JPH0662601B2 - クロモグリク酸誘導体および抗アレルギ−剤 - Google Patents
クロモグリク酸誘導体および抗アレルギ−剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なクロモグリク酸誘導体およびそれを有効
成分とする抗アレルギー剤に関する。
成分とする抗アレルギー剤に関する。
従来、一般式（II）： で表される化合物〔以下、クロモグリク酸（II）ともい
う〕は抗アレルギー作用を有し、一般にそのナトリウム
塩の形で抗アレルギー剤として汎用されてきた。
う〕は抗アレルギー作用を有し、一般にそのナトリウム
塩の形で抗アレルギー剤として汎用されてきた。
クロモグリク酸（II）は、消化管からは吸収されないの
で、通常は専用の噴霧機を用いて両鼻腔内あるいは口腔
内へ噴霧吸入投与されてきた。
で、通常は専用の噴霧機を用いて両鼻腔内あるいは口腔
内へ噴霧吸入投与されてきた。
ところが、この投与法は、噴霧機の操作の点から吸入が
（特に小児、老人において）困難であった。
（特に小児、老人において）困難であった。
従って、経口投与によっても吸収されるクロモグリク酸
系の化合物の開発が切望されている。
系の化合物の開発が切望されている。
従って、本発明の第１の目的は経口投与可能で、かつ高
い抗アレルギー活性を有するクロモグリク酸系の化合物
を提供することである。
い抗アレルギー活性を有するクロモグリク酸系の化合物
を提供することである。
本発明の第２の目的は、当該化合物による抗アレルギー
剤を提供することである。
剤を提供することである。
本発明者らは、経口投与可能な新規のクロモグリク酸系
化合物を得るべく種々研究を重ねてきた結果、後記クロ
モグリク酸誘導体（Ｉ）が消化管からの吸収性にすぐ
れ、かつ吸収後、速やかに生体内酵素によって各エステ
ル部分が加水分解されてクロモグリク酸（II）（以下、
非エステル体ともいう）に変換されること、即ち、クロ
モグリク酸誘導体（Ｉ）を経口投与することによって、
優れた抗アレルギー活性を有する非エステル体の高い血
中濃度を得、その抗アレルギー活性が長時間持続するこ
と、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）をその酸付加塩となす
ことによって吸収効率をより良くすると同時にクロモグ
リク酸誘導体（Ｉ）の安定化、単離操作ならびに経口投
与製剤の製剤化を容易にできることを見出した。さらに
有機酸の存在下にクロモグリク酸誘導体（Ｉ）を経口投
与すれば、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）の消化管内での
溶解性が著しく高まることを見出し、本発明を完成する
に至った。
化合物を得るべく種々研究を重ねてきた結果、後記クロ
モグリク酸誘導体（Ｉ）が消化管からの吸収性にすぐ
れ、かつ吸収後、速やかに生体内酵素によって各エステ
ル部分が加水分解されてクロモグリク酸（II）（以下、
非エステル体ともいう）に変換されること、即ち、クロ
モグリク酸誘導体（Ｉ）を経口投与することによって、
優れた抗アレルギー活性を有する非エステル体の高い血
中濃度を得、その抗アレルギー活性が長時間持続するこ
と、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）をその酸付加塩となす
ことによって吸収効率をより良くすると同時にクロモグ
リク酸誘導体（Ｉ）の安定化、単離操作ならびに経口投
与製剤の製剤化を容易にできることを見出した。さらに
有機酸の存在下にクロモグリク酸誘導体（Ｉ）を経口投
与すれば、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）の消化管内での
溶解性が著しく高まることを見出し、本発明を完成する
に至った。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１はアミノ基に低級アルキル基が置換されてい
てもよいα−アミノ酸残基（エステル結合）を、Ｒ２及
びＲ３はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置換の
低級アルキル基を示す〕 で表される化合物〔即ち、クロモグリク酸誘導体
（Ｉ）〕およびその非毒性塩に関する。
てもよいα−アミノ酸残基（エステル結合）を、Ｒ２及
びＲ３はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置換の
低級アルキル基を示す〕 で表される化合物〔即ち、クロモグリク酸誘導体
（Ｉ）〕およびその非毒性塩に関する。
また、本発明は、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）又はその
非毒性塩を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
非毒性塩を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
一般式（Ｉ）におけるＲ１に関して、アミノ酸残基は隣
接する酸素原子と共にエステル結合を形成しているもの
であり、α−アミノ酸残基である。当該アミノ酸残基は
そのアミノ基が低級アルキル、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、プチルなどの炭素数１
〜４の低級アルキル基で置換されていてもよい。またか
かるアミノ酸残基は、Ｄ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれで
もよく、さらには２個以上のアミノ酸がペプタイド形成
しているものであってもよい。かかるアミノ酸残基とし
ては、たとえば、次の様なものが例示される。
接する酸素原子と共にエステル結合を形成しているもの
であり、α−アミノ酸残基である。当該アミノ酸残基は
そのアミノ基が低級アルキル、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、プチルなどの炭素数１
〜４の低級アルキル基で置換されていてもよい。またか
かるアミノ酸残基は、Ｄ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれで
もよく、さらには２個以上のアミノ酸がペプタイド形成
しているものであってもよい。かかるアミノ酸残基とし
ては、たとえば、次の様なものが例示される。
中性アミノ酸残基： 脂肪族アミノ酸残基〔グリシル、アラニル、バリル、ロ
イシル、イソロイシルなど〕、オキシアミノ酸残基〔セ
リル、トレオニルなど〕、含硫アミノ酸残基〔システイ
ニル、シスチル、メチオニルなど〕、アミドアミノ酸残
基〔アスパラギニル、グルタミニルなど〕、芳香族アミ
ノ酸残基〔フェニルアラニル、チロシル、トリプトフィ
ル等〕等 酸性アミノ酸残基： アスパルチル、グルタミルなど 塩基性アミノ酸残基： ヒスチジル、リシル、アルギニルなど イミノ酸残基： プロリル、オキシプロリルなど Ｎ−置換アミノ酸残基：サルコシル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
グリシルなど ペプタイド残基： グルシルグリシル、アラニルグリシル、ロイシルグリシ
ルなど 一般式（Ｉ）におけるＲ２及びＲ３に関して、低級アル
キルとは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝上アルキル
基であり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルである。
イシル、イソロイシルなど〕、オキシアミノ酸残基〔セ
リル、トレオニルなど〕、含硫アミノ酸残基〔システイ
ニル、シスチル、メチオニルなど〕、アミドアミノ酸残
基〔アスパラギニル、グルタミニルなど〕、芳香族アミ
ノ酸残基〔フェニルアラニル、チロシル、トリプトフィ
ル等〕等 酸性アミノ酸残基： アスパルチル、グルタミルなど 塩基性アミノ酸残基： ヒスチジル、リシル、アルギニルなど イミノ酸残基： プロリル、オキシプロリルなど Ｎ−置換アミノ酸残基：サルコシル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
グリシルなど ペプタイド残基： グルシルグリシル、アラニルグリシル、ロイシルグリシ
ルなど 一般式（Ｉ）におけるＲ２及びＲ３に関して、低級アル
キルとは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝上アルキル
基であり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルである。
好ましいＲ２及びＲ３としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、エトキシエチル、エトキシメチ
ル、などがあげられる。
ピル、イソプロピル、エトキシエチル、エトキシメチ
ル、などがあげられる。
クロモグリク酸誘導体（Ｉ）は、そのアミノ酸残基にお
いて酸付加塩（非毒性塩）を形成していることが好まし
く、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、アミ
ノ酸残基部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸
であれば特に制限はない。かかる酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などの鉱酸や、シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ド
ルエンスルホン酸などの有機酸が例示される。かかる塩
とすることによって、一層消化管からの吸収性が改善さ
れ、また製剤化も容易となる。
いて酸付加塩（非毒性塩）を形成していることが好まし
く、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、アミ
ノ酸残基部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸
であれば特に制限はない。かかる酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などの鉱酸や、シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ド
ルエンスルホン酸などの有機酸が例示される。かかる塩
とすることによって、一層消化管からの吸収性が改善さ
れ、また製剤化も容易となる。
本発明のクロモグリク酸誘導体（Ｉ）は、たとえば、次
の様にして製造される。
の様にして製造される。
一般式（III）： （式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義） で表わされる化合物（III）と一般式（IV）： Ｒ１ＯＨ （IV） （式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物（I
V）とを反応させる方法である。
V）とを反応させる方法である。
化合物（IV）は遊離カルボン酸のまま、あるいはその反
応性誘導体として本反応に供せられる。すなわち、遊離
酸あるいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリ
エチルアミン、ピリジン等の塩としてあるいはその酸ハ
ライド（酸クロライド、酸ブロマイドなど）、酸無水
物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン酸な
ど）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸など）など〕、活
性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シ
アノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルな
ど）等の反応性誘導体としてアシル化反応に供せられ
る。
応性誘導体として本反応に供せられる。すなわち、遊離
酸あるいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリ
エチルアミン、ピリジン等の塩としてあるいはその酸ハ
ライド（酸クロライド、酸ブロマイドなど）、酸無水
物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン酸な
ど）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸など）など〕、活
性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シ
アノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルな
ど）等の反応性誘導体としてアシル化反応に供せられ
る。
化合物（IV）を遊離酸の態様で使用する場合、適当な縮
合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、たとえ
ばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
Ｎ，Ｎ’−置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール
のようなアゾライド化合物などの脱水剤などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。本反応にお
いて触媒として４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基
を用いることが好ましい。
合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、たとえ
ばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
Ｎ，Ｎ’−置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール
のようなアゾライド化合物などの脱水剤などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。本反応にお
いて触媒として４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基
を用いることが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒として
は、具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒、およ
びこれらの混合物があげられる。
は、具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒、およ
びこれらの混合物があげられる。
本反応において化合物（IV）中のアミノ基が一級又は二
級のときは、このアミノ基を、たとえば２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基、２−メチルスルホニル
エチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、クロロアセチル基、トリチル基などのアミノ基の保
護基で保護しておくことが好ましい。
級のときは、このアミノ基を、たとえば２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基、２−メチルスルホニル
エチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、クロロアセチル基、トリチル基などのアミノ基の保
護基で保護しておくことが好ましい。
保護基の脱離は自体既知の手段にて行なわれる。
化合物（III）は、既知化合物であるクロモグリク酸（I
I）から次のようにして製造される。
I）から次のようにして製造される。
即ち、クロモグリク酸塩（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機アミン類の塩）と一般式： Ｒ−Ｘ （Ｖ） （式中、ＲはＲ２又はＲ３と同義、Ｘはカルボキシル基
と反応性の基を示す） で表わされる化合物（Ｖ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等の極性溶媒中
で室温〜１００℃にて反応せしめる。
ウム、セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機アミン類の塩）と一般式： Ｒ−Ｘ （Ｖ） （式中、ＲはＲ２又はＲ３と同義、Ｘはカルボキシル基
と反応性の基を示す） で表わされる化合物（Ｖ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等の極性溶媒中
で室温〜１００℃にて反応せしめる。
クロモグリク酸塩の代わりに、クロモグリク酸を炭酸の
アルカリ金属塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム）、アルカリ土類金属塩（たとえば炭酸セシウ
ム）又は低級アルキル酸（たとえば酢酸）のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩の共存下に反応させてもよ
い。
アルカリ金属塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム）、アルカリ土類金属塩（たとえば炭酸セシウ
ム）又は低級アルキル酸（たとえば酢酸）のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩の共存下に反応させてもよ
い。
又、この反応は触媒量の四級アンモニウム塩化物（たと
えばベンジルトリブチルアンモニウムクロリドのような
相関移動触媒）の存在下クロロホルム、塩化メチレン等
の有機溶媒と水の二層系で行うことができる。
えばベンジルトリブチルアンモニウムクロリドのような
相関移動触媒）の存在下クロロホルム、塩化メチレン等
の有機溶媒と水の二層系で行うことができる。
一般式（Ｖ）におけるＸに関するカルボキシル基と反応
性の基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、１等のハロゲン原子、メ
チル、トリルスルホネート等が挙げられる。
性の基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、１等のハロゲン原子、メ
チル、トリルスルホネート等が挙げられる。
得られたクロモグリク酸誘導体（Ｉ）が遊離塩基である
場合には、自体既知の手段にて非毒性の酸付加塩とする
ことが出来る。
場合には、自体既知の手段にて非毒性の酸付加塩とする
ことが出来る。
かくして製造されるクロモグリク酸誘導体（Ｉ）または
その非毒性塩を自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で
希釈することにより経口投与用抗アレルギー治療剤を製
造することができる。希釈は混合等自体公知の手段に従
って行われる。賦形剤として具体的には、たとえばデン
プン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等が挙げられる。
その非毒性塩を自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で
希釈することにより経口投与用抗アレルギー治療剤を製
造することができる。希釈は混合等自体公知の手段に従
って行われる。賦形剤として具体的には、たとえばデン
プン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等が挙げられる。
ところで、当該経口投与用抗アレルギー治療剤にはさら
に有機酸を添加することが好ましい。かくしてクロモグ
リク酸誘導体の消化管での溶解性が高まり、ひいては血
中への吸収性がより容易となる。有機酸としては医薬上
許容されるものであれば特に制限はなく、たとえばマレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マロン酸、安息香酸など
の有機カリボン酸などが好ましいものとして挙げられ
る。かかる有機酸の添加量はクロモグリク酸誘導体
（Ｉ）１モルに対して、通常0.01〜２０モル、好ましく
は１〜１０モルである。
に有機酸を添加することが好ましい。かくしてクロモグ
リク酸誘導体の消化管での溶解性が高まり、ひいては血
中への吸収性がより容易となる。有機酸としては医薬上
許容されるものであれば特に制限はなく、たとえばマレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マロン酸、安息香酸など
の有機カリボン酸などが好ましいものとして挙げられ
る。かかる有機酸の添加量はクロモグリク酸誘導体
（Ｉ）１モルに対して、通常0.01〜２０モル、好ましく
は１〜１０モルである。
当該経口投与用抗アレルギー治療剤には所望によりさら
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク
など）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、タルクなど）が好ましい添加剤として挙げられ
る。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段に
従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドラ
イシロップなど経口投与に敵した剤型に製剤化できる。
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク
など）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、タルクなど）が好ましい添加剤として挙げられ
る。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段に
従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドラ
イシロップなど経口投与に敵した剤型に製剤化できる。
本発明の抗アレルギー治療剤は、クロモグリク酸（II）
と同様のアレルギー性疾患、たとえば気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、咽喉頭部刺激感、春季カタル、慢性アレ
ルギー性結膜炎等に対する経口用抗アレルギー剤として
使用される。
と同様のアレルギー性疾患、たとえば気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、咽喉頭部刺激感、春季カタル、慢性アレ
ルギー性結膜炎等に対する経口用抗アレルギー剤として
使用される。
経口投与する場合、１日量を１〜数回に分けて経口投与
することが望ましく、１日の投与量は病状、年令、体重
等によって変更しうるが、成人の場合１日に１〜５００
mgを１〜４回に分けて投与し得る。
することが望ましく、１日の投与量は病状、年令、体重
等によって変更しうるが、成人の場合１日に１〜５００
mgを１〜４回に分けて投与し得る。
本発明のクロモグリク酸誘導体（Ｉ）およびその非毒性
塩は、これを経口投与した場合、消化管から速やかに吸
収され、かつ吸収後直生体内酵素によって加水分解され
て対応する非エステル体に変換される。かくして非エス
テル体の優れた抗アレルギー作用が発現される。
塩は、これを経口投与した場合、消化管から速やかに吸
収され、かつ吸収後直生体内酵素によって加水分解され
て対応する非エステル体に変換される。かくして非エス
テル体の優れた抗アレルギー作用が発現される。
従って、クロモグリク酸誘導体（Ｉ）およびその非毒性
塩は経口用の抗アレルギー剤として使用されるものであ
る。
塩は経口用の抗アレルギー剤として使用されるものであ
る。
以下、実施例及び実験例を挙げて、本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
なお、以下における略名はそれぞれ次の通りである。
ＤＳＣＧ・・クロモグリク酸ナトリウム ＤＭＦ・・・ジメチルホルムアミド ＤＣＣ・・・N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＳＯ・・ジメチルスルホキシド ＢＯＣ・・・ｔ−ブトキシカルボニル 実施例１ Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩の
合成 １）クロモグリク酸ジエチルエステル５２４mg、ジ−Ｂ
ＯＣ−Ｌ−リシン５２０mg、ジメチルアミノピリジン６
１mgを塩化メチレン１０mlに加える。０℃でＤＣＣ３１
０mgを加え同温で３０分、室温で６時間攪拌する。析出
する尿素体を濾別、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロ
マトにより精製し、ジ−ＢＯＣ−Ｌ−リシルクロモグリ
ク酸ジエチルエステル５８０mg（収率、６８％）を得
る。
合成 １）クロモグリク酸ジエチルエステル５２４mg、ジ−Ｂ
ＯＣ−Ｌ−リシン５２０mg、ジメチルアミノピリジン６
１mgを塩化メチレン１０mlに加える。０℃でＤＣＣ３１
０mgを加え同温で３０分、室温で６時間攪拌する。析出
する尿素体を濾別、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロ
マトにより精製し、ジ−ＢＯＣ−Ｌ−リシルクロモグリ
ク酸ジエチルエステル５８０mg（収率、６８％）を得
る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1710，1690，1655 ＮＭＲ（CDCl3,δppm） ２）１）で得られた化合物４７０mgをギ酸1.1mlに溶解
し、氷冷下1.4Ｍ−塩化水素ジオキサン溶液2.8mlを加
え、室温で３０分攪拌する。反応液をイソプロピルエー
テルに注加し析出物を濾取することによりＬ−リシルク
ロモグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩３５１mg（収
率、８８％）を得る。
し、氷冷下1.4Ｍ−塩化水素ジオキサン溶液2.8mlを加
え、室温で３０分攪拌する。反応液をイソプロピルエー
テルに注加し析出物を濾取することによりＬ−リシルク
ロモグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩３５１mg（収
率、８８％）を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実験例２ グリシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸 塩の合成 ＢＯＣ−グリシンを用い、実施例１と同様の方法により
グリシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得
る。
グリシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得
る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例３ Ｌ−アラニルクロモグリク酸ジメチルエステル 塩酸塩の合成 クロモグリク酸ジメチルエステルとＢＯＣ−Ｌ−アラニ
ンを用い実施例１と同様の方法によりＬ−アラニルクロ
モグリク酸ジメチルエステル塩酸塩を得る。
ンを用い実施例１と同様の方法によりＬ−アラニルクロ
モグリク酸ジメチルエステル塩酸塩を得る。
ＩＲ（nujol，cm-1）1745 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例４ Ｌ−アラニルクロモグリク酸ジエチルエステル 塩酸塩の合成 ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを用い、実施例１と同様の方法に
よりＬ−アラニルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸
塩を得る。
よりＬ−アラニルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸
塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例５ β−アラニルクロモグリク酸ジエチルエステル 塩酸塩の合成 ＢＯＣ−β−アラニンを用いて実施例１と同様の方法に
より、β−アラニル−クロモグリク酸ジエチルエステル
塩酸塩を得る。
より、β−アラニル−クロモグリク酸ジエチルエステル
塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例６ Ｎ−グリシルグリシルクロモグリク酸ジエチル エステル塩酸塩の合成 Ｎ−（ＢＯＣ−グリシル）グリシンを用い実施例１と同
様の方法により、Ｎ−グリシルグリシルクロモグリク酸
ジエチルエステル塩酸塩を得る。
様の方法により、Ｎ−グリシルグリシルクロモグリク酸
ジエチルエステル塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1690，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例７ Ｎ−（Ｌ−アラニル）グリシルクロモグリク酸 ジエチルエステル塩酸塩の合成 Ｎ−（ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）グリシンを用い実施例１
と同様の方法によりＮ−（Ｌ−アラニル）グリシルクロ
モグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得る。
と同様の方法によりＮ−（Ｌ−アラニル）グリシルクロ
モグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例８ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）グリシルクロモグリク酸 ジエチルエステル塩酸塩の合成 Ｎ−（ＢＯＣ−Ｌ−ロイシル）グリシンを用い実施例１
と同様の方法により、Ｎ−（Ｌ−ロイシル）グリシルク
ロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得る。
と同様の方法により、Ｎ−（Ｌ−ロイシル）グリシルク
ロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740、1655 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例９ Ｌ−バリルクロモグリク酸ジエチルエステル塩 酸塩の合成 ＢＯＣ−Ｌ−バリンを用い、実施例１と同様の方法によ
りＬ−バリルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を
得る。
りＬ−バリルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩を
得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1735，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例１０ Ｌ−ロイシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸塩の
合成 ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを用い、実施例１と同様の方法に
よりＬ−ロイシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸
塩を得る。
合成 ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを用い、実施例１と同様の方法に
よりＬ−ロイシルクロモグリク酸ジエチルエステル塩酸
塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1740，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例１１ Ｌ−リシルクロモグリク酸ジ（２−エトキシエチル）エ
ステル二塩酸塩の合成 １）トリエチルアミン３ml、ＤＭＦ２０mlの混液に２−
エトキシエチルブロマイド３ml、ＤＳＣＧ４ｇを加え９
０℃で３時間攪拌する。反応液に水２００ml、酢酸エチ
ル５０mlを加え、有機層を分液する。重炭酸ナトリウム
水溶液、食塩水で洗浄後芒硝にて感想する。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトにより精製して、クロモ
グリク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル２．６ｇ
（収率５０％）を得る。
ステル二塩酸塩の合成 １）トリエチルアミン３ml、ＤＭＦ２０mlの混液に２−
エトキシエチルブロマイド３ml、ＤＳＣＧ４ｇを加え９
０℃で３時間攪拌する。反応液に水２００ml、酢酸エチ
ル５０mlを加え、有機層を分液する。重炭酸ナトリウム
水溶液、食塩水で洗浄後芒硝にて感想する。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトにより精製して、クロモ
グリク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル２．６ｇ
（収率５０％）を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）3400，1745，1730，1650 ＮＭＲ（COCL3，δppm） ２）ジＢＯＣ−Ｌ−リシンを用い、実施例１と同様の方
法により、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジ（２−エトキシ
エチル）エステル二塩酸塩を得る。
法により、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジ（２−エトキシ
エチル）エステル二塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）3450，1745 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例１２ Ｌ−アラニルクロモグリク酸ジ（２−エトキシエチル）
エステル塩酸塩の合成 実施例１１と同様の方法によりＬ−アラニルクロモグリ
ク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル塩酸塩を得る。
エステル塩酸塩の合成 実施例１１と同様の方法によりＬ−アラニルクロモグリ
ク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル塩酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1745，1655 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 実施例１３ Ｎ−（Ｌ−アラニル）グリシルクロモグリク酸ジ（２−
エトキシエチル）エステル塩酸塩の合成 Ｎ−（ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）グリシンを用いて実施例
１１と同様の方法により、Ｎ−（Ｌ−アラニル）グリシ
ルクロモグリク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル塩
酸塩を得る。
エトキシエチル）エステル塩酸塩の合成 Ｎ−（ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）グリシンを用いて実施例
１１と同様の方法により、Ｎ−（Ｌ−アラニル）グリシ
ルクロモグリク酸ジ（２−エトキシエチル）エステル塩
酸塩を得る。
ＩＲ（KBr，cm-1）1735，1720，1650 ＮＭＲ（DMSO-d6，δppm） 急性毒性試験 一群３匹からなるＩＣＲ系雄性マウスに前記実施例１、
４、７、１１および１２で製造したクロモグリク酸誘導
体の水溶液を経口投与した。その結果を下記表１に示
す。
４、７、１１および１２で製造したクロモグリク酸誘導
体の水溶液を経口投与した。その結果を下記表１に示
す。
製剤処方例１ 下記の組成よりなる錠剤は、通常の方法で製造する。
実施例１の化合物 ５mg ポリビニルピロリドン ２０mg デンプン ７５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 製造処方例２ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例１の化合物 １０mg 酒石酸 ５０mg デンプン ５０mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 製剤処方例３ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例４の化合物 ２０mg デンプン ５０mg ハイドロキシプロピルセルロース ３mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 製剤処方例４ 実施例９の化合物およびクエン酸を添加混合し、通常の
カプセル充填方法に従いカプセル剤を製造する。
カプセル充填方法に従いカプセル剤を製造する。
実施例の９の化合物 １００mg クエン酸 ２５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 製剤処方例５ 製剤処方例４の方法に準じ下記の組成のカプセル剤を製
造する。
造する。
実施例１の化合物 ２０mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を加えて全量 １００mgとなす 製剤処方例６ 下記の組成に従いドライシロップ剤を製造する。
実施例１２の化合物 ５０mg クエン酸 ２５mg 砂糖 ７０mg ＣＭＣ−Ｎａ ２０mg 本発明の化合物を水溶液あるいは懸濁状態でウサギに経
口投与（５mg／kg）した時の尿中回収率（対応するクロ
モグリク酸の量）をＨＰＬＣ法で測定した結果を下記表
２に示す。
口投与（５mg／kg）した時の尿中回収率（対応するクロ
モグリク酸の量）をＨＰＬＣ法で測定した結果を下記表
２に示す。
「抗アレルギー作用試験 １５０倍希釈の抗DNP−As血清で感作したラットに、抗
原（DNP−As）投与３０分前に本発明化合物を経口投与
し、４８時間homologous PCA反応に対する効果をKataya
maらの方法（Microbiol.Immunol.,Vol.22(2)，09-101，
1978）に従って測定した。
原（DNP−As）投与３０分前に本発明化合物を経口投与
し、４８時間homologous PCA反応に対する効果をKataya
maらの方法（Microbiol.Immunol.,Vol.22(2)，09-101，
1978）に従って測定した。
その結果を下記表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 掛谷 宣治 京都府長岡京市高台３丁目10番地の16 (72)発明者 北尾 和彦 京都府京都市左京区松ヶ崎三反長町12番地 (56)参考文献 特開 昭54−141776（ＪＰ，Ａ) 特公 昭55−26140（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許4189571（ＵＳ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１はアミノ基に低級アルキル基が置換されてい
てもよいα−アミノ酸残基（エステル結合）を、Ｒ２及
びＲ３はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置換の
低級アルキル基を示す〕 で表わされるクロモグリク酸誘導体又はその非毒性塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１はアミノ酸に低級アルキル基が置換されてい
てもよいα−アミノ酸残基（エステル結合）を、Ｒ２及
びＲ３はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置換の
低級アルキル基を示す〕 で表わされるクロモグリク酸誘導体又はその非毒性塩を
有効成分とする抗アレルギー剤。
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| US07/046,882 US4847286A (en) | 1985-08-16 | 1986-08-13 | Cromoglycic acid derivatives, method of production thereof and pharmaceutical composition |
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-
1986
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Patent Citations (1)
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