo
funcional mucho más "pesado" en lugar del grupo funcional
hidroxilo. En consecuencia, se han desarrollado y comercializado
diversos sustitutos sintéticos del mentol. Estos sustitutos incluyen
el lactato de mentilo (2), mentiloxipropanodiol (denominado
comúnmente "MPD") (3), succinato de monomentilo (4), y
N-etil-p-mentano-3-carboxamida
(denominada comúnmente WS-3) (5).
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Se considera al WS-3 el más
potente de los refrescantes 2 a 5 arriba ilustrados, y es el
representante de un amplio grupo de
p-mentano-3-carboxamidas
N-monosustituidas, con la estructura general 6 que
se muestra a continuación, y que potencialmente también pueden
proporcionar propiedades refrescantes deseables.
Haciendo referencia específica a la estructura
6, el sustituyente "X" está usualmente seleccionado de
sustituyentes alquilo inferior lineal o ramificado, sustituyentes
alquilo funcionalmente sustituidos, o sustituyentes arilo. Con este
objeto, las Patentes de EE.UU. números 4.060.091; 4.136.163;
4.150.052; 4.178.459; 4.193.936 y 4.226.988 ofrecen una comparación
de las potencias refrescantes de varias
p-mentano-3-carboxamidas
N-monosustituidas expresadas numéricamente como
umbrales de sensibilidad en \mug, en donde un valor umbral más
bajo corresponde a un efecto refrescante más fuerte. De los
compuestos comparados, la única
p-mentano-3-carboxamida
N-monosustituida comercialmente empleada es el
refrescante WS-3, que tiene un umbral de
sensibilidad de 0,3 \mug.
De acuerdo con las referencias de patente antes
mencionadas, algunas
p-mentano-3-carboxamidas
N-monosustituidas de la estructura general 6
anterior han demostrado ser refrescantes más potentes que
WS-3. Por ejemplo, el compuesto 7, en donde X
representa un sustituyente m,p-dimetilfenilo, tiene
un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; el compuesto 8, en donde X
representa un sustituyente
m-hidroxi-p-metilfenilo,
tiene un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; el compuesto 9, en
donde X representa un sustituyente p-metoxifenilo,
tiene un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; y un derivado de
glicina con la estructura 10, en donde X representa
-CH_{2}COOC_{2}H_{5}, tiene un umbral de sensibilidad de 0,2
\mug. Así, el compuesto 10 es 1,5 veces más potente que
WS-3 (compuesto 5).
La falta de interés comercial en los compuestos
7, 8 y 9 se debe, como ha sido reconocido, a las consideraciones
toxicológicas a que obliga la presencia del anillo bencénico. Sin
embargo, no está claro el porqué el derivado de glicina 10 no ha
atraído el interés comercial, especialmente a la vista de un
artículo con datos adicionales corregidos sobre la potencia de los
refrescantes de
p-mentano-3--carboxamida, y que
informaba de que el derivado de glicina 10 tiene realmente un
umbral de sensibilidad de 0,13 \mug, aproximadamente 1,5 veces más
potente que el compuesto 5, que tiene realmente un umbral de 0,2
\mug (J. Soc. Cosmet. Chem., 1978, volumen 29, páginas
185-200). La respuesta a este interrogante se puede
encontrar en el documento de Patente Alemana DE 2.503.555, que
enseña que el compuesto 10 realmente comunica a una composición de
sabor un gusto más amargo que el de un control con el cual se
compara.
Por tanto, sigue existiendo en la técnica la
necesidad de un agente refrescante fisiológico adecuado que posea
una elevada actividad refrescante.
La presente invención se basa en el sorprendente
descubrimiento de que el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sustancialmente puro es un agente refrescante fisiológico con
una potencia entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 3
veces mayor que el agente WS-3, comercialmente
acreditado. De acuerdo con ello, en diversos aspectos, el éster
etílico de
N-[[5-metil-2--(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sustancialmente puro es un agente refrescante fisiológico con
una potencia al menos 2,0 veces, al menos 2,5 veces, o al menos 3,0
veces mayor que el agente WS-3, comercialmente
acreditado.
Incluso más sorprendentemente, el éster etílico
de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
sustancialmente puro no presenta un gusto amargo u otros efectos
sensoriales adversos, como se podía haber pensado con anterioridad.
Por consiguiente, se ha descubierto que el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
sustancialmente puro es adecuado para el uso en diversos productos
de consumo en donde se desee un efecto refrescante fisiológico.
Además, el compuesto 10 tiene una volatilidad mucho menor que el
mentol, y es casi inodoro, lo cual se suma a las ventajas de su
empleo en productos de consumo.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico
de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
con la fórmula estructural 10:
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en donde el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo
una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar,
hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la
placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la
garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una
composición farmacéutica o
médica.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico
de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
con la fórmula estructural 10:
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en donde están ausentes del
producto de consumo impurezas que causan un regusto amargo y/o
agrio.
Un método para fabricar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
sustancialmente puro con la fórmula estructural 10:
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comprende los pasos de proporcionar
el éster etílico de
N-[[5--metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina
en forma impura; y purificar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
impuro, mediante al menos un método de purificación que comprende
cristalización, sublimación o precipitación, o una combinación de
éstos, en donde el método de purificación es eficaz para
proporcionar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
en una forma con una pureza de al menos
96%.
En la descripción que sigue se expondrán
ventajas adicionales de la invención, que serán en parte obvias a
partir de la descripción, o bien se pueden aprender por la práctica
de la invención. Las ventajas de la invención se pondrán de
manifiesto y se lograrán por medio de los elementos y combinaciones
señalados en particular en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se puede comprender con
más facilidad haciendo referencia a la descripción detallada que
sigue, a las realizaciones preferidas de la invención, y a los
Ejemplos que se incluyen en la misma.
En esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones que siguen, se hará referencia a diversos términos
que se definen con los siguientes significados:
Un porcentaje en peso de un componente, salvo
que se indique expresamente lo contrario, está basado en el peso
total de la formulación o composición en la cual está incluido el
componente.
Tal como se emplea en la presente memoria, el
término "impuro" se refiere a un éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
que comprenda una impureza que comunique un regusto amargo y/o
agrio. Típicamente, un éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
"impuro" tiene una pureza igual o inferior a 95,0%. Los
ejemplos no limitantes de impurezas de las que se sabe que
comunican un regusto amargo y/o agrio incluyen el ácido
neomentano-3--carboxílico, el ácido
p-mentano-3-carboxílico,
y mezclas de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto ahora que el gusto amargo indeseado asociado con el
compuesto 10 puede atribuirse a impurezas que resultan de los
procesos conocidos para la obtención del compuesto 10. Más
específicamente, los documentos DE 2.205.255; GB 1.351.761; US
4.150.052; US 4.178.459; US 4.193.936 y US 4.226.988 (de Watson y
otros) enseñan un método para obtener el compuesto 10 mediante la
reacción del cloroanhídrido
p-mentano-3-carboxílico
11 con hidrocloruro de éster etílico de glicina 12, en presencia de
NaHCO_{3} en éter.
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Después de la reacción se seca la capa de éter
sobre MgSO_{4} y se destila a vacío, proporcionando, de acuerdo
con el documento DE 2,205,255, un producto que hierve a
150-162ºC/0,1 torr, o bien, de acuerdo con el
documento US 4,193,936, un producto que hierve a
150-152ºC/0,1 torr, en forma de un líquido que
solidifica rápidamente.
De manera significativa, de acuerdo con un
aspecto de la presente invención, se ha descubierto que estos
procedimientos no consiguen producir un compuesto que tenga una
pureza superior a 93%. Específicamente, la presente invención ha
descubierto también que el producto final destilado contiene trazas
de los subproductos ácido
neomentano-3-carboxílico, ácido
p-mentano-3-carboxílico,
y diversas impurezas desconocidas que destilan junto con éstos,
algunas de las cuales, o todas, comunican un regusto amargo y/o
agrio, y actúan reduciendo la potencia refrescante del compuesto
refrescante. Además, la presente invención ha descubierto también
que, incluso después de un paso de redestilación adicional, la
pureza del compuesto 10 no supera aún el 95%, lo cual afecta de
manera adversa a las propiedades organolépticas del producto, y ha
hecho al compuesto de estructura 10 indeseable para el uso
comercial.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención
proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico
de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
que tiene la estructura general de la fórmula 10:
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en donde el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo
una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar,
hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la
placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la
garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una
composición farmacéutica o
médica.
Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "sustancialmente puro" se refiere al éster etílico
de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
que carece sustancialmente de impurezas que comunican un regusto
amargo y/o agrio. Es sustancialmente puro un éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-
glicina con un pureza de al menos 96,0%. En ciertas condiciones, el
nivel de pureza puede ser inferior a 96,0%, por ejemplo cuando está
presente un alto contenido de material inerte que no comunique un
regusto amargo y/o agrio. En otros aspectos, la pureza puede ser de
al menos 97,0%, al menos 98,0%, al menos 99,0%, o al menos 99,5%.
El límite superior de pureza puede llegar a ser incluso
aproximadamente 100%, dependiendo del nivel de purificación
empleado.
Debe entenderse también que, en un aspecto, el
porcentaje de pureza puede incluir la suma de uno o más
esteroisómeros del éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina.
Los isómeros adecuados incluyen el isómero 10a que tiene la
configuración l-mentilo, el isómero 10b que tiene una
configuración neomentilo, el isómero 10c que tiene una
configuración isomentilo, y el isómero 10d que tiene la
configuración neoisomentilo.
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También están incluidos dentro del ámbito
definido del porcentaje de pureza definido, uno cualquiera o varios
de los isómeros 13a-d, que representan los cuatro
enantiómeros de las estructuras 10a-d
precedentes.
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De acuerdo con ello, en diversos aspectos el
éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
de fórmula 10 está purificado al menos hasta un nivel de una
concentración al menos 96,0%, al menos 97,0%, al menos 98,0%, al
menos 99,0%, o al menos 99,5%, de la suma de estereoisómeros
10a-d y 13a-d. En otro aspecto
adicional, el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
de fórmula 10 está purificado hasta el nivel de una concentración
de al menos 96,0% exclusivamente del isómero l-mentilo 10a.
En otros aspectos adicionales, el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
de fórmula 10 es el esteroisómero 10a con una pureza de al menos
97%, al menos 98%, al menos 98,5%, al menos 99%, al menos 99,5%, o
aproximadamente 100%.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
que tiene la estructura general de la fórmula 10:
en donde están ausentes en el
producto de consumo impurezas que causan un regusto amargo y/o
agrio. Al hablar de "impurezas" se pretende que estén ausentes
todos los tipos de impurezas, sea un solo tipo de impurezas o
múltiples impurezas, según sea apropiado para la composición, que
causen regusto amargo y/o agrio, lo que conducirá a una composición
que tenga, en comparación con la composición impura, un regusto
amargo y/o agrio muy reducido, un regusto amargo y/o agrio sólo
nominal, o bien ningún regusto amargo y/o agrio. Al hablar de
"regusto amargo y/o agrio" se pretende que la composición
purificada tenga un regusto amargo y/o agrio muy reducido, o que
tenga un regusto amargo y/o agrio sólo nominal o, de hecho, que no
tenga en absoluto regusto amargo y/o agrio en comparación con la
composición impura. En un aspecto, en la composición está ausente el
ácido neomentano-3-carboxílico. En
otro aspecto, en la composición está ausente el ácido
p-mentano-3-carboxílico.
En un aspecto adicional, en la composición están ausentes el ácido
neomentano-3-carboxílico y el ácido
p-mentano-3-carboxílico.
Un método para fabricar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
sustancialmente puro que tiene la fórmula estructural 10:
comprende los pasos de: a)
proporcionar el éter etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina
en forma impura: y b) purificar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
impuro proporcionado en el paso a) mediante al menos un método de
purificación que comprende cristalización, sublimación, o
precipitación, o una combinación de los mismos, en donde el método
de purificación es eficaz para proporcionar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
en una forma que tiene una pureza de al menos
96%.
En la técnica se conocen diversos métodos para
preparar el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
impuro, y por tanto no se discutirá en la presente memoria el
mecanismo de reacción para proporcionar un éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
impuro. Sin embargo, se debe señalar que los métodos adecuados
incluyen, sin limitación, la reacción de cloanhídrido
p-mentano-3-carboxílico
con hidrocloruro de éster etílico de glicina en presencia de
NaHCO_{3} en éter, tal como se describe en los documentos DE
2.205.255; GB 1.351.761; US 4.150.052; US 4.178.459; US 4.193.936 y
US 4.226.988 en especial para la producción del compuesto 10
impuro.
La purificación del éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
impuro se puede llevar a cabo empleando métodos generales de
purificación conocidos en la técnica para purificar un compuesto
orgánico que incluyen, pero sin quedar limitados a éstos:
cristalización, precipitación, sublimación, o una combinación de
los mismos. En un aspecto, el paso de purificación comprende la
cristalización o recristalización del éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
en el seno de un disolvente apropiado.
Los disolventes adecuados comprenden, pero sin
quedar limitados a éstos: un hidrocarburo alifático (por ejemplo
heptano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno, tolueno, o
un xileno), alcohol (por ejemplo etanol), éster (por ejemplo
acetato de etilo), éter (por ejemplo éter etílico), cetona (por
ejemplo acetona), hidrocarburo clorado (por ejemplo diclorometano),
o amida (por ejemplo dimetilformamida), o una mezcla de éstos.
En otro aspecto, el paso de purificación
comprende precipitación. De acuerdo con este aspecto, el paso de
precipitación se lleva a cabo disolviendo por completo el compuesto
impuro en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol, seguido de
la adición de un exceso de un segundo disolvente en el cual el
compuesto 10 tenga escasa solubilidad, por ejemplo agua. Otro
ejemplo es etanol o isopropanol como primer disolvente y heptano
como segundo disolvente.
Las composiciones purificadas pueden ser
empleadas en cualquier artículo de consumo capaz de emplear un
agente refrescante. En un aspecto, los artículos de consumo que
comprenden éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-
glicina de estructura 10 sustancialmente puro son adecuados para el
consumo humano.
Las composiciones que comprenden el compuesto de
fórmula 10 sustancial- mente puro pueden ser empleadas también en
combinación con compuestos auxiliares que facilitan la incorporación
del éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
sustancialmente puro en los artículos de consumo antes mencionados.
Los ejemplos de tales compuestos auxiliares incluyen, aunque sin
quedar limitados a éstos: disolventes tales como etanol o
propilenglicol, agentes para control de la liberación o agentes
formadores de gel, tales como hidroxialquilcelulosa o almidón, y
diversos soportes tales como sílice amorfa, alúmina o carbón
activado.
En otro aspecto adicional, las composiciones que
contienen el compuesto sustancialmente puro de fórmula 10 se pueden
emplear en forma secada por pulverización,
co-secada, o microencapsulada.
Se debe señalar que un especialista en la
técnica sabrá cómo incorporar la composición de la presente
invención en un artículo de consumo.
Los siguientes Ejemplos se exponen con el fin de
proporcionar a los especialistas con pericia ordinaria en la
técnica una revelación y descripción completas de cómo se obtienen,
se emplean y/o se evalúan el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina
sustancialmente puro y los procedimientos y métodos asociados. Se
ha intentado asegurar la exactitud con respecto a los números (por
ejemplo cantidades, temperaturas, etc.) y a las evaluaciones de
gusto y potencia refrescante, pero se debe tener en cuenta que
pueden existir algunos errores y desviaciones. A menos que se
indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura se
expresa en ºC (Celsius) o bien es la temperatura ambiente, y la
presión es la atmosférica o una presión cercana a la
atmosférica.
De acuerdo con los siguientes Ejemplos, el
análisis por cromatografía gaseosa (siglas inglesas GC) de los
productos de todos los Ejemplos se llevó a cabo utilizando una
columna capilar Stabilwax estándar de 30 metros, un detector FID, e
hidrógeno como gas portador, en las siguientes condiciones:
temperatura inicial 100ºC, programación 15ºC/minuto hasta
240ºC.
Por otra parte, las disoluciones acuosas de
productos para ensayos organolépticos se obtuvieron disolviendo en
dipropilenglicol (DPG) cantidades adecuadas de los productos, y
añadiendo la disolución en DPG a una cantidad adecuada de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo sintético y
organoléptico
1
A una disolución de carbonato sódico (21 g, 0,25
moles) e hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 (17,5 g, 0,125
moles) en 250 ml de agua se añadió una disolución de cloruro de
p-mentoílo 11 (25 g, 0,125 moles) en 125 ml de
éter, y se agitó enérgicamente la mezcla resultante durante 2 horas.
Después se separó la capa de éter y se secó con sulfato magnésico.
Se eliminó el disolvente para proporcionar 31,7 g de un material
sólido oleoso, que fue destilado bajo presión reducida, recogiendo
25,4 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
con un intervalo de ebullición de 150ºC a 162ºC a \sim13,33 Pa
(\sim0,1 torr) en forma de un líquido amarillo, que solidificó al
cabo de aproximadamente una hora. Se trituró el material para
proporcionar un polvo amarillo, con un punto de fusión de
55-58ºC. El análisis de este material mediante el
método GC mostró una pureza de sólo el 86,93%, que incluía 86,34%
del isómero principal 10a y 0,59% del isómero neo 10b. Las impurezas
detectadas comprendían: ácido
neomentano-3-carboxílico 0,76%,
ácido
p-mentano-3-carboxílico
5,91%, 3,89% de un compuesto desconocido con un tiempo de retención
(t.r.) de 13,9 minutos, 1,14% de un compuesto desconocido con un
tiempo de retención de 23,1 minutos, y el 1,36% restante estaba
distribuido entre 11 compuestos desconocidos.
Un ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo
proporcionó los siguientes resultados: color amarillo muy pálido,
sensación de cosquilleo/refrescante apreciable, y gusto y regusto
amargos y agrios muy notables.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo sintético y
organoléptico
2
Se disolvieron en agua (250 ml) bicarbonato
sódico (21 g, 0,25 moles) e hidrocloruro de éster etílico de glicina
12 (17,5 g, 0,125 moles), se añadió una disolución de cloruro de
p-ment-3-oílo 11 (25 g, 0,125
moles) en éter (125 ml) y se agitó enérgicamente la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Al cabo de este tiempo se
separó la capa de éter y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del
disolvente dejó un sólido oleoso (30,8 g). Se destiló éste bajo
presión reducida y se recogieron 17,4 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
con un intervalo de ebullición de 150ºC a 152ºC a \sim13,33 Pa
(\sim0,1 torr) en forma de un líquido de color amarillo pálido,
que solidificó al cabo de aproximadamente media hora. Se trituró el
material para proporcionar un polvo de color amarillo pálido, con
un punto de fusión de 75-76ºC. El análisis de este
material mediante el método GC mostró una pureza de 93,27%, que
incluía 92,63% del isómero principal 10a y 0,64% del isómero neo
10b. Las impurezas detectadas comprendían: ácido
neomentano-3-carboxílico 0,09%,
ácido
p-mentano-3-carboxílico
0,83%, 3,79% de un compuesto desconocido con tiempo de retención
13,9 minutos, 1,03% de un compuesto desconocido con tiempo de
retención 23,1 minutos, y el 0,99% restante está distribuido entre 9
compuestos desconocidos.
Un ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo
proporcionó los siguientes resultados: color amarillo muy pálido,
fuerte sensación de cosquilleo/refrescante, y gusto y regusto
amargos y agrios apreciables.
Una redestilación adicional del producto en las
mismas condiciones proporcionó 12,7 g de un material de color
amarillento muy pálido, con una pureza de 94,95% (que incluía 94,30%
del isómero principal 10a y 0,65% del isómero neo 10b). La
concentración de la impureza desconocida con tiempo de retención
13,9 minutos permaneció prácticamente inalterada (3,81%), lo que
indica que por destilación no es posible separar esta impureza del
producto deseado.
Las propiedades organolépticas del producto
estaban también prácticamente inalteradas. Un segundo ensayo visual
y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto
obtenido en tras la redestilación adicional proporcionó los
siguientes resultados: color amarillo muy pálido, fuerte sensación
de cosquilleo/refrescante, y gusto y regusto amargos y agrios
apreciables.
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Ejemplo de la Invención
1
Parte sintética. La parte sintética de
este Ejemplo se llevó a cabo siguiendo el procedimiento expuesto en
el Ejemplo 2 de la Patente Británica GB 1.351.761, con el fin de
ilustrar que el efecto obtenido en la presente invención no es
debido a diferencias en el procedimiento de síntesis entre la
presente memoria descriptiva y los métodos descritos en la técnica
anterior. Específicamente, se disolvieron en agua (1 litro)
bicarbonato sódico (84 g, 1 mol) e hidrocloruro de éster etílico de
glicina 12 (70 g, 0,5 moles), se añadió una disolución de cloruro
de p-ment-3-oílo 11 (100 g,
0,5 moles) en éter (500 ml) y se agitó enérgicamente la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Al cabo de este tiempo se
separó la capa de éter, y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del
disolvente dejó un sólido oleoso (123,3 g). Se destiló éste bajo
presión reducida y se recogieron 72,0 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
con un intervalo de ebullición de 150ºC a 152ºC a \sim13,33 Pa
(\sim0,1 torr) en forma de un líquido de color amarillo pálido,
que solidificó al cabo de aproximadamente media hora. El análisis
de este material mediante el método GC mostró una composición y
pureza muy similares a la composición y pureza indicadas para el
producto destilado del Ejemplo Comparativo sintético y
organoléptico 2.
Paso de purificación adicional. Equipo
empleado: cristalizador de vidrio equipado con un agitador, termopar
para el control de la temperatura, condensador de reflujo, y camisa
calefactora/refrigerante de vidrio conectada a un sistema
enfriador/calefactor con mezcla etilenglicol/agua como medio de
intercambio térmico.
Se fundió el material obtenido en la parte
sintética, se cargó al cristalizador y se disolvió en 145 g de
heptano a 45-50ºC. Se agitó y enfrió lentamente
hasta aproximadamente 0ºC la disolución de color amarillo pálido
obtenida, lo que produjo la cristalización masiva del producto. Se
transfirió rápidamente la mezcla a un filtro de vidrio fritado
(poroso), se separaron rápidamente por filtración los cristales y
las aguas madres y se secaron aquéllos con aire, en el filtro, para
proporcionar 64,5 g de cristales perfectamente blancos de éster
etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
10 con un intervalo de fusión de 80,4-80,6ºC. El
análisis GC mostró una pureza de 99,60%, que incluía 98,38% del
isómero principal 10a y 1,22% del isómero neo 10b.
El ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo
proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente
incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y
ausencia de gusto o regusto amargos y agrios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de la Invención
2
En este Ejemplo, la parte sintética y la
purificación adicional se llevaron a cabo de la misma manera que en
el Ejemplo de la Invención 1, con la única diferencia de que se
utilizó acetato de etilo como disolvente para la cristalización en
lugar de heptano. Se obtuvieron 28,7 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
10 en forma de cristales perfectamente blancos, con un punto de
fusión de 80,9-81,0ºC. El análisis GC mostró una
pureza de 99,68%, que incluía 98,83% del isómero principal 10a y
0,85% del isómero neo 10b.
El ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo
proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente
incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y
ausencia de gusto o regusto amargos y agrios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de la Invención
3
Este Ejemplo utilizó un procedimiento sintético
modificado, seguido de una purificación adicional mediante doble
destilación en heptano.
Parte sintética. A una disolución de 70 g
(0,66 moles) de carbonato sódico y 100 g (0,71 moles) de
hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 en 500 ml de agua se
añadió gota a gota una disolución de cloruro de
p-ment-3-oílo 11 (101 g, 0,5
moles) en 70 g de heptano. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas y, tras añadir 140 g de acetato de etilo, se
separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 250 g de ácido
clorhídrico al 5%, después con 250 g de disolución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y con agua y después se secó con sulfato
sódico. Después de evaporar rotativamente los disolventes, se
destiló el residuo bajo presión reducida (punto de ebullición
158-160ºC a aproximadamente 6,7 Pa (0,5 torr), para
proporcionar 107,8 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 destilado bruto.
Paso de purificación adicional, parte A.
El éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 destilado bruto fue cristalizado en 1100 g de heptano, de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo de la Invención 1, para
proporcionar 91,7 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 que contenía, por GC, sólo el isómero principal 10a (99,24%),
pero que contenía también 0,76% de la impureza desconocida con
tiempo de retención 13,9 minutos.
El ensayo visual y organoléptico (A) de
una disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los
siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación
de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y débil regusto amargo.
Paso de purificación adicional, parte B.
Se recristalizó adicionalmente el producto en 300 g de heptano
caliente, de una manera similar a la descrita más arriba, para
proporcionar 87,0 g de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina
10 que contenía sólo el isómero principal 10a (prácticamente 100%
por GC). El punto de fusión de este material era
80,9-81,1ºC.
El ensayo visual y organoléptico (B) de
una disolución acuosa con 25 ppm del producto cristalizado dos veces
proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente
incolora, sensación de cosquilleo/refrescante extremadamente
intensa y agradable, sin gusto o regusto amargos o agrios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de la Invención
4
La parte sintética de este Ejemplo se llevó a
cabo de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 3, pero
la parte de purificación adicional se realizó de manera diferente
(mediante precipitación). Se disolvió el material destilado bruto
en una cantidad suficiente de etanol y después se precipitó con una
cantidad en exceso de agua desionizada y se filtró. Se secó con
aire en el filtro el producto obtenido y después se secó en vacío
para proporcionar 106,9 g de sólido con un color ligeramente
blanquecino, en gránulos finos, con un intervalo de fusión de
78-80ºC. Pureza mediante GC. 96,12% del isómero
principal 10a, 0,91% del isómero neo 10b, y 0,98% de la impureza
desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos, siendo el resto
otras impurezas menores.
El ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los
siguientes resultados: disolución transparente casi incolora,
sensación de cosquilleo/refrescante muy intensa. Presentaba también
un gusto y regusto algo amargos, pero más débiles que el de los
productos sin purificar de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de la Invención
5
La parte sintética de este Ejemplo se
llevó a cabo exactamente de la misma manera que en el Ejemplo de la
Invención 3, pero la parte de purificación adicional se
realizó mediante sublimación a vacío. El material sublimado
(cristales blancos) tenía un intervalo de fusión de
79-80ºC y contenía, por GC, 98,37% del isómero
principal 10a, 1,09% del isómero neo 10b, y 0,25% de la impureza
desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos, siendo el resto
otras impurezas menores.
El ensayo visual y organoléptico de una
disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los
siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación
de cosquilleo/refrescante muy intensa, y gusto y regusto amargos
muy débiles, mucho más débiles que el de los productos sin purificar
de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de la Invención
6
Este Ejemplo utilizó el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
10 sumamente purificado obtenido en el Ejemplo de la Invención
1.
Se preparó como base de comparación una
disolución acuosa de WS-3 (compuesto 5) que contenía
una concentración de WS-3 de 10 ppm.
Se prepararon disoluciones acuosas que contenían
diversas concentraciones del compuesto 10 purificado: 2 ppm, 3 ppm,
4 ppm, 5 ppm, y superiores. Se ensayaron estas disoluciones en
administración oral, comparándolas con la disolución base que
contenía 10 ppm de WS-3. Se halló que la disolución
con 5 ppm de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante más
intenso y de mayor duración que la disolución base con 10 ppm de
WS-3. Se halló también que la disolución con 4 ppm
de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante
aproximadamente igual al de la disolución base que contenía 10 ppm
de WS-3.
Por tanto, el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado del Ejemplo de la Invención 1 es
aproximadamente 2,5 veces más potente que el compuesto
WS-3 (compuesto 5).
\newpage
Ejemplo de la Invención
7
Este Ejemplo utilizó el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina
10 sumamente purificado (cristalizado dos veces) obtenido en el
Ejemplo de la Invención 3.
Se preparó como base de comparación una
disolución acuosa de WS-3 (compuesto 5) que contenía
una concentración de WS-3 de 10 ppm.
Se prepararon disoluciones acuosas que contenían
diversas concentraciones del compuesto 10 purificado: 2 ppm, 3 ppm,
3,5 ppm, 4 ppm, 5 ppm, y superiores. Se ensayaron estas disoluciones
en administración oral, comparándolas con la disolución base que
contenía 10 ppm de WS-3. Se halló que la disolución
con 4 ppm de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante más
intenso y de mayor duración que la disolución base con 10 ppm de
WS-3. Se halló también que la disolución con 3,5
ppm de éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante
aproximadamente igual al de la disolución base con 10 ppm de
WS-3.
Por tanto, el éster etílico de
N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
10 sumamente purificado del Ejemplo de la Invención 1 es
aproximadamente 3 veces más potente que el compuesto
WS-3 (compuesto 5).
Claims (6)
1. Un producto de consumo que comprende el éster
etílico de
N-[[5-metil-2-(1--metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina
con la siguiente fórmula estructural:
en donde el éster etílico tiene una
pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla
de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo
dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la
placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la
garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una
composición farmacéutica o
médica.
2. El producto de consumo según la
reivindicación 1, en el cual están ausentes impurezas que causan un
regusto amargo y/o agrio en el producto de consumo.
3. El producto de consumo según la
reivindicación 1, en el cual el éster etílico tiene una pureza de al
menos 98%.
4. El producto de consumo según la
reivindicación 1, en el cual el éster etílico tiene una pureza de al
menos 99%.
5. El producto de consumo según la
reivindicación 1, en el cual el éster etílico comprende al menos 98%
del estereoisómero que tiene la configuración siguiente:
6. El producto de consumo según la
reivindicación 1, en el cual el éster etílico se ha purificado
mediante al menos un método seleccionado del grupo consistente en
cristalización, sublimación, precipitación, y sus combinaciones,
hasta a una pureza de al menos 96%, antes de su empleo en el
producto de consumo.
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