ES2333429T3

ES2333429T3 - Dispositivos medicos antimicrobianos.

Info

Publication number: ES2333429T3
Application number: ES04741077T
Authority: ES
Inventors: Yongxing Qiu; John Martin Lally
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-07-16
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2010-02-22
Anticipated expiration: 2024-07-15
Also published as: ZA200510130B; DK1648534T3; MXPA06000611A; US20130224309A1; US20130228943A1; ATE442871T1; EP1648534B2; EP1648534A1; BRPI0411983A; US8425926B2; JP4624350B2; CN1822867A; JP2009500645A; CA2530041C; DE602004023201D1; US20050013842A1; NO20060749L; AU2004262891B2; AU2004262891A1; EP1648534B1

Abstract

Un método para fabricar un dispositivo médico antimicrobiano, que comprende las etapas de: (a) formar una dispersión polímerizable que comprende nanopartículas de plata y que tienen estabilidad de por lo menos 60 minutos, donde la etapa de formación de la dispersión polimerizable se llevó a cabo de acuerdo con un proceso seleccionado del grupo consistente de: (i) añadir una cantidad deseada de una sal de plata soluble en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y un monómero vinílico capaz de reducir los cationes plata, (ii) añadir al menos un agente reductor biocompatible en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal soluble de plata, y (iii) obtener primero una solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas y entonces directamente dispersar una cantidad deseada de la solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de las nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas en una composición fluida polímerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano, (b) Introducir una cantidad de la dispersión polímerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y (c) Polimerizar la dispersión polímerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

Description

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Dispositivos médicos antimicrobianos.

La presente invención se relaciona en general con métodos para producir un dispositivo médico antimicrobiano que tiene nanopartículas de plata distribuidas en el mismo.

Antecedentes

Los lentes de contacto están expuestos frecuentemente a uno o más microorganismos durante su uso, almacenamiento y manipulación. Pueden proporcionar superficies sobre las cuales los microorganismos pueden adherirse y luego proliferar para formar una colonia. La adherencia microbiana y la colonización de los lentes de contacto pueden permitir que los microorganismos proliferen y sean retenidos sobre la superficie ocular por períodos prolongados y por lo tanto pueden causar la infección u otros efectos deletéreos sobre la salud ocular del ojo en el cual se usa el lente. Por lo tanto, es deseable realizar diversos esfuerzos para minimizar y/o eliminar el potencial para la adhesión y colonización por parte de los microorganismos de los lentes de contacto.

Se han hecho muchos intentos para desarrollar dispositivos médicos antimicrobianos. Se han propuesto dos modalidades. Una modalidad es incorporar compuestos antimicrobianos en una composición polimérica para moldear un lente de contacto. Por ejemplo Chalkley et al. en Am. J. Ophthalmology 1966, 61:866-869, divulgó que se incorporaron agentes germicidas en lentes de contacto. La patente de los Estados Unidos No. 4,472,327 divulga que pueden añadirse agentes antimicrobianos al monómero antes de la polimerización y asegurarse en la estructura polimérica del lente. La patente de los Estados Unidos No. 5,358,688 y 5,536,861 divulgan que pueden fabricarse lentes de contacto que tienen propiedades antimicrobianas a partir de grupos amonio cuaternarios que contienen polímeros de organosilicona. La solicitud de patente Europea EP 0604369 divulga que los lentes de contacto resistentes al depósito pueden fabricarse a partir de copolímeros hidrofílicos que están basados en metacrilato de 2-hidroxietilo y con monómeros que contienen una unidad estructural de amonio cuaternario. Otro ejemplo es un material para lentes oculares, divulgado en la solicitud de patente Europea EP 0947856A2, el cual comprende un polímero que contiene un grupo fosfonio cuaternario. Un ejemplo adicional es la patente de los Estados Unidos No. 5,515,117 que divulga lentes de contacto y estuches para lentes de contacto hechos a partir de materiales que comprenden materiales poliméricos y componentes antimicrobianos efectivos. Un ejemplo aún adicional es la patente de los Estados Unidos No. 5,213,801 que divulga lentes de contacto hechos a partir de materiales que comprenden un hidrogel y una cerámica antimicrobiana que contiene por lo menos un metal seleccionado de Ag, Cu y Zn.

La WO-A-02/062402 divulga lentes de contacto antimicrobianos y métodos para hacerlos. Los lentes de contacto están hechos a partir de hidrogeles de silicona, por ejemplo, lenefilcon A, y tienen partículas de plata dispersas uniformemente en el mismo.

La KR-A-200303090 en su resumen divulga un método para producir un nanocompuesto de un poliéster insaturado que contiene nanopartículas de plata.

La otra modalidad para hacer dispositivos médicos antimicrobianos es conformar recubrimientos antimicrobianos, que contienen agentes antimicrobianos lixiviables o enlazados de manera covalente sobre dispositivos médicos. Los recubrimientos antimicrobianos que contienen agentes antimicrobianos lixiviables no pueden ser capaces de proporcionar una actividad antimicrobiana durante el período de tiempo cuando se utilizan en el área del cuerpo humano. En contraste, el recubrimiento antimicrobiano que contiene agentes antimicrobianos enlazados de manera covalente puede proveer una actividad antimicrobiana durante un período de tiempo relativamente más largo. Sin embargo, los compuestos antimicrobianos en tales recubrimientos pueden exhibir una actividad disminuida cuando se compara la actividad de los compuestos antimicrobianos correspondientes no enlazados en solución, a menos que sean asistidos por una ruptura hidrolítica bien de los compuestos antimicrobianos enlazados o del recubrimiento mismo. Al igual que la modalidad descrita más arriba, el recubrimiento antimicrobiano no puede ser capaz de proporcionar propiedades de superficie deseadas tales como hidrofilicidad y/o lubricidad y también puede tener efectos adversos sobre las propiedades

\hbox{generales deseadas de un dispositivo médico (por 
ejemplo, la permeabilidad al oxígeno de un lente de
contacto).}

Actualmente, se han propuesto una amplia variedad de agentes antimicrobianos para usarse como recubrimientos para lentes de contacto (véase por ejemplo patente de los Estados Unidos No. 5,328,954). Los recubrimientos antimicrobianos ya conocidos incluyen antibióticos, lactoferrina, agentes quelatantes de metales, fenoles polihídricos sustituidos y no sustituidos, aminofenoles, alcoholes, derivados ácidos y de aminas, y compuestos que contienen grupos de amonio cuaternario. Sin embargo, tales recubrimientos antimicrobianos tienen desventajas y son insatisfactorios. El sobreuso de los antibióticos puede llevar a la proliferación de microorganismos resistentes al antibiótico. Otros recubrimientos pueden no tener una actividad antimicrobiana de amplio espectro, pueden producir toxicidad ocular o reacciones alérgicas, o puede afectar adversamente las propiedades de los lentes requeridas para asegurar la salud de la córnea y para proporcionar al paciente una buena visión y comodidad.

A pesar de los esfuerzos anteriores, no hay todavía lentes de contacto comercialmente viables, especialmente lentes de contacto de uso extendido, que exhiban actividades antimicrobianas durante un período largo de tiempo. Por lo tanto, existe aún una necesidad para el desarrollo de nuevos lentes de contacto que tengan una alta eficacia bactericida, un amplio espectro de actividades antimicrobianas, y mínimos efectos adversos sobre la salud ocular y comodidad del usuario. También hay una necesidad de lentes de contacto que tengan una alta eficacia bactericida, un amplio espectro de actividades antimicrobianas y efectos adversos mínimos sobre la salud y comodidad del usuario durante un período relativamente largo de tiempo de uso. Tales lentes de contacto pueden haber incrementado su seguridad como lentes de contacto de uso extendido que podrían proporcionar comodidad, conveniencia y seguridad.

Un objeto de la invención es proporcionar un método para producir un dispositivo oftálmico antimicrobiano que tenga una actividad antimicrobiana relativamente alta durante un período largo de tiempo cuando está siendo usado, acoplado con una alta permeabilidad al oxígeno y permeabilidad a los iones.

Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso efectivo en costos y eficiente para producir un dispositivo oftálmico antimicrobiano que tenga una actividad antimicrobiana relativamente alta durante un período largo de tiempo cuando está siendo usado, acoplado con alta permeabilidad al oxígeno y permeabilidad a los iones.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar un proceso efectivo en costes y eficiente para formar un recubrimiento antimicrobiano sobre un dispositivo médico, un dispositivo oftálmico antimicrobiano que tenga una actividad antimicrobiana relativamente alta durante un largo período de tiempo cuando está siendo usado, y una alta permeabilidad al oxígeno y una alta permeabilidad a los iones.

Resumen de la invención

Estos y otros objetivos de la invención son alcanzados mediante los diversos aspectos de la invención aquí descritos.

La invención, en un aspecto, proporciona un método para hacer un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de obtener una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano y un monómero vinílico capaz de reducir los cationes de plata; formar una dispersión polimerizable que comprende nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de por lo menos 60 minutos aproximadamente, donde las nanopartículas de plata son obtenidas adicionando una cantidad deseada de una sal soluble de plata en la composición fluida, introduciendo una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

La invención, en otro aspecto, proporciona un método para hacer un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de: obtener una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal soluble de plata; formar una dispersión polimerizable que comprende nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de por lo menos aproximadamente 60 minutos, donde las nanopartículas de plata se obtienen añadiendo en la composición fluida por lo menos un agente reductor biocompatible; introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

La invención, en aún otro aspecto, proporciona un método para hacer un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de obtener una solución de nanopartículas de plata estabilizada o nanopartículas de plata liofilizada estabilizada; dispersar directamente una cantidad deseada de la solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de las nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas en una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano para formar una dispersión polimerizable que tiene una estabilidad de por lo menos aproximadamente 60 minutos; introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

De acuerdo con lo anterior, la invención se relaciona con un método para hacer un dispositivo médico antimicrobiano, que comprende las etapas de:

(a): formar una dispersión polimerizable que comprende nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de por lo menos 60 minutos, donde la etapa de formación de la dispersión polimerizable se lleva a cabo de acuerdo con un proceso seleccionado del grupo consistente de:

(i): añadir una cantidad deseada de una sal de plata soluble en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y un monómero vinílico capaz de reducir los cationes de plata,

(ii): añadir por lo menos un agente reductor biocompatible en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal de plata soluble, y

(iii): obtener primero una solución de nanopartículas de plata estabilizada o nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas y luego dispersar directamente una cantidad deseada de la solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas en una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano.

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(b): introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y

(c): polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones actualmente preferidas. La descripción detallada es solamente ilustrativa de la invención y no limita el alcance de la invención, el cual es definido por las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas. Como será obvio para un experto en la técnica, pueden efectuarse muchas variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la divulgación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen los mismos significados que son entendidos comúnmente por una persona de experiencia normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. En general, la nomenclatura utilizada aquí y los procedimientos de laboratorio son bien conocidos y se emplean de manera común en la técnica. Se usan métodos convencionales para estos procedimientos, tales como los provistos en la técnica y diversas referencias generales. Cuando se proporciona un término en singular, los inventores también contemplan el plural de ese término. La nomenclatura utilizada aquí y los procedimientos de laboratorio descritos más abajo son bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Tal como se emplea a lo largo de la divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa se entenderán como que tienen los siguientes significados.

Un "dispositivo médico", tal como se usa aquí, se refiere a un dispositivo o a una parte del mismo que tiene una o más superficies que entran en contacto con tejido, sangre u otros fluidos corporales de pacientes en el curso de su operación o utilización. Dispositivos médicos a título de ejemplo incluyen: (1) dispositivos extracorporales para utilización en cirugía tales como oxigenadores de sangre, bombas sanguíneas, sensores de sangre, tubuladuras utilizadas para transportar sangre y similares que entran en contacto con la sangre que es retornada al paciente; (2) prótesis implantadas en un cuerpo humano o animal tales como injertos vasculares, injertos, cables para marcapasos, válvulas cardíacas y similares que son implantadas en vasos sanguíneos o en el corazón; (3) dispositivos para uso intravascular temporal tales como catéteres, alambres de guía y similares que son colocados en los vasos sanguíneos o en el corazón para propósitos de monitorización o reparación; (4) tejidos artificiales tales como piel artificial para pacientes quemados; (5) dentífricos, moldes dentales; (6) dispositivos oftálmicos; y (7) estuches o contenedores para almacenar dispositivos oftálmicos o soluciones oftálmicas.

Un "dispositivo oftálmico", tal como se usa aquí, se refiere a un lente de contacto (duro o suave), un lente intraocular, una capa córnea, otros dispositivos oftálmicos (por ejemplo, injertos, derivaciones para glaucoma o similares) utilizados sobre o alrededor del ojo o en la vecindad ocular.

"Biocompatible", como se usa aquí, se refiere a un material o superficie de un material que puede estar en contacto íntimo con tejido, sangre, u otros fluidos corporales de un paciente durante un período extendido de tiempo sin deteriorar significativamente el ambiente ocular y sin causar incomodidad significativa al usuario.

"Compatibilidad óptica", tal como se usa aquí, se refiere a un material o superficie de un material que puede estar en contacto íntimo con el ambiente ocular durante un período extendido de tiempo sin deteriorar significativamente el ambiente ocular y sin producir una incomodidad significativa en el usuario. Así, un lente de contacto oftálmicamente compatible no producirá hinchazón córnea significativa, se moverá adecuadamente sobre el ojo cuando se parpadee para promover un intercambio adecuado de lágrimas, no tendrá cantidades sustanciales de absorción de proteína o lípidos, y no producirá una incomodidad sustancial en el usuario durante el período de uso prescrito.

"Ambiente ocular", tal como se usa aquí, se refiere a fluidos oculares (por ejemplo fluidos lacrimales) y tejidos oculares (por ejemplo, la córnea) que pueden entrar en contacto íntimo con un lente de contacto utilizado para la corrección de la visión, administración de fármacos, curación de heridas, modificación del color de los ojos, u otras aplicaciones oftálmicas.

Un "hidrogel" se refiere a un material polimérico que puede absorber por lo menos 10% en peso de agua cuando está completamente hidratado. En general, un material de hidrogel se obtiene por polimerización o copolimerización de al menos un monómero hidrofílico en presencia de o en la ausencia de monómeros y/o macrómeros adicionales.

Un "hidrogel de silicona" se refiere a un hidrogel obtenido por copolimerización de una composición polimerizable que comprende por lo menos un monómero vinílico que contiene silicona o por lo menos un macrómero que contiene silicona.

"Hidrofílico," tal como se usa aquí, describe un material o poción de los mismos que se asociará más fácilmente con agua que con lípidos.

El término "fluidos" tal como se usa aquí indica que un material es capaz de fluir como un líquido.

Un "monómero" significa un compuesto de bajo peso molecular que puede ser polimerizado actínicamente o térmicamente o químicamente. Peso molecular bajo significa típicamente pesos moleculares promedio inferiores a 700 Daltons.

Tal como se usa aquí, "actínicamente" en referencia al curado o polimerización de composiciones o materiales polimerizables o de un material para formación de lentes significa que el curado (esto es, entrecruzamiento y/o polimerización) se lleva a cabo por irradiación actínica, tal como por ejemplo, radiación ultravioleta, radiación ionizada (por ejemplo rayos gama o irradiación con rayos X), irradiación con microondas, y similares. Los métodos de curado técnico o curado actínico son bien conocidos para una persona experta en la técnica. Los materiales que forman lentes son bien conocidos para una persona experta en la técnica.

Un "monómero vinílico", tal como se usa aquí, se refiere a un compuesto de bajo peso molecular que tiene un grupo etilénicamente insaturado y que puede ser polimerizado actínica o técnicamente. Peso molecular bajo significa típicamente pesos moleculares promedio de menos de 700 Daltons.

El término "grupo olefínicamente insaturado" se emplea aquí en un amplio sentido y se entiende que abarca cualquier grupo que contiene por lo menos un grupo >C=C<. Grupos etilénicamente insaturados a título de ejemplo incluyen sin limitaciones acriloilo, metacriloilo, alilo, vinilo, estirenilo, u otros grupos que contienen C=C.

Un "monómero vinílico hidrofílico" tal como se usa aquí, se refiere a un monómero vinílico que es capaz de formar un homopolímero que puede absorber por lo menos 10% en peso de agua cuando está completamente hidratado.

Un "monómero vinílico hidrófobo", tal como se usa aquí, se refiere a un monómero vinílico que es capaz de formar un homopolímero que puede absorber menos de 10% de peso en agua.

Un "macrómero" se refiere a un compuesto o polímero de peso molecular medio hasta alto que contiene grupos funcionales capaces de sufrir reacciones de polimerización/entrecruzamiento. Un peso molecular medio y alto significa típicamente pesos moleculares promedio mayores de 700 Daltons. Preferiblemente, un macrómero contiene grupos insaturados etilénicamente y puede ser polimerizado actínica o térmicamente.

"Peso molecular" de un material polimérico (incluyendo materiales monoméricos o macroméricos), tal como se usa aquí, se refiere a un peso molecular de número promedio a menos que se especifique otra cosa específicamente o a menos que las condiciones de la prueba indiquen otra cosa.

Un "polímero" se refiere a un polímero de partida el cual puede ser curado (por ejemplo, entrecruzado y/o polimerizado) actínicamente o térmicamente o químicamente para obtener un polímero entrecruzado y/o polimerizado que tiene un peso molecular mucho más alto que el polímero de partida. Un "prepolímero entrecruzable" se refiere a un polímero de partida que puede ser entrecruzado por radiación actínica para obtener un polímero entrecruzado que tiene un peso molecular mucho más alto que el polímero de partida.

"Modificación de superficie", tal como se usa aquí, significa que un artículo ha sido tratado mediante un proceso de tratamiento de superficie (o proceso de modificación de superficie), en el cual, por medio de contacto con un vapor o líquido, y/o por medio de aplicación de una fuente de energía (1) se aplica un recubrimiento a la superficie de un artículo, (2) especies químicas son adsorbidas sobre la superficie del artículo, (3) la naturaleza química (por ejemplo la carga electrostática) de los grupos químicos sobre la superficie de un artículo son alteradas, o (4) las propiedades de superficie de un artículo son modificados de otra manera. Procesos de tratamiento de superficie a título de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un tratamiento de superficie mediante energía (por ejemplo, un plasma, una carga eléctrica estática, irradiación u otra fuente de energía), tratamientos químicos, la inserción de monómeros hidrofílicos o macrómeros sobre la superficie de un artículo, y deposición capa-a-capa de polielectrolitos. Una clase preferida de procesos de tratamiento de superficie son procesos con plasma, en los cuales se aplica un gas ionizado a la superficie del artículo. Los gases en plasma y las condiciones de procesamiento son descritas más completamente en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,312,575 y 4,632,844. El gas de plasma es preferiblemente una mezcla de alcanos C_{1}-C_{8} y nitrógeno, oxígeno o un gas inerte.

"Recubrimiento LbL", tal como se usa aquí, se refiere a un recubrimiento que no está enlazado de manera covalente a un artículo, preferiblemente un dispositivo médico, y que se obtiene a través de una deposición capa-a-capa ("LbL") de materiales poliiónicos (o cargados) y/o no cargados sobre un artículo. Un recubrimiento LbL puede estar compuesto de una o más capas, preferiblemente una o más bicapas.

El término "bicapas" se emplea aquí en un amplio sentido y se pretende que abarque: una estructura de recubrimiento formada sobre un dispositivo médico aplicando alternativamente, en ningún orden particular una capa de un primer material poliiónico (o material cargado) y subsecuentemente una capa de un segundo material poliiónico (o material cargado) que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material polifónico (o el material cargado); o una estructura de recubrimiento formada sobre un dispositivo médico aplicando alternativamente, en ningún orden particular, una capa de un primer material polimérico cargado y una capa de un material polimérico no cargado o un segundo material polimérico cargado. Debe entenderse que las capas del primer y segundos materiales de recubrimiento (descritas más arriba) pueden ser intercaladas una con otra en la bicapa.

La formación de un recubrimiento LbL o sobre un dispositivo médico, en particular, un dispositivo oftálmico, puede lograrse de diversas maneras, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos normal No. 6,451,871 y en la patente pendiente de los Estados Unidos correspondiente a las solicitudes de patente de los Estados Unidos publicadas Nos. 2001-0045676, 2001-0048975 y 2004-067365. Una realización de proceso de recubrimiento involucra solamente etapas de recubrimiento por inmersión y enjuague por inmersión. Otra realización de proceso de recubrimiento involucra únicamente etapas de recubrimiento por aspersión y enjuague por aspersión. Sin embargo, un buen número de alternativas involucran diversas combinaciones de etapas de recubrimiento y enjuague por aspersión e inmersión que pueden ser diseñadas por una persona que tenga práctica ordinaria en la
técnica.

Un dispositivo médico que tenga un material de núcleo y un recubrimiento LbL, que comprende por lo menos una capa de un material polimérico cargado y una capa de un material polimérico no cargado que puede ser unida de manera no covalente al material polimérico cargado, puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la solicitud copendiente de los Estados Unidos publicada No. 2004-0067365, titulada "Dispositivo médico recubierto por LbL y método para fabricar el mismo", presentada el 11 de Septiembre de 2002.

Un "policuat" tal como se usa aquí, se refiere a un compuesto que contiene un grupo amonio cuaternario polimérico.

Tal como se usa aquí, un "material poliiónico" se refiere a un material polimérico que tiene una pluralidad de grupos cargados, tales como polielectrolitos, polímeros conductores dopados tipo p- y n-. Los materiales policatiónicos (que tienen cargas positivas) y polianiónicos (que tienen cargas negativas).

Un "dispositivo médico antimicrobiano", tal como se usa aquí, se refiere a un dispositivo médico que exhibe por lo menos una reducción en 5 veces (\geq80% de inhibición), preferiblemente al menos una reducción de una escala logarítmica (\geq90% de inhibición), más preferiblemente por lo menos una reducción de dos escalas logarítmicas (\geq99% de inhibición), de microorganismos viables.

Un "agente antimicrobiano" tal como se usa aquí, se refiere a un producto químico que es capaz de hacer disminuir o eliminar o inhibir el crecimiento de microorganismos de manera tal como es conocido el término en la técnica.

"Metales antimicrobianos" son metales cuyos iones tienen un efecto antimicrobiano y que son biocompatibles. Metales antimicrobianos preferidos incluyen Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi y Zn, siendo Ag el más preferido.

"Nanopartículas de plata" se refiere a partículas que están hechas esencialmente de plata (Ag) y tienen un tamaño de menos de un micrómetro. Las nanopartículas de plata contienen plata en un estado de oxidación Ag^{0} y opcionalmente Ag^{1+} y/o Ag^{2+} como estados de oxidación. La formación de nanopartículas de plata en una solución o formulación para formación de lentes puede ser confirmada por espectroscopía UV con un pico de absorción localizado en un rango de longitud de onda desde aproximadamente 390 nm hasta aproximadamente 450 nm, una característica de las nanopartículas de plata.

"Nanopartículas que contienen metal antimicrobiano" se refiere a partículas que tienen un tamaño de menos de un micrómetro y que contienen por lo menos un metal antimicrobiano presente en uno o más de sus estados de oxidación.

"Nanopartículas de metal antimicrobiano" se refiere a partículas que están hechas esencialmente de un metal antimicrobiano y que tienen un tamaño de menos de 1 micrómetro. El metal antimicrobiano en las nanopartículas de metal antimicrobiano puede estar presente en uno o más de sus estados de oxidación.

"Nanopartículas de metal antimicrobiano estabilizadas" se refiere a nanopartículas de metal antimicrobiano (por ejemplo, nanopartículas de plata) que son estabilizadas mediante un estabilizador durante su preparación o en un procedimiento de recubrimiento LbL después de su preparación. Las nanopartículas de metal antimicrobiano estabilizadas pueden estar cargadas positivamente o cargadas negativamente o ser neutras, dependiendo principalmente de un material (o así llamado estabilizador) que está presente en una solución para preparar la nanopartículas o para recubrir las nanopartículas en un proceso de recubrimiento capa a capa (LbL) y pueden estabilizar las nanopartículas resultantes. Un estabilizador puede ser cualquier material adecuado conocido. Ejemplos de estabilizadores, sin limitación, incluyen materiales poliiónicos cargados positivamente, materiales poliiónicos cargados negativamente, polímeros, surfactantes, ácido acrílico, ácido salicílico, alcoholes y similares.

La formación de un recubrimiento LbL sobre nanopartículas puede ser lograda poniendo en contacto las nanopartículas secas o húmedas con una o más soluciones de recubrimiento de un estabilizador, por ejemplo, como se describe en la patente normal de los Estados Unidos No 6,451,871 y en las solicitudes de patentes normales pendientes publicadas Nos. 2001-0045676, 2001-048975 y 2004-0067365. Por ejemplo, las nanopartículas pueden ser estabilizadas en un proceso de recubrimiento, el cual combina (1) aplicar un recubrimiento de uno o más materiales poliiónicos sobre las superficies de las nanopartículas poniendo en contacto las nanopartículas con una solución del uno o más materiales poliiónicos; filtrar la solución con nanopartículas, opcionalmente lavando las nanopartículas filtradas; y opcionalmente secando las nanopartículas filtradas recubiertas con el uno o más materiales poliiónicos.

"Tinción para visibilidad" en referencia a un lente significa pigmentar (o colorear) un lente para permitir que el usuario localice fácilmente un lente en una solución clara dentro de un contenedor para almacenamiento, desinfección o limpieza del lente. Es bien conocido en la técnica que puede utilizarse un colorante y/o un pigmento en la tinción para visibilidad de un lente.

"Colorante" significa una sustancia que es soluble en un solvente y que se utiliza para impartir color. Los colorantes son típicamente translúcidos y absorben pero no dispersan la luz. Cualquier colorante biocompatible adecuado puede ser utilizado en la presente invención.

Un "pigmento" significa una sustancia pulverizada que se suspende en un líquido en el cual es insoluble. Un pigmento puede ser un pigmento fluorescente, un pigmente fosforescente, un pigmento perlascente, o un pigmento convencional. En tanto puede ser usado cualquier pigmento adecuado, se prefiere actualmente que el pigmento sea resistente al calor, no tóxico e insoluble en soluciones acuosas.

La "transmisibilidad de oxígeno" de un lente tal como se usa aquí, es la rata a la cual el oxígeno pasa a través de un lente oftálmico específico. La transmisibilidad de oxígeno, Dk/t, se expresa convencionalmente en unidades de barreras/mm, donde t es el espesor promedio del material [en unidades de mm] sobre el área que esta siendo medida y "barrera/mm" se define como:

[(cm^{3}\ \text{oxígeno})/(cm^{2})(seg)(mm^{2}\ Hg)]\ x\ 10^{-9}

La "permeabilidad al oxígeno" intrínseca, Dk, de un material de lente no depende del espesor del lente. La permeabilidad intrínseca al oxígeno es la rata a la cual el oxígeno pasa a través de un material. La permeabilidad al oxígeno se expresa de manera convencional en unidades de barreras, donde "barrera" se define como:

[(cm^{3}\ \text{oxígeno})/(cm^{2})(seg)(mm^{2}\ Hg)]\ x\ 10^{-10}

Estas son las unidades utilizadas comúnmente en la técnica. Así, con el fin de ser consistentes con el uso en la técnica, la unidad "barrera" tendrá el mismo significado que se definió más arriba. Por ejemplo, un lente que tenga un Dk de 90 barreras ("barreras de permeabilidad al oxígeno") y un espesor de 90 micrones (0.090 mm) tendrá un Dk/t de 100 barreras/mm (barreras de transmisibilidad de oxígeno/mm).

La córnea recibe oxígeno primariamente de la superficie de la córnea que esta expuesta al ambiente, en contraste con otros tejidos que reciben oxígeno del flujo sanguíneo. Así, un lente oftálmico que pueda ser usado en el ojo durante periodos extendidos de tiempo debe permitir que halla permeación de suficiente oxígeno a través del lente hacia la córnea para mantener la salud de la córnea. Un resultado de que la córnea reciba una cantidad inadecuada de oxígeno es que la córnea se inflamara. Por lo tanto, la transmisibilidad del oxígeno de un lente para uso extendido desde la superficie exterior hacia la superficie interior debe ser suficiente para prevenir cualquier inflamación sustancial de la córnea durante el periodo de uso extendido. Es conocido que la córnea se inflama aproximadamente de 3 a 4% durante los periodos nocturnos de sueño cuando los parpados están cerrados, como resultado de la privación de oxígeno. También es sabido que utilizar un lente de contacto típico, tal como ACUVUE (Johnson & Johnson) durante un periodo de aproximadamente 8 horas (uso nocturno) produce una inflamación de la córnea de aproximadamente 11%. Sin embargo, un lente de contacto de uso extendido preferido producirá, después de aproximadamente 24 horas de uso, incluyendo los periodos de sueño normales, una inflamación de la córnea de menos de aproximadamente 8%, más preferiblemente menos de aproximadamente 6%, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 4%. Un lente de contacto de uso extendido preferido producirá, después del uso durante aproximadamente siete días, incluyendo los periodos de sueño normales, una inflamación de la córnea de menos de 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 7%, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 5%.

La permeabilidad al oxígeno de un lente y la transmisibilidad de oxígeno de un material de lente pueden ser determinados mediante el método descrito por Nicolson et al,. (US 5,760,100). De acuerdo con la invención una alta permeabilidad al oxígeno con referencia a un material o a un dispositivo oftálmico caracterizado por tener una permeabilidad al oxígeno aparente (medida de manera directa) de por lo menos 60 barreras o mayor medida (preferiblemente con una muestra (película o lente) de 100 micrones de espesor) de acuerdo con un método columétrico descrito en los ejemplos.

La "permeabilidad a iones" a través de un lente se correlaciona tanto en el coeficiente de difusión ionoflux y el coeficiente de permeabilidad a iones ionoton.

El coeficiente de difusión ionoflux, D, se determina aplicando la ley de Fick:

D = -n'/(A\ x\ dc/dx)

donde:

n' = rata de transporte de iones [mol/min]

A = área del lente expuesto [mm^{2}]

D = coeficiente de difusión ionoflux [mm^{2}/min]

dc = diferencia de concentración [mol/L]

dx = espesor del lente [mm].

El coeficiente de permeabilidad de iones ionoton, B, se determina entonces de acuerdo con la siguiente ecuación.

In(1 - 2C(t)/C(0)) = -2APt/Vd

donde:

C (t) = concentración de iones sodio en el tiempo t en la célula receptora

C (0) = concentración inicial de iones sodio en la célula donadora.

A = área de membrana, esto es, área del lente expuesta a las células

V = volumen de compartimiento de célula (3.0 ml)

d = espesor promedio del lente en el área expuesta

p = coeficiente de permeabilidad.

Un coeficiente de difusión ionoflux, D, mayor de aproximadamente 0.2 x 10^{-3} mm^{2}/min es el preferido, mientras que se prefiere mayor de aproximadamente 0.64 x 10^{-3} mm^{2}/min y lo más preferido es mayor de aproximadamente 1.0 x 10^{-3} mm^{2}/min.

Se sabe que un movimiento sobre el ojo del lente es requerido para asegurar un buen intercambio lacrimal, y finalmente, para asegurar una buena salud de la córnea. La permeabilidad a los iones es uno de los factores que permiten predecir el movimiento sobre el ojo debido a que la permeabilidad del ion se considera directamente proporcional a la permeabilidad del agua.

Se ha postulado por parte de Nicolson et al. (U.S. 5,760,100), que la permeabilidad al agua es un rasgo excepcionalmente importante para un lente de uso extendido que incluye polímeros oxipermeables tales como los divulgados aquí. Los materiales que contienen siloxano que tiene alta permeabilidad al oxígeno y baja permeabilidad al agua tienden a adherirse fuertemente al ojo, deteniendo por lo tanto el movimiento sobre el ojo. Se considera que la capacidad de pasar agua a través del lente permite un movimiento del lente polimérico que contiene siloxano sobre el ojo, donde el movimiento ocurre a través de fuerzas ejercidas por el agua que está siendo expulsada del lente. La permeabilidad al agua del lente también se considera importante para rellenar de nuevo el contenido de agua del lente una vez que se ha retirado la presión. Nicolson et al. (U.S. 5,760,100) también ha encontrado que por encima de un cierto umbral de permeabilidad a los iones a través de un lente, desde la superficie interior del lente hacia la exterior o viceversa, el lente se moverá sobre el ojo, y por debajo del umbral el lente se adherirá al ojo.

La permeabilidad a iones a través de un lente se correlaciona con el Coeficiente de Difusión Ionoflux como del Coeficiente de Permeabilidad a Iones Ionoton.

La permeabilidad al agua de un lente puede ser determinado por la Técnica Hydrodell descrita por Nicolson et al. en U.S. 5,849,811. Esta técnica puede ser utilizada para determinar la probabilidad de un adecuado movimiento sobre el ojo.

Los lentes oftálmicos de una realización de la presente invención tienen un Coeficiente de Permeabilidad al Agua Hydrodell mayor de aproximadamente 0.2 x 10^{-6} cm^{2}/min. Los lentes oftálmicos de una realización preferida de la invención tienen un Coeficiente de Permeabilidad al Agua Hydrodell de más de 0.3 x 10^{-6} cm^{2}/min. Los lentes oftálmicos en una realización preferida de la invención tienen un Coeficiente de Permeabilidad al Agua Hydrodell de más de aproximadamente 0.4 x 10^{-6} cm^{2}/min.

El contenido de agua de un lente puede ser medido de acuerdo con la técnica Bulk tal como se describe en U.S. 5,760,100. Preferiblemente, el lente tiene un contenido de agua de por lo menos 20% en peso cuando está completamente hidratado, con base en el peso del lente total.

La presente invención se dirige en general a métodos para producir un dispositivo médico antimicrobiano que tiene nanopartículas de plata distribuidas uniformemente en el mismo y a un dispositivo médico antimicrobiano hecho a partir del mismo. La presente invención está basada parcialmente en el descubrimiento de que las nanopartículas de plata distribuidas en un dispositivo médico pueden impartir al dispositivo médico una capacidad antimicrobiana efectiva durante un período largo de tiempo. Se cree que las nanopartículas de plata pueden liberar, a una velocidad extremadamente lenta, iones de plata que a su vez pueden lixiviar lentamente desde el dispositivo médico y por lo tanto disminuir o eliminar o inhibir el crecimiento de microorganismos. La presente invención también se basa parcialmente en el descubrimiento de que la incorporación uniforme de nanopartículas de plata en un lente de contacto tiene un impacto adverso despreciable sobre las propiedades ópticas del lente de contacto. La presente invención adicionalmente está basada de forma parcial en el descubrimiento de que un dispositivo médico antimicrobiano, que tiene nanopartículas de plata incorporadas y distribuidas uniformemente en la matriz del polímero del dispositivo oftálmico para impartir una capacidad antimicrobiana sin efectos adversos significativos sobre las propiedades generales deseadas del dispositivo oftálmico, tales como permeabilidad al oxígeno, permeabilidad a iones o agua, puede ser producido de acuerdo con uno de los procesos efectivos en costes y eficientes desarrollados aquí.

Utilizando un proceso de la invención, se puede preparar, de una manera fácil y no intrusiva, una dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de por lo menos 60 minutos, preferiblemente por lo menos 4 horas, más preferiblemente por lo menos 8 horas, aún más preferiblemente al menos 15 horas. Tal como se usa aquí, el término "estabilidad" en referencia a una dispersión significa un período de tiempo durante el cual no se presenta ninguna aglomeración y/o precipitación observable en la dispersión. El término "no intrusivo" en referencia a una preparación de una dispersión polimerizable significa que durante su preparación no ocurre una polimerización mínima o parcial no deseable en la dispersión polimerizable preparada. Típicamente, una agitación vigorosa y/o una sonicación se utilizan para dispersar las partículas en una solución para formar una dispersión. Sin embargo, cuando se prepara una dispersión polimerizable para hacer un dispositivo oftálmico, tal agitación vigorosa y sonicación, especialmente la sonicación para períodos de tiempo relativamente extendidos deberían evitarse para minimizar o eliminar polimerización parcial.

Hay varias ventajas únicas asociadas con un método de la invención.

Primero, de acuerdo con un método de la invención, una dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata puede ser preparada fácilmente a partir de cualquier formulación del lente para hacer cualquier lente de contacto con modificación mínima del procedimiento de preparación. Formulaciones de lentes a título de ejemplo incluyen sin limitación la formulación de nelfilcón, Iotrafilcón A, Iotrafilcón B, etafilcón A, genfilcón A, lenefilcón A, polimacón, acuafilcón A, balafilcón, y similares.

En segundo lugar, se puede preparar una dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata que tiene una concentración deseada de nanopartículas de plata.

Tercero, debido a su alta estabilidad, la dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata puede ser preparada con suficiente anticipación antes de la producción de los lentes de contacto. Por lo tanto, se puede tener flexibilidad en la programación de la fabricación de lentes.

Cuarto, debido a su alta estabilidad, las nanopartículas de plata pueden ser distribuidas uniformemente en un lente de contacto. Una dispersión polimerizable inestable que contiene nanopartículas de plata no puede ser adecuada para la producción de lentes de contacto antimicrobianos que comprenden nanopartículas de plata uniformemente distribuidos en el mismo.

Utilizando un proceso de la invención, un dispositivo antimicrobiano preparado puede tener por lo menos una de las propiedades generales del grupo consistentes de: una alta permeabilidad al oxígeno, caracterizada por un D_{k} mayor de 60 barreras; una alta permeabilidad a iones caracterizada por un coeficiente de difusión ionoflux de más de 6.0 x 10^{-4} mm^{2}/min. Un contenido de agua de por lo menos 15% en peso cuando está completamente hidratado; una actividad antimicrobiana caracterizada por tener por lo menos una reducción de 5 veces (\geq80% de inhibición), preferiblemente al menos una reducción de una escala logarítmica (\geq90% de inhibición), más preferiblemente por lo menos una reducción de 2 escalas logarítmicas (\geq99% de inhibición), de microorganismos viables (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa GSU #3, o Staphylococcus aureus ATCC #6538); una actividad antimicrobiana prolongada (esto es, actividad antimicrobiana efectiva después de contacto directo con un fluido corporal durante un período extendido de tiempo).

Tal como se usa aquí, una "actividad antimicrobiana prolongada" se caracteriza por tener por lo menos una reducción de 5 veces (\geq80% de inhibición), preferiblemente por lo menos una reducción de una escala logarítmica (\geq90% de inhibición), más preferiblemente por lo menos una reducción de 2 escalas logarítmicas (\geq99% de inhibición), de microorganismos viables (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa GSU #3, o Staphylococcus aureus ATCC #6538) después de por lo menos 5, preferiblemente al menos 10, más preferiblemente al menos 20, aún más preferiblemente al menos 30 ciclos de lavado/enjuague, comprendiendo cada ciclo lavar/enjuagar un lente en una solución salina regulada por fosfato (PBS) durante un período de tiempo de aproximadamente 24 hasta aproximadamente 72 horas, como se muestra en el Ejemplo.

La invención, en un aspecto, proporciona un método para producir un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de: obtener una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano con un monómero vinílico capaz de reducir los cationes de plata; formar una dispersión polimerizable que comprende nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de al menos aproximadamente 60 minutos, preferiblemente al menos aproximadamente 4 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas, aún más preferiblemente al menos aproximadamente 15 horas donde las nanopartículas de plata son obtenidas añadiendo una cantidad deseada de una sal de plata soluble en la composición fluida; introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

En una realización preferida, el dispositivo médico antimicrobiano resultante comprende por lo menos 10 ppm, preferiblemente al menos 25 ppm, más preferiblemente al menos 40 ppm, aún más preferiblemente al menos 60 ppm de nanopartículas de plata.

De acuerdo con la presente invención, una composición fluida polimerizable puede ser una solución de un líquido o fundido libre de solventes a una temperatura por debajo de 60ºC.

De acuerdo con la presente invención, una composición de fluido polimerizable puede ser cualquier formulación para producir lentes de contacto suaves. Formulaciones de ejemplo incluyen sin limitación la formulación de iotrafilcón A, iotrafilcón B, etafilcón A, genfilcón A, ienefilcón A, polimacón, acuafilcón A, y balafilcón.

Cuando una composición fluida polimerizable está en solución, puede prepararse disolviendo por lo menos un macrómero que contiene siloxano y todos los otros componentes deseados en cualquier solvente adecuado conocido para una persona experimentada en la técnica. Ejemplos de solventes adecuados son agua, alcoholes, tales como alcanoles C_{1}-C_{8}, por ejemplo etanol o metanol, y adicionalmente amidas de ácidos carboxílicos, tales como dimetilformamida, solventes apróticos dipolares, tales como sulfóxido de dimetilo o metil etil cetona, cetonas, por ejemplo acetona o ciclohexanona, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, éteres, por ejemplo THF, dimetoxietano o dioxano, e hidrocarburos alogenados, por ejemplo tricoloroetano, y también mezclas de solventes adecuados, por ejemplo mezclas de agua con un alcohol, por ejemplo agua/etanol o una mezcla agua/metanol.

De acuerdo con la presente invención, cualquier macrómero adecuado que contenga siloxano puede ser usado para preparar una composición fluida polimerizable.

Preferiblemente, la composición fluida polimerizable comprende un macrómero que contiene siloxano seleccionado del grupo consistente de Macrómero A, Macrómero B, Macrómero C y Macrómero D.

Macrómero A

El macrómero A es un macrómero de polisiloxano que tiene el segmento de la fórmula:

CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP

donde PDMS es un poli(siloxano disustituido) divalente, ALK es un grupo alquileno o alquilenoxi, que tiene por lo menos 3 átomos de carbono, DU es un grupo que contiene diuretano, PAO es un polioxialquileno divalente, y CP es seleccionado entre acrilatos y metacrilatos, donde dicho macrómero tiene un número de peso molecular promedio de 2000 a 10,000.

Un segmento de macrómero de polisiloxano preferido está definido por la fórmula:

CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP

donde PDMS es un poli(siloxano disustituido) divalente; CP es un acrilato o metacrilato de isocianatoalquilo, preferiblemente metacrilato de isocianatoetilo, donde el grupo uretano está enlazado a un carbono terminal en el grupo PAO; PAO es un polioxialquileno divalente (que puede ser sustituido), y es preferiblemente óxido de polietileno, esto es (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{m} CH_{2}CH_{2}- donde m puede variar desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 44, más preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24; DU es un diuretano, preferiblemente incluyendo una estructura cíclica, donde un oxígeno de la unión uretano (1) está enlazado al grupo PAO y un oxígeno de la unión uretano (2) está unido al grupo ALK; y ALK es un grupo alquileno o alquilenoxi que tiene por lo menos 3 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquileno ramificado o un grupo alquilenoxi que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo sec-butilo (esto es, -CH_{2}-CH_{2}CH(CH_{3})-) o un grupo etoxipropoxi (por ejemplo, -O-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{3}-).

Se notará que el grupo DU puede ser formado a partir de una gran variedad de diisocianatos o triisocianatos, incluyendo poliisocianatos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos. Estos isocianatos incluyen, sin limitación a los mismos, diisocianato de etileno; 1,2-diisocianatopropano; 1,3-diisocianatopropano; 1,6-diisocianatohexano; 1,2-diisocianatociclohexano; 1,3-diisocianatociclohexano; 1,4-diisocianatobenceno; bis(4-isocianatociclohexil)-metano; bis(4-isocianatociclohexil)metano; bis(4-isocianatofenil)metano; 1,2- y 1,4-tolueno diisocianato; 3,3-dicloro-4,4'-diisocianatobifenilo; tris(4-isocianatofenil)-metano; 1,5-diisocianatonaftaleno; tolueno diisocianato hidrogenado; 1-isocianatometil-5-isocianato-1,3,3-trimetilsiclohexano (esto es, isoforona diisocianato); 1,3,5-tris(6-isocianatohexil)biuret; 1,6-diisocianato-2,2,4-(2,4,4)-trimetilhexano; 2,2'diisocianato-dietil fumarato; 1,5-diisocianato-1-carboxipentano; 1,2-, 1,3-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,7- y 2,3-diisocianatonafataleno; 2,4 y 2,7-diisocianato-1-naftaleno; 1,4-diisocianatometilciclohexano; 1,3-diisocianato-6(7)-metilnaftaleno; 4,4'diisocianatobifenilo; 4,4'-diisocianato-3,3'-dimetoxibisfenilo; 3,3'- y 4,4'-diisocianato-2,2'-dimetilbisfenilo; bis(4-isocianatofenil)etano; bis(4-isocianatofenil éter); 1,2- o 1,4-tolueno diisocianato, y mezclas de los mismos. Preferiblemente DU se forma a partir de isoforona diisocianato o tolueno diisocianato, y más preferiblemente, isoforona diisocianato, donde una estructura isomérica de diuretano de isoforona diisocianato es como se definió más arriba.

Un segmento de macrómero de polisiloxano preferido tiene la siguiente fórmula.

1

Donde: R_{1} y R_{2} son seleccionados de C_{1}-C_{8} alquilo; R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son seleccionados de C_{1}- C_{6}, alquileno; R_{7} y R_{8} son seleccionados de alquileno y ciclo alqueno bivalente lineales o ramificados; R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son seleccionados de C_{1}-C_{2} alquileno; R_{13} y R_{14} son seleccionados de C_{1}- C_{6} alquileno; R_{15} Y R_{16} son seleccionados de C_{1}-C_{6} alquinileno lineal o ramificado; m y p, independientemente uno de otro, son aproximadamente 3 hasta aproximadamente 44; y n es aproximadamente 13 hasta aproximadamente 80, donde dicho macrómero tiene un número de peso molecular promedio de 2000 hasta 10,000.

El macrómero de polisiloxano puede ser sintetizado por el siguiente proceso preferido. Aproximadamente a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC), un poli(dimetilsiloxano) dialcanol que tiene hidroxial quilo (por ejemplo, hidroxi-sec-butilo) o hidroxialcoxi (por ejemplo hidroxietilpropoxi) como grupos terminales y que tienen peso molecular de aproximadamente 2000 a 3000, preferiblemente aproximadamente 2200, esto es, que tiene aproximadamente 28 grupos siloxano repetidos) se hace reaccionar con diisocianato de isoforona aproximadamente una relación molar de 1:2, usando aproximadamente 0.2% en peso (con base en polidimetilsiloxano) de dilaurato de dibutilina añadido como catalizador. La reacción se lleva a cabo por aproximadamente 36 a 60 horas. A esta mezcla se añade poli(etilén glicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 400 a 1200 (más preferiblemente aproximadamente 500 a 700) a una relación molar de aproximadamente 2:1 o 2.1:1 con respecto al PDMS, aproximadamente 0.4 a 0.5% en peso de dilaurato de dibutilino (basado en el peso de polietilenglicol) y cloroformo suficiente para asegurar una homogeneidad sustancial de la mezcla. La mezcla se agita por aproximadamente 12 a 18 horas, luego se mantiene a una temperatura de aproximadamente 44 a 48ºC, durante aproximadamente 6 a 10 horas. Se evapora el exceso de cloroformo a temperatura ambiente para producir una composición que tiene aproximadamente 50% en peso de sólidos. Luego, se añade metacrilato de isocianatoetilo a la mezcla en una relación molar aproximadamente de 2:1 a 2.3:1 con respecto al PDMS. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 a 20 horas. La solución resultante contiene un macrómero de polisiloxano que tiene la composición descrita más arriba y un número de peso molecular promedio de aproximadamente 2000 a 10,000, de manera más preferible aproximadamente 3000 a 5000.

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Macrómero B

El macrómero B es un perfluoroalquil éter que comprende polisiloxano y tiene la fórmula:

P_{1} -(Y)_{m}-(L-X_{1})p-Q-(X_{1}-L)_{p}-(Y)_{m}-P_{1}

En la cual cada P_{1}, independientemente uno de otro es un grupo polimerizable por radicales libres; cada Y, independientemente de las demás es -CONHCOO-, -CONHCONH-, -OCONHCO-, -NHCONHCO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NH-COO-, o -OCONH-; m y p son independientemente uno de otro, 0 o 1 cada L, independientemente de los demás es un radical divalente de un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono; independientemente de los demás es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO-, o -OCONH-; y Q es un fragmento de polímero divalente que consiste de los segmentos:

(a) -(E)_{k}-Z-CF_{2}-(OCF_{2})_{x}-(OCF_{2}CF_{2})_{y}OCF_{2}-Z-(E)_{k}-,

donde x+y es un número en el rango de 10 a 30;

cada Z, independientemente de las demás es un radical divalente que tiene hasta 12 átomos de carbono o Z, es un enlace;

cada E, independientemente de los demás es -(OCH_{2}CH_{2})_{q}-, donde q tiene un valor de 0 a 2, y donde la unión
-Z-E- representa la secuencia -Z-(OCH_{2}CH_{2})_{q}; y

k es 0 o 1;

(b)

2

donde n es un entero de 5 a 100; Alk es alquileno que tiene hasta 20 átomos de carbono; 80-100% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro, son alquilo y 0-20% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro, son alquenilo, arilo o cianoalquilo; y

(c) X_{2}-R-X_{2},

donde R es un radical orgánico divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono y

cada X_{2}, independientemente de los demás, es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO-, o OCONH-;

con la suposición de que debe haber al menos uno de cada uno de los segmentos (a), (b) y (c) en Q, que cada segmento (a) o (b) tienen un segmento (c) unido a ellos, y que cada segmento (c) tiene un segmento (a) o (b) unido a ellos.

El número de segmentos (b) del fragmento de polímero Q es preferiblemente más grande que o igual al número de segmentos (a). La relación entre número de segmentos (a) y (b) en el fragmento de polímero Q es preferiblemente 3:4, 2:3, 1:2 o 1:1. La relación molar entre el número de segmentos (a) y (b) en el fragmento de polímero Q es más preferiblemente 2:3, 1:2 o 1:1.

El peso molecular promedio del fragmento de polímero Q está en el rango de aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 20000, preferiblemente en el rango de aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 15000, particularmente de manera preferible en el rango de aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 12000.

El número total de segmentos (a) y (b) en el fragmento de polímero Q está preferiblemente en el rango de 2 hasta aproximadamente 11, particularmente de manera preferible en el rango de 2 hasta aproximadamente 9, y en particular en el rango de 2 hasta aproximadamente 7. La unidad polimérica más pequeña Q está compuesta preferiblemente de un segmento perfluoro (a), un segmento siloxano (b) y un segmento (c).

En una realización preferida del fragmento de polímero Q, el cual preferiblemente tiene una composición en las proporciones mencionadas más arriba, el fragmento de polímero Q se termina en cada extremo mediante un segmento de siloxano (b).

Las composiciones en un fragmento de polímero Q divalente siempre corresponden arriba y abajo a una composición estadística promedio. Esto significa que, por ejemplo, aún radicales de copolímero en bloque individuales que contienen unidades recurrentes idénticas están incluidos, en tanto que la composición estadística promedio final sea como se ha especificado.

X_{1} es preferiblemente -NHCONH-, -NHCOO- o -OCONH-, particularmente de manera preferible -NHCOO- o -OCONH-.

El segmento X_{2}-R-X_{2} es preferiblemente un radical derivado de un diisocianato, donde cada X_{2}, independientemente del otro, es -NHCONH-, -NHCOO-, o -OCONH- en particular -NHCOO- o -OCONH-.

Z es preferiblemente un enlace, un alquileno inferior o un -CONH- arileno, en el cual la unidad estructural -CO- está enlazada a un grupo CF_{2}. Z es un alquileno inferior preferiblemente de manera particular, en particular metileno, q es preferiblemente 0, 1, 1.5 o 2, particularmente de manera preferible 0 o 1.5.

Las unidades perfluoroalcoxi OCF_{2} y OCF_{2}CF_{2} con los índices x y y en el segmento (a) pueden tener una distribución aleatoria o estar en la forma de bloques en una cadena. La suma de los índices x + y es preferiblemente un número en el rango de 10 a 25, de manera particularmente preferible de 10 a 15. La relación x:y está preferiblemente en el rango de 0.5 a 1.5, en particular en el rango de 0.7 a 1.1.

Un grupo polimerizable de radical libre P_{1} es, por ejemplo, alquenil alquenilarilo o alquenil arilenalquilo que tiene hasta 20 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilos son vinilo, alilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-2, -3- y 4-ilo, 2-buten-3-ilo, y los isómeros de pentenilo, hexenilo, octenilo, decenilo y undecenilo. Ejemplos de alquenilarilo son vinilfenilo, vinilnaftilo o alilfenilo. Un ejemplo de alquenilarilenalquilo es o-, m-, o p- vinil bencilo.

P_{1} es preferiblemente alquenilo o alquenilarilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, de manera particular preferiblemente alquenilo que tiene hasta 8 átomos de carbono en particular, alquenilo que tiene hasta 4 átomos carbo-
no.

Y es preferiblemente -COO-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -OCONH-, -NHCO- o -CONH-, particularmente de manera preferible -COO-, OCO-, -NHCO- o -CONH-, y en particular -COO- o -OCO-.

En una realización preferida, los índices, m y p, no son simultáneamente 0. Si p es 0, m es preferiblemente 1.

L es preferiblemente alquileno, arileno, un grupo cicloalifático divalentes saturado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, arilen alquileno, alquilen arileno, alquilen arilenalquileno o arilenalquilenarileno.

Preferiblemente, L es un radical divalente que tiene hasta 12 átomos de carbono, particularmente de manera preferible un radical divalente que tiene hasta 8 átomos de carbono. En una realización preferida, L es adicionalmente alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono. Una realización particularmente preferida de L es C_{1}-C_{8} alquileno, en particular alquileno que tiene hasta 4 átomos de carbono.

El radical divalente R es, por ejemplo, alquileno, arileno, alquilenarileno, arilenalquileno o arilenalquilenarileno que tiene hasta 20 átomos de carbono, un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono o cicloalquilen alquilencicloalquileno que tiene de 7 a 20 átomos de carbono.

En una realización preferida, R es alquileno, arileno, alquilenarileno, arilenalquileno o arilenalquilenarileno que tiene hasta 14 átomos de carbono o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. En una realización particularmente preferida, R es alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

En una realización preferida, R es alquileno o arileno que tiene hasta 10 átomos de carbono o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.

En un significado particularmente preferido, R es un radical derivado de un diisocianato, por ejemplo de hexano 1,6 diisocianato, 2,2,4-trimetilhexano, 1,6-diisocianato, tetrametilendiisocianato, fenilen 1,4-diisocianato, tolueno 2,4-diisocianato, tolueno 2,6-diisocianato, m- o p-tetrametilxilendiisocianato, isoforona diisocianato o ciclohexano 1,4-diisocianato.

En un significado preferido, N es un entero de 5 a 70, particularmente de manera preferible de 10 a 50, en particular de 14 a 28.

En un significado preferido, 80-100%, preferiblemente 85-100%, en particular 90-100%, los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, independientemente uno de otro, alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, particularmente de manera preferible alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, especialmente alquilo que tiene hasta 2 átomos de carbono. Una realización particularmente preferida adicional de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es metilo.

En un significado preferido, 0-20%, preferiblemente 0-15%, en particular 0-10% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, independientemente uno de otro, C_{1}-C_{8} alquenilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con C_{1}-C_{8} alquilo o C_{1}-C_{8} alcoxi o ciano (C_{1}-C_{8} alquilo).

Arileno es preferiblemente fenileno o naftileno, el cual es alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido o C_{1}-C_{8} alcoxi sustituido o no sustituido, en particular 1,3-fenileno, 1,4-fenileno o metil-1,4-fenileno, 1,5-naftileno o 1,8-naftileno.

Arilo es un radical aromático carboxíclico el cual es no sustituido o sustituido preferiblemente por C_{1}-C_{8} alquilo o C_{1}-C_{8} alcoxi. Ejemplos son fenilo, tolilo, xililo, metoxifenilo, t-butoxifenilo, naftilo y fenantrilo.

Un grupo cicloalifático divalente saturado es preferiblemente cicloalqueno, por ejemplo ciclohexileno o ciclohexilen (C_{1}-C_{8} alquileno), por ejemplo ciclohexilenmetileno, el cual es no sustituido o sustituido por uno o más grupos C_{1}-C_{8} alquilo, por ejemplo grupos metilo, por ejemplo trimetilciclohexilenmetileno, por ejemplo el radical divalente isoforona.

Alquilo tiene, en particular, hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo o isohexilo.

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Alquileno tiene hasta 12 átomos de carbono y puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos adecuados son, por ejemplo, decileno, octileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno, etileno, metileno, 2-propileno, 2-butileno, 3-pentileno.

Alquileno es un alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono, particularmente de manera preferible hasta 4 átomos de carbono. Significados particularmente preferibles de alquilenos son propileno, etileno y metileno.

La unidad arileno en el alquilenarileno o en el arilenalquileno es preferiblemente fenileno, no sustituido o sustituido por C_{1}-C_{8} alquilo o C_{1}-C_{8} alcoxi, y la unidad alquileno en los mismos es preferiblemente C_{1}-C_{8} alquileno, tal como metileno o etilen, en particular metileno. Estos radicales son por lo tanto preferiblemente fenilenmetileno o metilenfenileno.

Alcoxi tiene, en particular, hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, y es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tert-butoxi o hexiloxi.

Arilenalquilenarileno es preferiblemente fenileno (alquileno inferior) fenileno que tiene hasta 8, en particular hasta 4, átomos de carbono en la unidad alquileno, por ejemplo fenilenetilenfenileno o fenilenmetilenfenileno.

El macrómero B puede ser preparado por procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,849,811.

Macrómero C

Los macrómeros C son una clase de macrómeros que contienen grupos hidroxilos libres. Esta clase de macrómeros se construyen por ejemplo, a partir de polisiloxano amino-alquilado, el cual es derivado con al menos un componente poliol que contiene una cadena lateral polimerizable insaturada. Los polímeros pueden ser preparados por un lado a partir de esta clase de macrómeros de acuerdo con la invención por homopolimerización. Los macrómeros mencionados adicionalmente pueden ser mezclados y polimerizados con uno o más comonómeros hidrofílicos y/o hidrófobos. Una propiedad especial de los macrómeros de acuerdo con la invención es que funcionan como el elemento que controla la separación de microfases entre componentes hidrofílicos e hidrófobos seleccionados en un producto terminado entrecruzado. La separación de microfases hidrofílicas/hidrófobas está en la región de menos de 300 nm. Los macrómeros son preferiblemente entrecruzados en los límites de fase entre, por ejemplo, un comonómero acrilato por un lado y una cadena lateral polimerizable insaturada de polioles enlazados al polisiloxano por el otro, mediante enlaces covalentes y adicionalmente por interacciones físicas reversibles, por ejemplo puentes de hidrógeno. Esto se forma, por ejemplo, por numerosos grupos amida o uretano. La fase de siloxano continua que existe en el compuesto de fase tiene el efecto de producir una permeabilidad sorprendentemente alta al oxígeno.

En una realización, el macrómero c comprende por lo menos un segmento de la fórmula (I):

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en la cual (a) es un segmento polisiloxano, (b) es un segmento poliol que contiene por lo menos cuatro átomos de carbono, Z es un segmento (c) o un grupo X_{1}, (c) se define como X_{2}-R-X_{2}, donde R es un radical divalente de un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono y cada X_{2} independientemente del otro es un radical divalente que contiene por lo menos un grupo carbonilo, X_{1} se define como X_{2}, y (d) es un radical de la fórmula (II):

(II)X_{3}-L-(Y)_{k}-P_{1}

en la cual P_{1} es un grupo que puede ser polimerizado por radicales libres; Y y X_{3} independientemente uno de otro son radicales divalentes que contienen por lo menos un grupo carbonilo; k es 0 o 1; y L es un enlace o un radical divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono de un compuesto orgánico.

Un segmento polisiloxano (a) se deriva de un compuesto de la fórmula (III):

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en la cual n es un entero de 5 a 500; 99.8-25% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno de otro son alquilo y 0.2-75% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno de otro son un alquilo, aminoalquilo, alquenilo, arilo, cianoalquilo, alq-NH-alq-NH_{2} o alq-(OCH_{2})_{m}-(OCH_{2})p-OR_{7} fluorados, R_{7} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo, alq es alquileno, y m y p son independientemente uno de otro un entero de 0 a 10, una molécula que contiene al menos un grupo amino o hidroxilo primario.

Los grupos alquilenoxi-(OCH_{2}CH_{2})_{m} y -(OCH_{2})_{p} en el siloxano de la fórmula (III) son distribuidos aleatoriamente en un ligando alq-(OCH_{2}CH_{2})_{m}-(OCH_{2})_{p}-OR_{7} o están distribuidos en bloques en una cadena.

Un segmento polisiloxano (a) está enlazado un total de 1-50 veces, preferiblemente 2-30 veces, y en particular 4-10 veces, a través de un grupo Z con un segmento (b) u otro segmento (a), Z en una secuencia a-Z-a siempre es un segmento (c). El sitio de unión en el segmento (a) con un grupo Z es un grupo amino o hidroxilo reducido por un hidrógeno.

En una realización preferida, un segmento de polisiloxano es derivado de un compuesto de la fórmula (III) en la cual los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son un total de 1-50 veces, más preferiblemente 2-30 veces, y en particular 4-10 veces, independiente bien aminoalquilo o hidroxialquilo terminales o pendientes, siendo las demás variables como se definió más arriba.

En una realización preferida, un segmento de polisiloxano se deriva de un compuesto de la fórmula (III), en la cual 95-29% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno de otro son alquilo y 5-71% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno de otro son alquilo, aminoalquilo, alquenilo, arilo, cianoalquilo, alq-NH-alq-NH_{2} o alq-(OCH_{2}CH)_{m}-(OCH_{2})_{p}-OR_{7} fluorados, y en las cuales las variables son como se definió más arriba.

En un significado preferido, n es un entero de 5 a 400, más preferiblemente 10 a 250 y de manera particularmente preferible 12 a 125.

En un significado preferido, los dos radicales terminales R_{1} y R_{6} son aminoalquilo o hidroxialquilo, siendo las otras variables como se definió más arriba.

En otro significado preferido, los radicales R_{4} y R_{5} son 1-50 veces, más preferiblemente 2-30 veces, y en particular 4-10 veces, aminoalquilo o hidroxialquilo pendientes y las otras variables son como se definió más arriba.

En otro significado preferido, los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son un total de 1-50 veces, más preferiblemente 2-30 veces y en particular 4-10 veces, independientemente de que sean aminoalquilos o hidroxilaquilos terminales o pendientes y las otras variables son como se definió más arriba.

Si Z es X_{1}, X_{1} es un grupo divalente que contiene por los menos un grupo carbonilo. Un grupo carbonilo mencionado está flanqueado de alguna manera, si es apropiado, por -O-, -CONH-, -NHCO- o -NH-.

Ejemplos de grupos divalentes Z son típicamente carbonilos, ésteres, amidas, uretanos, ureas o carbonatos.

X_{1} es preferiblemente un éster, amida, uretano o grupo Urea en particular un grupo éster o amida.

X_{2} se define de la misma manera que X_{1} y es probablemente un grupo éster, amida, uretano, carbonato o Urea, más preferiblemente un grupo éster, amida, uretano o Urea y en particular un grupo amida, uretano o Urea.

Si Z en la fórmula (I) es X_{1}, un segmento de poliol b se entiende preferiblemente con el significado de un poliol derivado a partir de un carbohidrato, un carbohidrato monolactona o un carbohidrato dilactona. Un carbohidrato se entiende como un mono, di, tri, tetra, oligo o polisacárido. Un carbohidrato lactona se entiende como la lactona de un ácido aldónico o urónico. Un ácido aldónico o urónico es, un ácido carboxílico formado por oxidación de mono, di, tri, tetra, oligo o polisacárido. Ejemplos de lactonas de ácido aldónico son gluconolactona, galactonolactona, lactobionolactona o maltoheptaonolactona; ejemplos de lactonas de ácido urónico son lactona del ácido glucorónico, lactona del ácido manurónico, o lactona del ácido idurónico. Un ejemplo de una dilactona carbohidrato es D-glucano-1,4:6,3-dilactona.

Una lactona carbohidrato reacciona, por ejemplo, con un grupo amino primario o un grupo hidroxilo primario del segmento (a) para formar un enlace de amida o éster covalente del tipo X_{1}. Tales uniones son los constituyentes de una realización adicionalmente preferida de macrómeros de acuerdo con la invención. Tales macrómeros tienen una distribución alternativa de segmento de tipo (a) y (b) que son interrumpidos por X_{1}.

En otra realización, el macrómero C se define por la fórmula (IV):

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en la cual las variables son como se definió más arriba.

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En otra realización el macrómero C se define por la fórmula (V):

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en la cual el segmento polisiloxano (a) contiene q ligandos pendientes; x es 0, 1 o 2; q tiene un valor numérico promedio de 1-20, preferiblemente 1-10, y en particular 1-5; y los segmentos (b) en un macrómero de acuerdo con la fórmula (V) están enlazados en total (por molécula) con hasta 20, preferiblemente hasta 15, y en particular con hasta 6 segmentos polimerizables (d).

En otra realización, el macrómero C tiene la fórmula (VI):

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en la cual está presente una secuencia lineal; x es 0, 1 o 2; q tiene un valor numérico promedio de 1-20, preferiblemente 1-10, y en particular 1-5; y los segmentos (b) en un macrómero de acuerdo con la fórmula (VI) están enlazados en total (por molécula) con hasta 20, preferiblemente con hasta 15, y en particular con hasta 6 segmentos polimerizables (d).

En otra realización, el macrómero C tiene la fórmula (VII):

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en la cual x es 0, 1 o 2; y el número promedio de segmentos (d) por molécula de la fórmula (VII) está preferiblemente en el rango de 2 a 5, y muy preferiblemente en el rango de 3 a 4.

Un segmento poliol (b) es derivado de un poliol que no lleva grupos lactona si el grupo Z es un segmento(c). Ejemplos de tales polioles son 1, 2-poliol, por ejemplo los monosacáridos reducidos, por ejemplo manitol, glucitol, sorbitol o iditol, un 1,3-poliol, por ejemplo alcohol polivinílico (PVA), el cual es parcial o completamente derivado de acetato de polivinilo hidrolizado y adicionalmente telómeros PVA aminoterminales, aminopolioles, aminiciclodextrinas, aminomono-, di-, tri-, oligo- o polisacáridos o derivados de ciclodextrina, por ejemplo hidroxipropilciclodextrina. Una dilactona de carbohidrato antes mencionada puede hacerse reaccionar, por ejemplo, con preferiblemente dos equivalentes de un telómero PVA aminoterminal para dar un macrómero de poliol que lleve, en la parte central, el compuesto carbohidrato derivado de la dilactona. Tales poliones de esta composición son similarmente entendidos como un poliol adecuado.

Como se ilustra en la fórmula (I), un segmento (b) lleva un segmento polimerizable vinílico (d), una unión de un segmento (d) a través del radical divalente X_{3} del mismo a un grupo amino o hidroxilo, de un segmento (b) reducido por un átomo de hidrógeno como se implica.

Un segmento polimerizable vinílico (d) se incorpora bien en la forma terminal o pendiente preferiblemente 1-20 veces, más preferiblemente 2-15 veces y en particular 2-6 veces, por molécula de macrómero de acuerdo con la invención.

Un segmento polimerizable vinílico (d) se incorpora de manera terminal y también de forma pendiente como se desee (como una mezcla terminal/pendiente) preferiblemente 1-20 veces, más preferiblemente 2-15 veces y en particular 2-6 veces, por molécula de macrómero de acuerdo con la invención.

Un grupo P_{1} que puede ser polimerizado por radicales libres es, por ejemplo, alquenilo, alquenilarilo o alquenilarilenalquilo que tiene hasta 20 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo son vinilo, alilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-2- o -3- o -4-ilo, 2-buten-3-ilo y los isómeros de pentenilo, hexenilo, octenilo, decenilo o undecenilo. Ejemplos de alquenilarilo son vinilfenilo, vinilnaftilo o alilfenilo. Un ejemplo de alquenilarilenalquilo es vinilbencilo.

P_{1} es preferiblemente alquenilo o alquenilarilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo que tiene hasta 8 átomos de carbono y en particular alquenilo que tiene hasta 4 átomos de carbono.

L es preferiblemente alquileno, arileno, un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, arilenalquileno, alquilenarileno, alquilenarilenalquileno o arilenalquilenarileno. En un significado preferido, L significa adicionalmente un enlace.

En un significado preferido, L es un radical divalente que tiene hasta 12 átomos de carbono, y más preferiblemente un radical divalente que tiene hasta 8 átomos de carbono. En un significado preferido, L adicionalmente es alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono. Un significado muy preferido de L es C_{1}-C_{8} alquileno, en particular alquileno que tiene hasta 4 átomos de carbono.

Y es preferiblemente un grupo carbonilo, éster, amida o uretano, en particular un grupo carbonilo, éster o amida, y muy preferiblemente un grupo carbonilo.

En otro significado preferido, Y está ausente, esto es K es 0.

En un significado preferido, X_{3} es un grupo uretano, urea, éster, amida o carbonato, más preferiblemente un grupo uretano, urea, éster o amida, y en particular un grupo uretano o urea.

Un segmento polimerizable vinílico (d) es derivado, por ejemplo, a partir del ácido acrílico, ácido metacrílico, cloruro de metacriloilo, metacrilato de 2-isocianoetilo (IEM), isocianato de alilo, isocianato de vinilo, los isocianatos vinilbencílicos isoméricos o aductos del metacrilato de hidroxietilo (HEMA) y 2,4-tolilen diisocianato (TDI) o isofrona diisocianato (IPDI), en particular el aducto 1:1.

Una realización preferida al segmento (d) se incorpora bien de forma terminal o pendiente o como una mezcla terminal/pendiente 5 veces.

El radical R es, por ejemplo, alquileno, arileno, alquilenarileno, arilenalquileno o arilenalquilenarileno que tiene hasta 20 átomos de carbono, un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 20 átomos de carbono o cicloalquilen alquilencicloalquileno que tienen de 7 a 20 átomos de carbono.

En una realización preferida, R es alquileno, arileno, alquilenarileno, arilenalquileno, o arilenalquilenarileno que tiene hasta 14 átomos de carbono o un grupo cicloalifático saturado divalente que tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

En una realización preferida, R es alquileno, arileno, alquilenarileno, o arilenalquileno, que tienen hasta 14 átomos de carbono, o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

En un significado preferido, R es alquileno o arileno que tiene hasta 12 átomos de carbono, o un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

En una realización preferida, R es un alquileno o un arileno que tiene hasta 10 átomos de carbono, o un grupo cicloalifatico divalente saturado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.

En un significado muy preferido, un segmento (c) se deriva a partir de un diisocianato, por ejemplo a partir de hexano 1,6-diisocianato, 2,2,4-trimetilhexano 1,6-diisocianato, tetrametilen diisocianato, fenilen 1,4-diisocianato, toluen 2,4-diisocianato, toluen 2,6-diisocianato, m o p-tetrametilxilen diisocianato, isoforona diisocianato o ciclohexano 1,4-diisocianato.

Una realización preferida, de (c) se deriva adicionalmente de un diisocianato en el cual los grupos diisocianatos diferentes reactividades. Las diferentes reactividades son influenciadas en particular, por los requerimientos espaciales y/o la densidad de electrones en la cercanía de un grupo isocianato.

El peso molecular promedio de un macrómero de acuerdo con la invención está preferiblemente en el rango de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 30,000 muy preferiblemente en el rango de aproximadamente 500 a aproximadamente 20,000, más preferiblemente en el rango de aproximadamente 800 a aproximadamente 12,000, y particularmente de manera preferible en el rango de aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 10,000.

En una realización preferida, el macrómero C tiene una secuencia de segmento de la formula (VIII)

(VIII)b-Z-a-\{c-a\}_{r}-(Z-b)_{t}

En la cual r es un entero de 0 a 1, preferiblemente de 1 a 7, y en particular de 1 a 3; t es 0 o 1, y preferiblemente 1; una cadena lineal (c-a) que puede ser o no ser terminada por un segmento (b) está presente (t=1) y las preferencias anteriores aplican al número total de segmentos (d) que son preferiblemente enlazados a un segmento (b).

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En otra realización preferida, el macrómero C tiene una secuencia de segmentos de fórmula (IX)

(IX)b-Z-a-\{c-a-(Z-b)_{t}\}_{r}

en la cual la secuencia (c-a)-(Z-b)t cuelga de manera pendiente r veces sobre el segmento (a) y puede o puede no ser terminada en el segmento (b); r es un entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 7, y en particular de 1 a 3; t es 0 o 1, y es preferiblemente 1; Z son segmentos (c) o un grupo X_{1}; y las preferencias anteriores se aplican al número total de segmentos (d) que están siendo enlazados de manera preferible al segmento (b).

Otra realización preferida del macrómero C tiene la siguiente secuencia de fórmula (X)

(X)b-c-\{a-c\}_{s}-B

en la cual s en un entero de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 7, y en particular de 1 a 3; b es un segmento (a) o (b); y las preferencias anteriores se aplican al número de segmentos (d), los cuales están enlazados a un segmento (b).

Otra realización preferida del macrómero C tiene una secuencia de segmento de la fórmula (XI);

(XI)B-(c-b)_{s}-Z-a-(b)_{t}

en la cual las estructuras son lineales, s es un entero entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 7, y en particular de 1 a 3; B es un segmento (a) o (b); t es 0 o 1 y las preferencias anteriores se aplican a todo número de segmentos (d) que están enlazados a un segmento (b).

La proporción de número de segmentos (a) y (b) en un macrómero de acuerdo con el Material "de realización C" de la invención está preferiblemente en un rango de (a):(b)=3:4, 2:3, 1:2, 1:1, 1:3 o 1:4. La suma total de segmentos (a) y (b) o, cuando sea apropiado (a) y (b) y (c) está en un rango de 2 a 50, preferiblemente 3 a 30, y en particular en el rango de 3 a 12.

Alquilo tiene hasta 20 átomos de carbono y puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos adecuados incluyen dodecilo, octilo, hexilo, pentilo, butilo, propilo, etilo, metilo, 2-propilo, 2-butilo o 3-pentilo.

Arileno es preferiblemente fenileno o naftileno, el cual es no sustituido o sustituido con alcoxi inferior C_{1}-C_{8} o C_{1}-C_{8} en particular 1,3-fenileno, 1,4-fenileno o metil-1,4-fenileno; o 1,5-naftileno o 1,8-naftileno.

Arilo es un radical aromático carboxíclico el cual es no sustituido o sustituido preferiblemente por C_{1}-C_{8} alquilo o C_{1}-C_{8} alcoxi. Ejemplos son fenilo, toluilo, xililo, metoxifenilo, t-butoxifenilo, naftilo o fenantrilo.

Un grupo cicloalifático divalente saturado es preferiblemente cicloalquileno, por ejemplo ciclohexileno o ciclohe-
xilen-C_{1}-C_{8} alquileno, por ejemplo ciclohexilmetileno, el cual es no sustituido o sustituido por uno o más grupos C_{1}-C_{8} alquilo, por ejemplo trimetilciclohexilenmetileno, por ejemplo el radical isoforona divalente.

Alquilo tiene, en particular, hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo o isohexilo.

Alquileno tiene hasta 12 átomos de carbono y puede ser de cadena recta o ramificada, ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, decileno, octileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno, etileno, metileno, 2-propileno, 2-butileno o 3-pentileno.

Preferiblemente, alquileno tiene hasta 8, y particularmente de manera preferible hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos particularmente preferidos de C_{1}-C_{8} alquilenos son propileno, etileno y metileno.

La unidad arileno o alquilenarileno o arilenalquileno es preferiblemente fenileno, que es no sustituida o sustituida por C_{1}-C_{8} alquilo o C_{1}-C_{8} alcoxi, y la unidad alquileno de este es preferiblemente C_{1}-C_{8} alquileno, tal como metileno o etileno, en particular metileno. Tales radicales son por lo tanto de manera preferible fenilenmetilen o metilenfe-
nilen.

El alquilo parcialmente fluorado se entiende como alquilo en el cual hasta el 90%, preferiblemente hasta el 70% y en particular hasta el 50% de los hidrógenos están remplazados por flúor.

Arilenalquilenarileno es preferiblemente fenilen-alquileno inferior -fenilen que tiene hasta 8, y en particular que tiene hasta 4 átomos de carbono en la unidad alquileno, por ejemplo fenilenetilenfenileno o fenilenmetilenfenileno.

Un monosacárido en el contexto de la presente invención se entiende como aldopentosa, aldohexosa, aldotetrosa, cetopentosa o cetohexosa.

Ejemplos de una aldopentosa son D-ribosa, D-arabinosa, D-xilosa o D-liosa; ejemplos de una aldohexosa son D-alosa, D-altrosa, D-glucosa, D-manosa, D-gulosa, D-idosa, D-galactosa, D-talosa, L-fucosa o L-ramnosa; Ejemplos de una cetopentosa son D-ribolosa o D-xilulosa; ejemplos de una tetrosa son D-eritrosa o treosa; y ejemplos de una cetohexosa son D-psicosa, D-fructosa, D-sorbosa o D-tagatosa. Ejemplos de un disacárido son trehalosa, maltosa, somaltosa, celobiosa, gentobiosa, sacarosa, lactosa, quitobiosa, N,N-diacetilquitobiosa, palatinosa o sacarosa. La rafinosa, panosa o maltotriosa pueden ser mencionadas como un ejemplo de un trisacárido. Ejemplos de un oligosacárido son maltotetraosa, maltohexaosa, quitohetaosa y adicionalmente oligosacáridos cíclicos tales como ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas contienen de 6 a 8 unidades idénticas de \alpha-1,4-glucosa. Algunos ejemplos son \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrina como derivados de tales ciclodextrinas por ejemplo hidroxipropil ciclodextrinas, y ciclodextrinas ramificadas.

El macrómero C puede ser preparado con procesos conocidos per se, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos divulgados en la patente de los Estados unidos No 5,849,811.

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Macrómero D

El macrómero D es un macrómero que contiene xilosano el cual está formado a partir de un poli (dialquilxilosano) dialcoxialcanol que tiene la estructura siguiente:

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donde n es un entero de aproximadamente 5 a aproximadamente 500, de preferencia aproximadamente 20 a 200, más de preferencia aproximadamente de 20 a 100; los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente uno de otro C_{1}-C_{8} alquileno, preferiblemente C_{1}-C_{6} alquileno, más preferiblemente C_{1}-C_{3} alquileno, donde una realización preferida, el número total de átomos de carbono en R_{1} y R_{2} o en R_{2} y R_{4} es mayor que 4; y R_{5}, R, R_{7} y R_{8} son, independientemente uno de otro, C_{1}-C_{8} alquilo, preferiblemente C_{1}-C_{6} alquilo más preferiblemente C_{1}-C_{3} alquilo.

La estructura general de un macrómero D es:

ACRILATO-ENLACE-ALK-O-ALK-PDAS-ALK-O-ALK-ENLACE-ACRILATO.

donde el ACRILATO es seleccionado de acrilatos y metacrilatos; ENLACE es seleccionado de uniones uretano y diuretano, ALK-O-ALK es definido más arriba (R_{1}-O-R_{2} o R_{3}-O-R_{4}) y PDAS es un poli(dialquilsiloxano).

Por ejemplo, el macrómero D puede ser preparado haciendo reaccionar isoforana diisocianato, 2-hidroxietil (meth) acrilato y un poli (dialquilsiloxano) dialcoxialcanol en presencia de un catalizador.

Un macrómero D preferido puede estar presente para hacer reaccionar un pequeño exceso de metecrilato de isocianoatoalquilo, especialmente metacrilato de isocianoetilo (IEM), con un poli (dialquilsiloxano) diacoxialcanol, preferiblemente poli (dimetilsiloxano) dipropoxihetanol, en presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de órganoestaño tal como dibutilestaño dilaurato (DBTL). La reestructura primaria resultante es como sigue:

10

donde n es un entero de aproximadamente 5 a 15, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro, son alquileno C_{1}-C_{8}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente uno de otro, alquilo, R_{9} y R_{11} son alquileno; y R_{10} y R_{12} son metilo o hidrógeno.

El macrómero A, macrómero B, macrómero C o macrómero D pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos No 5,760,100.

De acuerdo con la presente invención, una composición fluida polimerizable también puede comprender un monómero que contiene siloxano. Cualquier monómero conocido adecuado que contenga siloxano puede ser usado en la presente invención. Monómeros que contienen siloxano a manera de ejemplo incluyen sin limitación, metacriloxialquilsiloxanos, tristrimetilsililoxisililpropil metacrilato (TRIS), 3-metacriloxi propilpentametildisiloxano y bis (metacriloxipropil) tetrametildisiloxano. Un monómero que contiene siloxano preferido es TRIS, el cual se denomina como 3-metacriloxipropiltris (trimetilsililoxi) silano, también representado por CAS No 17096-07-0. El triminotris también incluyen dímeros del 3-metacriloxipropiltris-(trimetilsiloxi)silano.

De acuerdo con la presente invención, una composición fluida polimerizable también puede comprender un monómero hidrofílico. Un monómero bastante hidrofílico que pueda actuar como un plastificante puede ser usado en la composición fluida de la invención. Monómeros hidrofílicos adecuados que, sin ser una lista exhaustiva, C_{1}-C_{8} alquilacrilatos hidroxil sustituidos así como metacrilatos, acrilamida, metalcrilamida, (C_{1}-C_{8} alil) acrilamidas y
-metacrilamidas, acrilatos y metacrilatos hetoxilados, (C_{1}-C_{8}-alquil) acrilamidas sustituidas con hidroxilo así como las mismas correspondientes metacrilamidas, éteres vinílicos de alquilo inferior sustituidos con hidroxilo, vinilsulfonato de sodio, estirensulfonato de sodio, ácido 2-acrilamida-2-metilpropanosulfónico, N-vinilpirrol, N-vinil-2-pirrolidona, 2-viniloxazolina, 2-vinil-4, 4'dialquiloxazolin-5-ona, 2 y 4-vinilpiridina, ácidos carboxílicos vinílicamente insaturados que tienen un total de 3 a 5 átomos de carbono, amino (C_{1}-C_{8} alquilo)-(donde el término "amino" también incluye amonio cuaternario) y 4-vinilpirridina, ácidos carboxílicos vinílicamente saturados que tienen un total de 3 a 5 átomos de carbono, amino (C_{1}-C_{8} alquilo)-(donde el término "amino" también incluye amonio cuaternario) mono (C_{1}-C_{8}-alquilamino) (C_{1}-C_{8} alquilo) y di(C_{1}-C_{8}-alquilamino) (alquilo inferior) acrilatos y metacrilatos, alcohol alílico y similares.

Entre los monómeros hidrofílicos preferidos están N,N-dimetilacrilamida (DMA), 2-hidroxietilmetacrilato (HMA), acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), clorhidrato de 2-hidroxipropilmetacrilato de trimetilamonio, metacrilato de dimetilaminoetilo (DMAEMA), dimetilaminoetilmetacrilamida, acrilamida, metacrilamida, alcohol alílico, vinilpiridina, metacrilato de glicerilo, N-(1,dimetil-3-oxobutil) acrilamida, N-vinil-2-pirrolidona (NVP), ácido acrílico, ácido metacrílico y N,N-dimetilacrilamida (DMA).

Una composición fluida polimerizable también comprende un monómero hidrófobo. Incorporando una cierta cantidad de monómero hidrófobo en una composición fluida polimerizable, pueden mejorarse las propiedades mecánicas (por ejemplo modulus de elasticidad) del polímero resultante. Ejemplos de comonómeros vinílicos hidrófobos adecuados incluyen metilacrilato, etilacrilato, propilcrilato, isopropilacrilato, ciclohexilacrilato 2-etilhexilacrilato, metilmetilacrilato, etilmetacrilato, propilmetacrilato, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, valerato de vinilo, estireno, cloropreno, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno, acrilonitrilo, 1-buteno, butadieno, metacrilonitrilo, vinil tolueno, viniletiléter, perfluorohexiletil tio-carbonil-aminoetil-metacrilato, isobornilmetacrilato, metacrilato de trifluoroetilo, metacrilato de hexafluoro-isopropilo, metacrilato de hexafluorobutilo, metacrilato de tris-trimetilsililoxi-silil-propilo, 3-metacriloxipropil-pentametil-disiloxano y bis (metacriloxipropil)-tetrametil-disiloxano. TRIS, el cual puede actuar tanto para incrementar la permeabilidad al oxígeno como para mejorar el modulus de elasticidad, es un monómero hidrófobo particularmente preferido.

En una realización preferida, una composición fluida polimerizable adecuada para hacer un dispositivo oftálmico incluirá (a) aproximadamente 20 a 40% en peso de un macrómero que contiene siloxano, (b) aproximadamente 50 a 30% en peso de un monómero que contiene siloxano y (c) aproximadamente 10 a 35% en peso de un monómero hidrofílico. Más preferiblemente, el monómero que contiene siloxano es TRIS.

De acuerdo con la presente invención, una composición fluida polimerizable puede comprender adicionalmente diversos componentes, tales como agentes de entrecruzamiento, iniciador, absorbentes UV, inhibidores, agentes de relleno, agentes de tinción para visibilidad y similares.

Los agentes de entrecruzamiento pueden ser utilizados para mejorar la integridad estructural y la resistencia mecánica. Ejemplo de agentes de entrecruzamiento incluyen sin limitación alil(meth) acrilato, C_{1}-C_{8}-alquilenglicol di(meth) acrilato, poli C_{1}-C_{8} alquilenglicol di(meth)acrilato, C_{1}-C_{8} alquilen di(meth) acrilato, divinil éster, divinil sulfona, di o trivinilbenceno, trimetilolpropano, tri(meth)acrilato, pentaeritritol tetra(meth)acrilato, bisfenol A di(meth)acrilato, metilenbis(meth)acrilamida, ftalato de trialilo, ftalato de dialilo. Un agente de entrecruzamiento preferido es etilenglicoldimetacrilato (EGDMA).

La cantidad de agente de entrecruzamiento usado se expresa en el contenido en peso con respecto al polímero polímero total y está en el rango de 0.05 a 20%, en particular en el rango de 0.1 a 10% y preferiblemente en el rango de 0.1 a 2%.

Los iniciadores, por ejemplo, seleccionados de materiales bien conocidos para tal uso en el arte de la polimerización pueden ser incluidos en la composición fluida polimerizable con el fin de promover, y/o incrementar la rata de, la reacción de polimerización. Un iniciador es un agente químico capaz de iniciar las reacciones de polimerización. El iniciador puede ser un fotoiniciador o un iniciador térmico.

Un fotoiniciador puede iniciar la polimerización por radicales libres y/o electrocruzamiento mediante el uso de luz. Fotoiniciadores adecuados son benzoinametiléter, dietoxiacetofenona, un óxido de benzoíl fosfina, 1-hidroxiciclohexil fenilcetona y los tipos Irgacur y Darocur, preferiblemente Darocur 1137® y Darocur 2959®. Ejemplo de iniciadores de benzoilfosfina incluyen 2,4,6-trimetilbenzoil difenilfosfina óxido; óxido de bis-(2,6.diclorobenzoil)-4-n-propilfenil fosfina óxido; y bis-(2,6 diclorobenzoil)-4-n-butilfenil fosfina. Los fotoiniciadores reactivos que pueden ser incorporados, por ejemplo, en un macrómero o pueden ser usados como un monómero especial también son adecuados. Ejemplos de fotoiniciadores reactivos están divulgados en EP 0632329. La polimerización puede ser entonces disparada por radiación actínica, por ejemplo luz, en particular luz ultra-violeta o una longitud de onda adecuada. Los requerimientos espectrales pueden ser controlados concordantemente con lo anterior, si es apropiado, mediante la adición de fotosensibilizadores adecuados.

Ejemplos de iniciadores térmicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-azobisa (2,4-dimetilpentanonitrilo), 2,2'-azobisa (2-metilpropanonitrilo), 2,2'-azobisa (2-metilbutanonitrilo), peróxidos tales como peróxido de benzoilo y similares. Preferiblemente, el iniciador térmico es azobisisobutironita (AIBN).

Ejemplos de pigmentos preferidos incluyen cualquier colorante permitido en dispositivos médicos y aprobado por la FDA, tal como azul D&C No. 6, verde D&C No. 6, violeta D&C No. 2, violeta de carbazol, ciertos complejos de cobre, ciertos óxidos de aluminio, diversos óxidos de hierro, verde de ftalocianina, azul de ftalocianina, dióxidos de titanio, etc. Véase Marmiom DM Handbook of U.S. Colorants para una lista de colorantes que pueden ser utilizados con la presente invención. Una realización más preferida de un pigmento incluye (C.I. es el índice de color No.), sin limitación, para un color azul, azul de ftalocianina (pigmento azul 15:3, C.I. 74160), azul de cobalto (pigmento azul 36, C.I. 77343) cián tonificador BG (Clariant), azul Permajet B2G (Clariant); para un color verde, verde de ftalocianina (pigmento verde 7, C.I. 74260) y sesquióxido de cromo; para colores amarillo, rojo, marrón y negro, varios óxidos de hiero; PR122; PY154, para violeta, violeta de carbazol; para negro, negro Monolito C-K (CIBA Specialty Chemicals).

Se ha encontrado que algunas clases de monómeros pueden reducir los iones plata en nanopartículas de plata. Ejemplos de tales monómeros incluyen sin limitación acrilamida, metacrilamida, di(C_{1}-C_{8}-alquil) acrilamidas, di(C_{1}-C_{8}-alquilo) metacrilamidas, (C_{1}-C_{8}-alil)metacrilamidas, (C_{1}-C_{8}-alquil)-acrilamidas hidroxil sustituidas, (C_{1}-C_{8}-alquilo)metacrilamidas hidroxil sustituidas, y N-vinil lactamas.

Ejemplos de N-vinil lactamas incluyen sin limitación

N-vinil-2-pirrolidona (NVP), N-vinil-2-piperidona, N-vinil-2-caprolactama, N-vinil-3-metil-2-pirrolidona, N-vinil-3-metil-2-piperidona, N-vinil-3-metil-2-caprolactama, N-vinil-4-metil-2-pirrolidona, N-vinil-4-metil-2-caprolactama, N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vinil-5-mothyl-2-piperidona, N-vinil-5,5-dimetil-2-pirrolidona, N-vinil-3,3,5-trimetil-2-pirrolidona, N-vinil-5-metil-5-etil-2-pirrolidona, N-vinil-3,4,5-trimetil-3-etil-2-pirrolidona, N-vinil-6-metil-2-piperidona, N-vinil-6- etil-2-piperidona, N-vinil-3,5-dimetil-2-piperidona, N-vinil-4,4-dimetil-2-piperidona, N-vinil-7-metil-2-caprolactama, N-vinil-7-etil-2-caprolactama, Nvinil-3,5-dimetil-2-caprolactama, N-vinil-4,6-dimetil-2-caprolactama y N-vinil-3,5,7-trimetil-2-caprolactama.

Una persona experimentada en la técnica sabrá cómo determinar qué monómeros son capaces de reducir los iones plata en nanopartículas de plata. En una realización preferida, un monómero capaz de reducir iones plata en nanopartículas es N-dimetilacrilamida (DMA) o N-vinil-2-pirrolidona (NVP).

En una realización preferida, una composición de fluido polimerizable también comprende un agente reductor biocompatible.

Cualquier agente reductor biocompatible adecuado puede ser utilizado en la invención. Ejemplos de agentes biocompatibles reductores incluyen sin limitación ácido ascórbico y sales biocompatibles del mismo, y sales biocompatibles de citrato.

Cualquier sal de plata adecuada soluble puede ser utilizada en la presente invención. Preferiblemente se usa nitrato de plata.

Se ha encontrado que un macrómero que contenga siloxano, que tiene unidades hidrofílicas puede estabilizar las nanopartículas de plata. Una dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata y un macrómero que contiene siloxano que tiene unidades hidrofílicas pueden ser estables durante un período relativamente largo de tiempo, por ejemplo, por lo menos dos horas. Una dispersión polimerizable estable puede proveer más flexibilidad para producir dispositivos oftálmicos antimicrobianos en los cuales las nanopartículas de plata estén uniformemente distribuidas. Debería entenderse que la adición de un hidrofílico y/o un hidrófobo mejora la estabilidad también de la dispersión polimerizable con las nanopartículas de plata, probablemente debido a la sinergia entre ellas. Por ejemplo, una dispersión polimerizable preparada a partir de una formulación de un lente puede ser más estable que una dispersión preparada a partir de cada componente individual de esa formulación de lentes.

En una realización preferida de la invención, una composición fluida polimerizable comprende un estabilizador para estabilizar las nanopartículas de plata. Un "estabilizador" se refiere a un material que está presente en una solución para preparar las nanopartículas y que puede estabilizar las nanopartículas resultantes. Una pequeña cantidad de un estabilizador presente en la dispersión polimerizable puede mejorar grandemente la estabilidad de la dispersión polimerizable. De acuerdo con la presente invención, un estabilizador puede ser un material polianiónico, un material policatiónico, o un material polivinilpirrolidona (PVP).

Un material policatiónico usado en la presente invención puede incluir en general cualquier material conocido en la técnica que tenga una pluralidad de grupos cargados positivamente a lo largo de una cadena polimérica. Por ejemplo, ejemplos adecuados de tales materiales policatiónicos pueden incluir, pero no se limitan a poli(clorhidrato de alilamina) (PAH), poli(etilenimina) (PEI), poli(vinil-bencil-trimetilamina) (PVBT), polianilina (PAN o PANI) (tipo p dopado) [o polianilina sulfonada], polipirrol (PPY) (tipo p dopado), y poli(piridinio acetileno).

Un material policatiónico usado en la presente invención también puede incluir compuestos de amonio cuaternario poliméricos (poliquats). Cuando los poliquats se utilizan en el recubrimiento de un lente oftálmico, pueden impartir propiedades antimicrobianas al lente oftálmico.

Un material polianiónico usado en la presente invención puede incluir generalmente cualquier material conocido en la técnica que tenga una pluralidad de grupos cargados negativamente a lo largo de una cadena polimérica. Por ejemplo, materiales polianiónicos adecuados pueden incluir, pero no se limitan, a ácido polimetacrílico (PMA), ácido poliacrílico (PAA), ácido poli(tiofen-3-ácido acético) (PTAA), ácido poli(4-estireno sulfónico) (PSS), poli(sulfonato de estireno) sodio (SPS) y poli(estirén sulfonato de sodio) (PSSS).

Las listas que siguen a continuación pretenden ser solamente ejemplos, pero claramente no son exhaustivas. Una persona experimentada en la técnica, dada la descripción y enseñanzas aquí contenidas, sería capaz de seleccionar un número de otros materiales poliiónicos útiles incluyendo un polímero sintético, un biopolímero o un biopolímero modificado.

Un estabilizador preferido es el ácido poliacrílico (PAA), poli(etilenimina) (PEI), PVP, ácido acrílico u otro material poliiónico que tenga carboxi, amino y/o grupos que contienen azufre.

Grupos que contienen azufre a título de ejemplo incluyen sin limitación, tioles, sulfonilos, ácido sulfónico, sulfuros de alilo, disulfuros de alilo, fenil disulfuros sustituidos o no sustituidos, tiofenilo, tiourea, tioéter, tiazol, tiazolinilo y similares.

La cantidad de un estabilizador en una composición fluida polimerizable es menor de 1% en peso, preferiblemente menor de 0.5% en peso, y preferiblemente menor de 0.1% en peso.

Alternativamente, puede añadirse un estabilizador en una composición fluida polimerizable junto con la unidad de plata soluble (una solución por ejemplo de AgNO_{3} y PAA). La relación de concentración de un estabilizador a las nanopartículas de plata es preferiblemente de 0.1 a 10, más preferiblemente de 0.5 a 5.

Debería señalarse que cuando un estabilizador es un polímero que contiene -COOH (por ejemplo PAA), un polímero policatiónico que contiene amino, o un polímero poliiónico que contiene azufre, la concentración del estabilizador debe ser por lo menos un nivel por debajo del cual los iones de plata puedan ser reducidos en nanopartículas de plata. Si la concentración del estabilizador es demasiado alta, la reducción de los iones plata en nanopartículas de plata puede ser extremadamente lenta o casi inhibida.

De acuerdo con la presente invención, un método de la invención también puede comprender una etapa de añadir un agente reductor biocompatible a la vez que se mezcla exhaustivamente la mezcla de manera que se facilite la formación de la dispersión polimerizable que contiene las nanopartículas de plata.

Los dispositivos médicos de la invención pueden hacerse de una manera conocida per se a partir de una composición fluida polimerizable mediante una reacción de polimerización en moldes para hacer los dispositivos médicos con los cuales el experto está familiarizado. Por ejemplo, un lente oftálmico puede ser manufacturado, en general, mezclando exhaustivamente la composición polimérica de la presente invención, aplicando una cantidad apropiada de la mezcla a una cavidad de molde de lente, e iniciando la polimerización. Los fotoiniciadores, tales como los fotoiniciadores comercialmente disponibles, por ejemplo, DAROCUR® 1173 (un fotoiniciador obtenible en CIBA Specialty Chemicals), puede ser añadido a la composición polimérica para ayudar en la iniciación de la polimerización. La polimerización puede ser iniciada mediante un cierto número de técnicas bien conocidas, las cuales, dependiendo del material polimerizable, pueden incluir la aplicación de radiación tal como microondas, térmica, rayos e y ultravioletas. Un método preferido para iniciar la polimerización es por la aplicación de radiación
ultravioleta.

Los métodos para conformar secciones de molde para moldear un lente de contacto son conocidos en general para los de experiencia normal en la técnica. El proceso de la presente invención no está limitado a ningún método en particular para conformar un molde. En efecto, cualquier método para conformar un molde puede ser utilizado en la presente invención. Sin embargo, para propósitos de ilustración, se provee la discusión siguiente como una realización para formar un molde de lente de contacto.

En general un molde comprende por lo menos dos secciones de molde (o porciones) o mitades de molde, esto es primera y segunda mitades de molde. La primera mitad de molde define una primera superficie óptica y la segunda mitad de molde define una segunda superficie óptica. La primera y segunda mitades de molde están configuradas para recibirse una a otra de manera que un lente de contacto que forma cavidad se conforma entre la primera superficie óptica y la segunda superficie óptica. La primera y segunda mitades de molde pueden ser formadas a través de diversas técnicas, tales como moldeado por inyección. Estas secciones de mitades pueden ser unidas más adelante entre sí de manera que se forme una cavidad formadora de lente de contacto entre ellas. Después de esto, puede conformarse un lente de contacto dentro de la cavidad formadora de lente de contacto utilizando diversas técnicas tales como curado por ultravioleta.

Ejemplos de procesos adecuados para formar las mitades de molde se divulgan en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,444,711 de Schad; 4,460,534 de Boehm et al.; 5,843,346 de Morrill; y 5,894,002 de Boneberger et al.

Virtualmente todos los materiales conocidos en la técnica para fabricar moldes pueden ser utilizados para hacer lentes de contacto. Por ejemplo, materiales poliméricos, tales como polietileno, polipropileno, y PMMA pueden ser usados. Otros materiales que permiten la transmisión de la luz ultravioleta podrían ser usados también, tales como cristal de cuarzo.

Los métodos de curado térmico o fotocurado pueden ser utilizados para curar una composición polimerizable en un molde para formar un lente oftálmico. Tales métodos de curado son bien conocidos para una persona experimentada en la técnica.

La invención, en otro aspecto, proporciona un método para fabricar un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de: obtener una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal de plata soluble; formar una dispersión polimerizable que comprende nanopartículas de plata y que tiene una estabilidad de por lo menos 60 minutos, preferiblemente por lo menos 4 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas, aún más preferiblemente al menos aproximadamente 15 horas, donde las nanopartículas de plata se obtienen mediante la adición en la composición fluida de al menos un agente reductor biocompatible; introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la mezcla en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

De acuerdo con este aspecto de la invención, una composición polimerizable fluida puede ser una solución de un líquido o fundido libre de solvente a una temperatura por debajo de 60ºC.

En una realización preferida, el dispositivo médico antimicrobiano comprende al menos 10 ppm, preferiblemente al menos 25 ppm, más preferiblemente al menos 40 ppm, aún más preferiblemente al menos 60 ppm de nanopartículas de plata.

En este aspecto de la invención, los macrómeros que contienen siloxano descritos anteriormente, los monómeros que contienen siloxano, los monómeros hidrofílicos, los monómeros hidrófobos, solventes, estabilizadores para estabilizar las nanopartículas de plata, sales de plata solubles, agentes de entrecruzamiento, iniciadores, absorbedores de UV, inhibidores, agentes de relleno y agentes de tinción de visibilidad pueden ser utilizados en la preparación de una composición polimerizable fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal de plata soluble. Las formulaciones de los lentes de contacto blandos (tales como iotrafilcón A, iotrafilcón B, etafilcón A, genfilcón A, lenefilcón A, polimacón, acuafilcón A, y balafilcón) también pueden ser utilizadas.

Cualquier agente reductor biocompatible adecuado puede ser utilizado en la invención. Ejemplos de agentes reductores biocompatibles incluyen sin limitación ácido ascórbico y sales biocompatibles del mismo, y sales biocompatibles de citrato.

De acuerdo con este aspecto de la invención, puede añadirse un estabilizador junto con el agente reductor biocompatible o antes de añadir el agente reductor biocompatible. La invención, en aún otro aspecto, proporciona un método para hacer un dispositivo médico antimicrobiano, preferiblemente un dispositivo oftálmico antimicrobiano, más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente antimicrobiano de uso extendido. El método comprende las etapas de: obtener una solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas; dispersar directamente una cantidad deseada de la solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de las nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas en una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano para formar una dispersión polimerizable que tiene una estabilidad de la menos aproximadamente 60 minutos, preferiblemente al menos aproximadamente 4 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas, aun más preferiblemente al menos aproximadamente 15 horas; introducir una cantidad de la dispersión polimerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y polimerizar la dispersión polimerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene las nanopartículas de plata.

En una realización preferida, el dispositivo médico antimicrobiano resultante comprende al menos 10 ppm, preferiblemente al menos 25 ppm, más preferiblemente al menos 40 ppm, aún más preferiblemente al menos 60 ppm de nanopartículas de plata.

Cualquier método conocido adecuado puede ser utilizado en la preparación de las nanopartículas de plata estabilizadas. Por ejemplo, los iones de plata o las sales de plata pueden ser reducidos por medio de un agente reductor (por ejemplo, NaBH_{4}, ácido ascórbico, citrato o similares) o por medio de calentamiento o irradiación con UV en una solución en la presencia de un estabilizador para formar nanopartículas de plata. Una persona experimentada en la técnica sabrá como escoger un método conocido adecuado para preparar las nanopartículas de plata. Por lo tanto, la dispersión preparada que contiene las nanopartículas de plata estabilizadas puede ser liofilizada (secada por congelación).

De acuerdo con ese aspecto de la invención, una composición fluida polimerizable puede ser una solución o un líquido libre de solventes o un fundido a una temperatura por debajo de 60ºC.

En este aspecto de la invención, los macrómeros que contienen siloxano descritos anteriormente, los monómeros que contiene siloxano, monómeros hidrofílicos, monómeros hidrófobos, solventes, estabilizadores para estabilizar las nanopartículas de plata, sales de plata solubles, agentes de entrecruzamiento, iniciadores, adsorventes de UV, inhibidores, agentes de relleno y agentes de tinción para visibilidad pueden ser usados en la preparación de una composición fluida polimerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal soluble de plata. Las formulaciones de lentes de contacto blando (tales como iotrafilcon A, iotrafilcon B, etafilcon A, lenefilcon A, polimacon, acuafilcon A, y balafilcon) también pueden ser usadas.

Cualquiera de los métodos anteriormente descritos de la invención pueden ser utilizados para preparar un dispositivo médico antimicrobiano, en particular un dispositivo oftálmico antimicrobiano, lo cual es otro aspecto de la invención.

La invención, en un aspecto adicional, proporciona un dispositivo oftálmico antimicrobiano, preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano, aún más preferiblemente un lente de contacto antimicrobiano de uso extendido. El dispositivo médico antimicrobiano de la invención comprende una matriz polimérica, nanopartículas de plata distribuidas en la misma y un colorante o pigmento distribuido en la misma en una manera sustancialmente uniforme, donde la matriz de polímero incluye una unidad polisilixano, tiene una permeabilidad alta al oxígeno caracterizada por un D_{k} mayor de 60 barreras y una alta permeabilidad a los iones caracterizada por un coeficiente de difusión ionoflux de más de 6.0 por 10^{-4} mm^{2}/min, y comprende un contenido de agua de al menos 15% en peso cuando está hidratada por completo, donde el dispositivo médico antimicrobiano exhibe al menos una reducción de 5 veces (\geq80% de inhibición), preferiblemente al menos una reducción de una escala logarítmica (\geq90% de inhibición), más preferiblemente al menos una reducción de dos escalas logarítmicas (\geq99% de inhibición), de microorganismos viables y donde el colorante o pigmento, en combinación con el color de la nanopartícula de plata, proporciona un color deseado. Preferiblemente, el dispositivo oftálmico antimicrobiano tiene una actividad antimicrobiana prolongada caracterizada por tener al menos una reducción de 5 veces (\geq80% de inhibición), preferiblemente al menos una reducción de una escala logarítmica (\geq90% de inhibición), más preferiblemente al menos una reducción de dos escalas logarítmicas (\geq99% de inhibición), de microorganismos viables (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa GSU #3, o Stapylococcus aureus ATCC #6538) después de por lo menos 5, preferiblemente al menos 10, más preferiblemente al menos 20, aun más preferiblemente al menos 30 ciclos de lavado/enjuague consecutivos, comprendiendo cada ciclo lavar/enjuagar un lente en una solución salina regulada de fosfato (PBS) durante un período de tiempo de aproximadamente 24 hasta aproximadamente 72 horas, como se muestra en el ejemplo.

En una realización preferida, un dispositivo médico antimicrobiano de la invención comprende por lo menos 10 ppm, preferiblemente al menos 25 ppm, más preferiblemente al menos 40 ppm, aun más preferiblemente 60 ppm de nanopartículas de plata.

Las composiciones fluidas polimerizables descritas más arriba pueden ser usadas en la preparación de un dispositivo oftálmico antimicrobiano de acuerdo con cualquier método de la invención. Los lentes oftálmicos de la presente invención tienen preferiblemente una superficie que es biocompatible con el tejido ocular y los fluidos oculares durante el período extendido de un contacto deseado.

En una realización preferida, los lentes oftálmicos de la presente invención incluyen un material de núcleo, como se definió más arriba, rodeado, por lo menos en parte, por una superficie que es más hidrofílica y lipofóbica que el material de núcleo. Una superficie hidrofílica es deseable con el fin de potenciar la compatibilidad del lente con los tejidos oculares y los fluidos lacrimales. A medida que la hidrofilicidad de la superficie se incrementa, la atracción y adherencia indeseable de lípidos y materiales proteináceos típicamente disminuye. Hay factores diferentes a la hidrofilicidad de la superficie, tales como una respuesta inmunológica, que pueden contribuir a la acumulación de depósitos sobre los lentes.

La deposición de lípidos y materiales proteináceos causa turbidez en los lentes, reduciendo por lo tanto la claridad visual. Los depósitos proteináceos también pueden causar otros problemas, tales como irritación en el ojo. Después de períodos extendidos de uso continuo o intermitente, el lente debe ser retirado del ojo para la limpieza, esto es, eliminación de depósitos. Por lo tanto, una hidrofilicidad de la superficie incrementada y las concomitantes reducciones en los depósitos de material biológico, permite un tiempo de uso incrementado.

Hay una variedad de métodos descritos en la técnica para producir una superficie de un material hidrofílico. Por ejemplo, el lente puede ser recubierto con una capa de material polimérico hidrofílico. Alternativamente, los grupos hidrofílicos pueden ser injertados sobre la superficie del lente, produciendo por lo tanto una monocapa de material hidrofílico. Estos procesos de recubrimiento o injerto pueden ser efectuados mediante un cierto número de procesos, incluyendo sin limitarse a los mismos, la exposición del lente a gas de plasma o a sumergir el lente en una solución monomérica bajo condiciones apropiadas.

Otro conjunto de métodos para alterar las propiedades de la superficie de un lente involucra el tratamiento antes de la polimerización para formar los lentes. Por ejemplo, el molde puede ser tratado con un plasma (esto es, un gas ionizado), una carga eléctrica estática, irradiación, u otra fuente de energía, causando que la mezcla de prepolimerización inmediatamente adyacente a la superficie del molde difiera en composición del núcleo de la mezcla de prepolimerización.

Una clase preferida de procesos de tratamiento de superficie son procesos con plasma, en los cuales se aplica un gas ionizado a la superficie del artículo. Los gases en plasma y las condiciones de procesamiento se describen más detalladamente en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,312,575 y 4,632,844. El gas de plasma es preferiblemente una mezcla de C_{1}-C_{8}-alcanos y nitrógeno, oxígeno o un gas inerte.

En una realización preferida, un lente oftálmico se somete a un tratamiento con plasma en la presencia de una mezcla de un (a) C_{1-6} alcano y (b) un gas seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, argón, oxígeno y mezclas de los mismos. En una realización más preferida, el lente es tratado con plasma en la presencia de una mezcla de metano y aire.

En otra realización preferida, un lente oftálmico tiene un recubrimiento LbL sobre el mismo. La formación de un recubrimiento LbL sobre un dispositivo oftálmico puede ser lograda de diversas maneras, por ejemplo como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,451,871 y las solicitudes pendientes de patente de los Estados Unidos publicadas Nos. 2001-0045676, 2001-0048975, y 2004-0067365. Una realización de proceso de recubrimiento involucra únicamente etapas de recubrimiento por inmersión y enjuague por inmersión. Otra realización de proceso de recubrimiento involucra únicamente etapas de recubrimiento por aspersión y enjuague por aspersión. Sin embargo un buen número de alternativas involucran diversas combinaciones de etapas de recubrimiento y enjuague por aspersión e inmersión que pueden ser diseñadas por una persona que tenga experiencia normal en la técnica.

De acuerdo con realización más preferida de la invención, un dispositivo oftálmico comprende: un recubrimiento antimicrobiano que comprende al menos un agente Antimicrobiano seleccionado del grupo consistente de un poliquat que exhibe actividad antimicrobiana, furanonas, péptidos antimicrobianos, isoxazolinonas, y compuestos orgánicos de selenio. Tal dispositivo médico puede exhibir sinergia antimicrobiana de la plata y uno o más agentes antimicrobianos y por lo tanto puede poseer una eficacia antimicrobiana mayor y un espectro más amplio de actividad antimicrobiana.

Cualquier poliquat que exhiba actividad antimicrobiana puede ser utilizado en la presente invención. Ejemplos preferidos de poliquat son los descritos en la solicitud de patente anexa de los Estados Unidos publicación No 2003-0117579 presentada el 4 de noviembre de 2002, titulada "Medical Devices Having Antimicrobial Coating thereon". Los métodos para aplicar tal recubrimiento sobre un dispositivo oftálmico han sido descritos completamente en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada No 2003-0117579.

Cualquier péptido antimicrobiano puede ser utilizado en la presente invención. Ejemplos de péptidos antimicrobianos incluyen sin limitación el hibrido de Cecropin A melitina, indolicidina, lactoferricina, Defensin 1, Bactenecin (bovino), Magainin 2, equivalentes funcionales o análogos superiores de los mismos, mutacina 1140 y mezcla de los mismos.

Cualquier furanona, que exhiba actividad antimicrobiana, puede ser usada en la presente invención. Ejemplos preferidos de furanona son los descritos en las solicitudes de patentes PCT publicadas WO 01/68090 A1 y WO 01/68091 A1.

Cualquier compuesto orgánico de selenio, que exhiba una actividad antimicrobiana, puede ser utilizado en la presente invención. Ejemplos de compuestos orgánicos de selenio antimicrobianos incluyen sin limitación los divulgados en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,783,454, 5,994,151, 6,033,917, 6,040,197, 6,043,098, 6,043,099, 6,077,714.

Cualquier isoxazolinona, que exhiba una actividad antimicrobiana, puede ser utilizada en la presente invención. Ejemplos de isoxazolinonas incluyen sin limitación las descritas en las patentes de los Estados Unidos NOs 6,465,456 y 6,420,349 y la solicitud publicada de patente de los Estados Unidos 2002/0094984.

Un agente antimicrobiano puede ser unido de manera covalente a un dispositivo médico funcionalizando inicialmente la superficie de un dispositivo médico preformada para obtener grupos funcionales y luego enlazar covalentemente el agente antimicrobiano. La modificación de la superficie (o funcionalización) de un dispositivo médico es bien conocida para una persona experimentada en la técnica. Puede utilizarse cualquier método adecuado.

Por ejemplo, la modificación de la superficie de un lente de contacto incluye, sin limitación, el injerto de monómeros o macrómeros sobre los polímeros para hacer el lente biocompatible, donde los monómeros o macrómeros contienen grupos funcionales, por ejemplo, tales como grupo hidroxilo, grupo amino, grupo amida, grupo sulfhidrilo, -COOR (R y R' son hidrógeno o grupos C_{1} a C_{8} alquilo), haluro (cloruro, bromuro, yoduro), cloruro de acilo, isotiocianato, isocianato, monoclorotriazina, diclotriazina, piridina mono- o di sustituida con halógeno, diazina mono o di sustituida con halógeno, fosforamidita, maleimida, aziridina, haluro de sulfonilo, éster de hidrosuxinimida, éster de hidrosulfosuxinimida, éster imido, hidrazina, grupo ácido nitrofenilo, azida, 3-(2-piridil ditio)propionamida, glioxal, aldeido, epoxi.

Es bien conocido en la técnica que un par de grupos funcionales coincidentes pueden formar un enlace o unión covalente bajo condiciones de reacción conocidas, tales como condiciones de oxidación-reducción, condiciones de deshidratación y condensación, condiciones de adición, condiciones de sustitución (o desplazamiento), condiciones de 2+2 cicloadición, condiciones de reacción de Diels-Alder, condiciones ROMP (polimerización por metatesis de apertura de anillos), condiciones de vulcanización, condiciones de entrecruzamiento catiónico y condiciones de endurecimiento de epoxi. Por ejemplo, un grupo amino se puede enlazar de manera covalente con aldehido (base de Schiff la cual es formada a partir de un grupo aldehido y un grupo amino que puede ser adicionalmente reducido); un grupo hidroxilo y un grupo amino se pueden enlazar de manera covalente con un grupo carboxilo; un grupo carboxilo y un grupo sulfo pueden enlazarse de manera covalente con un grupo hidroxilo; un grupo mercapto se puede enlazar de manera covalente con un grupo amino; o un doble enlace carbono-carbono se puede enlazar covalentemente con otro doble enlace carbono-carbono.

Ejemplo de enlaces o uniones covalentes, que se forman entre parejas de grupos entrecruzables, incluyen sin limitación, éster, éter, acetal, cetal, vinil éter, carbamato, urea, amina, amida, enamina, imina, oxima, amidina, iminoéster, carbonato, ortoéster, fosfonato, fosfinato, sulfonato, sulfinato, sulfuro, sulfato, disulfuro, sulfinamida, sulfonamida, tioéster, arilo, silano, siloxano, heterociclos, tiocarbonato, tiocarbamato y fosfonamida.

Otro ejemplo es la aminación de la superficie de un dispositivo médico. Si la superficie de un material de núcleo tiene grupos hidroxi, el dispositivo médico puede ser colocado en un baño de un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano o cloruro de tresilo. Los grupos hidroxi sobre la superficie son tresilados entonces. Una vez tresilados, la superficie puede ser aminada en una solución acuosa de etilen diamina, lo cual resulta en el enlazamiento del grupo-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} al átomo de carbono del mismo. Alternativamente, por ejemplo, un lente de contacto hecho a partir de un hidrogel puede ser sumergido en o asperjado con una solución que contiene un compuesto de diasiridina, el cual se une de manera subsecuente y de forma covalente a la superficie del lente de contacto a través de un proceso térmico, de manera que funcionalice el lente de contacto. Tales lentes funcionalizados pueden ser utilizados para unir covalentemente una capa de agentes antimicrobianos.

Pueden unirse agentes antimicrobianos de forma covalente al recubrimiento (por ejemplo un recubrimiento LbL) de un dispositivo médico antimicrobiano de la invención, a través de los sitios reactivos del recubrimiento. Por ejemplo un recubrimiento LbL que contiene sitios reactivos (por ejemplo grupos amino, grupos -COOH, etc.) se aplica a un dispositivo médico antimicrobiano de la invención y luego se une una capa de al menos un agente antimicrobiano de forma covalente a alguno de estos sitios reactivos.

Esto puede ser bien una reacción directa o, preferiblemente, una reacción en la cual se utiliza un agente de acoplamiento. Por ejemplo, puede alcanzarse una reacción directa mediante el uso de un reactivo de reacción que active un grupo en el recubrimiento LbL o un agente antimicrobiano que lo haga reactivo con un grupo funcional sobre el agente antimicrobiano o recubrimiento LbL, respectivamente, sin la incorporación de un agente de acoplamiento. Por ejemplo, uno o más grupos amina sobre un recubrimiento LbL pueden hacerse reaccionar directamente con isotiocianato, acilazida, éster de N-hidroxisucinimida, cloruro de sulfonilo, un aldeido, glioxal epóxido, 25 carbonato, haluro de arilo, imido éster, o un grupo anhídrido en un agente antimicrobiano. Alternativamente, pueden utilizarse agentes de acoplamiento. Agentes de acoplamiento útiles para acoplar agentes antimicrobianos al recubrimiento LbL de un dispositivo médico incluyen, sin limitación, N.N'-carbonildiimidasol, carbodiimidas, tales como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ("EDC"), dicicloexil carbodiimida, 1-cicloexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida, diisopropilcarbodiimida o mezclas de los mismos. Las carbodiimidas también pueden ser utilizadas con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxisulfosuccinimida para formar ésteres que puedan reaccionar con aminas para formar amidas.

Los grupos amino también pueden ser acoplados al recubrimiento LbL mediante la formación de base de Schiff que pueden ser reducidas con agentes tales como cianoborohidruro de sodio y similares para formar uniones amina hidrolíticamente estables. Agentes de acoplamiento útiles para este propósito incluyen, sin limitación, ésteres de N-hidroxisuccinimida, tales como ditiobis(succinimidilpropionato), 3-3'-ditiobis (sulfosuccinimidilpropionato), disuccinimidilsuberato, bis(sulfosuccinidimil)suberato, disuccinimidiltartarato y similares, imidoésteres, que incluyen, sin limitación, dimetil adipimato, derivados de difluorobenzeno, que incluyen sin limitación, 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzeno, aldehídos bromofuncionales que incluyen sin limitación gluteraldehido, y sus epóxidos, que incluyen sin limitación 1,4-butanodiol diglicidil éter. Una persona con experiencia normal en la técnica reconocerá que cualquier número de otros agentes de acoplamiento pueden ser utilizados dependiendo de los grupos funcionales presentes en el recubrimiento LbL.

La divulgación anterior permitirá que una persona experimentada en la técnica de manera normal ponga en práctica la invención. Con el fin de permitir que el lector entienda mejor las realizaciones específicas y ventajas de la misma, se sugiere hacer referencia a los siguientes ejemplos.

A menos que se diga lo contrario todos los productos químicos se utilizan tal como fueron recibidos.

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Ejemplo 1

Síntesis de Macrómero

Se introducen 51.5 g (50 mmol) del perfluoropoliéter Fomblin® ZDOL (de Ausimont S.p.A, Milán), con un peso molecular promedio de 1030 g/mol y que contiene 1.96 meq/g de grupos hidroxilo de acuerdo con la titulación hasta grupo final en un matraz de 3 bocas junto con 50 mg de dilaurato de dibutilestaño. El contenido del matraz es sometido a vacío hasta aproximadamente 20 mbar con agitación y subsecuentemente se descomprime con argón. Esta operación se repite dos veces. Se añaden subsecuentemente 22.2 g (0.1 mol) de diisocianato de isoforona recién destilado mantenido bajo argón en una contracorriente de argón. La temperatura en el matraz se mantiene por debajo de 30ºC enfriando con un baño de agua. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se completa la reacción. La titulación de isocianato da un contenido de NCO de 1.40 meq/g (teoría: 1.35 meq/g).

Se introducen en un matraz 202 g del polidimetilsiloxano KF 6001 terminado en \alpha, \omega-hidroxipropilo de Shin-Etsu que tiene un peso molecular promedio de 2000 g/mol (1.0 meq/g de grupos hidroxilo de acuerdo a la titulación). El contenido del matraz se somete a vacío hasta aproximadamente 0.1 mbar y se descomprime con argón. Esta operación es repetida dos veces. El siloxano desgasificado se disuelve en 202 ml de tolueno recién destilado mantenido bajo argón y 100 mg de dilaurato de dibutilestaño (DBTDL) que son añadidos. Después de una homogenización completa de la solución, todo el perfluoropoliéter reaccionado con el diisocianato de isoforona (IPDI), se añade bajo argón. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se completa la reacción. El solvente es eliminado bajo alto vacío a temperatura ambiente. La microtitulación muestra 0.36 meq/g de grupos hidroxilo (teoría 0.37 meq/g).

Se añaden 13.78 g (88.9 mmol) de metacrilato de 2-isocianoetilo (IEM) bajo argón a 247 g del copolímero de 3 bloques de polisiloxano-perfluoropoliéter, polisiloxano terminado en \alpha, \sigma-hidroxipropilo (un copolímero de 3 bloques de promedio estequiométrico, pero también están presentes otras longitudes de bloques). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante tres días. La microtitulación no muestra entonces más grupos isocianato (límite de detección 0.01 meq/g). Se encontraron 0.34 meq/g de grupos metacrilo (teoría 0.34 meq/g).

El macrómero preparado de esta forma es completamente incoloro y claro. Puede ser almacenado en aire a temperatura ambiente durante varios meses en ausencia de luz sin ningún cambio en su peso molecular.

Formulaciones El macrómero que contiene siloxano preparado más arriba, se usa en la preparación de dos formulaciones utilizadas en los siguientes ejemplos. Cada componente y sus concentraciones se presentan en la Tabla 1 TABLA 1

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Los lentes son extraídos con isopropanol (alcohol isopropílico) durante al menos dos horas y luego se someten a tratamiento con plasma de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada No. 2002/0025389 para obtener recubrimientos con plasma. Se llevan a cabo mediciones de la permeabilidad al oxígeno y a los iones con los lentes después de la extracción y el recubrimiento con plasma.

Mediciones de permeabilidad y transmisibilidad de oxígeno

La permeabilidad al oxígeno de un lente y la transmisibilidad de oxígeno de un material de un lente se determina de acuerdo con una técnica similar a la descrita en la patente de los Estados Unidos No. 5,760,100 y en un artículo de Winterton et al., (The Cornea: Transactions of the World Congress on the Córnea 111, H.D. Cavanagh Ed., Raven Press: New York 1988, pp273-280), los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los flujos de oxígeno (J) se miden a 34ºC en una celda húmeda (esto es las corrientes de gas se mantienen a aproximadamente 100% de humedad relativa) utilizando un instrumento de Dk1000 (disponible en Applied Design and Development Co., Norcross, GA), o un isntrumento analítico similar. Una corriente de aire, que tiene un porcentaje conocido de oxígeno (por ejemplo 21%), se pasa a través de un lado del lente a una rata de aproximadamente 10 a 20 cm^{3}/min, mientras que una corriente de nitrógeno se pasa por el lado opuesto del lente a una rata de aproximadamente 10 a 20 cm^{3}/min. Una muestra se equilibra en un medio de prueba (por ejemplo solución salina o agua destilada) a la temperatura de prueba descrita durante al menos 30 minutos antes de la medición pero no más de 45 minutos. Cualquier medio de prueba utilizado como sobrecapa se equilibra a la temperatura de prueba prescrita por al menos 30 minutos antes de la medición pero no más de 45 minutos. La velocidad de agitación del motor se establece en 1200+-50 rpm, y se mide el sistema, correspondiente a una definición indicada de 400 \pm 15 sobre el controlador de etapas del motor. Con la presión baromeérica circundate y se mide el sistema p_{medido}. El espesor (t) del lente en el área que está siendo expuesta a la prueba se determina midiendo aproximadamente 10 sitios con un micrómetro Mitotoya VL-50, o un instrumento similar, y haciendo un promedio de las mediciones. La concentración de oxígeno en la corriente de nitrógeno (esto es, el oxígeno que se difunde a través del lente) se mide utilizando el instrumento Dk1000. La permeabilidad aparente al oxígeno del material del lente, DK_{app}, se determina a partir de la siguiente fórmula:

Dk_{app} = Jt/(P\ \text{oxígeno})

donde

J = flujo de oxígeno [microlitros O_{2}/cm^{2} -minuto]

P_{\text{oxígeno}} = (P_{medido} - P_{agua} vapor) = (%O_{2} en corriente de aire) [mm Hg] = presión parcial de oxígeno en la corriente de aire

P_{medido} = presión barométrica (mm HG)

P_{agua} vapor = 0 mm Hg a 34ºC (en una celda seca) (mm Hg)

P_{agua} vapor = 40 mm Hg a 34ºC (en una celda húmeda) (mm Hg)

t= espesor promedio del lente en el área de prueba expuesta (mm)

donde DK_{app} se expresa en unidades de barreras.

La transmisibilidad de oxígeno (Dk/t) del material puede ser calculada dividiendo la permeabilidad al oxígeno (DK_{app}) mediante el espesor promedio (t) del lente.

Mediciones de Permeabilidad a Iones

La permeabilidad a los iones de un lente se mide de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos No. 5,760,100 (que se incorpora aquí como referencia en su totalidad). Los valores de la permeabilidad a los iones reportados en los siguientes ejemplos son coeficientes de difusión ionoflux relativos (D/D_{ref}) en referencia a un material de lente, Alsacon, como material de referencia. El Alsacon tiene un coeficiente de difusión ionoflux de 0.314X^{10-3} mm^{2}/minuto.

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Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra descubrimientos no esperados que, sin añadir ningún agente reductor, se puede obtener una dispersión polimerizable relativamente estable que contiene nanopartículas de plata (Ag NP) simplemente añadiendo sal de plata (AgNO_{3}, o AgClO_{4}) en una composición polimerizable que comprende un macrómero que contienen siloxano con unidades hidrofílicas, un monómero que contiene siloxano, un monómero hidrofílico capaz de reducir iones plata en nanopartículas de plata.

Adición de AgNO_{3} en la formulación I

Se añade una solución de nitrato de plata en un volumen de formulación I para hacer que la concentración de nitrato de plata sea igual a aproximadamente 50 ppm. Antes de mezclar, tanto el nitrato de plata como la formulación I son claros/incoloros en su apariencia bajo el exámen a simple vista. Sin embargo, la formulación I adquiere una apariencia amarillenta después de añadir el nitrato de plata en la misma, indicando la formación de nanopartículas de plata. La formación de nanopartículas de plata también se confirma por espectroscopía UV con picos de absorción alrededor de 420-430 nm, una característica de las nanopartículas de plata. Cuando se monitoriza el espectro de absorción UV de la formulación I después de añadir nitrato de plata, se observa la intensidad de un pico de absorción UV alrededor de 430 nm para incrementar el tiempo de mezcla pero alcanza una meseta en aproximadamente 8 horas, como se muestra en la tabla 2. Las nanopartículas de plata se forman cuando se añaden 50 ppm de nitrato de plata en la formulación I.

TABLA 2

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En otro experimento se añade una solución de nitrato de plata a un volumen de formulación I para hacer que la concentración de nitrato de plata sea igual a aproximadamente 610 ppm. Cuando se monitoriza el espectro de absorción UV de la formulación iotrafilcón A después de añadir el nitrato de plata, se observa que la intensidad de un pico de absorción UV alrededor de 430 nm se incrementa en aproximadamente 1.1 hasta aproximadamente 30 minutos, hasta aproximadamente 1.34 a aproximadamente 90 minutos, y hasta aproximadamente 1.34 a aproximadamente 180 minutos. Las nanopartículas de plata se forman cuando se añaden 610 ppm de nitrato de plata a la formulación I.

La posición del pico de absorción y la intensidad del pico depende de la concentración de la sal de plata añadida cuando la concentración de AgNO_{3} se incrementa desde aproximadamente 80 ppm a 800 ppm a 1600 ppm la posición del pico cambia de 423 nm, a 430 nm y luego a 433 nm, respectivamente.

Adición de AgClO_{4} en la formulación I

Se añade una solución de perclorato de plata AgClO_{4} en un volumen de la formulación I para obtener una concentración de 60 ppm de perclorato de plata (AgClO_{4}). Cuando se monitoriza el espectro de absorción UV de la formulación I después de añadir perclorato de plata (AgClO_{4}), se observa que la intensidad de un pico de absorción UV alrededor de 430 nm se incrementa con el tiempo de mezcla pero alcanza una meseta en aproximadamente 8-10 horas, como se muestra en la tabla 3. Se forman nanopartículas de plata cuando se añaden 60 ppm de perclorato de plata (AgClO_{4}) en la formulación iotrafilcon A.

TABLA 3

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Formación extremadamente lenta de AgNP en etanol

Se añaden 0.0397 de AgNO_{3} sólido en 20 ml de etanol a temperatura ambiente. Tomó casi 1 hora disolver completamente el AgNO_{3} en etanol bajo agitación vigorosa. No se observó ningún pico UV después de 5 horas. Después de 5 días, se observó un débil pico de absorción alrededor de 367 nm, indicando la formación de algunas nanopartículas de plata (Ag-NPs). Para acelerar la reducción de Ag^{+} a (Ag^{0})_{n}, se añadieron un agente reductor (en este caso borohidruro de sodio, NaBH_{4}) y un estabilizador (ácido poliacrílico, PAA, Mw = 2000) a la solución de etanol. Resultó que el proceso de reducción es aún muy lento con la adición del agente reductor. Después de 6 días, se observó un pequeño pico alrededor de 365 nm. Los resultados indican que el AG NPs puede ser formado de una manera extremadamente lenta en etanol.

Formación de AG NP en dimetil acilamida (DMA)

Cuando se añade nitrato de plata (0.01113 g o 0.1113 g) en DMA (50 ml), su color cambia de incoloro a amarillento, indicando la formación de nanopartículas de plata. La formación de nanopartículas de plata también se confirma por espectroscopía UV, como se muestra en la tabla 4. Sin embargo, las nanopartículas de plata no pueden formar una dispersión estable en DMA. En vez de ello, las nanopartículas de plata se precipitan sobre las paredes del recipiente y forman un "espejo de plata al cabo de una hora".

TABLA 4

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Formación de Ag NP en N-vinilpirrolidona (NVP)

Cuando se añaden 0.1113 gramos de nitrato de plata en 10 ml de NVP (aproximadamente 11130 ppm de AgNO_{3}) a temperatura ambiente, el color de NVP cambia de claro a amarillo después de aproximadamente 10 minutos, indicando la formación de nanopartículas de plata. Esto se confirma por un pico de absorción a 440 nm. A las 3 horas la intensidad de la absorción es aproximadamente 0.10. Después de 24 horas a 4ºC, la intensidad de la absorción se incrementa hasta aproximadamente 0.19. No se observa precipitación de partículas después de 24 horas aproximada-
mente.

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No formación de Ag NP en HEMA

Cuando se añaden 0.0015 gramos de nitrato de plata en 30 ml de metacrilato de hidroxietilo (HMA) (50 ppm de AgNO_{3}), no se observa cambio de color.

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No formación de Ag NP en TRIS

Cualitativamente, cuando se añade nitrato de plata en TRIS, no se observa cambio de color.

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Formación de Ag-NP inestable en una mezcla de DMA y TRIS

Cuando se añaden 197 o 1310 ppm de nitrato de plata en mezclas 1:1 (relación de volumen) de DMA y TRIS, se observa la formación de nanopartículas de plata a partir del cambio de color. Cuando la concentración de AgNO_{3} es 197 ppm, el color de la solución cambia de claro a amarillo dorado, y luego a amarillo pardo. Después de 3 horas, se encuentra un depósito sobre la pared del contenedor. Cuando la concentración de AgNO_{3} es 1310 ppm, después de una hora, el color cambia a negro y se encuentra un depósito sobre la pared del contenedor.

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Formación de Ag-NP en una mezcla de DMA y macrómero que contiene siloxano

Cuando se añade nitrato de plata en mezclas 1.66:1 (relación en volumen) de DMA y macrómero preparado en el ejemplo 1, la formación de nanopartículas de plata se observa a partir del cambio de color. La concentración de nitrato de plata en este experimento varía desde aproximadamente 84 ppm hasta 840 ppm. El color de la solución cambia de claro a amarillo después de aproximadamente 20 minutos. La mezcla se agita entonces durante 5 horas aproximadamente. Aproximadamente una hora después de tener la agitación, puede encontrarse algún depósito.

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Formación de Ag-NP en una solución de macrómero que contiene siloxano

Cualitativamente, cuando se añade nitrato de plata en una solución de macrómero (preparada en el Ejemplo 1), no hay inmediato cambio de color de la solución de macrómero. Cuando se observa de nuevo al segundo día (después de aproximadamente 24 horas) el color amarillo ligero de la solución de macrómero indica la formación de nanopartículas de plata. Puede encontrarse algún depósito después de dos días.

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Ejemplo 3

Dispersión de polvo de plata activado en tamaño nano en la formulación I

Para probar si el polvo de plata activado de nanotamaño (99.9+% Ag, de Aldrich) puede ser dispersado de manera homogénea (uniformemente en la formulación I, se añade una cantidad apropiada de polvo de plata directamente en un volumen de la formulación para hacer una solución con 500 ppm de polvo de plata. El polvo de plata activado de nanotamaño no se disuelve en la formulación. Se utiliza agitación o sonicación para ayudar a la dispersión. Después de más de una hora de agitación, la solución aparece clara con partículas grises suspendidas en la solución. Algunas de las partículas grises también pueden verse en la barra de agitación. En aproximadamente 10 minutos después de que se detiene la agitación, las partículas grises son vistas sobre la barra de agitación en el fondo del contenedor. En el caso de sonicación, la solución se hace nubosa después de 30 minutos de sonicación a 0ºC. En aproximadamente 20 minutos después de haber detenido la sonicación, se ven partículas grises en el fondo del contenedor. Estos experimentos indican que el polvo de plata activado de nanotamaño no puede ser dispersado en la formulación I para formar una dispersión estable (esto es, la precipitación de las partículas ocurre en menos de 30 minutos) y que la sonicación puede causar alguna polimerización parcial de la formulación I. La dispersión polimerizable inestable que contiene nanopartículas de plata no puede ser adecuada para la producción de lentes de contacto antimicrobianos que comprenden nanopartículas de plata uniformemente distribuidas en el
mismo.

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Ejemplo 4

Lentes hechos a partir de formulaciones no desgasificadas con adición de 50 ppm de AgNO_{3}

Una dispersión polimerizable se prepara añadiendo una cantidad calculada (50 ppm) de nitrato de plata en una cantidad calculada de formulación I. La mezcla de la formulación I con la sal de plata se agita durante una hora a temperatura ambiente para formar nanopartículas de plata antes de hacer los lentes de contacto por medio de moldeado en moldes de polipropileno. Una cantidad de la dispersión polimerizable con nanopartículas de plata se introduce en cada molde de polipropileno y se cura durante 30 minutos bajo luz ultravioleta para formar los lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en alcohol isopropílico (IPA) durante la noche, luego empacados y sometidos a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

Todos los lentes preparados como se describe más arriba son transparentes con un viso amarillento muy ligero. Los lentes muestran un pico de absorción UV alrededor de 400 nm, característico de Ag NP. La intensidad del pico es aproximadamente 0.03 unidades de absorción por lente. El pico (posición de pico e intensidad de pico) es estable con el tiempo. El índice de refracción de los lentes medido es 1.427, el cual es el mismo valor que con los lentes hechos a partir de la formulación I sin Ag NP en la misma.

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Ejemplo 5

Lentes hechos a partir de formulaciones no desgasificadas con adición de 5000 ppm de AgNO_{3}

Se prepara una dispersión polimerizable añadiendo una cantidad calculada (5000 ppm) de nitrato de plata en una cantidad calculada de formulación I. La mezcla de la formulación I con sal de plata (5000 ppm) se agita durante una hora a temperatura ambiente antes de hacer los lentes de contacto por medio de moldeado en moldes de polipropileno. Una cantidad de la mezcla es introducida en cada molde de polipropileno y se cura durante 60 minutos bajo luz ultravioleta para formar lentes de contacto. Los lentes son extraídos luego en alcohol isopropílico (IPA) durante la noche, luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada de fosfato.

Todos los lentes de contacto preparados como se describe más arriba son de color pardo oscuro debido a la alta concentración de nanopartículas de plata. Los lentes muestran un pico de absorción UV a aproximadamente 404 nm, característico de Ag NP. La intensidad del pico está por encima de 1.2 unidades de absorción por lente.

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Ejemplo 6

Lentes hechos de formulaciones desgasificadas con adición de 50 ppm de AgNO_{3}

Una dispersión polimerizable de nitrato de plata se prepara añadiendo una cantidad calculada (50 ppm) de nitrato de plata en una cantidad calculada de formulación I. La mezcla de formulación I y 50 ppm de sal de plata se agitan durante una hora antes de ser desgasificada. Luego la mezcla que contiene la plata es desgasificada para eliminar el oxígeno de la muestra. Una cantidad de la mezcla desgasificada se introduce en cada molde de polipropileno en una caja con guante bajo nitrógeno y se cura bajo luz ultravioleta para formar lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en IPA, luego empacados y sometidos a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

Los lentes son transparentes con un viso amarillento muy ligero. Los lentes muestran un pico de absorción UV a aproximadamente 400 nm, característico de Ag NP. Se mide el índice de refracción de los lentes el cual viene a ser 1.4257, que es el mismo valor que los lentes iotrafilcon A sin Ag NP en los mismos.

La permeabilidad a los iones (IP) de los lentes se mide y resulta ser 1.20. Los lentes de control hechos a partir de la formulación I sin nanopartículas de plata normalmente tienen un valor IP de aproximadamente 1.0 o mayor. Estos resultados indican que la presencia de nanopartículas de plata formadas in situ en una formulación para lentes que contiene 50 ppm de AgNO_{3} no tiene efectos adversos sobre la permeabilidad de los lentes a los iones.

La permeabilidad al oxígeno (Dk) de los lentes medida resulta ser 109.5 barreras.

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Ejemplo 7

Lentes hechos a partir de formulaciones desgasificadas con adición de 500 ppm de AgNO_{3}

Una dispersión polimerizable de 500 ppm de nitrato de plata se prepara añadiendo una cantidad calculada (500 ppm) de nitrato de plata en una cantidad calculada de la formulación I. La mezcla de la formulación con sal de plata se agita durante una hora antes de ser desgasificada. Entonces la muestra que contiene plata se desgasifica para retirar el oxígeno de la mezcla. Una cantidad de la mezcla desgasificada que contiene plata se introduce en cada molde de polipropileno en una caja con guante bajo nitrógeno y se cura bajo luz UV para formar los lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonce con

\hbox{IPA, luego
empacados y sometidos a autoclave en solución  salina regulada con
fosfato.}

Los lentes son transparentes con un viso amarillento muy ligero. Los lentes muestran un pico de absorción UV a aproximadamente 400 nm, característico de Ag NP. El índice de refracción de los lentes medido resulta ser 1.4259, que es el mismo valor de los lentes de control sin Ag NP en los mismos.

La permeabilidad a los iones (IP) de los lentes medida resulta ser 1.508. Los lentes de control sin Ag NP en los mismos normalmente tienen un valor de IP de más de 1.0. Estos resultados indican que la presencia de nanopartículas formadas in situ en la formulación I que contiene 500 ppm de AgNO_{3} no tiene efectos adversos sobre la permeabilidad de los lentes a los iones.

La permeabilidad al oxígeno (Dk) de los lentes medida resulta ser 108.66 barreras.

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Ejemplo 8

Formación de Ag NP en la formulación I en presencia de un estabilizador

Cuando se añade nitrato de plata directamente a la formulación I, las nanopartículas de plata formadas son usualmente aproximadamente dos o más horas dependiendo de la concentración de nitrato de plata. Por ejemplo, para 100 ppm de nitrato de plata en la formulación I, puede encontrarse una severa precipitación de partículas durante la noche. Sin embargo, cuando se usa PAA como estabilizador apropiadamente, la estabilidad de las nanopartículas de plata en la formulación I se incrementa significativamente hasta al menos 3 días para una mezcla de la formulación I con 100 ppm de nitrato de plata.

El ácido poliacrílico (PAA) puede funcionar como un estabilizador de las nanopartículas de plata en medio acuoso para prevenir la agregación de las nanopartículas de plata. Se ha descubierto que cuando se añade una pequeña cantidad de PAA en la formulación I, la estabilidad de las nanopartículas de plata en la formulación se mejora aún más. El orden de adición de PAA es importante. El PAA puede ser añadido solo en la formulación o la mezcla de PAA y sal de plata puede ser añadido en la formulación, o puede añadirse la mezcla de DMA + PAA + sal de plata en la formulación. La proporción DMA/PAA/AgNO_{3} podría variar desde 1/1/1 a x/y/1, siendo aquí x mayor o menor de 1, y puede ser mayor o menor de 1. Preferiblemente, x está entre 0.1 y 10, y está entre 0.1 y 10, más preferiblemente, x está entre 5 y 0.5 y y está entre 0.5 y 5. La concentración de PAA en la formulación puede estar entre 1 ppm y 500 ppm, más preferiblemente entre 1 y 300 PPM.

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Ejemplo 9

Formación de Ag NP en la formulación II

Se prepara una dispersión polimerizable añadiendo una cantidad calculada (50 ppm) de nitrato de plata en una cantidad calculada de la formulación II. La mezcla de la formulación II con sal de plata es agitada durante una hora antes de ser fundida. La mezcla es entonces vertida en moldes de polipropileno a condiciones ambientales y curada bajo luz ultroavioleta durante 30 minutos para formar los lentes. Los lentes son extraídos IPA, luego empacados y sometidos a autoclave en solución salina regulada con fosfato. Los lentes son transparentes con un viso azuloso muy ligero. Los lentes muestran un pico de absorción UV a aproximadamente 400 nm, característico de Ag
NP.

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Ejemplo 10

Preparación de una dispersión polimerizable que contiene Ag NP mezclando el Ag NP deformado en la formulación I

Las nanopartículas estabilizadas de Ag (Ag NP) se preparan como sigue. Se mezcla un mL de AgNO_{3} 0.01 M con 0.5 mL de solución de PAA al 4% (en peso). El PAA funciona como un estabilizador para el Ag NP. La mezcla se mantiene entonces a 0ºC utilizando una mezcla de hielo y agua. Se usa agua enfriada con hielo para preparar 98.5 mL de una solución de NaBH_{4} 1 mM, la cual se mantiene también a 0ºC utilizando la mezcla de hielo y agua. La mezcla de AgNO_{3} y PAA se añade en dosis rápidamente en los 98.5 mL de la solución de NaBH_{4} 1 mM con agitación vigorosa. El recipiente es rodeado por hielo para mantenerlo cerca de los 0ºC. Debe entenderse que la reacción de reducción de Ag^{+} puede ser llevada a cabo a diversas temperaturas, por ejemplo, a cualquier temperatura entre 0ºC y temperaturas elevadas, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente, y durante un período de tiempo de unos pocos minutos a 24 horas o más. Puede usarse PAA con diferentes pesos moleculares. Debería entenderse también que la radiación UV, el calentamiento, o el hidrógeno también pueden ser utilizados para reducir Ag^{+} para formar nanopartículas de Ag. La adición directa de solución de Ag NP es acuosa estabilizada en la formulación I hace que la formulación se haga turbia y por lo tanto no sea adecuada para fabricar lentes de contacto.

Se ha encontrado que nanopartículas de plata liofilizadas estabilizadas pueden ser dispersadas exitosamente en la formulación I. La dispersión Ag NP estabilizada con PAA es liofilizada (esto es secada por congelación) para obtener nanopartículas estabilizadas de Ag liofilizadas, que aparecen con un color pardo o negro. Al resuspender el Ag NP estabilizado directamente en la formulación I se produce una solución cuasi homogénea la cual es amarillenta en color y tiene una absorción UV de alrededor de 440 nm. Esto proporciona un camino alternativo y efectivo para preparar una dispersión polimerizable que contiene Ag NP.

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Ejemplo 11

Prueba de actividad antimicrobiana

La actividad antimicrobiana de un lente de contacto con o sin nanopartículas de plata en los lentes de la invención se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3, la cual se aísla a partir de una úlcera de córnea. Las células bacterianas de Pseudomonas aeruginosa GSU #3 se almacena en estado liofilizado. Las bacterias se hacen crecer sobre una placa de agar Tryptic Soy durante 18 horas a 37ºC. Las células son recolectadas por centrifugación y lavadas dos veces con solución salina estéril regulada con fosfato Delbeco. Las células bacterianas son suspendidas en PBS y se ajustan hasta una densidad óptica de 10^{8} cfu. La suspensión celular es diluida en serie hasta 10^{3} cfu/ml.

La actividad antimicrobiana de algunos lentes de contacto con o sin nanopartículas de plata en los lentes de la invención también se prueba contra Staphylococcus aureus ATCC #6538. Las células bacterianas de S. aureus #6538 se almacenan en un estado liofilizado. Las bacterias se hacen crecer en una placa de agar Tryptic Soy durante 18 horas a 37ºC. Las células son recolectadas por centrifugación y se lavan dos veces con solución salina estéril regulada con fosfato Delbeco. Las células bacterianas se suspenden en caldo Tryptic Soy (TSB) de 1/20 de fuerza y ajustadas hasta una densidad óptica de 10^{8} cfu. La suspensión celular se diluye en serie hasta 10^{3} cfu/ml en TSb de fuerza 1/20.

Los lentes que tienen plata en ellos son probados contra los lentes de control (esto es sin plata). Se colocan 200 \mul de aproximadamente 5x10^{3} a 1x10^{4} cfu/ml de P. aeruginosa GSU #3 o S. aureus #6538 sobre la superficie de cada lente. Se incuba a 25ºC durante 24 horas. Se aspiran 50 \mul del lente, se diluye en serie y se siembra sobre placas de agar para determinar la carga microbiana de cada lente. Las colonias se cuentan a las 24 horas.

Prueba de Zona de Inhibición in Vitro

Se inoculan bloques de agar Tryptic Soy (TSA) con organismos activos de Pseudomonas y se incuban 18/24 horas a 37ºC con CO_{2} al 5%. Después de la incubación los bloques de TSA son inundados con DPBS para suspender las células. La suspensión celular es centrifugada y se decanta el sobrenadante. La bola de células es lavada una vez a través de resuspensión en DPBS, centrifugación y decantado. La bola de células final lavada es resuspendida entonces en DPBS y la densidad de la suspensión se ajusta aproximadamente a 1x10^{8} cfu/ml utilizando un espectrofotómetro. La suspensión celular se diluye en serie en PBS hasta una concentración final de aproximadamente 5x10^{5} cfu/ml. Se siembran placas de TSA con Pseudomonas asperjando sobre la placa 0.1 mL de la suspensión anterior y permitiendo que las placas se sellen durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Cada lente de PRUEBA o CONTROL es transferido asépticamente a la superficie de placas TSA sembradas previamente con en organismo de prueba Pseudomonas. Si es necesario, los lentes son cortados asépticamente a lo largo de su radio (a la manera de radios de rueda) con el fin de facilitar un completo y directo contacto con la superficie de la placa. Las placas son incubadas entonces a 37ºC sin CO_{2} durante aproximadamente 18-24 horas y se observan en cuanto a su crecimiento periódicamente durante 72 horas.

Después de la incubación, los organismos Pseudomonas deberían exhibir un crecimiento confluente en toda la superficie de la placa. Una "zona clara" observada alrededor del lente indica la migración de agentes microbicidas desde el lente hacia el medio circundante en concentración lo suficientemente alta para inhibir el crecimiento del organismo Pseudomonas. El diámetro de esta zona puede ser medido como una indicación del grado relativo de inhibición.

Actividad antimicrobiana in Vitro de lentes del Ejemplo 4

La actividad antimicrobiana de un lente de contacto con nanopartículas de plata se probó contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba. Los lentes con nanopartículas de plata mostraron una actividad antimicrobiana, caracterizada por al menos 88% de inhibición de las células viables en comparación con los lentes de control. Los CFU/lente promedio para los lentes de control (sin nanopartículas de plata) fueron de 2.9x10^{4}.

No se encontró ninguna zona de inhibición, lo que indicó que no hubo migración de alta concentración de plata durante el período de tiempo de prueba.

Actividad antimicrobiana in Vitro de lentes del Ejemplo 6

La actividad antimicrobiana de un lente de contacto con nanopartículas de plata se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba. Los lentes con nanopartículas de plata muestran actividad antimicrobiana, caracterizada por un 100% de inhibición de las células viables en comparación con los lentes de control. El CFU/lente promedio para los lentes de control (sin nanopartículas de plata) es de aproximadamente 2.9x10^{4}.

No se encontró zona de inhibición, lo que indica que no hubo migración de alta concentración de plata dentro del período de tiempo de prueba.

Actividad antimicrobiana in Vitro de lentes del Ejemplo 7

La actividad antimicrobiana de un lente de contacto con nanopartículas de plata se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba. Los lentes con nanopartículas de plata muestran actividad antimicrobiana, caracterizada por 100% de inhibición de células viables en comparación con los lentes de control. El CFU/lente promedio para los lentes de control (sin nanopartículas de plata es aproximadamente 2.9x10^{4}.

No se encontró ninguna zona de inhibición, lo que indica que no hay migración de alta concentración de plata dentro del período de tiempo de prueba.

Actividad antibacteriana in Vitro de lentes del Ejemplo 9

La actividad antimicrobiana de un lente de contacto con nanopartículas de plata se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba. Los lentes con nanopartículas de plata muestran actividad antimicrobiana, caracterizada por 100% de inhibición de las células viables en comparación con los lentes de control. El CFU/lente promedio para los lentes de control (sin nanopartículas de plata es aproximadamente 2.9x10^{4}.

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Ejemplo 12

Control del color de las soluciones de nanopartículas de plata

Normalmente, el amarillo es el color para las soluciones de nanopartículas de plata formadas bien en solución acuosa utilizando un agente reductor (por ejemplo, NaBH_{4}) o en la formulación I o II. Se ha descubierto inesperadamente que otros colores diferentes al amarillo pueden generarse exponiendo la mezcla PAA-AgNO_{3} en solución a un cierto tratamiento UV.

1. Solución azul de nanopartículas de plata en agua

Una solución de mezcla PAA- AgNO_{3} con relación molar 1:1 de -COOH y AgNO_{3} se prepara disolviendo una cantidad calculada de PAA y AgNO_{3} en un volumen apropiado de agua. El pH de la solución es aproximadamente 3.3-3.4 para una solución 10 mM. La solución es clara sin color. Entonces la solución se expone a una lámpara LQ-400 Grobel cuyo espectro UV cubre desde 250 nm hasta 660 nm. El tiempo de exposición varía desde 10 segundos hasta 180 segundos. Se descubrió que a 35 segundos de exposición, la solución permanece clara; después de 50 segundos de exposición, la solución se convirtió en azul acuoso. Después de 180 segundos de exposición, la solución permanece de color azul acuoso.

El color azul no puede ser producido cuando la solución de la mezcla PAA- AgNO_{3} se expone a un tubo fluorescente con un espectro UV de 350 a 450 nm. También se descubrió que el color azul desaparece cuando el pH de la solución se ajusta a 2.5 utilizando ácido nítrico.

2. Solución rosa de nanopartículas de plata

Otro descubrimiento inesperado e interesante es que cuando el pH de la solución se ajusta primero a 5.0, la solución vira de claro a rosa cuando se expone a una lámpara LQ-400 Grobel durante 30 segundos o más. Además el color progresa desde rosa suave hasta rosa medio y luego hasta rosa oscuro cuando el tiempo de exposición se incrementa de 30 segundos a 65 segundos y luego a 120 segundos.

3. Solución verde de nanopartículas de plata

Cuando se añade una gota de una solución 1 mM de NaBH_{4} a una solución de mezcla de PAA- AgNO_{3} (1:1) 10 mM, la solución vira de claro a amarillo claro. De forma interesante, la solución vira entonces a color verde después de exponerse durante 65 segundos a una lámpara LQ-400 Grobel.

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Ejemplo 13

Preparación de lentes claros y/o tinción a partir de la formulación I que contiene nanopartículas de plata y colorante

Normalmente, los lentes que contienen nanopartículas de plata pueden tener un tinte amarillento o aparecer amarillentos dependiendo de la concentración de plata en los lentes. Se ha descubierto que el tinte o color amarillento puede ser compensado utilizando un colorante. Un ejemplo es usar violeta de carbazol, un pigmento aprobado por la FDA usado en lentes de contacto de color, por ejemplo, lentes de contacto de color Freshlook.

Los lentes con diferente apariencia de color se hacen a partir de la mezcla de la formulación I con concentraciones variables de violeta de carbazol. Primeramente, la formulación I que contiene nanopartículas de plata se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. La formulación con nanopartículas de plata tiene usualmente un color amarillento. En segundo lugar, el color de la dispersión amarillenta se ajusta añadiendo bien sea una solución madre de violeta de carbazol (aproximadamente 2% de violeta de carbazol en metacrilato de hidroxietilo (HEMA)) o violeta de carbazol en polvo. Luego se introduce una cantidad de la dispersión con violeta de carbazol y nanopartículas de plata dentro de cada molde de polipropileno y se cura durante 5 minutos bajo luz UV para formar los lentes de contacto. Los lentes entonces son extraídos con alcohol isopropílico (IPA), luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

Según aparece en la Tabla 5, se prepararon exitosamente lentes claros y coloreados que contenían nanopartículas de plata.

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TABLA 5

15

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Ejemplo 14

Todos los lentes de este ejemplo son vertidos en condiciones ambiente, curados por UV y extraídos con IPA.

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Lentes de control hechos a partir de la formulación II sin nanopartículas de plata

Los lentes de control se preparan a partir de la formulación II sin añadir ninguna sal de plata o nanopartículas de plata. Una cantidad de la formulación II se introduce en cada molde de polipropileno y se cura durante 60 minutos bajo luz UV para formar lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en alcohol isopropílico (IPA), luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

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Lentes hechos a partir de la formulación II con contenido de nanopartículas de plata

Se prepara una dispersión polimerizable añadiendo nitrato de plata en un volumen de formulación II para que tenga una concentración de AgNO_{3} igual a 500 ppm. El nitrato de plata se disuelve fácilmente en la formulación II bajo agitación. Se introduce una cantidad de la dispersión en cada molde de polipropileno y se cura durante 60 minutos bajo luz UV para formar los lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en alcohol isopropílico (IPA), luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

Cuando se examinan los lentes así obtenidos bajo un microscopio de campo oscuro, se encuentra que las nanopartículas de plata están distribuidas uniformemente dentro del lente.

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Lentes hechos a partir de la formulación II con polvo de plata en la formulación

Se prepara una mezcla polimerizable añadiendo polvo de plata activado en nanotamaño (99.9+% Ag, de Aldrich) en una cantidad de formulación II para tener una concentración de polvo de plata activado en nanotamaño igual a aproximadamente 500 ppm. El polvo de plata activado en nanotamaño no se disuelve en la formulación, y por lo tanto se fuerzan las partículas de gran tamaño para que dispersen en la formulación mediante sonicación. Lo que produce el cambio de la formulación azul transparente en una formulación azul turbia. Una cantidad de la mezcla se introduce en cada molde de polipropileno y se cura durante 60 minutos bajo luz UV para formar lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en alcohol isopropílico (IPA), luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

Bajo microscopio de campo oscuro, se observan partículas blancuzcas y la distribución de las partículas no es uniforme en comparación con otros lentes preparados en este ejemplo.

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Ejemplo 15

Lentes de contacto que contienen Ag NP y diferentes concentraciones de estabilizador

Una dispersión polimerizable se prepara añadiendo una cantidad calculada de solución madre de plata (SSS) en una cantidad calculada de formulación I. La solución madre de plata se prepara añadiendo una cantidad calculada de ácido poliacrílico (PAA) y sal de plata (tal como nitrato de plata) en una cantidad dada de dimetilacrilamida (DMA). La mezcla de la formulación I con solución madre de plata se agita durante 4 horas o más a temperatura ambiente para formar nanopartículas de plata antes de hacer los lentes de contacto por medio de moldeado en moldes de polipropileno. Una cantidad de la dispersión polimerizable con nanopartículas de plata se introduce en cada molde de polipropileno y se cura durante 30 minutos bajo luz UV para formar los lentes de contacto. Los lentes son extraídos entonces en alcohol isopropílico (IPA), luego se empacan y se someten a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

La formación de nanopartículas de plata se controla mediante la concentración relativa de la plata con respecto al PAA, como se indica por el cambio de color de la formulación. Para formulaciones con 300 PPM o 500 PPM de nitrato de plata, cuando la relación molar AgNO_{3}/PPA (nótese que la relación molar se calcula con base en el peso molecular del nitrato de plata y el peso molecular de la unidad de repetición de PAA) cambia de 4/1, 2/1, 1/1, 1/2, 1/4 a 1/8, el color de la formulación cambia desde amarillo notorio hasta amarillo menos notorio y aún casi a incoloro. Puesto que el amarillo es el color característico de las nanopartículas de plata, estos fenómenos indican que la formulación de PAA- nanopartículas de plata estabilizadas puede ser controlada por la concentración de plata con respecto a
PAA.

La actividad in Vitro de los lentes de contacto formados se prueba contra S. aureus #6538 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 11. Se descubrió que la actividad es controlada por la concentración de plata y la concentración relativa de plata con respecto a PAA. Para lentes hechos a partir de formulaciones con 300 ppm o 500 ppm de nitrato de plata, los lentes pueden o no mostrar actividad antimicrobiana in Vitro, caracterizados por aproximadamente 99% hasta casi 0% de inhibición de las células viables en comparación con los lentes de control, dependiendo de la relación molar de AgNO_{3}/PAA (nótese que la relación molar se calcula con base en el peso molecular de nitrato de plata y el peso molecular de la unidad repetida de PAA), La relación Ag/PAA de 4/1 a 1/4 es la preferida y más preferiblemente de 1/2 a 2/1. Ag/PAA de 1/8 generalmente no es preferida. Se encontraron resultados similares para la formulación I azul (formulación I que contiene pigmentos de azul de ftaloxianina de
cobre).

Se entiende que el peso molecular de PAA usado aquí es aproximadamente 2000. PAA con pesos moleculares más altos o más bajos de 2000 también pueden utilizarse, Aunque la sal de sodio de PAA (PAANa) no es preferida.

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Ejemplo 16

Lentes de contacto de visibilidad tintada que contiene Ag NP estabilizado con PAA y colorantes diferentes

Un lente de contacto preparado a partir de la formulación I con AgNP o AgNP estabilizado con PAA puede aparecer amarillento. Se usa un ajustador de color (por ejemplo un pigmento o un colorante, tal como una ftaloxianina de cobre (CuP azul) y/o violeta de carbazol (CV), verde de ftaloxianina (PCN verde) o colorantes azules reactivos (por ejemplo HEMA azul) para impartir a los lentes la apariencia de color deseada y el tinte de manejo. El pigmento azul CuP o verde PCN se dispersa en TRIS. Las dispersiones polimerizables se preparan añadiendo una cantidad calculada de solución madre de plata (SSS) en una cantidad calculada de formulación I que contiene cierta concentración del ajustador de color. La solución madre de plata se prepara añadiendo una cantidad calculada de ácido poliacrílico (PAA y sal de plata) (tal como nitrato de plata) en una cantidad dada de dimetilacrilamida (DMA). La mezcla de formulación I con solución madre de nitrato de plata se agita durante 4 horas o más a temperatura ambiente para formar las nanopartículas de plata. Las formulaciones se almacenan entonces a 4ºC hasta que son desgaseadas para eliminar el oxigeno y luego están listas para fabricar los lentes de contacto por medio de moldeado en moldes de polipropileno. Una cantidad de la dispersión polimerizable con nanopartículas de plata se introduce en cada molde de polipropileno y se cuela durante 30 minutos bajo luz UV para formar los lentes de contacto. Los lentes son entonces extraídos en alcohol isopropílico (IPA) luego empacados y sometidos a autoclave en solución salina regulada con fosfato.

La actividad in Vitro de los lentes de contacto formados se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 11. Como se muestra en la tabla 6, los ajustadores de color imparten al lente de contacto un tinte de color para su manejo y no parecen afectar adversamente la actividad in Vitro contra Pseudomonas aeruginosa.

TABLA 6

17

Los colorante (tales como CuP y PCN) también pueden ser modificados por copolímeros anfifílicos (por ejemplo ácido poli(etil acrilato)-poliacrílico (PEA-PAA) copolímero).

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Ejemplo 17

Diferentes estabilizadores para la preparación de la solución madre de plata

Para preparar una formulación que contiene AgNP, una de las modalidades es preparar una solución madre de plata (SSS) y luego mezclar la SSS con la formulación. En general no hay formación de AGNP en SSS, o solamente un porcentaje de Ag^{+} se convierte en AGNP en SSS. Todo o la mayor parte de AGNP se forma in-situ cuando se mezcla SSS con la formulación. Además del PAA como estabilizador para la preparación de la solución madre de plata, también se han estudiado otros estabilizadores. Se han estudiado tanto moléculas pequeñas como polímeros. Las moléculas pequeñas que pueden funcionar como estabilizador en la preparación de solución madre de plata incluyen ácido acrílico, ácido cítrico, etc. En cuanto a polímeros, se han estudiado polímeros cargados y no cargados y polímeros anfifílicos. La sal de sodio del PAA (PAANa) también se ha intentado usar como estabilizador en la preparación de solución madre de plata. Otros polímeros, incluyendo polietilenglicol (PEG), polietilenimina (PEI), polidimetilsiloxano-ácido poliacrílico (PDMS-PAA) como copolímero, copolímero de ácido poli(etilacrilato)-poliacrílico (PEA-PAA), también han sido estudiados y parecen no ser tan buenos en comparación con el PAA.

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Ejemplo 18

Preparación "paso por paso" de la formulación que contiene AgNP

Como se describe en el Ejemplo 17, para preparar una formulación que contiene AgNP, una de las modalidades es preparar una solución madre de plata (SSS) y luego mezclar el SSS con la formulación. En vez de mezclar el SSS con la formulación que contiene el macrómero, TRIS, DMA, Darocure y etanol como se muestra en el Ejemplo 1, otra modalidad es mezclar SSS con los componentes de la formulación. Puesto que la formulación consiste de múltiples componentes, existen múltiples posibilidades en las cuales el SSS puede ser mezclado con ellos. Sin embargo, el orden de mezclado del SSS, o en otras palabras, mezclar SSS con cuales componentes primero, es muy importante para conformar una formulación con una suspensión de AgNP estable. Como ejemplo, el SSS se mezcla con TRIS primero, luego la mezcla de TRIS y SSS se añade inmediatamente (durante aproximadamente 1 minuto) al macrómero. La mezcla del macrómero y TRIS/SSS se agita durante aproximadamente 20 minutos. Luego se añade el DMA en la mezcla y se agita por 20 minutos, seguido por etanol. La mezcla luego es agitada durante 60 minutos antes de añadir el Darocure. La mezcla final se agita por otros 90 minutos. La formulación preparada de esta manera contiene AgNP como se indica según el pico de absorción UV característico alrededor de 400 nm.

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Ejemplo 19

Preparación de la formulación que contiene AgNP utilizando solución de AgNP estabilizado-etanol

Otra modalidad para preparar una formulación que contiene AgNP es utilizar la solución estabilizada de AgNP-etanol. Después de estudiar diferentes estabilizadores que son capaces de formar AgNP estabilizado en etanol, se ha escogido la polivinilpirrolidona (PVP) como el estabilizador en esta modalidad. La solución de AgNP estabilizada con PVP en etanol se prepara disolviendo una cantidad calculada de PVP en etanol, seguida por la adición de una cantidad deseada de sal de plata (por ejemplo nitrato de plata). El AgNP es producido entonces utilizando un agente reductor, tal como borohidruro de sodio (NaBH_{4}). La solución de AgNP estabilizada con PVP-etanol es muy estable con el tiempo, con base en el pico de absorción constante UV alrededor de 400 nm monitorizado a lo largo de una semana. Esta solución de AgNP estabilizado con PVP-etanol se mezcla entonces con los demás componentes (macrómero, TRIS, DMA y Darocure) para formar una formulación que contiene AgNP. Dependiendo de las condiciones de preparación (por ejemplo concentración de plata, peso molecular de PVP, y relación PVP: Ag, etc.), pueden formarse algunas partículas cuando se mezcla la solución estabilizada de AgNP con PVP-etanol en los componentes de la formulación. Aquellas partículas obvias formadas durante el proceso pueden ser retiradas fácilmente por
filtración.

Como ejemplo, se prepara AgNP estabilizado con PVP-etanol disolviendo 0.0588 g de PVP (peso molecular de 55000) en 300 g de etanol. Después de 20 minutos de agitación, se añaden 0.06 g de nitrato de plata sólido. Después de otros 20 minutos de agitación, se añade una cantidad calculada de NaBH_{4} en solución acuosa en la mezcla, para obtener una relación molar de 1.5:1:1 para PVP: AgNO_{3}:NaBH_{4}. Se permite entonces una agitación de por lo menos 20 minutos. La solución final es clara con un color dorado debido a la presencia de AgNP estabilizado con PVP, lo cual también es confirmado por un pico de absorción UV característico alrededor de 400 nm. Es obvio para las personas experimentadas en la técnica que puede usarse PVP de otros pesos moleculares y proporciones diferentes
PVP:Ag.

Una formulación I con 60 ppm de CuP, 50 ppm de AgNO_{3} y 49 ppm de PVP se prepara entonces mezclando la cantidad apropiada de macrómero, TRIS-CPU, DMA, Darocure y solución de AgNP estabilizada con PVP-etanol. La formulación se filtra para eliminar cualquier partícula que sea mayor de 5 micrones y se desgasifica para verter los lentes. La actividad in Vitro de los lentes de contacto formados se prueba contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 11. Los lentes con nanopartículas de plata estabilizadas con PVP muestra actividad antimicrobiana, caracterizada por un 98% de inhibición de la células viables en comparación con los lentes de control.

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Ejemplo 20

Prolongación de la actividad antimicrobiana in Vitro de lentes de contacto que contienen AgNP

La actividad antimicrobiana in Vitro prolongada de lentes de contacto que contienen nanopartículas de Ag se estudia probando sus actividades antimicrobianas contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 y Stapylococcus aureus ATCC #6538 después de por lo menos 5 consecutivos ciclos de lavado/enjuague, comprendiendo cada ciclo lavado/enjuague de cada lente en una solución salina regulada con fosfato (PBS) o ClearCare® (CIBA Vision) durante un período de tiempo de aproximadamente 24 hasta aproximadamente 72 horas. Después de un número deseado de ciclos de lavado/enjuague consecutivo, cada lente es sometido a microorganismos viables y las actividades microbianas in Vitro son probadas de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.

Se entiende que en los estudios de la prolongación de las actividades antimicrobianas in Vitro de los lentes de contacto que contiene nanopartículas de Ag, puede usarse cualquier solución de prueba apropiada en el lavado/enjuague de lentes.

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Solución salina regulada con fosfato

Los estudios en la prolongación de las actividades antimicrobianas in Vitro de los lentes de contacto que contienen nanopartículas de Ag se llevan a cabo en viales de lentes de plástico o de vidrio estériles (10 mL) como sigue. Un lente se coloca en cada vial y se administra aproximadamente 2.0 mL de PBS asépticamente al vial. Se tiene cuidado para asegurar que el lente queda sumergido en PBS. La solución de lavado/enjuague (PBS) es cambiada casi a diario. Sin embargo, los cambios de solución no son llevados a cabo los fines de semana o días festivos. En tales casos el cambio de solución ocurre el día siguiente hábil. El vial es tapado y se deja a temperatura ambiente hasta el siguiente día de trabajo. Después de 24-72 horas se decanta la solución de lavado/enjuague y se administran aproximadamente 2.0 mL de solución fresca de lavado/enjuague de manera aséptica al vial según se describió más arriba. En la mayoría de los estudios se conllevan a cabo 30 ciclos durante un período de 6 semanas (no se lleva a cabo el ciclo en fines de semana o festivos). Después de 30 ciclos consecutivos de lavado/enjuague en PBS, los lentes son sometidos subsecuentemente a P. aeruginosa GSU #3 y S. auereus 6538 respectivamente. Los resultados se reportan en la Tabla 8.

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Solución ClearCare®

La solución ClearCare® (CIBA Vision) es una solución para cuidado de lentes basada en peróxido de hidrógeno que no requiere frotación ni enjuague viene en una única botella para lentes de contacto blandos. Los estudios sobre la prolongación de la actividad antimicrobiana in Vitro de lentes de contacto que contienen nanopartículas de Ag se llevaron a cabo probando su actividad antimicrobiana in Vitro contra Pseudomonas aeruginosa GSU #3 y Staphyfiloccocus aureus ATCC #6538 después de por lo menos 5 ciclos de lavado/enjuague consecutivos, comprendiendo cada ciclo lavar/enjuagar cada lente en solución ClearCare®. El lavado/enjuague de los lentes se lleva a cabo en el AOcup (estuche para el cuidado de los lentes proporcionado con ClearCare® y que tiene una configuración discal) con un disco neutralizador de platino. Un lente se coloca en cada una de las cavidades para lente derecha e izquierda. La solución de ClearCare® se vierte manualmente en el estuche hasta la línea de llenado (aproximadamente 10-11 ml. La solución de lavado/enjuague ClearCare® se cambia casi cada día. Sin embargo, los cambios de solución no se llevan a cabo los fines de semana o festivos. En tales casos el cambio de solución ocurre el siguiente día de trabajo. La tapa del estuche es cerrada y sellada con el dedo y las cavidades llenas se dejan a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después de aproximadamente 24-72 horas se decanta la vieja solución de lavado/enjuague y el estuche se llena de nuevo con ClearCare® fresco como se describió más arriba. En la mayoría de los estudios se llevaron a cabo 30 ciclos durante un periodo de 6 semanas (no se lleva a cabo el ciclo los fines de semana o festivos). Después de 5 ciclos de lavado/enjuague consecutivos en solución desinfectante de lentes ClearCare®, los lentes son sometidos subsecuentemente a P. aeruginosa GSU #3 y S. aureus 6538 respectivamente y los resultados se presentan en la Tabla 7. Después de 30 ciclos consecutivos de lavado/enjuague en solución desinfectante para lentes ClearCare®, los lentes son sometidos subsecuentemente a P. aeruginosa GSU #3 y S. aureus 6538 respectivamente y los resultados se muestran en la Tabla 8.

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TABLA 7

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TABLA 8

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La Tabla 8 muestra que no hay un cambio aparente en la actividad antimicrobiana contra organismos Staph. Aureus o Pseudomonas aún después de 30 ciclos de lavado/enjuague consecutivos en PBS. Después de contacto directo con PBS durante un periodo de 6 semanas).

La Tabla 7 muestra que no hay un cambio aparente en la actividad antimicrobiana contra organismos Staph. Aureus o contra Pseudomonas incluso después de 5 consecutivos ciclos de lavado/enjuague en ClearCare® (después de contacto directo con PBS durante un periodo de 5 a 7 días). No se observa ningún cambio aparente en la actividad microbicida contra Staph. aureus. Hay una reducción significativa en la actividad microbicida contra Pseudomonas aeruginosa después de 30 ciclos de lavado/enjuague consecutivos en ClearCare® (después de contacto directo con ClearCare® durante un periodo de 6 semanas).

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Ejemplo 21

Análisis de plata de los lentes y de la solución salina de empaque

Las concentraciones de plata en los lentes y en la solución salina se miden por absorción atómica en horno de grafito (GFAA) o por análisis instrumental de activación de neutrones (JNAA). En el GFAA típico los lentes de contacto son digeridos con solución de magnesio acidificada al 40% y la solución digerida es analizada por GFAA para determinar la concentración de plata. En el INAA típico, los núclidos estables (^{A}Z) en la muestra sufren reacciones de captura de neutrones en un flujo de neutrones. Los núclidos radioactivos (^{A+1}Z) producidos en este proceso de activación, en la mayoría de los casos decaerán a través de la emisión de una partícula (\beta-) y rayos gama con una vida media única. Se usa un espectrómetro de rayos gama de alta resolución para detectar estos rayos gama "retardados" a partir de la radioactividad artificialmente inducida en la muestra tanto para el análisis cualitativo como el cuantitativo. Cuando una muestra que contiene plata es irradiada, una fracción de los átomos de ^{109}Ag en la muestra capturará un neutrón y se convertirá en ^{110}Ag. Los átomos ^{110}Ag son radioactivos y tienen una vida media de 24.6 segundos. Cuando los átomos ^{110}Ag beta decaen a ^{110}Cd, se emite un rayo gama de 658 keV a 4.5% del tiempo. La cantidad de plata en la muestra original puede ser determinada midiendo el número de rayos gama de 658 keV emitidos desde la muestra el mismo intervalo de tiempo dado después de que la muestra ha sido expuesta a un flujo de neutrones. Los lentes de contacto se eliminan de la solución salina, se enjuagan con H_{2}O desgonzada y se secan al aire durante la noche. Los lentes de contacto secos son pesados y sellados en bolsas. La solución salina de los empaques de lente individual se mezcla y se transfieren a un vial calibrado y pesado. Las muestras son analizadas en secuencia, bajo idénticas condiciones de radiación, decaimiento y recuento. Se insertan estándares conocidos de Ag en una proporción de aproximadamente 10:1. El flúor esta presente en estos lentes de contacto. La condición de la irradiación puede ser alterada para reducir el ruido de fondo causado por el alto contenido de F si se desean límites de detección de Ag más bajos. Los espectros son analizados determinando las áreas de pico y de fondo y aplicando un factor de calibración derivado de los estándares usados.

Un lote de lentes se prepara a partir de una formulación I que contiene 50 ppm de AgNO_{3}. Dos de los lentes son analizados por INAA. Las concentraciones de plata en los lentes son 30.0+-2.43 ppm y 29.0+-2.35 ppm. La concentración de plata en la solución salina es 0.13+-0.02 ppm. Se prepara un lote de lentes a partir de una formulación I que contiene 500 ppm de AgNO_{3}. Dos de los lentes son analizados por INAA. Las concentraciones de plata en los lentes son 65.0+-4.16 ppm y 51.0+-3.47 ppm. La precipitación parcial de nanopartículas de plata a partir de esta formulación no contiene estabilizador puede ser atribuida a la baja concentración de plata de los lentes en este experimento. La concentración de plata en la solución salina es 0.34- \pm0.03 ppm.

Se prepara un lote de lentes a partir de una formulación I que contiene 300 ppm de AgNO_{3} y 127 ppm de PAA y 60 ppm de ftaloxianato de cobre azul (PCN azul, también denominado como CuP). La concentración de plata de los lentes en diferentes etapas del proceso se analiza mediante INAA. Los datos se presentan en la Tabla 9. Algo de la plata de los lentes se eluye al IPA durante la extracción y a la solución salina durante el almacenamiento.

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TABLA 9

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Se preparan 4 lotes de lentes a partir de una formulación I que contienen 500 ppm de AgNO_{3} y 60 ppm de CuP, y diferentes concentraciones de PAA (desde 53 ppm hasta 424 ppm). Las concentraciones de plata en los lentes y en la solución salina se miden mediante INAA y se presentan en la Tabla 10.

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TABLA 10

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Se prepara un lote de lentes a partir de una formulación I que contiene 300 ppm de AgNO_{3} y 127 ppm de ácido acrílico (AA) y 60 ppm de CuP. Dos de los lentes son analizados por INAA. Las concentraciones de plata en los lentes son 235.0\pm12.69 ppm y 210.0\pm11.55 ppm. La concentración de plata en la solución salina es 0.43\pm0.036
ppm.

Se preparan dos lotes de lentes a partir de una formulación I que contiene 120 ppm de CuP y diferentes concentraciones de 500 ppm de AgNO_{3} (desde 200 a 456) y PAA (desde 93 ppm hasta 212 ppm). Las concentraciones de plata en los lentes y en la solución salina se miden por INAA y se presentan en la Tabla 11.

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TABLA 11

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Se prepararon tres lotes de lentes a partir de la formulación I que contenían diferentes pigmentos, tales como ftaloxiana de cobre azul (CuP) ftaloxianina de cobre verde (PCNG), y/o violeta de carbazol (CV). Las concentraciones de plata en los lentes y en la solución salina se miden por INAA y se presentan en la tabla 12.

TABLA 12

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La concentración de plata de algunos de los lentes también se analiza por GFAA. La Tabla 13 muestra la concentración de plata de algunos lentes y de su solución salina de empaque.

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TABLA 13

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Ejemplo 22

Efecto de la solución para cuidado de lentes en la concentración de plata en los lentes

Se hace un lote de lentes a partir de una formulación I que contiene 500 ppm de AgNO_{3}, y 60 ppm de CuP y 212 ppm de PAA. Se almacenan tres lentes en su empaque original en solución salina como control (A1 a A3, Tabla 14). Cuatro grupos de tres lentes cada uno (A-4 a A15, Tabla 14), se someten a 30 ciclos consecutivos de lavado/enjuague en medios líquidos diferentes (por ejemplo solución salina de PBS) o soluciones para cuidado de lentes (SoloCare® ClearCare®, ambos de CIBA Vision) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 o a procedimientos de cuidado de lentes especificados para el producto por el fabricante. Después de 30 ciclos de lavado/enjuague, todos los lentes son analizados por INAA para determinar la concentración de plata. Como se indica en la tabla 14, el ClearCare® tiene el máximo impacto sobre la concentración de plata, con aproximadamente 90% de pérdida de plata desde el lente después de 30 ciclos de lavado/enjuague. El lavado/enjuague con SoloCare® (regímenes de ciclos de 5 minutos y 6 horas) causa aproximadamente 50% de pérdida de la plata de los lentes después de 30 ciclos.

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TABLA 14

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Ejemplo 23

Lentes de contacto (denominados lentes de prueba) hechos a partir de una formulación en el Ejemplo 15 (que contiene 60 ppm de CuP y 500 ppm de AgNO_{3} en la formulación) son evaluados sobre ojos. Se lleva a cabo un estudio contralateral doble enmascarado. Los lentes de prueba y los lentes de control Focus Night & Day (FND) se asignan aleatoriamente a cada ojo en todos los sujetos. La duración del uso es de 26 horas, incluyendo 8 horas de ojos cerrados (sueño). Los resultados clínicos indican que tanto los lentes de prueba como de control se comportaron de manera similar durante este estudio. No se observó una diferencia significativa en las características de la superficie del lente al comparar los lentes de prueba con los lentes de control FND. Las partículas de plata son distinguibles bajo biomicroscópio pero no a simple vista. El nivel de plata utilizado en los lentes de prueba es seguro para su uso nocturno puesto que no hay efectos oculares adversos observables resultantes de su uso.

Claims

1. Un método para fabricar un dispositivo médico antimicrobiano, que comprende las etapas de:

(a): formar una dispersión polímerizable que comprende nanopartículas de plata y que tienen estabilidad de por lo menos 60 minutos, donde la etapa de formación de la dispersión polimerizable se llevó a cabo de acuerdo con un proceso seleccionado del grupo consistente de:

(i): añadir una cantidad deseada de una sal de plata soluble en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y un monómero vinílico capaz de reducir los cationes plata,

(ii): añadir al menos un agente reductor biocompatible en una composición fluida que comprende un macrómero que contiene siloxano y una sal soluble de plata, y

(iii): obtener primero una solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas y entonces directamente dispersar una cantidad deseada de la solución de nanopartículas de plata estabilizadas o de las nanopartículas de plata estabilizadas liofilizadas en una composición fluida polímerizable que comprende un macrómero que contiene siloxano,

(b): Introducir una cantidad de la dispersión polímerizable en un molde para hacer un dispositivo médico; y

(c): Polimerizar la dispersión polímerizable en el molde para formar el dispositivo médico antimicrobiano que contiene nanopartículas de plata.

2. El método de la reivindicación 1, donde el dispositivo médico es un dispositivo oftálmico.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, donde la composición fluida polímerizable es seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de iotrafilcon A, iotrafilcon B, etafilcon A, genfilcon A, lenefilcon A, polimacon A, acuafilcon A y balafilcon.

4. El método de la reivindicación 2, donde el macrómero que contien siloxano es seleccionado del grupo que consiste de Macrómero A, Macrómero B, Macrómero C y Macrómero D,

donde el Macrómero A es un macrómero de polisiloxano que tiene un número promedio de peso molecular de 2000 a 10000 y donde el segmento de la fórmula

CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP

donde PDMS es un poli (siloxano disustituido)divalente, ALK es un grupo alquileno o alquilenoxi que tiene al menos 3 átomos de carbono, DU es un grupo que contiene diuretano, PAO es un polioxialquileno divalente, y CP es seleccionado de acrilatos y metacrílatos,

donde el Macrómero B es un éter de perfluoroalquilo que comprende polisiloxano y tiene la fórmula:

P_{1}-(Y)_{m}-(L-X_{1})_{p}-q-(X_{1}-L)_{p}-(Y)_{m}-P_{1}

donde cada P_{1}, independientemente de los demás es un grupo polimerizable por radicales libres, cada Y, independientemente de las otras es -CONHCOO-, -CONHCONH-, -OCONHCO-, -NHCONHCO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- o -OCONH-; m y p, independientemente uno de otro son 0 o 1; cada 1, independientemente de los otros, es un radical divalente de un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono; cada X_{1}, independientemente de los otros es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- o -OCONH-; y Q es un fragmento de polímero divalente que consiste de los segmentos:

(a) -(E)_{k}-Z-CF_{2}-(OCF_{2})_{x}-(OCF_{2}CF_{2})_{y}-OCF_{2}-Z-(E)_{k}-,

donde x + y es un número en el rango de 10 a 30;

cada Z, independientemente de los otros, es un radical divalente que tiene hasta 12 átomos carbono o Z es un enlace;

cada E, independientemente de los otros es -(OCH_{2}CH_{2})_{q}-, donde q tiene u valor de 0 a 2 y donde la unión -Z-E- representa la secuencia -Z-(OCH_{2}CH_{2})_{q} -; y

k es 0 o 1;

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(b)

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donde n es un entero de 5 a 100; Alk es alquileno que tiene hasta 20 átomos de carbono; de 80-100% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro, son alquilo y 0-20% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro son alquenilo, arilo o cianoalquilo; y

(c) X_{2}-R-X_{2} donde R es un radical orgánico divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono, y cada X_{2}, independientemente de los otros, es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- o OCONH-;

bajo la suposición de que debe haber por lo menos uno de cada uno de los segmentos (a), (b) y (c) en Q, que cada segmento (a) o (b) tiene un segmento (c) unido a él y que cada segmento (c) tiene un segmento (a) o (b) unido a él;

donde el Macrómero C tiene un peso molecular promedio de 300 a 30000 y comprende por lo menos un segmento de la fórmula (I), (IV), (V),(VI) o (VII):

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en los cuales (a) es un segmento polisiloxano; (b) es un segmento poliol que contiene al menos 4 átomos de carbono; Z es un segmento (c) o un grupo X_{1}; (c) se define como X_{2}-R-X_{2} donde R es un radical divalente o un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono y cada X_{2} independientemente del otro es un radical divalente que contiene al menos un grupo carbonilo; X_{1} se define como X_{2}; x es 0, 1 o 2; Q tiene un valor numérico promedio de 1-20; y (d) es un radical de la fórmula II:

(II)X_{3}-L-(Y)_{k}-P_{1}

en la cual P_{1} es alquenilo, alquenilarilo o alquenilarilalquenilo que tiene hasta 20 átomos de carbono; Y y X_{3} independientemente uno de otro son un radical divalente que contiene al menos un grupo carbonilo; k es 0 o 1; y L es un enlace o un radical divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono de un compuesto orgánico,

donde el segmento polisiloxano (a) es derivado de un compuesto de la fórmula (III):

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donde n es un entero de 5 a 500; 99.8-25% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno de otro son alquilo y 0.2-75% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente uno de otro alquilo, aminoalquilo, alquenilo, arilo, cianoalquilo, alk-NH-alk-NH_{2} o alk (OCH_{2})_{m}-(OCH_{2})_{p}-OR_{7} fluorados,

R_{7} es C_{1}-C_{8} alquilo, alk es alquileno y m y p son independientemente uno de otro un entero de 0 a 10, una molécula que contiene al menos un grupo amino primario o hidroxilo,

donde los grupos alquilenoxi-(OCH_{2}-CH_{2})_{m} y -(OCH_{2})_{p} en la fórmula III están distribuidos aleatoriamente en un ligando donde el segmento polisiloxano (a) en la fórmula I está unido un total de 1-50 veces, a través de un grupo Z, con el segmento (b) u otro segmento (a), Z es una secuencia a-Z-a que es siempre un segmento (c),

donde los segmentos (b) en el Macrómero C de acuerdo con la fórmula (VI) están enlazados en total (por moléculas) con hasta 20 segmentos polimerizables (d),

donde el número promedio de segmentos (d) por molécula de la fórmula (VII) está en el rango de 2 a 5,

donde el Macrómero D tiene la fórmula

ACRILATO-ENLACE-ALK-O-ALK-PDAS-ALK-O-ALK-ENLACE-ACRILATO

en la cual el ACRILATO se selecciona de acrilatos y metacrilatos; de enlaces uretano y diuretano; ALK-O-ALK es R_{1}-O-R_{2} o R_{3}-O-R_{4}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro son un ilquileno inferior, y PDAS es un poli(dialquilsiloxano) que tiene un segmento de la fórmula:

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en la cual n es un entero de 5 a 500; y R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son, independientemente uno de otro, C_{1}-C_{8} alquilo.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la composición fluida polimerizable comprende un monómero que contiene siloxano y/o un monómero hidrofílico.

6. El método de la reivindicación 5 donde la composición fluida polimerizable comprende: (a) 20 a 1-0% en peso de un macrómero que contiene siloxano, (b) 5 a 30% en peso de un monómero que contiene siloxano y (c) 10 a 35% en peso de un monómero hidrofílico.

7. El método de la reivindicación 6, donde el monómero que contiene siloxano se selecciona del grupo consistente de metilacriloalquilsiloxano, tristrimetilsililoxisililpropil metacrilato (TRIS), 3-metacriloxi ropilpentametildisiloxano y bis(metacriloxipropil)-tetrametildisiloxano, y mezclas de los mismos, donde el monómero hidrofílico es seleccionado del grupo consistente de N,N-dimetilacrilamida DMA), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), hidroxietil acrilato, hidroxipropil acrilato, hidroxipropil metacrilato (HPMA), trimetilamonio 2- hidroxi propilmetacrilato clorhidrato, dimetilaminoetil metacrilato (DMAEMA), dimetilaminoetilmetacrilamida, acrilamida, metacrilamida, alcohol alílico, vinilpiridina, glicerol metacrilato, N-(1,1dimetil-3-oxobutil) acrilamida, N-vinil-2-pirrolidona (NVP), ácido acrílico, ácido metacrílico y mezclas de los mismos.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el monómero vinílico capaz de reducir os cationes plata se selecciona del grupo consistente de acrilamida, metacrilamida, di(C_{1}-C_{8}-alquil)acrilamidas, di(C_{1}-C_{8} alquil)metacrilamidas, (C_{1}-C_{8})-alil-acrilamidas, (C_{1}-C_{8} alil)metacrilamidas, (C_{1}-C_{8} alquil)acrilamidas sustituidas con hidroxilo, (C_{1}-C_{8} alquil) metacrilamida sustituidas con hidroxilo, y N-vinil lactamas.

9. El método de la reivindicación 8, donde el monómero vinílico es N,N-dimetilacrilamida (DMA) o N-vinil-2-pirrolidona (NVP).

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición fluida polimerizable comprende adicionalmente un agente reductor biocompatible.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición fluida polimerizable comprende adicionalmente un estabilizador para estabilizar las nanopartículas de plata.

12. El método de la reivindicación 11, donde el estabilizador es un ácido poliacrílico (PAA), una poli(etilenimina) (PEI), una poli(vinilpirrolidona) (PVP), un copolímero de ácido acrílico (AA) con un monómero vinílico, ácido acrílico o material poliiónico que tiene grupos carboxilo, amino y/o azufrados.

13. El método de la reivindicación 1, donde se añade un estabilizador a la composición fluida polimerizable junto con la sal soluble de plata, donde el estabilizador es un ácido poliacrílico (PAA), una poli(etilenimina) (PEI), una poli(vinilpirrolidona) (PVP), un copolímero de ácido acrílico (AA) con un monómero vinílico, ácido acrílico o material poliiónico que contiene grupos carboxilo, amino y/o azufrados.

14. El método de la reivindicación 1, donde un agente reductor biocompatible se añade a la mezcla mientras que se mezcla exhaustivamente la mezcla de manera que se facilite la formación de la dispersión polimerizable que contiene nanopartículas de plata.

15. El método de la reivindicación 1, donde las nanopartículas de plata estabilizadas se obtienen reduciendo los iones plata o las sales de plata en una solución en la presencia de un estabilizador por medio de un agente reductor o por calentamiento o por irradiación UV.

16. El método de la reivindicación 15, donde el estabilizador es un ácido poliacrílico (PAA), una poli(etilenimina) (PEI) una poli(vinilpirrolidona) (PVP), un copolímero de ácido acrílico (AA) con un monómero vinílico, ácido acrílico o material poliiónico que tiene grupos carboxilo, amino y/o azufrados.