ES2333097T3

ES2333097T3 - Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.

Info

Publication number: ES2333097T3
Application number: ES01304334T
Authority: ES
Inventors: John Hakkinen
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Current assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2000-05-31
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2010-02-17
Anticipated expiration: 2021-05-16
Also published as: EP1159964B1; HUP0102272A2; JP2015127344A; AU4811401A; EP1159964A3; US6852722B2; MY134190A; CA2349142C; ATE446758T1; DE60140285D1; US20030225096A1; NZ512072A; JP3842987B2; JP2002012556A; JP2006265270A; JP2013139482A; HU0102272D0; US6548501B2; HUP0102272A3; CA2349142A1

Abstract

El uso de un secretagogo de la hormona de crecimiento para la preparación de un medicamento, para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de: 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida; 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

Description

Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.

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Campo de la invención

La presente invención proporciona el uso de secretagogos de la hormona de crecimiento, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos secretagogos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia (por ejemplo, como una complicación de la diabetes), emesis (por ejemplo, la causada por agentes de quimioterapia para el cáncer) o íleo postoperatorio.

Antecedentes de la invención

La motilidad gastrointestinal (GI) es un proceso neuromuscular coordinado que transporta nutrientes a través del sistema digestivo. C. Scarpignato, Dig. Dis. 15: 112 (1997). La motilidad GI deficiente, que puede estar implicada en la enfermedad del reflujo gastroesofágico, la gastroparesia (por ejemplo, diabética y post quirúrgica), el síndrome de intestino irritable y el estreñimiento, es una de las mayores cargas de la atención sanitaria de las naciones industrializadas. S.D. Feighner et al., Science 284: 2184-2188 (25 de junio de 1999). La motilidad GI deficiente también puede llevar a la emesis (por ejemplo, la causada por agentes de quimioterapia para el cáncer), al íleo postoperatorio y a la pseudo obstrucción de colon.

En la técnica se conocen muy pocos compuestos que sean útiles para el tratamiento de la motilidad GI deficiente. Por ejemplo, PROPULSID®, que contiene monohidrato de cisaprida, es un agente gastrointestinal oral (ver la patente estadounidense No. 4,962,115). Es indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con ardor de estomago nocturno debido a la enfermedad del reflujo gastroesofágico. Otros agentes procinéticos incluyen, por ejemplo, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida. Sin embargo, estos regímenes terapéuticos presentan numerosos problemas. Por ejemplo, el PROPULSID® fue retirado recientemente del mercado debido a que puede inducir arritmias cardíacas. Sería muy deseable contar con un modo fisiológico más efectivo para estimular la motilidad GI.

La hormona de crecimiento, que es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona de crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos del cuerpo: (1) incremento de la velocidad de la síntesis de proteínas en todas las células del cuerpo; (2) disminución de la velocidad de uso de carbohidratos en células del cuerpo; y (3) incremento de la movilización de los ácidos grasos libres y el uso de ácidos grasos para producir energía. Como saben los entendidos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona de crecimiento son variados y muy numerosos. Ver "Human Growth Hormone," Strobel y Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pág. 1-34 (1994). Además, estos usos variados de la hormona de crecimiento se resumen en la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 97/24369.

Se conocen diversas vías para la liberación de la hormona de crecimiento (ver Recent Progress in Hormone Research, vol. 52, pág. 215-245 (1997); y Front Horm Res. Basel, Karger, vol. 24, pág. 152-175 (1999)). Por ejemplo, compuestos químicos como la arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina y la hipoglicemia inducida por insulina, así como actividades como el sueño y el ejercicio, provocan indirectamente que la hormona de crecimiento sea liberada por la glándula pituitaria, actuando de algún modo sobre el hipotálamo, quizás para disminuir la secreción de somatostatina o para incrementar la secreción del factor de liberación de la hormona de crecimiento (GRF) o grelina (ver Nature, vol. 402, pág. 656-660 (9 de diciembre de 1999)), o todas estas opciones.

En los casos en los que se deseaba aumentar los niveles de hormona de crecimiento, el problema generalmente se resolvió proporcionando hormona de crecimiento exógena o administrando GRF, IGF-I o un compuesto peptidilo que estimulaba la producción de la hormona de crecimiento y/o su liberación. En cualquier caso, la naturaleza peptidila del compuesto requería que fuera administrado mediante inyección. Inicialmente, la fuente de la hormona de crecimiento era la extracción de glándulas pituitarias de cadáveres. Esto resultaba en un producto muy costoso y acarreaba el riesgo de que se pudiera transmitir al receptor de la hormona de crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria. La hormona de crecimiento recombinante se encuentra disponible, y si bien ya no acarrea el riesgo de transmisión de enfermedades, aún es un producto muy costoso que debe administrarse mediante inyección. Además, la administración de la hormona de crecimiento exógena puede provocar efectos secundarios, incluidos edema, y no se correlaciona con la liberación pulsátil que se ve en la liberación endógena de la hormona de crecimiento.

Se han desarrollados ciertos compuestos que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento endógena. Los péptidos que se sabe que estimulan la liberación de hormona de crecimiento endógena incluyen la hormona liberadora de hormona de crecimiento y sus análogos, los péptidos liberadores de hormona de crecimiento, GHRP-6 y GHRP-1 (descritos en la patente estadounidense No. 4,411,890; solicitud de patente internacional, publicación No. WO 89/07110; y la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 89/07111), y GHRP-2 (descrito en la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 93/04081), así como hexarelina (J. Endocrinol. Invest., 15 (Suppl. 4): 45 (1992)). En las siguientes solicitudes de patentes internacionales (enumeradas por No. de publicación), patentes estadounidenses otorgadas y solicitudes de patentes europeas publicadas, se encuentran otros compuestos que poseen actividad de los secretagogos de la hormona de crecimiento: WO 98/46569, WO 98/51687, WO 98/58947, WO 98/58949, WO 98/58950, WO 99/08697, WO 99/09991, WO 95/13069, U.S. 5,492,916, U.S. 5,494,919, WO 95/14666, WO 94/19367, WO 94/13696, WO 94/11012, U.S. 5,726,319, WO 95/11029, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311, WO 96/02530, WO 96/22996, WO 96/22997, WO 96/24580, WO 96/24587, U.S. 5,559,128, WO 96/32943, WO 96/33189, WO 96/15148, WO 96/38471, WO 96/35713, WO 97/00894, WO 97/07117, WO 97/06803, WO 97/11697, WO 97/15573, WO 97/22367, WO 97/23508, WO 97/22620, WO 97/22004, WO 97/21730, WO 97/24369, U.S. 5,663,171, WO 97/34604, WO 97/36873, WO 97/40071, WO 97/40023, WO 97/41878, WO97/41879, WO 97/46252, WO 97/44042, WO 97/38709, WO 98/03473, WO 97/43278, EE.UU 5,721,251, EE.UU. 5,721,250, WO 98/10653, EE.UU. 5,919,777, EE.UU. 5,830,433 y EP 0995748.

Además, en la técnica se conocen los siguientes secretagogos de la hormona de crecimiento: MK-0677, L-162752 y L-163022 (Merck); NN703 e ipamorelina (Novo Nordisk); hexarelina (Pharmacia & Upjohn); GPA-748 (KP102, GHRP-2) (American Home Products); y LY444711 (Eli Lilly). En la técnica se conocen los siguientes agentes que estimulan la liberación de GH (hormona de crecimiento) mediante el receptor GHRH/GRF (incluidos los derivados, análogos y mimetismos de GHRH/GRF): Geref (Ares/Serono); GHRH (1-44) (BioNebraska); Somatorelin (GRF 1-44) (Fujisawa/ICN); y ThGRF (Theratechnologies).

En Endocrine Reviews 18(5): 621-645 (1997) se proporciona una reseña de la regulación peptidomimética de la secreción de la hormona de crecimiento mediante secretagogos de la hormona de crecimiento. En Horm. Res. 1999; 51(suppl 3):16-20 (1999) se examina los efectos clínicos y experimentales de los secretagogos de la hormona de crecimiento en varios sistemas de órganos. En Drug Discovery Today, Vol. 4, No. 11, noviembre de 1999; y TEM Vol. 10, No. 1, 1999, se divulgan posibles aplicaciones terapéuticas de los secretagogos de la hormona de crecimiento, incluido su uso en el tratamiento de trastornos de la hormona de crecimiento como por ejemplo deficiencia de la hormona de crecimiento (GHD), afecciones relacionadas con la edad, obesidad y enfermedades catabólicas, y su uso en la mejora del sueño.

Las solicitudes de patente internacionales, publicaciones Nos. WO 97/24369 y WO 98/58947, divulgan que ciertos secretagogos de la hormona de crecimiento son útiles para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, insuficiencia cardíaca congestiva, fragilidad asociada a la edad, obesidad; para acelerar la reparación de fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica a las proteínas después de una operación importante, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debida a una enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas, o acelerar la recuperación de pacientes quemados, o pacientes que han pasado por una cirugía importante; mejorar la fuerza muscular, movilidad, mantienen el espesor de la piel, la homeostasis metabólica o la homeostasis renal. La solicitud de patente europea publicada 0995748 divulga que ciertos secretagogos de la hormona de crecimiento dipéptidos son útiles para el tratamiento o la prevención de la fragilidad musculoesquelética, incluida la osteoporosis.

También se sabe que la administración de un secretagogo de la hormona de crecimiento mejora la calidad del sueño, lo cual se divulga en la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 97/24369. Se puede administrar un secretagogo de la hormona de crecimiento a un paciente que tenga o esté en riesgo de tener una o más de las afecciones o síntomas enumerados anteriormente. La solicitud de patente estadounidense, no provisional, de titularidad compartida, presentada el 13 de abril de 1999, divulga composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos agonistas adrenérgicos y secretagogos de la hormona de crecimiento u hormona de crecimiento, y su uso para el tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglicemia, fragilidad asociada a la obesidad o fragilidad asociada a la edad y para mejorar la calidad del sueño en un mamífero. La solicitud de patente internacional, publicación No. WO 98/58949, divulga el tratamiento de resistencia a la insulina con ciertos secretagogos de la hormona de crecimiento.

En resumen OR4-5 de la 81a reunión anual de la Endocrine Society (12-15 de junio de 1999), San Diego, CA, se divulga que la terapia de hormona de crecimiento (GH) dio como resultado marcadas mejoras clínicas en los pacientes con enfermedad de Crohn activa (inflamación de los intestinos).

S.D. Feighner et al., Science 284: 2184-2188 (25 de junio de 1999) divulga que se aisló un receptor acoplado a una proteína heterotrimérica de unión (proteína G) al guanosin trifosfato para la motilina (una hormona peptídica de 22 aminoácidos expresada a través del tracto gastrointestinal de seres humanos y otras especies) del estómago humano y que se determinó que su secuencia de aminoácidos era 52 por ciento idéntica al receptor humano de los secretagogos de la hormona de crecimiento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de un secretagogo de la hormona de crecimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de:

1

100

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d es 0,1 ó 2;

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e es 1 ó 2;

f es 0 ó 1;

M y w son 0, 1 ó 2, siempre que n y w no sean ambos 0 al mismo tiempo;

Y^{2} es oxígeno o azufre;

A es un radical divalente, en el que el lado izquierdo del radical, como se muestra debajo, está conectado a C'', y el lado derecho del radical, como se muestra debajo, está conectado a C', seleccionado del grupo que consiste en

-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-, -NR^{2}-S(O)2-NR^{2}-, -O-C(O)-NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)-O-, -C(O)-NR^{2}-C(O)-, -C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -S(O)2-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-, -C(R^{9}R^{10})-O-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-, -O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-, -C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-, -C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -S(O)2-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-, -NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{2}-S(O)2-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-O-, -C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-NR^{2}, -C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-, -NR^{2}-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{2}-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{2}-S(O)2-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-, -O-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-, -C(O)-N=C(R^{11})-NR^{2}-, -C(O)-NR^{2}-C(R^{11})=N-, -C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-, -NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(R^{11})=N-C(O)-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-N(R^{12})-, -C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-, -N=C(R^{11})-NR^{2}-C(O)-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)2-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)2-NR^{2}-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-, -C(R^{9}R^{10})-S(O)2-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)2-, -O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-, -C(R^{9}R^{10})-C (R^{9}R^{10})-O-, -C(R^{9}R^{10})-C(O)-C(R^{9}R^{10})-, -C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})- y -C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)2-NR^{2}-;

Q es un enlace covalente o CH_{2;}

W es CH o N;

X es CR^{9}R^{10}, C=CH_{2} ó C=O;

Y es CR^{9}R^{10}, O o NR^{2};

Z es C=O, C=S o S(O)_{2};

G^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH_{2}, -alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido opcional e independientemente por uno o más fenilos, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alcoxi(C_{1}-C_{4}) sustituido opcional e independientemente por uno o más fenilos, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), fenoxi, -COOalquilo(C_{1}-C_{4}), N,N-di-alquilamino(C_{1}-C_{4}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}) sustituido opcional e independientemente por uno o más fenilos, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquinilo(C_{2}-C_{6}) sustituido opcional e independientemente por uno o más fenilos, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) sustituido opcional e independientemente por uno o más grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquilamino(C_{1}-C_{4}) carbonilo o di-alquilamino(C_{1}-C_{4}) carbonilo;

G^{2} y G^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, -alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos halo y -alcoxi(C_{1}-C_{4}) sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos halo;

R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6}) S(O)_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})qC(O)N(X6)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O) OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

donde los grupo alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} se sustituyen opcionalmente por alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquil(C_{1}-C_{4}) éster, 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 grupos flúor;

Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

t es 0, 1, 2 ó 3;

dichos grupo (CH_{2})_{q} y grupo (CH_{2})_{t} en la definición de R^{1} están sustituidos opcional e independientemente por hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquil(C_{1}-C_{4}) éster, 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 grupos flúor o 1 ó 2 grupos alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{1A} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilalquilo(C_{1}-C_{3}), piridilalquilo(C_{1}-C_{3}), tiazolilalquilo(C_{1}-C_{3}) y tienilalquilo(C_{1}-C_{3}), a condición de que R^{1A} no sea F, Cl, Br o I cuando un heteroátomo se encuentra vecino a C'';

R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -alquilo(C_{1}-C_{4})-A^{1} ó A^{1};

en el que los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} se sustituyen opcionalmente por hidroxi, -C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquilo(C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{0}-C_{5})-A^{1} y-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

en el que los grupos alquilo en la definición de R^{3} se sustituyen opcionalmente por -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos halo seleccionados independientemente o 1, 2 ó 3 grupos -OX^{3} seleccionados independientemente;

X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C=C-;

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se toma junto con R^{3} y el átomo de carbono al cual están unidos y forman cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico conformado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;

X^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) o X^{4} se toma junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al cual X^{4} está unido y el átomo de carbono al cual R^{4} está unido y forman un anillo de cinco a siete miembros;

R^{6} es un enlace o es

2

en el que a y b son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3;

X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, CF_{3}, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en la definición de X^{5} y X^{5a} se sustituye opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

o el carbono que porta X^{5} ó X^{5a} forma uno o dos puentes alquilenos con el átomo de nitrógeno que porta R^{7} y R^{8}, en el que cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, siempre que cuando se forma uno de los puentes alquileno, entonces solo uno de X^{5} ó X^{5a} está en el átomo de carbono y solo uno de R^{7} ó R^{8} está en el átomo de nitrógeno y además, siempre que cuando dos puentes alquilenos se forman entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar en el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar en el átomo de nitrógeno;

o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros, parcialmente saturado o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno;

o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico conformado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;

Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, siempre que cuando a y b son ambos 0 entonces Z^{1} no es N-X^{2} ó O;

o R^{6} es -(CR^{a}R^{b})_{a}-E-(CR^{a}R^{b})_{b}-, en el que el grupo -(CR^{a}R^{b})_{a}- está unido al carbono carbonilo del grupo amida del compuesto de fórmula I y el grupo -(CR^{a}R^{b})_{b} está unido al átomo de nitrógeno terminal del compuesto de Fórmula I;

E es -O-, -S-, -CH=CH- o una porción aromática seleccionada de

3

dicha porción aromática en la definición de E sustituida opcionalmente por hasta tres halo, hidroxi, -N(R^{c})(R^{c}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});

R^{a} y R^{b} son, cada vez que están presentes, independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, fenilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) monosustituído donde los sustituyentes son imidazolilo, naftilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, -OR^{c}, S(O)_{m}R^{c}, C(O)OR^{c}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(R^{c})(R^{c}), -C(O)N(R^{c})(R^{c}), o R^{a} o R^{b} se pueden unir independientemente a uno o ambos de R^{7} ó E (donde E es otro que no sea O, S o -CH=CH-) para formar un puente alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción alquilo del R^{a} o R^{b} y el R^{7} ó grupo E, en el que el puente contiene de 1 a 8 átomos de carbono; o R^{a} y R^{b} se pueden unir el uno al otro para formar un cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

R^{c}, cada vez que está presente, es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que si E es -O- o -S-, b es otro que no sea 0 ó 1 y con la condición adicional de que si E es -CH=CH-, b es otro que no sea 0;

R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente;

en el que el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente en la definición de R^{7} y R^{8} se sustituye opcional e independientemente por A^{1}, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos -O-C(O) alquilo(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6}); o

R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;

donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});

R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi y alquilo(C_{1}-C_{5}) sustituido opcional e independientemente por 1-5 grupos halo;

R^{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{5}) y fenilo sustituido opcionalmente por 1-3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{5}), halo y alcoxi(C_{1}-C_{5});

R^{12} se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo(C_{1}-C_{5}), alcanoilo(C_{1}-C_{5}) y alquilo(C_{1}-C_{5}) donde la porción alquilo se sustituye opcional e independientemente por 1-5 grupos halo;

A^{1} cada vez que está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico conformado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionados a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;

A^{1} cada vez que está presente se sustituye opcional e independientemente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, por hasta tres sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo, -N(X^{6})S(O)_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, siempre que si A^{1} se sustituye opcionalmente por metilenodioxi entonces solo se puede sustituir por un metilenodioxi;

en el que X^{11} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente; el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente definido para X^{11} se sustituye opcional e independientemente por fenilo, fenoxi, (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6});

X^{12} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, a condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} se sustituye opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};

o X^{11} y X^{12} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;

L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

r cada vez que está presente es independientemente 1, 2 ó 3;

X^{2} cada vez que está presente es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente, en el que el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente en la definición de X^{2} se sustituyen opcional e independientemente por -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo o 1-3 grupos OX^{3};

X^{3} cada vez que está presente es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

X^{6} cada vez que está presente es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente, alquilo halogenado (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente, cicloalquilo halogenado(C_{3}-C_{7}), en el que alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente en la definición de X^{6} es opcional e independientemente alquilo(C_{1}-C_{4}) mono-o di-sustituido por, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}
alquilo(C_{1}-C_{6}), éster de alquil(C_{1}-C_{4})carboxilato o 1H-tetrazol-5-ilo; o

cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) se pueden unir opcionalmente y, junto con el átomo al cual los dos grupos X^{6} están unidos, forman un anillo de 4- a 9-miembros que tienen opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7} como un miembro del anillo;

X^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente por hidroxi;

m en cada caso es independientemente 0, 1 ó 2;

\newpage

con las condiciones de que:

1) X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o S(O)_{2} en la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, S(O)_{2} X^{6} ó S(O)_{2}X^{12}; y

2) cuando R^{6} es un enlace entonces L es N(X^{2}) y cada r en la definición -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3.

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Más preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento tal en el que el compuesto es de la fórmula estructural que figura a continuación, que se designa en la presente como Fórmula I-A

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4

una mezcla racémica-diastereomérica o un isómero óptico de dicho compuesto o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables de este, o un tautómero de este,

donde

f es 0;

n es 0 y w es 2, ó n es 1 y w es 1, ó n es 2 y w es 0;

Y es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH2)_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}
N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}
C(O)N(X^{6}) (CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH2)_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), (CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})t-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

en el que los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} se sustituyen opcionalmente por alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 flúor;

Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O);

q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

t es 0,1, 2 ó 3;

dichos grupo (CH_{2})_{q} y grupo (CH_{2})_{t} puede sustituirse cada uno opcionalmente por hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -éster CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 flúor, o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), -alquilo(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -alquilo(C_{1}-C_{4})-A^{1} ó A^{1};

en el que los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R^{2} se sustituyen opcionalmente por hidroxilo, -C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;

R^{3} es A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquilo(C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquilo(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{0}-C_{5})-A^{1} ó -alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

en el que los grupos alquilo en la definición de R^{3} se sustituyen opcionalmente por, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2 ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C=C-;

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

R^{6} es un enlace o es

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5

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en el que a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3;

X^{5} y X^{5a} son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente;

el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente en la definición de X^{5} y X^{5a} se sustituyen opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-_{C6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2}) (X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente;

en el que el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente en la definición de R^{7} y R^{8} se sustituye opcional e independientemente por A^{1}, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo(C_{1}-C_{10}) ó 1 a 3 alcoxi(C_{1}-C_{6}); o

R^{7} y R^{8} se pueden tomar juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;

en el que L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});

A^{1} en la definición de R^{1} es un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico conformado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;

A^{1} en la definición de R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico conformado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno;

A^{1} cada vez que está presente se sustituye opcional e independientemente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)(X^{6}), -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, siempre que si A^{1} se sustituye opcionalmente por metilenodioxi entonces solo se lo puede sustituir por un metilenodioxi;

en el que X^{11} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente; el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente definido para X^{11} se sustituye opcional e independientemente por fenilo, fenoxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi(C_{1}-C_{6}); X^{12} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, siempre que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} se sustituye opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3}; o X^{11} y X^{12} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;

en el que L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

r cada vez que está presente es independientemente 1, 2 ó 3;

X^{2} en cada caso es independientemente hidrógeno, el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente, o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente, en el que el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente y el cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente en la definición de X^{2} se sustituye opcional e independientemente por -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos ó 1-3 OX^{3};

X^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en el que el alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido opcionalmente en la definición de X^{6} se sustituye opcional e independientemente por 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}), éster carboxilato alquilo(C_{1}-C_{4}), o 1H-tetrazol-5-ilo; o

cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y ambos X^{6} son independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) se pueden unir opcionalmente, y, junto con el átomo al cual los dos grupos X^{6} están unidos, forman un anillo de 4 a 9 miembros que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX^{7};

X^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente por hidroxilo; y

m en cada caso es independientemente 0, 1 ó 2;

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferentemente 2-amino N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxoetil]-isobutiramida, L-tartrato) y

2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferentemente la sal de ácido tartárico (L)-(+)- de 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-il metil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida), tropisetrona, mosaprida y itoprida.

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La presente invención proporciona un procedimiento tal que comprende además administrar una hormona de crecimiento recombinante o un secretagogo de hormona de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento, IGF-1 e IGF-II.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para estimular el tránsito gastrointestinal en un paciente, que comprende administrarle al mismo una cantidad efectiva de un secretagogo de hormona de crecimiento estimulante del tránsito gastrointestinal.

Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el secretagogo de hormona de crecimiento es un secretagogo de hormona de crecimiento oralmente activo. Más particularmente aún, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el secretagogo de hormona de crecimiento se administra oralmente.

Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el secretagogo de hormona de crecimiento es un secretagogo de hormona de crecimiento no peptidilo.

Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el paciente es un ser humano.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para estimular el tránsito gastrointestinal en un paciente, que comprende administrarle al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, estimulante del tránsito gastrointestinal, en el que las variables son como se definieron anteriormente. Más preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el compuesto es de fórmula I-A donde las variables son como se definieron anteriormente.

Más preferentemente incluso, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el compuesto se selecciona de los siguientes: 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, un profármaco de estos o una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o dicho profármaco; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3 c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, L-tartrato; 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-il metil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; la sal de ácido tartárico (L)-(+)- de 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metilpropionamida; 2-amino-N{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; y la sal de ácido tartárico (L)-(+)- de 2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-2-metil-propionamida.

La presente invención proporciona un procedimiento que comprende además administrar un agente procinético. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el agente procinético se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de cisaprida, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida.

La presente invención proporciona un procedimiento tal que comprende además administrar una hormona de crecimiento recombinante o un secretagogo de hormona de crecimiento, seleccionado del grupo que consiste en GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento, IGF-1 e IGF-II.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, emesis, estreñimiento y pseudo obstrucción de colon en un paciente, el cual comprende administrarle una cantidad de secretagogo de hormona de crecimiento efectiva para el tratamiento de la afección. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual la afección es enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis.

La presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, emesis, estreñimiento y pseudo obstrucción de colon en un paciente, el cual comprende administrarle una cantidad de un compuesto de fórmula, efectiva para el tratamiento de la afección, en el cual las variables son como se definieron anteriormente.

Más preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el compuesto es de fórmula I-A. Aún más preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento en el cual el compuesto se selecciona de los siguientes: 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco;2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxoetil]-isobutiramida, L-tartrato; 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-il metil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; la sal de ácido tartárico (L)-(+)- de 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida; 2-amino-N{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; y la sal de ácido tartárico (L)-(+)- de -amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-2-metil-propionamida.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, o tautómero del mismo, como se definió anteriormente; y un compuesto adicional útil para el tratamiento de una afección, seleccionada del grupo que consiste en enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, emesis, estreñimiento y pseudo obstrucción de colon. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición en la que la afección es enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis.

La presente invención proporciona una composición en la que el compuesto adicional es un agente procinético. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición en la que el agente procinético se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de cisaprida, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida.

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Finalmente, la presente invención proporciona un kit para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, emesis, estreñimiento y pseudo obstrucción de colon, en el que el kit comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, o un tautómero del mismo, como se definió anteriormente.

b) una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, emesis, estreñimiento y pseudo obstrucción de colon, y:

c) un contenedor.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a un procedimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal que comprende la administración de un secretagogo de hormona de crecimiento. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I. En vista de su capacidad para estimular la motilidad gastrointestinal (GI), los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para normalizar o mejorar el tránsito gástrico y/o intestinal y/o vaciamiento en sujetos que sufren de una peristalsis disminuida del estómago y/o del intestino delgado y/o intestino grueso, especialmente, del estómago y el intestino delgado. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades de motilidad GI deficiente como enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia (por ejemplo, diabética y post quirúrgica), emesis (por ejemplo, la causada por agentes de quimioterapia para el cáncer), e íleo postoperatorio. Los compuestos de la presente invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de enfermedades como enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, emesis e íleo postoperatorio.

En la presente invención, se prefiere que el paciente sea un ser humano y es aplicable tanto para personas jóvenes como ancianas.

El compuesto útil en la presente invención se puede utilizar solo o en combinación con uno o más secretagogos de la hormona de crecimiento o con uno o más agentes que se sabe son beneficiosos para la motilidad GI deficiente. Los compuestos útiles en la presente invención y el otro agente se pueden coadministrar, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar en combinación con otros compuestos conocidos en la técnica como agentes procinéticos.

La solicitud de patente internacional, publicación No. WO 97/24369, describe compuestos que tienen la fórmula estructural que figura a continuación, designada aquí como Fórmula II:

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en el que los diversos sustituyentes son como se define en WO 97/24369. Dichos compuestos se preparan de conformidad con lo que se divulga en esta. 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, que tiene la siguiente estructura:

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y 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida, que tiene la siguiente estructura:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentran dentro del alcance de la divulgación de la solicitud de patente internacional, publicación número WO 97/24369.

El compuesto más preferido de este segundo grupo que se puede emplear en la presente invención se identifica con el siguiente nombre y estructura: 2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-2-metil-propionamida,

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Este compuesto está dentro del alcance de la divulgación de la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 98/58947, y se lo puede preparar como se describe en los ejemplos cinco y seis de esta.

Un tercer grupo representativo de secretagogos de hormona de crecimiento se establece en la solicitud de patente europea publicada 0995748, en el que se divulgan ciertos secretagogos de hormona de crecimiento de la fórmula estructural anterior, que en la presente se designa como fórmula III, y su uso para el tratamiento o prevención de la fragilidad musculoesquelética incluida la osteoporosis.

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En la patente estadounidense No. 5,206,235, se establece un cuarto grupo de secretagogos de hormona de crecimiento que tienen la siguiente estructura:

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en el que los diversos sustituyentes son como se define en la patente estadounidense No. 5,206,235. Dichos compuestos se preparan de conformidad con lo que se divulga en esta.

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Los compuestos más preferidos en este cuarto grupo se identifican con las siguientes estructuras:

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En la patente estadounidense No. 5,283,241, se establece un quinto grupo de secretagogos de hormona de crecimiento que se incorpora a la presente a modo de referencia, y que tiene la siguiente fórmula estructural:

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en el que los diversos sustituyentes son como se define en la patente estadounidense No. 5,283,241. Dichos compuestos se preparan de conformidad con lo que se divulga en esta.

En la solicitud de patente internacional No. WO 97/41879, se divulga un sexto grupo representativo de secretagogos de hormona de crecimiento, como compuestos que tienen las siguientes fórmulas estructurales:

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en el que los diversos sustituyentes son como se define en WO 97/41879.

Dichos compuestos se preparan de conformidad con lo que se divulga en esta. Los compuestos más preferidos de este sexto grupo que se pueden emplear en la presente invención se identifican con la siguiente estructura:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular, la sal metanosulfonato.

En la patente estadounidense No. 5,492,916 se divulga un séptimo grupo representativo de secretagogos de hormona de crecimiento, como compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural:

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en el que los diversos sustituyentes son como se define en la patente estadounidense No. 5,492,916. Dichos compuestos se preparan de conformidad con lo que se divulga en la misma.

Todos los compuestos identificados anteriormente se pueden preparar mediante procedimientos divulgados en las publicaciones citadas. En la técnica, particularmente en las referencias citadas en la presente, se pueden encontrar descripciones completas de la preparación de los compuestos que se pueden emplear en la presente invención.

Los compuestos de fórmula I que se utilizan en los procedimientos de la presente invención tienen todos al menos un centro asimétrico, como lo indica, por ejemplo, el asterisco en la fórmula estructural I-A anterior. Puede haber otros centros asimétricos adicionales presentes en los compuestos de fórmula I, en función de de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos estos isómeros ópticos, por separado, isómeros ópticos puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de estos, estén incluidos en el alcance de los procedimientos y combinaciones de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco, se ha hallado que la estereoquímica absoluta del isómero más activo y por lo tanto más preferido, se muestra en la fórmula I-A que figura a continuación:

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Con el sustituyente R^{4} como hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico corresponde a la configuración en un D-aminoácido. En la mayoría de los casos esto también se designa.

Un compuesto dentro del alcance de la presente invención puede existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.

También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquello que incorporan isótopos radioactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o tejido del sustrato. Los isótopos tritiados, es decir; ^{13}H, y carbono-14; es decir ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad para prepararse y detectarse. Además, la sustitución por isótopos más pesados como deuterio, es decir ^{2}H, puede lograr ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, el aumento de la vida media in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por lo tanto, se la puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos que se divulgan en los esquemas y/o ejemplos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

La aplicación particular de los secretagogos de hormona de crecimiento en la presente invención proporciona beneficios inesperados relativos a la administración de hormonas de crecimiento exógenas. En particular, los secretagogos de hormona de crecimiento aumentan la liberación pulsátil normal de la hormona de crecimiento endógena y por lo tanto es más probable reproducir el patrón natural de la liberación de hormona de crecimiento endógena (ver J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 4249-4257, 1996). Los secretagogos de la hormona de crecimiento que son oralmente activos también tienen el beneficio de ser capaces de administrarse oralmente, antes que solamente por vía intravenosa, intraperitoneal o subcutánea. La ventaja de este procedimiento es que, en comparación con las inyecciones de la hormona de crecimiento, proporciona un perfil pulsátil similar al fisiológico de la liberación de hormona de crecimiento desde la glándula pituitaria.

El término "paciente" significa animales, como seres humanos, mascotas como perros, gatos y caballos, y ganado como vacunos, cerdos y ovejas. Los pacientes particularmente preferidos son mamíferos, incluidos machos y hembras, siendo los seres humanos incluso más preferidos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que una sustancia o mezcla de sustancias debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el paciente.

Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina una enfermedad o afección particular, o impide o demora el comienzo de una enfermedad o afección.

Para el uso de conformidad con la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas a los efectos de su administración. Un compuesto se puede administrar solo o en combinación, por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y se lo puede formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.

Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y para las mascotas las formas de dosificación sólida incluyen una mezcla con ración y formas masticables. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos y combinaciones de esta invención se pueden mezclar con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es común en la práctica, sustancias adicionales además de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

En el caso de las formas masticables, la forma de dosificación puede incluir agentes saborizantes y odorizantes.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y agentes edulcorantes, saborizantes y odorizantes.

Las preparaciones de conformidad con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, o emulsiones. Los ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables como etil oleato. Dichas formas de dosificación pueden contener también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. También se pueden elaborar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril u otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que contienen, además de la sustancia activa, excipientes como manteca de cacao o una cera para supositorios. Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.

La dosificación de ingredientes activos en las composiciones, los procedimientos y combinaciones de la presente invención pueden variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingredientes activos sea tal que se obtenga una forma de dosificación apropiada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administraron niveles de dosificación entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal diario a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un gama preferida de dosificación en seres humanos es entre 0,01 está comprendida 5,0 mg/kg de peso corporal diario, que se puede administrar como una dosis única o dividir en múltiples dosis.

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Una gama preferida de dosificación en animales no humanos es entre 0,01 y 10,0 mg/kg de peso corporal diario que se puede administrar como una dosis única o dividir en múltiples dosis. Una gama más preferida de dosificación en animales no humanos es entre 0,1 y 5 mg/kg de peso corporal diario que se puede administrar como una dosis única o dividir en múltiples dosis.

Cuando se utiliza sal de tartrato u otra sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos mencionados, en la presente invención, los expertos podrán calcular las cantidades de dosis efectivas calculando el peso molecular de la forma de sal y realizando promedios estequiométricos simples.

Además, la presente invención incluye dentro de su alcance, el uso de un compuesto de conformidad con la presente invención, solo o en combinación con un secretagogo de hormona de crecimiento, como a los que se hace referencia en la presente, incluidos los péptidos de liberación de hormona de crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 (descritos en la patente estadounidense No. 4,411,890 y las solicitudes de patente internacional, publicaciones Nos. WO 89/07110, WO 89/07111), GHRP-2 (descrito en la WO 93/04081) y B-HT920, así como hexarelina y hormona de liberación de hormona de crecimiento (G HRH, también designada GRF) y sus análogos, hormona de crecimiento y sus análogos y somatomedinas incluidas IGF-I e IGF-II, o en combinación con otros agentes terapéuticos, como agonistas \alpha-adrenérgicos como clonidina o agonistas serotonina 5-HT1D como sumatriptán o agentes que inhiben la somatostatina o su liberación como fisostigmina y piridostigmina. Preferentemente, el compuesto se puede utilizar en combinación con el factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento IGF-1 ó IGF-II.

Los procedimientos para obtener péptidos de liberación de hormona de crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 se describen en las patentes estadounidenses Nos. 4,411, 890 y en las publicaciones de patentes PCT WO 89/07110, WO 89/07111, los procedimientos para obtener el péptido GHRP-2 de liberación de hormona de crecimiento se describen en la publicación de patente PCT WO 93/04081, y los procedimientos para obtener hexarelina se describen en J. Endocrin. Invest., 15 (Suppl. 4), 45 (1992).

Además, la presente invención incluye dentro de su alcance, el uso de una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la presente invención en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.

Los entendidos en la técnica sabrán que se pueden utilizar otros compuestos para estimular la motilidad gastrointestinal (ver R. Faghin et al., Drugs of the Future, 23(8): 861-872 (1998); R. Faghih et al., J. Med. Chem., 41: 3402-3408 (1998); H.A. Kirst, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(2): 111-120 (1998) que se incorporan en esta memoria a modo de referencia). Las combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de las cuales han sido mencionados en la presente, con un compuesto de la presente invención traerá propiedades adicionales, complementarias, y a menudo sinérgicas, para aumentar las propiedades deseables de estos varios agentes terapéuticos. Otros agentes procinéticos terapéuticos, que son agentes terapéuticos útiles para aumentar la motilidad gastrointestinal, incluyen, por ejemplo, monohidrato de cisaprida, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida.

En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y el/los otro/s agente/s terapéutico/s puede/n estar presente/s independientemente en los rangos de 0,01 a 1 vez los niveles de dosis que son efectivos cuando estos compuestos se utilizan solos.

Generalmente, las dosificaciones diarias individuales para estas combinaciones pueden ir desde aproximadamente un quinto de la dosificación clínica mínimamente recomendada hasta los niveles máximos recomendados para las entidades cuando se las administra individualmente. Estos rangos de dosis se pueden ajustar en una base de unidad según sea necesario para permitir dosificaciones diarias divididas y, como se mencionó anteriormente, la dosis variará en función de de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, las dietas especiales y otros factores.

Estas combinaciones se pueden formular en composiciones farmacéuticas según se conoce en la técnica y según se expone en la presente. Puesto que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; y un segundo agente terapéutico según se describe en la presente. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, como por ejemplo una botella dividida o un paquete sellado. Sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un único recipiente sin divisiones. Generalmente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico tratante desea una valoración de los componentes individuales de la combinación.

Un ejemplo de un kit así es el llamado blíster. Los blisteres son conocidos en la industria de los envasados y se utilizan ampliamente para envasar formas de unidades de dosis farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blisteres generalmente consisten en una hoja de un material relativamente rígido cubierta por una lámina de un material plástico preferentemente transparente.

Durante el procedimiento de envasado, se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se desea envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la hoja de material relativamente dura se sella contra la lámina plástica, del lado de la lámina que se encuentra opuesta a la dirección en la que se formaron las ranuras. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la lámina plástica y la hoja. Preferentemente, la fuerza de la hoja es tal que se pueden retirar los comprimidos o cápsulas del blíster, aplicando presión manualmente en las ranuras, abriendo así una abertura en la hoja en el lugar de la ranura. Luego se puede retirar el comprimido o cápsula por dicha abertura.

Puede ser deseable proporcionar una ayuda memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, en el que los números se corresponden con los días del régimen en los cuales se debería ingerir la forma de dosificación indicada. Otro ejemplo de tal ayuda memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como se indica a continuación "Primera semana, lunes, martes, ..., etc... Segunda semana, lunes, martes, ...",
etc. Otras variaciones de ayuda memorias serán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o cápsula única o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un día determinado. Además, una dosis diaria de un segundo agente terapéutico como se describe en la presente, puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria de un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El ayuda memoria debería reflejar esto.

En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una por vez, en el orden en que se espera que se utilicen. Preferentemente, el dispensador está equipado con un ayuda memoria, a los efectos de facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de un ayuda memoria de este tipo, es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un ayuda memoria de este tipo es un microchip de memoria con baterías, acoplado a un lector de cristal líquido o señal recordatoria audible que, por ejemplo, indica la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerde cuando se debe tomar la próxima dosis.

La utilidad de los compuestos aquí descritos en los procedimientos de la presente invención se demuestra por su actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación.

Ensayo para estimular la liberación de hormona de crecimiento de pituicitos de rata

Los compuestos que tienen la capacidad de estimular la secreción de la hormona de crecimiento se identifican utilizando el siguiente protocolo. Esta prueba también es útil para comparar con los estándares para determinar los niveles de dosificación.

Se aíslan células de pituitarias de ratas Wistar machos de 6 semanas de edad. Después de la decapitación, se retiran los lóbulos pituitarios anteriores y se los coloca en una solución salina balanceada de Hank, estéril, con calcio o magnesio (HBSS). Se desmenuzan finamente los tejidos y se los somete a dos ciclos de dispersión enzimática mecánica, utilizando 10 U/mL de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis, Missouri) en HBSS. Se agita la mezcla de tejido-enzima en una matriz de agitación a 30 rpm en un 5% de atmosfera de CO_{2} a 37ºC durante 30 min, con trituración manual después de 15 min. y 30 min. utilizando una pipeta de 10-mL. Se centrifuga esta mezcla a 200 x g durante 5 min. Se agrega suero de caballo (concentración final, 35%) al sobrenadante para neutralizar el exceso de proteasa. Se vuelve a suspender el gránulo en proteasa fresca (10 U/mL), se agita durante 30 min más aproximadamente bajo las condiciones anteriores, y se tritura manualmente, en última instancia a través de una aguja de calibre 23. De nuevo, se agrega suero de caballo (concentración final, 35%), luego se combinan células de ambos extractos, granulados (200 x g durante 15 min. aproximadamente), se vuelven a suspender en medio de cultivo (Medio esencial Dulbecco modificado (D-MEM) complementado con 4,5 g/L de glucosa, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos no esenciales, 100 U/mL de nistatina y 50 mg/mL de gentamicina sulfato, Gibco, Grand Island, New York) y se cuentan. Se coloca las células en placas a razón de 6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en platos Costar TM (Cambridge, Massachusetts) de 48 pocillos y se las cultiva durante 3-4 días en medio de
cultivo.

Poco antes de realizar un ensayo de secreción de hormona de crecimiento, se enjuagan dos veces los pocillos con medio de liberación, luego se los equilibra durante 30 minutos en medio de liberación (D-MEM tamponado con 25 mM de Hepes, pH 7,4 y que contiene un 0,5% de albúmina de suero bovino a 37ºC). Se disuelven las composiciones de prueba en DMSO y luego se las diluye en medio de liberación precalentado. Los ensayos generalmente se realizan por cuadriplicado. El ensayo se inicia agregando 0,5 mL de medio de liberación (con compuesto de prueba o vehículo) en cada pocillo de cultivo. La incubación se realiza a 37ºC durante 15 minutos, luego se finaliza retirando el medio de liberación, que se centrifuga a 2000 x g durante 15 minutos para retirar el material celular. Las concentraciones de hormona de crecimiento de rata en los sobrenadantes se determinan mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar que se describe a continuación.

Ensayo de liberación de hormona de crecimiento estimulada exógenamente en la rata, después de la administración intravenosa de los compuestos de prueba

Se aclimatan ratas Sprague-Dawley de veintiún días (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) a condiciones de vivero locales (24ºC, ciclo de 12 hr de luz, 12 hr de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de probar los compuestos de esta invención. Se les permite a las ratas el acceso a agua y a una dieta comercial granulada (Agwasy Country Food, Syracuse NY) a voluntad.

El día del experimento, los compuestos se disuelven de prueba en un vehículo que contiene un 1% de etanol, 1 mM de ácido acético y un 0,1% de albúmina de suero bovino en solución salina. Cada prueba se realiza en tres ratas. Se pesan las ratas y se las anestesia mediante inyección intraperitoneal de sodio pentobarbital (Nembutol®, 50 mg/kg de peso corporal). Catorce minutos después de la administración de la anestesia se toma una muestra de sangre cortando la punta de la cola y juntando la sangre en un tubo microcentrífugo (muestra de sangre inicial, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la administración de la anestesia, se suministra un compuesto de prueba mediante inyección intravenosa en la vena de la cola, con un volumen de inyección total de 1 mL/kg de peso corporal. Se toman muestras adicionales de sangre de la cola a los 5, 10 y 15 minutos después de la administración de un compuesto de esta invención. Las muestras de sangre se mantienen en hielo hasta la separación del suero mediante centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). Se almacena el suero a -80ºC hasta que se realiza la determinación del suero de la hormona de crecimiento mediante radioinmunoensayo.

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Medición de la hormona de crecimiento de rata

Las concentraciones de hormona de crecimiento en ratas se determinan mediante un radioinmunoensayo de doble anticuerpo utilizando una preparación de referencia de hormona de crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y un antisuero de hormona de crecimiento de rata criado en monos (NIDDK-antirGH-S-5) obtenido de Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA). La hormona de crecimiento de rata adicional (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) se yoda a una actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug mediante el procedimiento de cloramina T para utilizar como rastreador. Se obtienen complejos inmunes agregando antisuero de cabra al IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, MW 10,000-20,000 a una concentración final del 4,3%; la recuperación se logra mediante centrifugación de conformidad con procedimientos conocidos por los entendidos en la técnica. Este ensayo tiene un intervalo de trabajo de 0,08-2.5 \mug de hormona de crecimiento de rata por tubo.

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Evaluación de la liberación de hormona de crecimiento en el perro después de la administración oral

En el día de la dosificación, se pesa la dosis apropiada de compuesto de prueba y se la disuelve en agua. Las dosis se suministran a un volumen de 0,5-3 mL/kg mediante alimentación forzada oral a 2-4 perros por cada régimen de dosificación. Se recogen muestras de sangre (5 mL) de la vena yugular mediante venopunción directa antes de la dosis y a 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis, utilizando vacutainers de 5 mL que contienen heparina de litio. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta su análisis.

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Medición de la hormona de crecimiento canina

Las concentraciones de hormona de crecimiento canina se determinan mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar utilizando hormona de crecimiento canina (antígeno de la yodación y la preparación de referencia AFP-1983B) y antisuero de hormona de crecimiento canina criado en monos (AFP-21452578) obtenido de Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA). El rastreador se produce mediante yodación de la cloramina T de la hormona de crecimiento canina a una actividad específica de 20-40 \muCi/\mug. Se obtienen complejos inmunes agregando antisuero de cabra al IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, MW 10,000-20,000 a una concentración final del 4,3%; la recuperación se logra mediante centrifugación de conformidad con procedimientos conocidos por los entendidos en la técnica. Este ensayo tiene un rango de trabajo de 0,08-2,5 \mug de hormona de crecimiento de canina/tubo.

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Evaluación de los niveles de hormona de crecimiento canina y de factor-1 de crecimiento similar a la insulina en el perro después de la administración oral crónica

Los perros reciben compuestos de prueba diariamente ya sea durante 7 ó 14 días. Cada día de la dosificación, se pesa la dosis apropiada de compuesto de prueba y se la disuelve en agua. Las dosis se suministran a un volumen de 0,5-3 ml/kg mediante alimentación forzada a 5 perros para cada régimen de dosificación. Las muestras de sangre se recogieron en los días 0, 3, 7, 10 y 14. Las muestras de sangre (5 ml) se obtienen mediante venopunción directa de la vena yugular antes de administrar la dosis, 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración en los días 0, 7 y 14 utilizando vacutainers de 5 ml que contienen heparina de litio durante la determinación de la hormona de crecimiento. Además, se extrae sangre antes de administrar la dosis y 8 horas después de la dosificación en los días 3 y 10 para la determinación del IGF-I. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta su análisis.

Se extraen las muestras de plasma con etanol ácido (0,25 HCl en 90% de etanol), se las centrifuga, después se neutraliza el sobrenadante con tris[hidroximetil]amino-metano (su nombre registrado es TRIZMA base, fabricado por Sigma Chemical Co.) antes de determinar la concentración de IGF-I utilizando el kit de extracción de IGF-I del Nichols Institute(San Juan Capistrano, CA).

Tránsito gastrointestinal en ratas

Se le coloca cubre colas a ratas Sprague-Dawley CD machos (175-225 gramos) para impedir la coprofagia y se las deja en ayuno durante la noche. Al día siguiente se les da oralmente ya sea un vehículo (agua, 5 ml/kg) o una solución del compuesto de prueba en agua en dosis de 0,1, 0,5, 1 ó 5 mg/kg p.o. Quince minutos después, se le da a las ratas 1,0 ml de una solución de leche evaporada que contiene 20.000 cpm de ^{51}Cr como cromato de sodio.

Se sacrifican las ratas 20 minutos después de administrarles el marcador radioactivo. Se ligan las uniones gastroesofágica, pilórica e ileocecal, se retira el estomago y se divide el intestino delgado en 10 tramos iguales. Se mide la radioactividad del estomago y cada tramo de intestino con un contador gama. Se determina el vaciamiento gástrico para cada rata comparando la cantidad de radioactividad en el intestino en relación con el total en el intestino más el estómago. Además, se utiliza el centro geométrico de la distribución del marcador radioactivo para medir la tasa de tránsito total a través del estómago e intestino. El centro geométrico se calcula como: \sum((fracción de ^{51}Cr por segmento) x (número de segmento)). Para estos cálculos, el estómago es el segmento número 0 mientras que los diez segmentos de intestino se numeran del 1 al 10. Por lo tanto, un centro geométrico de 0,0 indicaría que la carga entera de ^{51}Cr ha permanecido en el estómago.

Se comparan los resultados de las ratas tratadas con compuestos de prueba y las ratas tratadas con vehículos, utilizando ANOVA de una vía y prueba de Dunnett para hacer comparaciones múltiples simultáneas. Se evalúa el efecto de los compuestos de prueba en el tránsito gastrointestinal, midiendo el vaciamiento gástrico y el centro geométrico de distribución de un marcador radioactivo administrado oralmente.

A una dosis de 0,1 mg/kg, el primer compuesto, 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, no tuvo ningún efecto en el tránsito gastrointestinal. En dosis de 0,5, 1,0, y 5,0 mg/kg, el primer compuesto de prueba aumentó el vaciamiento gástrico en un 25%, 45%, y 49%, respectivamente (ver la Tabla 1 debajo). Un nivel de vaciamiento gástrico mayor a un 90%, como se vio después de las dosis de 1 mg/kg y 5 mg/kg (92% y 94%, respectivamente), se considera máximo. El aumento de los centros geométrico (una medida del tránsito a través tanto del estómago como del intestino delgado) fue del 39% a 0,5 mg/kg, 67% a 1 mg/kg y 68% a 5 mg/kg.

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TABLA 1 Efecto del primer compuesto de prueba oral en el tránsito gastrointestinal en ratas

Se administró una solución con ^{51}Cr a ratas, 15 minutos después de administrarles oralmente el primer compuesto de prueba o agua. Veinte minutos después, se midió la radioactividad del estómago y del intestino delgado dividido en diez segmentos iguales. Vaciamiento gástrico = % del total de ^{51}Cr en el intestino; centro geométrico = \sum((fracción de ^{51}Cr por segmento) x (número de segmento)). La información que se muestra es la media del error estándar de la media. (\pmSEM)

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Una dosis oral de 0,1 mg/kg del segundo compuesto de prueba, 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metilpropionamida, no tuvo ningún efecto en el tránsito gastrointestinal. Las dosis de 0,5, 1 y 5 mg/kg aumentaron tanto el vaciamiento gástrico como el transporte a través del tracto GI superior. En dosis de 0,5, 1,0, y 5,0 mg/kg, el segundo compuesto de prueba aumentó el vaciamiento gástrico en un 21%, 37%, y 34%, respectivamente (ver la Tabla 2 debajo). El aumento de los centros geométrico (una medida del tránsito a través tanto del estómago como del intestino delgado) fue del 37% a 0,5 mg/kg, el 50% a 1 mg/kg y el 42% a 5 mg/kg.

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TABLA 2 Efecto del segundo compuesto de prueba oral en el tránsito gastrointestinal en ratas

Se administró una solución con ^{51}Cr a ratas, 15 minutos después de administrarles oralmente el segundo compuesto de prueba o agua. Veinte minutos después, se midió la radioactividad del estómago y del intestino delgado dividido en diez segmentos iguales. Vaciamiento gástrico = % del total de ^{51}Cr en el intestino; centro geométrico = \sum((fracción de ^{51}Cr por segmento) x (número de segmento)). La información que se muestra es la media del error estándar de la media. (\pmSEM)

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Claims

1. El uso de un secretagogo de la hormona de crecimiento para la preparación de un medicamento, para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de:

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida;

2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

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2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en el que el secretagogo de hormona de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en:

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, L-tartrato.

2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida; y

la sal de ácido tartárico L-(+) de 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.

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3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 que comprende además un agente procinético que se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de cisaprida, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 que comprende además una hormona de crecimiento recombinante o un secretagogo de hormona de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, hexarelina, factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento, IGF-I e IGF-II.