ES2344782T3 - Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2344782T3 ES2344782T3 ES02735338T ES02735338T ES2344782T3 ES 2344782 T3 ES2344782 T3 ES 2344782T3 ES 02735338 T ES02735338 T ES 02735338T ES 02735338 T ES02735338 T ES 02735338T ES 2344782 T3 ES2344782 T3 ES 2344782T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- therapeutic system
- silicone
- transdermal
- parkinson
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title abstract description 28
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 abstract description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 4
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia media como los componentes adhesivos principales que tiene un área de 10 a 40 cm2 y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm2 de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona es adecuado para producir una mejora, frente al tratamiento con placebo, en el estado de un paciente de Parkinson humano, medida de acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de administración durante al menos 7 semanas.
Description
Sistema terapéutico transdérmico mejorado para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención se refiere a un Sistema
Terapéutico Transdérmico (TTS) para suministrar el agonista del
receptor de dopamina rotigotina en una cantidad suficiente y a una
velocidad suficiente para proporcionar tratamiento terapéuticamente
eficaz o alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Se cree que la enfermedad de Parkinson está
causada fundamentalmente por la degeneración de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como
resultado pérdida de secreción tónica de dopamina y modulación,
relacionada con la dopamina, de la actividad neuronal en el núcleo
caudado, y de este modo una deficiencia de dopamina en ciertas
regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los
neurotransmisores acetilcolina y dopamina da finalmente como
resultado los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque
usualmente se considera como un trastorno del sistema motor, la
Enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno
más complejo que implica a la vez sistemas motores y no motores.
Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos clínicos
principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez, discinesia,
alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En algunos
pacientes, puede acompañar demencia a estos síntomas. La implicación
del sistema nervioso autónomo puede producir hipotensión
ortostática, rubor paroxístico, problemas de la regulación térmica,
estreñimiento, y pérdida del control de la vejiga y los esfínteres.
Trastornos psicológicos tales como pérdida de motivación y
depresión también pueden acompañar a la Enfermedad de Parkinson.
La Enfermedad de Parkinson es fundamentalmente
una enfermedad de la edad madura y más avanzada, y afecta por igual
a hombres y a mujeres. La tasa máxima de aparición de la Enfermedad
de Parkinson está en el grupo de edad de alrededor de 70 años, en
el que la Enfermedad de Parkinson existe en 1,5 a 2,5% de dicha
población. La edad media en el comienzo está entre 58 y 62 años de
edad, y la mayoría de los pacientes desarrollan la Enfermedad de
Parkinson entre las edades de 50 y 79 años. Sólo en los Estados
Unidos hay aproximadamente 800.000 personas que padecen la
Enfermedad de Parkinson.
Las deficiencias motoras tempranas de la
Enfermedad de Parkinson se pueden atribuir a una degeneración
incipiente de las células negras liberadoras de dopamina. Esta
degeneración neuronal produce un defecto en la ruta dopaminérgica
que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que
la enfermedad progresa, se pueden desarrollar anormalidades
motoras, neurovegetativas, y mentales rebeldes, lo que implica que
hay una degeneración progresiva de los mecanismos de los receptores
del cuerpo estriado.
El diagnóstico clínico de la Enfermedad de
Parkinson se basa en la presencia de síntomas físicos
característicos. Se sabe que la enfermedad es gradual al comienzo,
lentamente progresiva, y variable en manifestación clínica. Las
pruebas sugieren que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado
disminuye hasta 20% por debajo de los niveles encontrados en los
controles de la misma edad antes de que aparezcan los síntomas.
El tratamiento de la Enfermedad de Parkinson se
ha intentado, entre otros, con L-dopa (levodopa),
que constituye todavía el patrón oro para la terapia de la
Enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera
hematoencefálica como precursor de la dopamina, y se convierte
luego en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora
los síntomas de la Enfermedad de Parkinson pero puede provocar
efectos secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su
eficacia después de los primeros dos a tres años de tratamiento.
Después de cinca a seis años, únicamente 25% a 50% de los pacientes
mantienen mejora.
Adicionalmente, un inconveniente importante de
las terapias utilizadas en la actualidad para la Enfermedad de
Parkinson es la manifestación final del "síndrome de
fluctuación", que da como resultado estados de "todo o
nada" caracterizados por periodos alternos de "movilidad"
("on") de la movilidad con discinesias y periodos de
"inmovilidad" ("off") con hipocinesia o acinesia. Los
pacientes que exhiben fenómenos oscilantes al azar
("on-off") con terapia oral contra el parkinson
tienen una respuesta beneficiosa predecible a la administración por
vía intravenosa de L-dopa y otros agonistas de la
dopamina, sugiriendo que las fluctuaciones en las concentraciones
plasmáticas de fármaco son responsables de los fenómenos
"on-off". La frecuencia de fluctuaciones
"on-off" se ha mejorado también por infusiones
continuas de los agonistas del receptor de dopamina apomorfina y
lisurida. Sin embargo, este modo de administración es incómodo. Por
esta razón, son beneficiosos otros modos de administración que
proporcionan un nivel en plasma más constante, tales como la
administración tópica, y se han propuesto en el pasado.
Como se ha mencionado arriba, un enfoque de
tratamiento para la Enfermedad de Parkinson implica los agonistas
de los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de
dopamina (a los que se hace referencia también a veces como
agonistas de dopamina) son sustancias que, si bien son
estructuralmente diferentes de la dopamina, se unen a diferentes
subtipos de receptores de dopamina y desencadenan un efecto que es
comparable al de la dopamina. Debido a los reducidos efectos
secundarios, es ventajoso en el caso en que las sustancias se unen
selectivamente a un subgrupo de receptores de dopamina, a saber, los
receptores D2.
Un agonista de los receptores de dopamina que se
ha utilizado para tratar los síntomas de la Enfermedad de Parkinson
es la rotigotina. Dicho compuesto ha sido utilizado principalmente
en la forma de su hidrocloruro. La rotigotina es el Denominación
Común Internacional (DCI) del compuesto
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]1-naftalenol,
que tiene la estructura que se muestra a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha, se han descrito diversos
sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración de
rotigotina. El documento WO 94/07468 describe un sistema terapéutico
transdérmico que contiene hidrocloruro de rotigotina como sustancia
activa en una matriz de dos fases que está formada esencialmente por
un material polímero hidrófobo como la fase continua y una fase
hidrófila dispersa contenida en ella y que contiene principalmente
el fármaco y sílice hidratada. La sílice mejora la carga máxima
posible del TTS con la sal hidrófila. Además, la formulación del
documento WO 94/07468 contiene usualmente disolventes hidrófobos
adicionales, sustancias promotoras de la permeación, agentes
dispersantes y, en particular, un emulsionante que es necesario para
emulsionar la disolución acuosa del principio activo en la fase
lipófila del polímero. Se ha ensayado un TTS, preparado usando un
sistema de este tipo, en individuos sanos y pacientes de Parkinson.
Los niveles medios de fármaco en plasma obtenidos usando este
sistema fueron aproximadamente 0,15 ng/ml con un parche de 20
cm^{2} que contenía 10 mg de rotigotina. Este nivel se debe de
considerar como demasiado bajo para lograr un tratamiento o alivio
realmente eficaz de los síntomas relacionados con la Enfermedad de
Parkinson.
En el documento WO 99/49852 se han descrito
diversos sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales. El TTS
utilizado en esta solicitud de patente comprende una capa
reforzante, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz,
una capa de matriz auto-adhesiva que contiene una
cantidad eficaz de rotigotina o hidrocloruro de rotigotina, y una
película protectora que debe separarse antes del uso. El sistema de
matriz está compuesto de un sistema de adhesivo polimérico no
acuoso, basado en acrilato o silicona, con una solubilidad de
rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz está esencialmente
exenta de partículas inorgánicas de silicato. En los Ejemplos 1 y 2
y en la Figura 1 del documento WO 99/49852 se comparan dos sistemas
terapéuticos transdérmicos. Están basados en adhesivos de acrilato
o silicona, respectivamente. La Figura 1 de WO 99/49852 muestra que
un parche de silicona libera aproximadamente la misma cantidad de
principio activo a través de la piel que un parche de acrilato.
Esto se ha demostrado por los caudales de fármaco prácticamente
idénticos en un modelo in vitro, independientes del sistema
de ensayo de adhesivo empleado. Por lo tanto, se esperaba un caudal
idéntico a través de la piel humana.
Debe indicarse que el contenido de fármaco del
parche de silicona usado en WO 99/49852 era menor que el contenido
de fármaco del parche de acrilato. Sin embargo, esto refleja
meramente la diferencia en solubilidad del fármaco en los adhesivos
poliméricos de silicona y acrilato respectivos usados en los
Ejemplos 1 y 2, respectivamente. El TTS usado en ambos ejemplos
contenía el fármaco a aproximadamente su solubilidad de saturación
en los sistemas de adhesivos respectivos. Si bien el sistema de
acrilato es capaz de disolver más fármaco que el sistema de
silicona, la silicona a su vez permite una mejor liberación del
fármaco a la piel. Dado que estos dos efectos se compensan entre
sí, se ha creído que los sistemas de acrilato y silicona tal como se
usan en WO 99/49852 son aproximadamente equivalentes en los niveles
de fármaco en plasma obtenibles y, por tanto, en eficacia
terapéutica.
Considerando las experiencias más bien
desalentadoras alcanzadas con la formulación de silicona de WO
94/07568, el TTS basado en acrilato del Ejemplo 1 de WO 99/49852 se
sometió a ensayos clínicos (estudios de seguridad y
farmacocinéticos). El flujo medio uniforme a través de piel humana
in vitro de este TTS ascendió a 15,3 \mug/cm^{2}/h. Sin
embargo, resultó que los niveles en plasma obtenidos usando este TTS
eran todavía insatisfactorios y demasiado bajos para permitir un
tratamiento realmente eficaz de la Enfermedad de Parkinson. Un
parche de 30 mg (20 cm^{2}) producía solamente una concentración
máxima media en plasma de 0,12 ng/ml, mientras que un parche de 5
cm^{2} que contenía 7,5 mg producía una concentración máxima media
en plasma de 0,068 ng/ml. De nuevo, dichos valores deben
considerarse como demasiados bajos para proporcionar un progreso
terapéutico real en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.
Así pues, en resumen, tanto el parche de silicona de 20 cm^{2} de
WO 94/07468 como el parche de acrilato de 20 cm^{2} de WO 99/49852
no lograron alcanzar niveles suficientes de fármaco en plasma para
proporcionar una eficacia terapéutica satisfactoria.
A la vista de estas experiencias, ha resultado
sumamente sorprendente que un sistema terapéutico transdérmico que
contiene rotigotina en forma de base libre en una matriz de silicona
pudiera no sólo proporcionar niveles de rotigotina en plasma
inesperadamente altos sino también un progreso terapéutico
significativo en el tratamiento transdérmico de la Enfermedad de
Parkinson. En particular, ha resultado inesperado que un sistema
terapéutico transdérmico que tiene un tamaño tan pequeño como 10 ó
20 cm^{2} pudiera proporcionar un tratamiento eficaz de la
Enfermedad de Parkinson en un estudio clínico controlado con
placebo, como se indica por una mejora en la Escala de Evaluación
Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) de 2 o más comparado
con un tratamiento con placebo. En el contexto de la presente
solicitud, "tratamiento con placebo" se refiere a un
tratamiento con un sistema terapéutico transdérmico de composición
cualitativa idéntica y de acuerdo con el mismo régimen de terapia,
pero en el cual se ha omitido el ingrediente activo (rotigotina) en
el sistema terapéutico transdérmico.
Debe entenderse que el término
"tratamiento" en el contexto de esta solicitud tiene por objeto
designar un tratamiento o alivio de los síntomas de la Enfermedad
de Parkinson, en lugar de un tratamiento causal real de la
Enfermedad de Parkinson que conduzca a una curación completa.
La presente invención proporciona un sistema
terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una
mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta
adherencia y al menos uno de adherencia media que tiene un área de
10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina
en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el
sistema terapéutico transdérmico a base de silicona es adecuado
para efectuar una mejora, comparada con un tratamiento con placebo,
del estado de pacientes de Parkinson humanos, medida de acuerdo con
la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson
(UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de la
administración durante un periodo de tiempo de al menos 7 semanas,
preferiblemente al menos 11 semanas.
El sistema terapéutico transdérmico a base de
silicona contiene una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de
silicona de alta adherencia y al menos uno de adherencia media como
componente principal. Usualmente, el compuesto de silicona formará
una matriz en la cual están embebidos los otros componentes del TTS.
Además, el o los adhesivos debería(n) ser con preferencia
farmacéuticamente aceptable(s), en el sentido de que sea
(son) biocompatible(s), no sensibilizante(s) y no
irritante(s) para la piel. Los adhesivos de silicona
particularmente ventajosos para uso en la presente invención
deberían cumplir además los requisitos siguientes:
- -
- propiedades adhesivas y cohesivas retenidas en presencia de humedad o transpiración, dentro de las variaciones normales de temperatura,
- -
- compatibilidad satisfactoria con la rotigotina así como con los excipientes adicionales usados en la formulación; en particular, el adhesivo no debería reaccionar con el grupo amino contenido en la rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que los adhesivos de contacto
del tipo que forman un retículo soluble policondensado de
polidimetilsiloxano (PDMS)/resina, en el cual los grupos terminales
hidroxi están protegidos terminalmente con, por ejemplo, grupos
trimetilsililo (TMS), son particularmente útiles en la práctica de
la presente invención. Adhesivos preferidos de esta clase son los
adhesivos de contacto de silicona BIO-PSA fabricados
por Dow Corning, particularmente las calidades
Q7-4201 y Q7-4301. Sin embargo, se
pueden usar igualmente otros aditivos de silicona.
Una mezcla de adhesivos de silicona de este tipo
que comprende al menos un adhesivo de adherencia alta y al menos
uno de adherencia media proporciona el balance óptimo entre adhesión
satisfactoria y fluencia reducida en frío. Una fluencia en frío
excesiva puede dar como resultado un parche demasiado blando que se
adhiere fácilmente al envase o a las prendas de vestir del
paciente. Además, una mezcla de adhesivos de este tipo es
particularmente útil para obtener un sistema terapéutico
transdérmico eficaz. Una mezcla de los adhesivos de contacto de
silicona resistentes a las aminas Q7-4201
(adherencia media) y Q7-4301 (adherencia alta)
mencionados anteriormente, en cantidades aproximadamente iguales,
demostró ser particularmente útil en la práctica de esta
invención.
En una realización preferida adicional, el
sistema terapéutico transdérmico a base de silicona incluye
adicionalmente un solubilizador. Como solubilizadores se pueden
usar varias sustancias semejantes a agentes tensioactivos o
anfifílicas. Dichas sustancias deben ser farmacéuticamente
aceptables y estar autorizadas para uso en medicamentos. Es
ventajoso que el solubilizador actúe también para mejorar la
cohesión del sistema terapéutico transdérmico. Un ejemplo
particularmente preferido de un solubilizador de este tipo es la
polivinilpirrolidona soluble.
La polivinilpirrolidona está disponible
comercialmente, v.g., bajo la marca comercial Kollidon® (Bayer AG).
Otros ejemplos incluyen copolímeros de polivinilpirrolidona y
acetato de vinilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y
ésteres de ácidos grasos con glicerol, o copolímeros de etileno y
acetato de vinilo.
El sistema terapéutico transdérmico a base de
silicona para uso de acuerdo con la presente invención contiene
preferiblemente menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos, y de
modo más preferible está totalmente exento de silicatos
inorgánicos.
El contenido de agua en los sistemas
terapéuticos transdérmicos para uso en la presente invención es
preferiblemente lo bastante bajo para que no sea necesaria
evaporación alguna de agua durante la preparación del TTS.
Típicamente, el contenido de agua en un parche recién preparado es
inferior a 2%, más preferiblemente 1% o menor.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, el sistema terapéutico transdérmico tiene un
área superficial de 10 a 30 cm^{2}, más preferiblemente 20 a 30
cm^{2}. Es innecesario decir que un TTS que tenga un área
superficial de, por ejemplo, 20 cm^{2} es farmacológicamente
equivalente a y puede intercambiarse por dos parches de 10 cm^{2}
o cuatro parches de 5 cm^{2} que tengan el mismo contenido de
fármaco por cm^{2}. Así, debe entenderse que las áreas
superficiales que se indican en esta solicitud se refieren a la
superficie total de todos los TTS administrados simultáneamente a un
paciente.
La dispensación y aplicación de uno o varios
sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención
tiene la ventaja farmacológica sobre la terapia oral de que el
médico que tiene a su cargo el tratamiento puede valorar la dosis
óptima para el paciente individual con relativa rapidez y exactitud,
v.g. aumentando simplemente el número o tamaño de parches
administrados al paciente. Así pues, la dosificación individual
óptima puede determinarse a menudo después de un periodo de tiempo
de sólo aproximadamente 3 semanas con bajos efectos
secundarios.
Un contenido preferido de rotigotina por parche
está comprendido en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm^{2}. Son
todavía más preferidos contenidos de 0,4 a 1,5 mg de rotigotina por
cm^{2}. Si se desea un parche de 7 días, se requerirán
generalmente contenidos de fármaco mayores. Se ha encontrado que un
contenido de rotigotina en el intervalo de aproximadamente 0,4 a
0,5% en peso es particularmente ventajoso en el sentido de que
proporciona el uso óptimo del fármaco contenido en el TTS, es
decir, que existe sólo un contenido residual de fármaco muy pequeño
en el TTS después de la administración. La dosis aparente
administrada usando un TTS de este tipo es usualmente 50% o más, y
puede ser tan alta como 80-90% de la cantidad de
fármaco contenida originalmente en el TTS.
El hecho de que el sistema terapéutico
transdérmico a base de silicona de acuerdo con esta invención sea
capaz de proporcionar un efecto terapéutico significativo contra
los síntomas de la Enfermedad de Parkinson incluso para áreas
superficiales de 10 a 30 cm^{2} y particularmente tan pequeñas
como 10 ó 20 cm^{2}, y con bajos contenidos de fármaco de
aproximadamente 0,4 a 0,5 mg/cm^{2}, en particular aproximadamente
0,45 g/cm^{2}, debe considerarse como una ventaja particular
adicional proporcionada por la presente invención.
El sistema terapéutico transdérmico de la
presente invención es usualmente un parche que tiene una matriz
adhesiva continua en al menos su porción central que contiene el
fármaco. Sin embargo, equivalentes transdérmicos a tales parches
están comprendidos igualmente por la presente invención, v.g. una
realización en la cual el fármaco se encuentra en una matriz de
silicona inerte no adhesiva en la porción central del TTS y está
rodeado por una porción adhesiva a lo largo de los bordes del
parche.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere al uso de un sistema terapéutico transdérmico a base de
silicona que tiene un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a
3,15 mg/cm^{2} de rotigotina como ingrediente activo, para
preparación como medicamento contra el parkinson que mejora el
estado del paciente, medido de acuerdo con la Escala de Evaluación
Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) partes II y III,
frente al tratamiento con placebo, de aproximadamente 2 o más
unidades a lo largo de un periodo de tiempo de al menos 7 semanas
de administración. Se ha demostrado asimismo el mantenimiento de
esta mejora de puntuación de UPDRS durante un periodo de hasta 7
semanas. Así pues, la mejora de la puntuación UPDRS (partes II +
III) sobre el placebo de al menos 2 unidades después de la
administración durante 7, preferiblemente 11 semanas, constituye un
aspecto particularmente beneficioso de la presente invención.
A no ser que se indique expresamente otra cosa,
cualesquiera referencias a rotigotina en el contexto de esta
invención y las reivindicaciones de la presente solicitud significan
rotigotina en la forma de su base libre. En algunos casos, pueden
estar contenidas trazas de hidrocloruro de rotigotina en la
rotigotina, pero estas trazas no exceden típicamente de 5% en peso,
basado en la cantidad de la base libre. De modo más preferible, el
contenido de impurezas de hidrocloruro debe ser menor que 2% en
peso, aún más preferiblemente menor que 1%, y muy preferiblemente
la rotigotina utilizada en la presente invención contiene menos de
0,1% en peso o no contiene en absoluto impurezas de
hidrocloruro.
Pruebas clínicas amplias usando el sistema
terapéutico transdérmico descrito en esta memoria han demostrado
que es posible, sorprendentemente, alcanzar y garantizar una
estimulación constante de los receptores de dopamina de los
pacientes de Parkinson, dando como resultado una mejora notable en
la UPDRS clínicamente relevante durante un periodo de tiempo de al
menos 7 semanas. De un modo más específico, los estudios clínicos
usando un parche de acuerdo con el ejemplo de preparación que se da
en esta memoria han dado como resultado las mejoras siguientes en
la puntuación de FAS UPDRS (parte II y III) después de la
administración durante 11 semanas:
La abreviatura FAS significa "Full Analysis
Set" ("Conjunto de Análisis Completo"), y designa así un
análisis que incluye todos los pacientes que se incluyeron en el
estudio. La puntuación de UPDRS y el diseño del estudio se explican
con mayor detalle en el Ejemplo de Pruebas Clínicas más adelante. La
Fig. 1 es un gráfico que ilustra el cambio medio con respecto a la
línea base en las puntuaciones totales de UPDRS (II + III) desde el
día 0 hasta el final del tratamiento en este estudio. Esta figura
compara los efectos de un tratamiento de acuerdo con la presente
invención con los de un tratamiento con placebo. Pueden observarse
mejorías estadísticamente significativas, particularmente para
parches que tienen un área de 20 cm^{2} o más, aunque incluso el
efecto del parche de 10 cm^{2} tiene que considerarse como una
mejoría. El valor indicado como p en la tabla anterior representa
el valor p de un solo lado obtenido de una evaluación estadística de
los datos de la prueba.
Si bien una mejora en la escala de UPDRS de 2,
comparada con placebo, puede considerarse ya como un éxito, una
mejora de 3, 4 o incluso 5 o más unidades representaría un progreso
terapéutico mayor aún y, como tales, forman un aspecto preferido de
la presente invención.
Ensayos adicionales que incluyen
farmacocinética, relación dosis-actividad,
aceptación, y seguridad del fármaco han confirmado la utilidad
terapéutica del sistema terapéutico transdérmico a base de silicona
usado en esta invención.
La invención y el modo óptimo de realización de
la misma se explicarán con mayor detalle en los siguientes ejemplos
no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
Preparación
Se preparó un sistema terapéutico transdérmico
usando una combinación de adhesivos de contacto de tipo silicona
según lo siguiente.
Se añadió hidrocloruro de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol
(hidrocloruro de rotigotina, 150 g) a una disolución de 17,05 g de
NaOH en 218 g de etanol (96%). La mezcla resultante se agitó
durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron a continuación 23,7
g de disolución de tampón de fosfato de sodio (8,35 g de
Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O y 16,07 g de NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O
en 90,3 g de agua). Los sólidos insolubles o precipitados se
separaron de la mezcla por filtración. El filtro se enjuagó con 60,4
g de etanol (96%) para obtener una disolución etanólica de
rotigotina en forma de base libre exenta de partículas.
La disolución de base libre de rotigotina (346,4
g) en etanol (35% p/p) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%). La
disolución resultante se mezcló con 109 g de una disolución
etanólica que contenía 25% en peso de polivinilpirrolidona
(KOLLIDON® 90F), 0,077% en peso de disolución acuosa de bisulfito de
sodio (10% en peso), 0,25% en peso de palmitato de ascorbilo, y
0,63% en peso de DL-alfa-tocoferol
hasta homogeneidad. Se añadieron a la mezcla 817,2 g de un adhesivo
de silicona de alta adherencia resistente a aminas
(BIO-PSA® Q7-4301, fabricado por
Dow Corning) (disolución al 74% en peso en heptano), 851,8 g de un
adhesivo de silicona de adherencia media resistente a aminas
(BIO-PSA® Q7-4201, fabricado por Dow
Corning) (disolución al 71% en peso en heptano), y 205,8 g de éter
de petróleo (heptano), y todos los componentes se agitaron hasta que
se obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un forro separable de poliéster adecuado (SCOTCHPAK® 1022) con una
cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron
continuamente en un horno de secado a temperaturas de hasta 80ºC
durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz de
adhesivo que contenía el fármaco con un peso de recubrimiento de 50
g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una
lámina metálica de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109).
Los parches individuales se cortaron mediante troquel del
estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20
cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en
corriente de nitrógeno.
La tabla siguiente muestra la composición, en
mg/20 cm^{2}, de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la presente invención que contiene una combinación de dos PSA de
tipo silicona.
El TTS de rotigotina según se prepara en el
ejemplo de preparación anterior se ha ensayado en pruebas clínicas
multicentro aleatorizadas, controladas por placebo, de tipo doble
ciego, que implicaron a más de 300 pacientes de Parkinson, y se ha
demostrado que produce un alivio eficaz de los síntomas de la
Enfermedad de Parkinson en pacientes que sufren esta enfermedad
después de tiempos de administración prolongados (11 semanas, de las
cuales 4 semanas fueron un periodo de valoración y 7 semanas fueron
el periodo de mantenimiento), con administración una sola vez al
día. Los pacientes no recibieron ninguna otra medicación
dopaminérgica durante dicho tiempo.
Después de un periodo de ensayo con placebo de
etiqueta abierta de 4 a 7 días, 329 pacientes se sometieron
aleatoriamente a placebo o una de cuatro dosificaciones diarias de
rotigotina (contenido de fármaco en el parche 4,5 mg, 9,0 mg, 13,5
mg o 18 mg), lo cual fue seguido de un periodo de valoración de la
dosis de 4 semanas, un periodo de mantenimiento de la dosis de 7
semanas, un periodo de reducción de la dosis de 1 semana y un
periodo de seguimiento de seguridad de 2 semanas en una modalidad de
doble ciego. El diseño del estudio (plan de terapia) se ilustra con
mayor detalle en la Fig. 2.
El resultado de eficacia primaria previamente
especificado fue un cambio en los componentes de las Actividades de
la Vida Diaria y Motoras de la Escala de Evaluación Unificada de la
Enfermedad de Parkinson aceptada generalmente (UPDRS II/III) entre
la línea base y la última evaluación durante el tratamiento (semana
11).
Las partes II y III de UPDRS miden y evalúan los
parámetros clínicos siguientes en los pacientes de Parkinson:
- 0=
- Normal.
- 1=
- Moderadamente afectada. Se entiende sin dificultad alguna.
- 2=
- Moderadamente afectada. A veces es necesario pedir repetición de las expresiones.
- 3=
- Gravemente afectada. Frecuentemente es necesario pedir repetición de las expresiones.
- 4=
- Ininteligible la mayor parte del tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Exceso ligero pero definido de saliva en la boca; puede presentar babeo nocturno.
- 2=
- Saliva moderadamente excesiva; puede presentar babeo mínimo.
- 3=
- Exceso acusado de saliva con cierto babeo.
- 4=
- Babeo acusado, requiere constantemente toallita o pañuelo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ahogo raro.
- 2=
- Ahogo ocasional.
- 3=
- Requiere alimentación blanda.
- 4=
- Requiere tubo NG o alimentación gastronómica.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ligeramente lenta o pequeña.
- 2=
- Moderadamente lenta o pequeña; todas las palabras son legibles.
- 3=
- Gravemente afectada; no todas las palabras son legibles.
- 4=
- La mayoría de las palabras son ilegibles.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Algo lento y torpe, pero sin necesidad de ayuda.
- 2=
- Puede cortar la mayoría de los alimentos, aunque torpe y lentamente, precisa cierta ayuda.
- 3=
- La alimentación tiene que ser cortada por alguien, pero puede alimentarse todavía lentamente.
- 4=
- Precisa que le den de comer.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Algo lento, pero sin necesidad de ayuda.
- 2=
- Ayuda ocasional para abrocharse los botones, e introducir los brazos en las mangas.
- 3=
- Requiere ayuda considerable, pero puede hacer algunas cosas por sí solo.
- 4=
- Incapacitado.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Algo lento, pero sin precisar ayuda.
- 2=
- Precisa ayuda para ducharse o bañarse; o es muy lento en el cuidado de su higiene.
- 3=
- Requiere asistencia para lavarse, cepillarse los dientes, peinarse, e ir al cuarto de baño.
- 4=
- Catéter de Foley u otras ayudas mecánicas.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Algo lento y torpe, pero sin necesidad de ayuda.
- 2=
- Puede volver o colocar por sí solo las sábanas, pero con gran dificultad.
- 3=
- Puede iniciar, pero no volver o colocar las sábanas por sí solo.
- 4=
- Incapacitado.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ninguna.
- 1=
- Se cae raras veces.
- 2=
- Se cae ocasionalmente, menos de una vez al día.
- 3=
- Se cae un promedio de una vez al día.
- 4=
- Se cae más de una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ninguna.
- 1=
- Congelación rara al caminar; puede tener vacilación inicial.
- 2=
- Congelación ocasional al caminar.
- 3=
- Congelación frecuente; ocasionalmente se cae por congelación.
- 4=
- Se cae frecuentemente por congelación.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Dificultad moderada. Puede no balancear los brazos o puede tender a arrastrar las piernas.
- 2=
- Dificultad moderada, pero requiere poca o ninguna ayuda.
- 3=
- Graves dificultades para la marcha, precisando asistencia.
- 4=
- No puede marchar en absoluto, ni siquiera con asistencia.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Inexistente.
- 1=
- Ligero e infrecuentemente presente.
- 2=
- Moderado; molesto para el paciente.
- 3=
- Severo; interfiere con muchas actividades.
- 4=
- Acusado; interfiere con la mayoría de las actividades.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ninguna.
- 1=
- ocasionalmente tiene entumecimiento, hormigueo, o dolores moderados.
- 2=
- Frecuentemente tiene entumecimiento, hormigueo, o dolores; no está angustiado.
- 3=
- Sensaciones dolorosas frecuentes.
- 4=
- Dolor insoportable.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ligera pérdida de expresión, dicción y/o volumen.
- 2=
- Monótono, mal articulado pero inteligible; moderadamente deteriorado.
- 3=
- Deterioro acusado, difícil de comprender.
- 4=
- Ininteligible.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Hipomimia mínima, podría ser "cara de póker" normal.
- 2=
- Disminución ligera pero claramente anormal de la expresión facial.
- 3=
- Hipomimia moderada; los labios están separados durante algún tiempo.
- 4=
- Cara de máscara o fija con pérdida grave o completa de la expresión facial; los labios están separados un cuarto de pulgada (0,6 cm) o más.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ausente.
- 1=
- Ligera e infrecuentemente presente.
- 2=
- Moderado en amplitud y persistente. O moderado en amplitud pero sólo intermitentemente presente.
- 3=
- Moderado en amplitud y presente la mayor parte del tiempo.
- 4=
- Acusado en amplitud y presente la mayor parte del tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ausente.
- 1=
- Ligero; presente con la acción.
- 2=
- Moderado en amplitud; presente con la acción.
- 3=
- Moderado en amplitud, con mantenimiento de la postura así como de la acción.
- 4=
- Acusado en amplitud; interfiere con la alimentación.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ausente.
- 1=
- Ligera o detectable sólo cuando se activa por el espejo u otros movimientos.
- 2=
- Leve a moderada.
- 3=
- Acusada, pero consigue fácilmente una amplia gama de movimientos.
- 4=
- Severa, gama de movimientos conseguida con dificultad.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ralentización y/o reducción leve de amplitud.
- 2=
- Moderadamente deteriorado. Clara y prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el movimiento.
- 3=
- Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el movimiento en curso.
- 4=
- Apenas puede realizar la tarea.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ralentización y/o reducción leve de amplitud.
- 2=
- Moderadamente deteriorado. Clara y prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el movimiento.
- 3=
- Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el movimiento en curso.
- 4=
- Apenas puede realizar la tarea.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ralentización y/o reducción leve de amplitud.
- 2=
- Moderadamente deteriorado. Clara y prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el movimiento en curso.
- 3=
- Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el movimiento en curso.
- 4=
- Apenas puede realizar la tarea.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Ralentización y/o reducción leve de amplitud.
- 2=
- Moderadamente deteriorado. Clara y prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el movimiento en curso.
- 3=
- Gravemente deteriorada. Vacilación frecuente en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el movimiento en curso.
- 4=
- Apenas puede realizar la tarea.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Lento; o puede necesitar más de un intento.
- 2=
- Se impulsa él mismo hacia arriba con ayuda de los brazos del asiento.
- 3=
- Tiende a caer de espaldas y puede tener que intentarlo más de una vez, pero puede conseguirlo sin ayuda.
- 4=
- Incapaz de levantarse sin ayuda.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Erecta normal.
- 1=
- Postura no totalmente erecta, ligeramente encorvada; podría ser normal para personas de mayor edad.
- 2=
- Postura moderadamente encorvada, definidamente anormal; puede inclinarse ligeramente hacia un lado.
- 3=
- Postura severamente encorvada con cifosis; puede inclinarse moderadamente hacia un lado.
- 4=
- Flexión acusada con anormalidad de postura extremada.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Camina lentamente, puede arrastrar los pies con pasos cortos, pero sin festinación (pasos apresurados) o propulsión.
- 2=
- Camina con dificultad, pero requiere poca o ninguna asistencia; puede tener algo de festinación, pasos cortos, o propulsión.
- 3=
- Alteración severa de la andadura, requiriendo asistencia.
- 4=
- No puede caminar en absoluto, ni siquiera con asistencia.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Normal.
- 1=
- Retropulsión, pero se recupera sin ayuda.
- 2=
- Ausencia de respuesta postural; podría caer si no es agarrado por el examinador.
- 3=
- Muy inestable, tiende a perder el equilibrio espontáneamente.
- 4=
- Incapaz de mantenerse en pie sin ayuda.
\vskip1.000000\baselineskip
- 0=
- Ninguna.
- 1=
- Lentitud mínima, que da un carácter deliberado al movimiento; podría ser normal para algunas personas. Amplitud posiblemente reducida.
- 2=
- Grado leve de lentitud y pobreza de movimiento que es claramente anormal. Alternativamente, amplitud algo reducida.
- 3=
- Lentitud moderada, pobreza o pequeña amplitud de movimiento en curso.
- 4=
- Lentitud acusada, pobreza o pequeña amplitud de movimiento en curso.
\vskip1.000000\baselineskip
La puntuación total de UPDRS se determina a
partir de las puntuaciones individuales como sigue:
En primer lugar, se determina un valor de
referencia para cada paciente que participa en el estudio. Esto se
hace sumando las puntuaciones individuales de los parámetros de
UPDRS parte II y III el día 0, es decir, antes del tratamiento.
Cualesquiera determinaciones de la puntuación de UPDRS en el curso
del tratamiento se compararán luego con este valor de referencia, y
se registrarán los cambios con relación al valor de referencia. Por
último, se determinará la mejora media en UPDRS II + III el día 77
(semana 11) con relación a la referencia, ponderando todas los
sujetos de la prueba. El valor resultante se designa como el Cambio
Medio Aleatorizado con Respecto al Valor de Referencia FAS
(Conjunto de Análisis Total) en la puntuación de UPDRS total (II +
III), y se representa como el eje y en la Figura 1. El termino
"aleatorizado" hace referencia al hecho de que los pacientes
se distribuyeron aleatoriamente con respecto a las diferentes dosis
pre-definidas previamente.
Se sabe que los pacientes que sufren la
Enfermedad de Parkinson experimentan un efecto de placebo
relativamente intenso, es decir, que incluso un tratamiento con
placebo mejora la puntuación de UPDRS de los pacientes de Parkinson
en cierto grado. Por lo tanto, es importante comparar cualesquiera
efectos del tratamiento con el fármaco con el nivel de mejora del
UPDRS alcanzado por un tratamiento con placebo de la misma duración.
La evaluación final de la mejora se hace por lo tanto con relación
al efecto de un tratamiento con placebo de la misma duración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registró una mejora significativa,
relacionada con la dosis, en las puntuaciones de UPDRS II/III entre
la referencia y la semana 11 cuando se aplicó el TTS de acuerdo con
la presente invención, particularmente para los grupos de 9,0,
13,5, y 18 mg, en comparación con el placebo. Este resultado es
evidente a partir de la Figura 1 y de la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La rotigotina, cuando se administra usando el
TTS de la invención, es generalmente bien tolerada. Las reacciones
en la piel en el sitio de aplicación eran generalmente leves y
ocurrían con los parches de placebo, si bien eran más comunes entre
los individuos asignados aleatoriamente a los grupos de dosificación
más altos. No había diferencia alguna entre los grupos en relación
con los signos vitales, ensayos de laboratorio y
electrocardiogramas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores muestran por primera
vez en un estudio controlado con placebo que un agonista de la
dopamina (rotigotina), administrado por vía transdérmica y una sola
vez al día por un TTS especifico, produce mejoría clínica con
tolerabilidad y seguridad satisfactorias en pacientes con enfermedad
de Parkinson precoz.
Un resultado de este tipo no podría obtenerse
con el sistema terapéutico transdérmico acrílico del documento WO
99/49852 ni con el sistema terapéutico transdérmico de silicona del
documento WO 94/07468. Ante estos antecedentes, este resultado
tiene que considerarse como particularmente sorprendente y
beneficioso para los pacientes de Parkinson.
Claims (8)
1. Un sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de
contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia
media como los componentes adhesivos principales que tiene un área
de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de
rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el
que el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona es
adecuado para producir una mejora, frente al tratamiento con
placebo, en el estado de un paciente de Parkinson humano, medida de
acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de
Parkinson (UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de
administración durante al menos 7 semanas.
2. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el
sistema terapéutico transdérmico a base de silicona incluye
adicionalmente un solubilizador.
3. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el
solubilizador es polivinilpirrolidona.
4. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico a base de
silicona contiene menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos.
5. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el
sistema terapéutico transdérmico a base de silicona está exento de
silicatos inorgánicos.
6. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico tiene un
área de 10 a 30 cm^{2}.
7. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el cual el sistema terapéutico transdérmico contiene
0,1 a 1,5 mg/cm^{2} de rotigotina.
8. El sistema terapéutico transdérmico a base
de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el
sistema terapéutico transdérmico es un parche que tiene un área de
10 a 30 cm^{2} y un contenido de rotigotina de 0,4 a 0,5
mg/cm^{2} en una matriz adhesiva basada en silicona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01111110A EP1256340B1 (en) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease |
| EP01111110 | 2001-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2344782T3 true ES2344782T3 (es) | 2010-09-07 |
Family
ID=8177357
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01111110T Expired - Lifetime ES2203563T3 (es) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| ES02735338T Expired - Lifetime ES2344782T3 (es) | 2001-05-08 | 2002-05-06 | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01111110T Expired - Lifetime ES2203563T3 (es) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1325742A1 (es) |
| JP (1) | JP2004528359A (es) |
| KR (1) | KR100968293B1 (es) |
| CN (1) | CN100457095C (es) |
| AT (2) | ATE246919T1 (es) |
| AU (1) | AU2002310805B8 (es) |
| CY (1) | CY1111880T1 (es) |
| DE (2) | DE60100595T2 (es) |
| DK (2) | DK1256340T3 (es) |
| ES (2) | ES2203563T3 (es) |
| HK (1) | HK1049448B (es) |
| HU (1) | HU229353B1 (es) |
| PT (2) | PT1256340E (es) |
| RU (1) | RU2273477C2 (es) |
| SI (1) | SI1256340T1 (es) |
| WO (1) | WO2002089777A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200209980B (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| EP1386604A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| EP1386605A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| US8815215B2 (en) † | 2003-08-15 | 2014-08-26 | Colgate-Palmolive Company | Hydrophobic tooth whitening system and methods of use |
| DE10338174A1 (de) | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE10361259A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| JP2008514376A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シュウォーツ ファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病のための経皮治療システム |
| US8344165B2 (en) | 2007-05-30 | 2013-01-01 | Chemagis Ltd. | Crystalline rotigotine base and preparation process therefor |
| NZ584363A (en) | 2007-11-28 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Drug formulations of Rotigotine which comprise the thermodynamically stable polymorphic form 2 |
| DE102008060203A1 (de) | 2008-12-07 | 2010-06-10 | Dietrich Wilhelm Schacht | Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung |
| EP2201941A1 (de) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| DE102009052972A1 (de) | 2009-11-12 | 2011-09-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm |
| LT3257504T (lt) | 2009-12-22 | 2024-08-26 | UCB Biopharma SRL | Polivinilpirolidonas, skirtas nekristalinės formos kietos rotigotino dispersijos stabilizavimui |
| US8729306B2 (en) | 2010-02-05 | 2014-05-20 | Ucb Pharma Gmbh | Process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives |
| BR112012029944A2 (pt) | 2010-06-25 | 2019-09-24 | Ucb Pharma Gmbh | processo para preparação de derivados de aminotetralinas substituídas com nitrogênio |
| CN102475692A (zh) * | 2010-11-29 | 2012-05-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片 |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| CN102499906B (zh) * | 2011-10-12 | 2013-04-17 | 长春健欣生物医药科技开发有限公司 | 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法 |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
| MX2015000049A (es) * | 2012-07-05 | 2015-04-08 | Sk Chemicals Co Ltd | Preparacion absorbible transdermicamente que contiene rotigotina. |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| WO2014198422A1 (de) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Tesa Labtec Gmbh | Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin |
| JP6726096B2 (ja) | 2013-07-03 | 2020-07-22 | エルテーエス ローマン テラピー−システメ アーゲー | 電子部品を有する経皮治療システム |
| CN106456566B (zh) * | 2014-05-20 | 2020-06-16 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 含罗替戈汀的经皮递送系统 |
| US11752110B2 (en) | 2014-05-20 | 2023-09-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| CA2948219C (en) | 2014-05-20 | 2023-04-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| ES2966170T3 (es) | 2020-01-24 | 2024-04-18 | Luye Pharma Switzerland Ag | Sistema terapéutico transdérmico que comprende rotigotina y al menos un adhesivo de silicona no resistente a las aminas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| US5989586A (en) * | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| JPH0959153A (ja) * | 1995-08-18 | 1997-03-04 | Teisan Seiyaku Kk | 硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造方法 |
| JP3628809B2 (ja) * | 1996-06-10 | 2005-03-16 | アルケア株式会社 | 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法 |
| JP3615620B2 (ja) * | 1996-06-13 | 2005-02-02 | 積水化学工業株式会社 | 貼付剤 |
| CA2317811A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Mor-Research Applications Ltd. | Treatment of dyskinesias |
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19940238A1 (de) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
| EP1256339B1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-10-15 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
-
2001
- 2001-05-08 AT AT01111110T patent/ATE246919T1/de active
- 2001-05-08 EP EP03002051A patent/EP1325742A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-08 DE DE60100595T patent/DE60100595T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 ES ES01111110T patent/ES2203563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 EP EP01111110A patent/EP1256340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 DK DK01111110T patent/DK1256340T3/da active
- 2001-05-08 PT PT01111110T patent/PT1256340E/pt unknown
- 2001-05-08 SI SI200130030T patent/SI1256340T1/xx unknown
-
2002
- 2002-05-06 WO PCT/EP2002/004975 patent/WO2002089777A1/en not_active Ceased
- 2002-05-06 JP JP2002586914A patent/JP2004528359A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-06 HU HU0302897A patent/HU229353B1/hu unknown
- 2002-05-06 EP EP02735338A patent/EP1392256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 KR KR1020027018012A patent/KR100968293B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 PT PT02735338T patent/PT1392256E/pt unknown
- 2002-05-06 RU RU2003128642/14A patent/RU2273477C2/ru active IP Right Revival
- 2002-05-06 AU AU2002310805A patent/AU2002310805B8/en not_active Ceased
- 2002-05-06 DE DE60236078T patent/DE60236078D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 AT AT02735338T patent/ATE464886T1/de active
- 2002-05-06 ES ES02735338T patent/ES2344782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 CN CNB028015827A patent/CN100457095C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 DK DK02735338.2T patent/DK1392256T3/da active
- 2002-12-10 ZA ZA200209980A patent/ZA200209980B/xx unknown
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101634.7A patent/HK1049448B/en unknown
-
2010
- 2010-07-06 CY CY20101100624T patent/CY1111880T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2344782T3 (es) | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. | |
| AU2002310805A1 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease | |
| ES2204780T3 (es) | Sistema terapeutico transdermico para la enfermedad de parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma. | |
| US20030027793A1 (en) | Transdermal treatment of parkinson's disease | |
| ES2301795T3 (es) | Forma de administracion transepicutanea para el tratamiento del sindrome de las piernas inquietas. | |
| ES2452517T3 (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato | |
| JP5927506B2 (ja) | １−メチル−２’，６’−ピペコロキシリダイドの皮膚医薬組成物および使用方法 | |
| ES2312585T3 (es) | Terapia contra la migraña por via topica. | |
| US8329734B2 (en) | Topical therapy for migraine | |
| Alsaide et al. | Insights into medicated films as attractive dosage forms | |
| KR101896441B1 (ko) | 국소투여형의 연하장애 개선용 의약품 | |
| Cronin et al. | Transdermal scopolamine in motion sickness | |
| AU2005242160B2 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease | |
| HK1057001A (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease | |
| HK1061194B (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease | |
| US10314779B2 (en) | Composition for transdermal delivery of glutathione | |
| KUTSCHER et al. | A New Adhesive Protectant Vehicle for Oral Mucosal Disease | |
| WO2017201624A1 (en) | Composition for transdermal delivery of glutathione | |
| Agent | L6H 5R7 | |
| KUMAR et al. | CHIRANJIB. B, RM CHAN CHIRANJIB. B, RM CHANDIRA |