ES2344208T3 - Capsula de gelatina blanda que comprende acido graso poliinsaturado omega-3. - Google Patents

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Abstract

Una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, caracterizada porque la cápsula comprende gelatina de tipo A.

Description

Cápsula de gelatina blanda que comprende ácido graso poliinsaturado omega-3.
La presente invención se refiere a una cápsula de gelatina blanda y, en particular, a una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre.
La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular extraída de cierto número de fuentes de colágeno, tales como huesos y piel de ganado bovino, piel de cerdo o piel de pescado. Hablando en términos amplios, hay dos tipos de gelatina, la gelatina de tipo A y la gelatina de tipo B, dependiendo del método de extracción.
De acuerdo con "Gelatin Processing" (US National Organic Standards Board Technical Advisory Panel Review; 1st March 2002), la gelatina de tipo A se extrae siguiendo un proceso de pre-tratamiento con ácido y la gelatina porcina se extrae usualmente de este modo. Las pieles de cerdos se depilan y desgrasan y la piel resultante se hace pasar a través de dispositivo picador o macerador para cortar la piel en tamaños uniformes. La piel se impregna luego a un pH de 1 a 4 con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico durante 8 a 30 horas. La piel de cerdo tratada con ácido se lava luego con agua para eliminar las impurezas y se extrae con agua caliente. El extracto se filtra a través de una columna de cambio aniónico-catiónico para reducir los contenidos de cenizas o minerales. El extracto de gelatina se concentra a vacío o se somete a ultrafiltración hasta una concentración entre 15 y 35%, se filtra, se ajusta su pH a entre 3,5 y 6, y se evapora hasta 50% de sólidos. El residuo se enfría, se extruye, se seca y se muele hasta el tamaño de partículas requerido y luego se envasa. También es conocido pre-tratar la oseína bovina (hueso desmineralizado) con ácido antes de la extracción de la gelatina aunque la oseína bovina se pre-trata más frecuentemente con álcalis.
La gelatina de tipo B se extrae siguiendo un proceso de pre-tratamiento con álcalis y la gelatina bovina se extrae usualmente de este modo (ibid). Los huesos se trituran, cuecen, centrifugan y secan. El hueso extraído se desgrasa antes de la extracción de la gelatina y se desmineraliza con 4 a 6% de ácido clorhídrico durante un periodo de 5 a 7 días. La oseína se lava repetidamente con agua para eliminar las impurezas y luego se trata con una suspensión al 1 a 4% de cal apagada (hidróxido de calcio) para ajustar su pH a aproximadamente 12 durante periodos de 35 a 70 días con agitación y cambios semanales de la cal apagada para retirar los componentes que no son colágeno. La oseína se lava luego y se añade un ácido mineral para neutralizar el exceso de cal apagada y ajustar el pH a 3. El pH final después de todas las operaciones de lavado está entre 5 y 7. Luego se usa agua caliente desmineralizada para extraer la gelatina. La solución de gelatina líquida se puede filtrar a través de una placa de celulosa/tierra de diatomeas con un filtro de bastidor y se desioniza usando un lecho de resina de cambio aniónico-catiónico. La solución de resina se evapora hasta una concentración entre 15 y 45%. La gelatina concentrada se filtra, se ajusta su pH a entre 5 y 7, se esteriliza, se enfría y se seca al aire. Luego se muele hasta el tamaño requerido y se envasa. El proceso alcalino puede durar hasta 20 semanas.
La gelatina se usa, por ejemplo, para encapsular diversos alimentos y suplementos nutricionales, pero especialmente medicinas para administración oral para tratar cierto número de estados. A la gelatina se le pueden añadir plastificantes, tales como glicerina para producir cápsulas de gelatina blanda. El formaldehído y otros aldehídos se pueden usar para endurecer las cápsulas de gelatina y permitirles pasar desde el estómago hasta los intestinos. La mayoría de las cápsulas de gelatina blanda se fabrican a partir de la gelatina de tipo B, por ejemplo bovina.
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, tales como el ácido 5,8,11, 14,17-eicosapentaenoico (o "EPA") o el ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (o "DHA") son bien conocidos en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (o "IBD") (véanse, por ejemplo, las patentes y solicitudes de patentes EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 y WO-A-93/21912). WO-A-96/36329 (Buser et al; publicada el 21 de noviembre de 1996) describe un tratamiento de la IBD que implica la administración oral de cápsulas de gelatina duras que contienen una formulación que comprende una mezcla de EPA y DHA. Cada cápsula esta revestida con un película de Eudragit^{TM} NE 30-D que es un material entérico que comprende poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000. Las cápsulas pasan a través del estómago y luego se disgregan y liberan su contenido en el intestino delgado. Los resultados indican que las recaídas clínicas de la enfermedad de Crohn pueden prevenirse por administración oral de dichas cápsulas revestidas.
La patente GB-A-2223943 describe cápsulas de gelatina blanda o duras revestidas entéricamente que contienen una formulación que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3, especialmente EPA y/o DHA, en forma de ácido libre o en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la patente US-A-2870062 (Scherer et al; publicada el 20 de enero de 1959) se describe que las "cápsulas de gelatina estándar" se disgregan en contacto con productos químicos delicuescentes o higroscópicos, tales como detergentes no iónicos no iónicos, sales de ácidos fuertes y bases, cloruro de colina e hidrato de cloral, encapsulados dentro. La patente US-A-2870062 describe el uso de cápsulas hecha especialmente de gelatina de baja viscosidad y alta resistencia Bloom especialmente seleccionada preparada a partir de precursor de huesos tratados con ácidos. Dichas cápsulas no parecen disgregarse cuando se dejan en contacto con productos químicos delicuescentes o higroscópicos.
La patente EP-A-0100052 (Yu; publicada el 8 de febrero de 1984) describe cápsulas de gelatina blanda que contienen composiciones de ácidos grasos de tipo prostaglandinas PGE. Estudios comparativos parecen indicar que las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo B aceleran la degradación de la composición de prostaglandina, mientras que las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo A retienen el efecto estabilizante del disolvente en el cual están disueltos los ácidos grasos de prostaglandina.
La patente US-B-6234464 (Krumbholz et al; publicada el 22 de mayo de 2001) describe ácidos grasos insaturados microencapsulados o compuestos de ácidos grasos o sus mezclas. La pared de las microcápsulas comprende dos capas. La capa interior está compuesta de gelatina de hueso (gelatina A o gelatina B), caseína o un alginato o de un derivado o una de sus sales y la capa exterior está compuesta de gelatina B, goma arábiga, pectina o quitosán o uno de sus derivados o sales. El ácido graso insaturado puede ser un ácido omega-3 o uno de sus estéres etílico o glicéridos. La patente US-B-6234464 ilustra como ejemplo éster etílico de EPA al 95% microencapsulado en el cual la pared de cada microcápsula comprende una combinación de capa interior/exterior de gelatina A/goma arábiga, gelatina A/pectina o gelatina A/gelatina B.
Los autores de la invención han descubierto que, en ciertas condiciones, las cápsulas de gelatina blanda hechas de gelatina de tipo B y que contienen una formulación farmacéutica que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 pueden endurecerse con el tiempo, incluso en presencia de plastificantes en la gelatina y han llegado a la conclusión de que el endurecimiento es debido a la interacción química entre la formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 y la gelatina propiamente dicha. Dicho efecto de endurecimiento puede reducir el período de validez de las cápsulas puesto que, cuando las cápsulas endurecidas se administran oralmente, pasan no solamente a través del estómago, sino también a través del intestino delgado e incluso pueden pasar a través de una parte sustancial del intestino grueso antes de que la cápsula se disgregue y se libere la formulación farmacéutica. Si las cápsulas se administran como un tratamiento de la IBD entonces liberan la formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 más allá del intestino delgado y no serán eficaces en este tratamiento. Por lo tanto, es un objeto de las realizaciones preferidas de la presente invención proporcionar una cápsula de gelatina blanda que contenga una formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 que exhiba una velocidad de endurecimiento reducida y por tanto tenga un periodo de validez aumentado cuando se compara con las cápsulas de gelatina blanda existentes que contienen ácidos grasos poliinsaturados
omega-3.
La disgregación de una cápsula de gelatina blanda in vivo ocurre no solamente a través de la disolución en un medio acuoso, sino también a través de la acción de proteasas en la gelatina. Sin embargo, la interacción química entre el ácido graso poliinsaturado omega-3 y la gelatina es incontrolada y puede continuar durante todo el periodo de validez del producto. Además, un revestimiento de la cápsula impedirá usualmente la acción de las proteasas con lo cual se reduce su eficacia.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 ("PUFA") en forma de ácido libre, caracterizada porque la cápsula comprende gelatina de tipo A.
Una ventaja de este tipo de cápsulas de gelatina blanda es que la velocidad de endurecimiento es significativamente menor que para las cápsulas de gelatina blanda existentes (que contienen una formulación de un ácido graso poliinsaturado omega-3) que comprende gelatina extraída por un proceso de extracción que comprende un pre-tratamiento con álcalis de una fuente de colágeno. La velocidad reducida de endurecimiento se traduce en un período de validez aumentado para las cápsulas. Otra ventaja es que es posible prescindir de la gelatina hecha de huesos y pieles de ganado bovino. En los últimos años, ha habido cierta preocupación referente a la posible transmisión de encefalopatías espongiformes, tales como la encefalopatía espongiforme bovina (o "BSE") a seres humanos. La gelatina de tipo A, o gelatina extraída por un proceso de extracción que comprende pre-tratamiento con ácido de una fuente de colágeno, se prepara usualmente a partir de piel de cerdo y, por tanto el uso de dicha gelatina para la fabricación de cápsulas de gelatina blanda evita el riesgo de contraer la BSE a partir de gelatina de tipo B de ganado bovino.
La disminución en la velocidad de endurecimiento es sorprendente e inesperada puesto que la gelatina porcina (usualmente gelatina de tipo A) y la gelatina bovina (usualmente gelatina de tipo B) tienen básicamente la misma estructura química porque los residuos de aminoácidos en ambos tipos de gelatina son esencialmente idénticos. Por lo tanto, la persona experta no esperaría que los dos tipos de gelatina interactuaran diferentemente con el mismo ácido graso poliinsaturado omega-3.
El ácido graso poliinsaturado omega-3 está presente en la forma del ácido libre. Ejemplos de derivados adecuados incluyen triglicéridos, ésteres (tales como éster etílico), amidas, complejos (por ejemplo, con sales biliares, colesterol o quitosán) y sales (tales como las sales sódicas o potásicas). En realizaciones preferidas, la formulación consiste esencialmente en al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, pero usualmente comprende aditivos, tales como antioxidantes, por ejemplo, \alpha-tocoferol.
Preferiblemente, la formulación comprende ácido 5,8,11,14,17-eicosapen-tenoico (o "EPA"). El EPA puede estar presente en una cantidad de al menos 50% en peso y preferiblemente entre 50% en peso y 60% en peso de la formulación, aunque también puede ser deseable tener el EPA presente en una cantidad de al menos 90% en peso de la formulación para ciertas aplicaciones y/o para minimizar el número de cápsulas que es necesario ingerir para proporcionar una dosis terapéuticamente activa.
La formulación puede comprender ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (o "DHA"). El DHA puede estar presente en una cantidad de entre 20% en peso y 30% en peso de la formulación.
La cápsula de gelatina blanda comprende preferiblemente entre 100 mg y 2000 mg de dicha formulación. Actualmente, se prefieren dos realizaciones de la cápsula, la primera realización que comprende 500 mg de dicha formulación y está destinada para uso, por ejemplo, con niños y la segunda realización que comprende 1000 mg y está destinada al uso por adultos.
La gelatina usada es preferiblemente al menos una seleccionada del grupo que consiste en gelatina porcina, gelatina bovina y gelatina de pescado, con la condición de que la gelatina haya sido extraída por un proceso de extracción que comprende un pre-tratamiento con ácido de la fuente relevante de colágeno. También se pueden usar mezclas de estas gelatinas.
La pared de cada una de las cápsulas de gelatina blanda de la presente invención consiste usualmente en una sola capa.
Las cápsulas de gelatina blanda de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de estados inflamatorios crónicos, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la psoriasis o el síndrome de Behget; hiperlipidemia o hipertrigliceridemia; asma; trastorno bipolar; y enfermedades neoplásicas, tales como cáncer de próstata o cáncer de intestino. En ciertas realizaciones prerferidas, la cápsula de gelatina blanda se usará para el tratar o prevenir la IBD o la enfermedad de Crohn. Además, las cápsulas se pueden usar para prevenir la recidiva posoperativa de la enfermedad de Crohn.
Si se administran parenteralmente, los inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato o ciclosporina) o los agentes antineoplásicos (por ejemplo, metotrexato) tienen frecuentemente efectos secundarios sistémicos adversos. La solicitud de patente GB 0413729.5 (presentada el 18 de Junio de 2004) describe el uso de PUFA o una de sus sales farmacológicamente aceptables o uno de sus derivados en combinación con al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo dicho(s) agente(s) al menos un residuo de aminoácido, o una de sus sales farmacológicamente aceptable o uno de su derivados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados intestinales. La solicitud de patente GB0413730.3 (presentada el 18 de junio de 2004) describe el uso de PUFA o una de sus sales farmacológicamente aceptable o uno de su derivados en combinación con al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico o una de sus sales farmacológicamente aceptable o uno de su derivados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de estados intestinales. El efecto de PUFA en los usos descritos en las solicitudes de patentes GB0413730.3 y GB0413729.5 es aumentar la biodisponibilidad oral del agente inmunosupresor y el antineoplásico, con lo cual se permite que se administre(n) menos agente(s) y se reducen los efectos secundarios.
Las cápsulas de gelatina blanda de la presente invención se pueden usar para proporcionar el PUFA para conseguir este efecto sustitutivo de los inmunosupresores, tales como metotrexato, ciclosporina, dactinomicina, 6-mercaptopurina, ciclofosfamida, micofenolato, daclizumab, muromonab, predisolona, sirolimus, dexametasona, rapamicina, FK506, mizoribina, azatioprina, tacrolimus e infliximab y para agentes antineoplásicos, tales como metotrexato, dactinomicina, fluorouracilo, bleomicina, etoposido, taxol, vincristina, doxorubicina, cisplatino, daunorubicina y VP-16.
La patente EP-A-1054678 describe el uso de los PUFA como agentes sustitutivos parciales de esteroides. La cápsula de gelatina blanda de la presente invención podría usarse para proporcionar el PUFA para reemplazar parcialmente a esteroides tales como budesonido o prednisolona.
La cápsula retrasa preferiblemente la liberación de la formulación hasta después del paso a través del estómago. La liberación ocurre preferiblemente después del paso más allá del conducto pancreático en el duodeno y, más preferiblemente en el íleo. Preferiblemente, la liberación no debe ocurrir después del yeyuno medio. La liberación se retrasa típicamente durante al menos 30 minutos tras la administración oral y preferiblemente entre 30 y 60 minutos a pH 5,5. La liberación de la formulación empieza después de que la integridad de la pared de la cápsula esté comprometida, es decir, después de la disolución o perforación de la pared de gelatina. Si la liberación ocurre debido a que la cápsula de gelatina llega a ser porosa, entonces la liberación puede ser prolongada lo que puede ser ventajoso, especialmente en el tratamiento de la IBD o la enfermedad de Crohn.
La liberación puede ser retrasada revistiendo la cápsula con al menos un material entérico que es resistente a la disolución de un modo dependiente del tiempo y/o del pH. Alternativa o adicionalmente, al menos uno de dichos materiales entéricos está integrado dentro de la gelatina de la cápsula. Preferiblemente, se usa un material de revestimiento con liberación dependiente del tiempo, pero no del pH. Un material entérico preferido es un poliacrilato neutro, tal como poli(acrilato de etilo-acrilato de metilo), especialmente Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 y es un ejemplo de un material de revestimiento con liberación dependiente del tiempo, pero no del pH.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en la fabricación de un medicamento que comprende al menos un cápsula de gelatina blanda como se ha definido en el primer aspecto para el tratamiento oral o la profilaxis de un estado seleccionado de estados inflamatorios crónicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, asma, trastorno bipolar y enfermedad neoplásica. El medicamento tiene aplicación particular en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria ("IBD") o la enfermedad de Crohn. El medicamento puede comprender al menos una cápsula de gelatina blanda que tiene los aspectos preferidos analizados anteriormente en cualquier combinación apropiada.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, comprendiendo dicho proceso encapsular dicha formulación farmacéutica en gelatina de tipo A.
La gelatina de tipo A se puede usar en una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre para mejorar la resistencia de la cápsula de gelatina blanda a la interacción química con formulación. Preferiblemente, dicha resistencia es mayor que la de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en el cual la gelatina consiste esencialmente de gelatina extraída por un proceso de extracción que comprende un pre-tratamiento alcalino de una fuente de colágeno.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de gelatina de tipo A en una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre para mejorar el periodo de validez de la cápsula de gelatina blanda, en donde dicho periodo de validez es mayor que el de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en el que la gelatina consiste esencialmente en gelatina de tipo B.
La cápsula de gelatina blanda puede ser usada en el tratamiento o profilaxis de la IBD y, en particular, la enfermedad de Crohn. En dicho tratamiento o en otros tratamientos enumerados anteriormente, la dosis diaria de la formulación sería ajustada por el doctor al que acude el paciente y sería dependiente de cierto número de factores, tales como la edad. Usualmente, se administra al paciente entre 1 g y 8 g de la formulación por día, particularmente en el tratamiento de la IBD o la enfermedad de Crohn. La administración puede ser en forma de una pluralidad de cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. El número total de cápsulas administradas diariamente dependerá de la cantidad de la formulación en cada cápsula. Por tanto, por ejemplo, una dosis diaria de 4 g de formulación podría ser administrada en la forma de 8 cápsulas de 500 mg o 4 cápsulas de 1000 mg y una dosis diaria de 8 g de formulación podría ser administrada en la forma de 8 cápsulas de 1000 mg.
También se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de un estado seleccionado de estados inflamatorios crónicos; hiperlipidemia, hipertrigliciridemia, asma, trastorno bipolar, y enfermedad neoplásica que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre por día en la forma de una pluralidad de cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Cuando el estado que ha de tratarse o prevenirse es la IBD o la enfermedad de Crohn, la cantidad terapéuticamente eficaz es usualmente de 1 g a 8 g. Las cápsulas pueden tener cualquiera de las características preferidas antes indicadas en cualquier combinación apropiada.
Lo siguiente es una descripción, pero solamente a modo de ejemplo, de una realización actualmente preferida de la presente invención.
Se formaron cápsulas de gelatina de tipo A y simultáneamente se cargaron con una formulación de ácido graso poliinsaturado omega-3 de un modo conocido. El polvo de gelatina porcina de tipo A se mezcló con agua y plastificante y luego se calentó para formar una masa de gelatina fundida. Se produjeron dos cintas delgadas de la gelatina fundida y se hicieron pasar entre los rodillos laminadores que determinaban la forma de las cápsulas. La formulación se inyectó entre dos cintas de gelatina justo antes de que los rodillos laminadores cerraran herméticamente las cápsulas por aplicación de calor y presión. La cápsula resultante se secó luego hasta el contenido de humedad
requerido.
La estabilidad de las cápsulas de gelatina de tipo A producidas de este modo se comparó con la de las cápsulas de gelatina de tipo B producidas usando el mismo proceso. Lotes de ambas cápsulas se conservaron durante diferentes períodos (3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses) y a diferentes temperaturas (25ºC, 30ºC y 40ºC) y luego se midieron los tiempos de disgregación de las cápsulas en agua purificada a 37ºC de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). Los resultados se indican en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Una cápsula de gelatina blanda no debe tardar más de 30 minutos en disgregarse si su contenido se libera eficazmente. Por lo tanto, si una cápsula falló en disgregarse en 30 minutos, se considero "insoluble". La abreviatura "n.p." (del inglés not performed) indicó que no se realizó el ensayo.
Los resultados indican que, para las cápsulas de gelatina de tipo B (bovina) conservadas a una temperatura dada, hay un aumento general del tiempo de disgregación a medida que aumenta el tiempo de conservación. Además, para el tipo de cápsulas de gelatina de tipo B (bovina) conservadas durante un tiempo dado, hay un aumento general en el tiempo de disgregación a medida que aumenta la temperatura. Estos resultados son consistentes con el ácido graso poliinsaturado omega-3 que interactúa químicamente con la gelatina de tipo B dando como resultado el endurecimiento de la pared de la cápsula.
En contraste, el tiempo de disgregación no se aumenta sustancialmente para la cápsulas de gelatina de tipo A (porcina) a medida que aumenta ya sea el tiempo de conservación o la temperatura de almacenamiento. Estos resultados parecerían indicar que el grado de endurecimiento es significativamente menor para las cápsulas de gelatina de tipo A (porcina) que para las cápsulas de gelatina de tipo B (bovina). En particular, se llama la atención sobre los resultados de disgregación para las cápsulas de gelatina de tipo B (bovina) conservadas a 30ºC durante 12 meses y a 40ºC durante 3 meses y 6 meses puesto que estas han sido clasificadas como "insolubles", mientras que las cápsulas de gelatina de correspondientes de tipo A (porcina) tardan más de 10 minutos en disolverse.

Claims (20)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, caracterizada porque la cápsula comprende gelatina de tipo A.
  2. 2. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 1, en donde la formulación comprende ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (o "EPA").
  3. 3. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 2, en donde el EPA está presente en una cantidad de al menos 50% en peso de la formulación.
  4. 4. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación comprende ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (o "DHA").
  5. 5. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 4, en donde el DHA está presente en una cantidad entre 20% en peso y 30% en peso de la formulación.
  6. 6. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende entre 100 mg y 2000 mg de dicha formulación.
  7. 7. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la gelatina comprende gelatina porcina.
  8. 8. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, en donde la gelatina comprende gelatina bovina.
  9. 9. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 1 a 6, en donde la gelatina comprende gelatina de pescado.
  10. 10. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la pared de la cápsula consiste en una sola capa.
  11. 11. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cápsula retrasa la liberación de la formulación hasta después del paso a través del estómago.
  12. 12. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cápsula retrasa la liberación de la formulación hasta después del paso más allá del conducto pancreático del duodeno.
  13. 13. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 11 o 12, en donde la cápsula está revestida con al menos al menos un material entérico.
  14. 14. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 11 a 13, en donde al menos un material entérico está integrado dentro de la gelatina de la cápsula.
  15. 15. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el, o al menos un material entérico es un polímero de poliacrilato neutro.
  16. 16. Una cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedente 13 a 15, en donde el o al menos un material entérico es poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo).
  17. 17. Uso de al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en la fabricación de un medicamento que comprende al menos un cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, caracterizado porque la cápsula comprende gelatina de tipo A para el tratamiento oral o profilaxis de un estado seleccionado de estados crónicos inflamatorios, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, asma, trastorno bipolar y enfermedad neoplásica.
  18. 18. Uso según la reivindicación 17, en donde el medicamento comprende al menos una cápsula de gelatina blanda como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16.
  19. 19. Un proceso para la fabricación de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre, comprendiendo dicho procedimiento encapsular dicha formulación farmacéutica en gelatina de tipo A.
  20. 20. Uso de gelatina en una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre para mejorar el período de validez de la cápsula de gelatina blanda, en donde dicho período de validez es mayor que para una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación farmacéutica que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre en el cual la gelatina consiste esencialmente en gelatina de tipo B.
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