ES2349788T3 - Polimorfos cristalinos de un ligando de receptor de quimiocina cxc. - Google Patents

Polimorfos cristalinos de un ligando de receptor de quimiocina cxc. Download PDF

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Timothy Mcallister
Shuyi Zhang
Arthur G. Taveras
Michael Dwyer
Jianguo Yin
Kevin Klopfer
Xiaoyong Fu
Younong Yu
Mengwei Hu
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Abstract

Un polimorfo cristalino de un monohidrato de Compuesto A de la fórmula: **Fórmula** en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I que muestra un patrón de difracción de polvo que tiene posiciones de picos características en los grados 2θ de 6,612, 8832, Forma II que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y 27,305; Forma III que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 7,748, 18,349, 23,198 y 23,851; y Forma IV que muestra un patrón de polvo de difracción de rayos x que tiene posiciones características de pico en los grados 2θ de 11,46, 43,004, 44,098 y 50,107.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a polimorfos cristalinos de un compuesto ciclobutenodiona sustituido, composiciones farmacéuticas que contienen los polimorfos y su uso para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por quimiocina CXC. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento de tumor. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están separadas por un único aminoácido (quimiocinas CXC) o están adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen interleucina 8 (IL-), proteína activadora de neutrófilos 1 (NAP-1), proteína activadora de neutrófilos 2 (NAP2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1α, MIP-2β, proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias de quimiocinas se unen por al menos un receptor de quimiocinas, uniéndose las quimiocinas CXC generalmente por miembros de la clase de receptores CXCR y las quimiocinas CC, por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, la IL-8 se une por los receptores CXCR-1 y CXCR-2.
Ya que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en una amplia diversidad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Baggliolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Las quimiocinas ELRCXC, que incluyen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 págs. 27348-57) también se han implicado en la inducción de angiogénesis tumoral (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se piensa que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor acoplado a proteína G de 7 dominios transmembrana CXCR2 (también conocido como IL-8RB), mientras que la IL-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Por tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión a y activación de CXCR2 y, posiblemente CXCR1 para IL-8, expresado sobre la superficie de células endoteliales (EC) vasculares en vasos circundantes.
Se ha demostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin. Cancer Res. 6 págs. 2104-2119) y un mal pronóstico (Yoneda et al. 1998 J. Nat. Cancer Inst. 90 págs. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de EC. Por tanto, estas quimiocinas inducen probablemente la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esto puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y, por lo tanto, bloquearán el crecimiento del tumor. Se ha demostrado esta actividad antitumoral para anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J. Clin. Invest. 97 págs. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J. Clin. Invest. 102 págs. 465-72) y GROα (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 págs. 53-62).
También se ha demostrado que muchas células tumorales expresan CXCR2 y, por tanto, las células tumorales también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por tanto, junto con angiogénesis decreciente, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tumorales.
Por tanto, los receptores de quimiocina CXC representan dianas prometedoras para el desarrollo de agentes antiinflamatorios y antitumorales novedosos.
El documento WO 02/083624 A1 describe compuestos ciclobutenodiona sustituidos adecuados como ligandos de receptor de quimiocina CXC, entre otros, el Compuesto A.
Sigue existiendo una necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en receptores de quimiocina CXC. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T al sitio inflamatorio y el crecimiento de los tumores) se beneficiarían por compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Ésta invención se refiere generalmente a un polimorfo cristalino de un monohidrato de un Compuesto A de la fórmula:
imagen1
en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 1; Forma II: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 2; Forma III: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 3; y Forma IV: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 4; Esta invención proporcional además la Forma I del polimorfo cristalino
imagen2
que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en 6,612, 8,832, 27,024 y 28,134 grados 2θ.
En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 19,492, 20,003, 27,024 y 28,134.
En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos
característicos en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 17,959, 19,492,
20,003, 20,246, 21,123, 26,580, 27,024 y 28,134.
En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón
de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 1.
Adicionalmente, la invención proporciona una Forma II de polimorfo
cristalino de un monohidrato de un Compuesto A de fórmula:
imagen1
que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y
10 27,305. En otra realización, la Forma II del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,78 y 27,30.
15 En otra realización, la Forma II del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 8,742, 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,263,19,78, 20,166, 26,648 y 27,305.
En otra realización, la invención proporciona la Forma II del polimorfo 20 cristalino que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 2. La invención proporciona adicionalmente una Forma III del polimorfo cristalino de un monohidrato del Compuesto A de la fórmula:
imagen1
25 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 18,349, 23,198 y 23,851. En otra realización, la Forma III del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico
características en grados 2θ de 7,748, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 23,198, 23,851 y 27,841.
En otra realización, la Forma III del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,118, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 18,6, 18,938, 19,383, 23,198, 23,851 y 27,841.
En otra realización, la Forma II del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 3.
Adicionalmente, la invención proporciona la Forma IV del polimorfo cristalino de un monohidrato del Compuesto A de la fórmula:
imagen1
que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 11,46, 43,004, 44,097 y
50.107.
En otra realización, la Forma IV del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 43,004, 44,097 y 50,107.
En otra realización, la Forma IV del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 8,706, 11,46, 11,848,15,643, 16,957, 17,524, 19,335, 21,079, 26,917, 43,004, 44,097 y 50,107.
En otra realización, la invención proporciona la Forma IV del polimorfo cristalino que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 4.
Adicionalmente, la invención proporciona un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma I a partir de un Compuesto A amorfo:
imagen1
que comprende las etapas de: a) mezclar el Compuesto A amorfo a temperatura ambiente en una primera mezcla de alcohol y agua para formar una segunda mezcla; b) agregar gota a gota agua hasta que se enturbia la segunda mezcla; c) agregar gota a gota el disolvente orgánico hasta que se aclare la segunda mezcla, y d) dejar en reposo la segunda mezcla a temperatura ambiente hasta que
5 precipiten los cristales de Forma I.
Adicionalmente, la invención proporciona una Forma I del polimorfo cristalino del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior.
En otra realización, el alcohol es metanol o etanol.
10 Adicionalmente, la invención proporciona un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma II a partir de la Forma I que comprende la etapa de mezclar el material de Forma I con un disolvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma
II.
15 En otra realización, el disolvente orgánico es cloruro de metileno o acetona. La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma III a partir del Compuesto A:
imagen1
20 que comprende las etapas de:
a.
Mezclar a temperatura elevada el Compuesto A con una primera cantidad de un disolvente orgánico para formar una mezcla;
b.
Agregar agua en porciones hasta que se detecta un precipitado;
c. Agregar una segunda cantidad de disolvente orgánico; 25 d. Calentar la mezcla hasta aproximadamente 70ºC; y
e. Dejar reposar la mezcla a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma III. Adicionalmente, la invención proporciona la Forma II del polimorfo
cristalino de un monohidrato del Compuesto A que es el producto del 30 procedimiento anterior.
Adicionalmente, la invención proporciona la Forma III del polimorfo cristalino del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior.
En otra realización, el disolvente orgánico es n-propanol.
En otra realización, la relación de la primera cantidad con respecto a la
segunda cantidad es de aproximadamente 2:1.
Adicionalmente, la invención proporciona un procedimiento para
preparar el polimorfo de Forma IV a partir del Compuesto A
imagen1
que comprende la etapa de mezclar el material del Compuesto A con acetonitrilo en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipitan cristales de Forma IV.
10 Adicionalmente, la invención proporciona la Forma IV del polimorfo cristalino del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior.
Adicionalmente, la invención proporciona un procedimiento para preparar el polimorfo de imagen1 Forma IV a partir del Compuesto A.
15
que comprende las etapas de:
a. Mezclar el material del Compuesto A con una primera mezcla de npropanol y agua para formar una segunda mezcla;
b. Agitar dicha segunda mezcla mientras se calienta a aproximadamente 20 70ºC hasta se disuelvan sustancialmente todos los sólidos;
c.
Enfriar dicha segunda mezcla a aproximadamente 60ºC; y
d.
agitar dicha segunda mezcla hasta que precipiten los cristales de
Forma IV. Adicionalmente, la invención proporciona la Forma IV del polimorfo 25 cristalino del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. En otra realización, la primera mezcla comprende n-propanol y agua en una relación de aproximadamente 1,1:1. La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica 30 que comprende un polimorfo cristalino que se selecciona entre el grupo que
consiste en: Forma I, Forma II, Forma III, y Forma IV y por lo menos un excipiente o un vehículo.
Adicionalmente, la invención proporciona una forma purificada del polimorfo de la Forma I.
Adicionalmente, la invención proporciona una forma purificada del polimorfo de Forma II.
Adicionalmente, la invención proporciona una forma purificada del polimorfo de Forma III.
Adicionalmente, la invención proporciona una forma purificada del polimorfo de Forma IV.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que la quimiocina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 en dicho paciente.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que la quimiocina se une a un receptor de CXC en dicho paciente.
La invención proporciona además un uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas, en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que la quimiocina se selecciona entre el grupo que consiste en dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por isquemia y reperfusión, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, ateroesclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, herpes virus, virus de hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo posquirúrgico, neumonía intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose la del tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, corazón pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, no coincidencia de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, hepatopatía alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesión por reperfusión de trasplante y rechazo temprano de trasplante.
La invención proporciona además un uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas, en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dichos:
rechazos de aloinjertos se seleccionan entre el grupo que consiste en
rechazos agudos de aloinjerto y rechazos crónicos de aloinjerto,
rechazo temprano de trasplante es un rechazo agudo de aloinjerto,
la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere,
la miocarditis es miocarditis vírica,
las neuropatías se seleccionan entre el grupo que consiste en neuropatía de
IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática,
las enfermedades autoinmunes son anemias
Los síndromes de vasculitis se seleccionan entre el grupo que consiste en
arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de
Wegener y el dolor se selecciona entre el grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor
neuropático, que incluye dolor neuropático agudo y crónico.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar angina en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un agente anticanceroso.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes angiogénicos y esteroides y sintéticos.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto antiangiogénesis.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, herpes virus, virus de hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi y ateroesclerosis, en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además un uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en el que la enfermedad es una enfermedad ocular angiogénica.
La invención proporciona además un uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad ocular angiogénica en el que dicha enfermedad ocular angiogénica se selecciona entre el grupo que consiste en: inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose la del tipo húmedo y neovascularización corneal.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de 5 un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es EPOC.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es
10 inflamación aguda. La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es artritis reumatoide.
15 La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es dolor inflamatorio agudo. La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de
20 un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es dolor inflamatorio crónico.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas en un 25 paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad es dolor
neuropático. La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A que tiene la estructura
imagen1
para la preparación de un medicamento para tratar dolor.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos rotos, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer, incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, afecciones cardiovasculares; causalgia, lesión química, parto, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones de tejido conectivo, conjuntivitis, EPOC, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, cefalea, dolor por cefalea que se produce por punción lumbar, cefaleas que incluyen migrañas, infecciones por virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, presión intracraneal aumentada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras en el riñón, espondilartrosis lumbar, afecciones de lumbalgia, torácicas y lumbosacras, espondilartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensiones musculares, afecciones musculoesqueléticas, isquemia miocárdica, síndrome nefrítico, avulsión de raíz de nervio, neuritis, deficiencia nutricional, afecciones oculares y corneales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, posttoracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia de simpático reflejo, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, esclerodermia, anemia falciforme, cefaleas por sinusopatía, sinusitis, lesión de médula espinal, espondiloartropatías, distensiones, ictus, otitis externa aguda, tendinitis, cefaleas de tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesión traumática, neuralgia trigeminal, colitis ulcerosa, afecciones urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones víricas y/o cicatrización.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar dolor en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un medicamento seleccionado entre el grupo que consiste en: AINE, inhibidores de COXIB, antidepresivos, anticonvulsionantes, anticuerpos anti-TNFα y antagonistas de TNFα.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho polimorfo se usa como una composición farmacéutica.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un AINE.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un inhibidor de COXIB.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un antidepresivo.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un anticonvulsionante.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un anticuerpo anti-TNFα.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho medicamento comprende al menos un antagonista de TNFα.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho AINE se selecciona entre el grupo que consiste en: piroxicam, ketoprofeno, naproxeno, indometacina e ibuprofeno.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho inhibidor de COBIX se selecciona entre el grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y melotican.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho antidepresivo se selecciona
entre el grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho anticonvulsionante se selecciona entre el grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamotrigina.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho anticuerpo anti-TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: infliximab y adalimumab.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho antagonista de TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: etanercept, inhibidores de p38 quinasa y proteínas de fusión de receptor de TNF.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho dolor es dolor agudo.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho dolor es dolor neuropático.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho dolor es dolor inflamatorio agudo.
La invención proporciona además el anterior uso para la preparación de un medicamento para tratar dolor, en el que dicho dolor es crónico.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un medicamento adicional útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por quimiocinas en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un medicamento más seleccionado entre el grupo que consiste en:
fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad;
fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
inhibidores selectivos de COX-2;
inhibidores de COX-1; inmunosupresores;
esteroides;
modificadores de la respuesta biológica; y
otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de
enfermedades mediadas por quimiocinas.
La invención proporciona además el anterior uso en el que la enfermedad o afección mediada por quimiocinas es dolor.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad pulmonar en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas de receptor β-2-adrenérgico, antagonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrienos, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de molécula de adhesión y hormonas de crecimiento. La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, β-metasona, β-interferón, acetato de glatirámero y prednisona.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar artritis reumatoide en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar artritis reumatoide en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con un al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar ictus y lesión por reperfusión cardiaca en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en trombolíticos, antiagregantes plaquetarios, antagonistas, anticoagulantes y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar ictus y lesión por reperfusión cardiaca en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eptifibatida y heparina.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar psoriasis en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-α.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar EPOC en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar artritis en un paciente que necesita tal tratamiento.
La invención proporciona además un uso de al menos un polimorfo de Compuesto A para la preparación de un medicamento para tratar osteoartritis en un paciente que necesita tal tratamiento. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
5 La Figura 1 es un gráfico de un patrón de difracción de polvo de rayos x (PXRD) de Forma I del monohidrato de Compuesto A, que se genera usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos definidos por el conteo por segundo frente al ángulo de difracción 2 9 en grados.
10 La Figura 2 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma II de un monohidrato del Compuesto A. El gráfico se generó usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo frente al ángulo de difracción 2θ en grados.
15 La Figura 3 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma III del monohidrato de Compuesto A, generado usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo frente al ángulo de difracción 2θ en grados. La Figura 4 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma IV del
20 monohidrato de Compuesto A. El gráfico se generó usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo frente al ángulo de difracción 2 G en grados. DESCRIPCIÓN DETALLADA
25 El Compuesto A se describe en el documento WO 02/083624 como
imagen3
El Compuesto A anhidro es particularmente activo como ligando receptor de quimiocina CXC. Se descubrió que una forma de monohidrato del 30 Compuesto A tiene una actividad sustancialmente similar. Se descubrió que
existían cuatro polimorfos cristalinos distintos de un monohidrato del Compuesto A. Se hace referencia en el presente documento a estas cuatro formas como Forma I, II, III y IV. Cada uno de los cuatro polimorfos es neutro, es decir, no es ni iónico ni de forma salina. Las cuatro formas cristalinas pueden denominarse polimorfos. Puesto que se intenta usar este compuesto como agente farmacéutico terapeúticamente activo, las formas farmacéuticamente aceptables más estables del monohidrato del Compuesto A serán de gran interés.
El polimorfismo puede caracterizarse como la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, manteniendo al mismo tiempo la misma fórmula química. Un polimorfo cristalino de una sustancia de fármaco determinada es químicamente idéntica a cualquier otro polimorfo cristalino de esta sustancia de fármaco que contiene los mismos átomos unidos uno al otro de la misma manera, pero que difiere en sus formas cristalinas, las cuales pueden afectar una o más propiedades físicas, tales como la estabilidad, solubilidad, punto de fusión, densidad volumétrica aparente, propiedades de flujo, biodisponibilidad, etc.
Como se usa a lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto a pacientes humanos como animales. "Mamíferos" incluye seres humanos y otros animales mamíferos. "Polimorfo" significa una forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina, pero que comparte la misma fórmula química. "Polimorfo de la invención" significa cualquiera de los cuatro polimorfos cristalinos de Forma I-IV del monohidrato del Compuesto A, y que no se limita a un solo polimorfo sino que puede incluir más de una forma. "Alcohol" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo hidroxilo (-OH). "Nitrilo" se refiere a un compuesto orgánico que contiene un grupo -C≡N. "Excipiente" se refiere a una sustancia esencialmente inerte que se usa como diluyente o para dar forma o consistencia a una formulación. "Eficaz" o "terapéuticamente eficaz" significa y describe un polimorfo de un compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz como ligando del receptor quimiocina y, que por lo tanto, produce el efecto terapéutico de mejora, inhibidor o preventivo deseado. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de polimorfo o composición de la presente invención que es eficaz como ligando receptor de quimiocina y que por lo tanto produce el efecto terapéutico de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Preparación de la muestra
Las Formas I-IV del Compuesto A se analizaron en forma de un polvo seco para el análisis de difracción polvo de rayos x ("PXRD"). Se analizaron las Formas I, II y III sin micronizarlas antes. Se analizó la Forma IV después de la micronización.
Se usó un micronízador para moler y clasificar el material de la Forma
IV. El micronizador muele y clasifica el material del Compuesto A en una sola cámara poco profunda. Se introduce nitrógeno filtrado a través de chorros periféricos. Estos chorros se sitúan a intervalos regulares alrededor de la periferia de la cámara de molienda. Durante la operación, se genera un remolino de alta velocidad y se inyecta el material del Compuesto A dentro del remolino cerca de la pared periférica. Fuertes gradientes de velocidad cerca del chorro provocan que las partículas en suspensión choquen y se reduzcan entre sí por el impacto. Las partículas más pesadas sobredimensionadas se mantienen en el área de molienda por la fuerza centrífuga. El régimen de alimentación y la presión del gas triturador son los factores principales que controlan el tamaño de partícula resultante. El gas de molienda sale a través de una salida en la parte superior central de la cámara y arrastra el producto micronízado consigo dentro de la bolsa de recogida. Se recoge el material del Compuesto A en bidones revestidos con doble capa de polietileno. La extracción se micronizó con régimen de alimentación de 100 g/min y a una presión de molienda de 275 kPa (40 psig) en un micronizador de 10,16 cm (4 pulgadas).
Las muestras se analizaron con una preparación mínima para evitar cualquier cambio de forma. Las muestras se frotaron ligeramente para tener la seguridad de que no estaban aglomeradas. No se usaron ni disolventes ni etapas de secado u otras preparaciones para estos análisis. Los datos de PXRD pueden identificar únicamente las formas polimórficas. Difracción de polvo de Rayos x
Se usó el difractómetro Bruker D8 (fabricado en 2002) en los estudios de difracción de polvo de rayos x sobre polvo. En una configuración óptica paralela con un espejo de focalización de haces GÓBEL y un Detector Sensible a la Posición ("PSD") equipado con una hendidura en plataforma radial fija que se
5 usó con una etapa de temperatura Antón Paar TTK450. La fuente de radiación es cobre (Kα). Las hendiduras de divergencia se fijan a 0.6 mm. El soporte de la muestra fue un bloque de latón con carga superior. Se exploración rápida PSD para explorar de 3,0º a 69,9º. Los especimenes se cargaron en el soporte de la muestra y se nivelaron con una pletina de microscopio de vidrio. La
10 temperatura de la cámara de la muestra se fijó a 30ºC, a humedad ambiental y no se purgó con nitrógeno ni se sometió a vacío. La calibración del instrumento se verificó usando patrones de mica. Durante la exploración, el tamaño de etapa fue de 0,013 grados en toda la duración de las etapas de 2 segundos. Los análisis de los datos se llevaron a cabo usando software de análisis EVA
15 versión 7.0.0.1, suministrado por Bruker® escrito por SOCABIM®. No se suavizaron los datos mediante el software aunque la búsqueda pico se efectuó con un umbral de 3.
Usando el equipo y los métodos descritos anteriormente, las Formas l-IV del Compuesto A se sometieron a análisis de PXRD. Se generaron patrones de 20 PXRD y se representaron en las FIG 1-4. La intensidad de los picos (ejes y-está en conteos por segundo) se trazaron en relación con el ángulo 2θ (el eje x-está en grados 2θ). Además, los datos se trazaron con conteos del detector normalizado para recogida de tiempo por etapa en relación al ángulo 2θ. Las posiciones de los picos (en el eje X de 2θ) que son coherentes con estos 25 perfiles se muestran en la Tabla 1. Las posiciones de estos picos PXRD son características de los polimorfos cristalinos de las Formas l-IV del Compuesto
A. TABLA 1
Posiciones de Picos PXRD para las Formas l-IV del Compuesto A
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
Posición del pico
Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad
(grados 2θ)
(Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps)
3,280
11328 3,205 202 3,287 1384 3,35 1359
Posiciones de Picos PXRD para las Formas l-IV del Compuesto A
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
Posición del pico
Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad
(grados 2θ)
(Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps)
3,832
1484 6,54 10968 5,52 5845 3,971 1154
6,612
17385 8,742 14922 6,258 1564 6,8 2404
8,832
18353 9,328 11006 7,748 7923 8,706 7071
9,345
1230 10,97 584 9,118 14807 9,067 1491
9,983
883 11,471 392 9,632 6748 9,616 512
11,642
2643 12,101 196 10,452 483 11,46 2128
12,018
2208 12,543 769 11,081 383 11,848 2298
12,551
2328 12,822 135 13,145 2996 13,158 783
13,268
6017 13,145 6355 14,07 5081 13,545 2022
14,195
665 13,774 3441 14,384 2785 14,014 313
15,232
1331 14768 817 1,083 4755 15,15 678
15,921
1820 15,79 4271 15,383 7925 15,643 2288
16,370
3250 16,104 1506 16,376 1706 16,957 2166
17,161
2379 17,13 180 16,931 3003 17,524 3268
17,696
8306 17,872 15217 17,684 1884 18,114 1778
17,959
4931 18,748 12033 18,349 6974 18,623 1000
18,254
2255 19,263 4102 18,6 9640 19,335 2266
18,852
3577 19,78 4396 18,938 7057 20,407 1715
19,492
4935 20,166 8994 19,383 7684 21,079 3288
20,003
5410 20,507 2201 20,645 2861 21,569 741
20,246
7443 21,675 787 21,415 1858 22,387 1299
21,123
4989 22,023 1467 21,667 1475 23,348 810
21,581
1856 22,42 1394 22,187 4174 23,687 2040
22,473
1070 23,078 2332 22,796 2881 24,335 1030
23,063
2946 23,705 965 23,198 6709 24,946 1266
23,687
1548 24,229 1215 23,851 5987 25,425 926
24,904
1862 24,761 1491 24,883 2118 25,854 1240
25,438
1979 25,209 2937 25,336 1780 26,357 1546
26,580
8497 25,741 1402 25,682 2210 26,917 3247
Posiciones de Picos PXRD para las Formas l-IV del Compuesto A
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
Posición del pico
Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad
(grados 2θ)
(Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps)
27,024
5901 26,648 9917 26,221 1613 27,29 1040
27,409
2024 27,305 4457 27,139 2199 28,307 2084
28,134
5093 27,941 2750 27,841 8966 29,028 625
28,931
2049 28,312 13564 29,031 1159 29,75 389
29,731
3445 29,182 1217 ,0,017 1604 30,429 512
30,637
1362 29,579 1151 30,931 1046 30,858 415
31,449
1482 31,253 2112 31,253 1276 32,883 902
31,829
997 32,286 1047 31,926 1704 33,242 763
33,156
2063 32,92 994 32,525 1155 34,091 663
33,855
1204 33,296 1435 33,926 1485 36,114 607
34,798
1020 34,475 1408 34,828 881 36,816 497
35,583
1199 35,123 1227 35,433 1003 37,961 493
36,958
1084 35,741 1310 36,242 1123 38,588 486
37,810
933 36,09 1071 37,026 908 39,748 483
38,817
840 36,901 728 37,452 760 41,38 2000
40,589
1039 38,098 794 38,844 1107 42,436 857
41,372
1372 39,353 748 39,479 876 43,004 4192
42,475
1130 40,098 859 40,007 939 44,097 4109
43,001
2527 40,312 896 41,379 1690 44,854 1216
44,092
2754 41,364 1557 42,377 1017 46,225 1611
44,898
1214 42,445 988 43,005 3041 50,107 2355
46,221
1470 42,997 3142 44,086 3147 51,431 1359
47,635
822 44,101 3187 44,847 1085 52,345 835
50,105
1587 44,842 1197 46,228 1349
51,426
1142 45,487 1029 47,127 789
52,349
819 46,218 1396 50,101 1718
56,023
547 48,099 577 51,439 1116
50,099
1841 52,343 861
51,439
1148 59,953 469
Posiciones de Picos PXRD para las Formas l-IV del Compuesto A
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
Posición del pico
Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad Posición del pico Intensidad
(grados 2θ)
(Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps) (grados 2θ) (Cps)
52,346
772 58,52 459
54,928
526
A partir de las posiciones de pico PXRD que se muestran en la Tabla 1. Pueden seleccionarse y agruparse las posiciones pico más características de cada polimorfo por su intensidad relativa para distinguir convenientemente la
5 estructura cristalina de las otras.
Dicha selección de picos únicos se muestra en la Tabla 2. Por lo tanto, por ejemplo, la estructura cristalina de la Forma I del Compuesto A puede identificarse por el Grupo de Posición de Pico Nº 1 que consiste en cuatro posiciones de pico características de PXRD. De manera alternativa, la
10 estructura cristalina de la Forma I del Compuesto A puede identificarse por el Grupo de Posición de Pico Nº 2, que consiste en las cuatro posiciones de pico PXRD características del Grupo Nº 1 y cuatro posiciones de pico adicionales. Alternativamente, la estructura cristalina de Forma I del Compuesto A puede identificarse por el Grupo de Posición de Pico Nº 3 que consiste en las 8
15 posiciones características PXRD del Grupo de Posición de Pico Nº 2 y cuatro posiciones de pico adicionales. Este esquema se aplica a las cuatro formas polimórficas para identificarlas y para distinguir una forma de las otras. TABLA 2
Posiciones de Pico PXRD Características para las Formas I-IV del Compuesto A
Grupo de Posición de Pico Nº
Posiciones de Pico (grados 2θ)
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
1
6,612 9,328 7,748 11,46
8,832
13,774 18,349 43,004
27,024
19,78 23,198 44,097
28,134
27,305 23,851 50,107
2
6,612 9,328 7,748 11,46
8,832
13,145 9,632 11,848
13,26B
13,774 14,07 15,643
Posiciones de Pico PXRD Características para las Formas I-IV del Compuesto A
Grupo de Posición de Pico Nº
Posiciones de Pico (grados 2θ)
Forma I
Forma II Forma III Forma IV
17,696
15,79 15,383 16,957
19,492
17,872 18,349 17,524
20,003
18,748 23,198 43,004
27,024
19,78 23,851 44,097
28,134
27,305 27,841 50,107
3
6,612 8,742 7,748 8,706
8,832
9,328 9,118 11,46
13,268
13,145 9,632 11,848
17,696
13,774 14,07 15,643
17,959
15,79 15,383 16,957
19,492
17,872 18,349 17,524
20,003
18,748 18,6 19,335
20,246
19,263 18,938 21,079
21,123
19,78 19,383 26,917
26,58
20,166 23,198 43,004
27,024
26,648 23,851 44,097
28,134
27,305 27,841 50,107
Los expertos en la materia reconocerán que las mediciones de las posiciones de picos PXRD para una forma cristalina dada del mismo compuesto varían dentro de un margen de error. Dichas variaciones pueden
5 introducirse por diferencias en la preparación de la muestra, la instrumentación
o la técnica de análisis, entre otros factores. Las mediciones de las posiciones de pico individuales pueden variar en menor grado debido, por ejemplo, a variaciones de la densidad de las muestras envasadas. Síntesis de Formas Polimórficas
10 Forma I: La Forma I del Compuesto A es una forma neutral con una relación molar 1:1 de agua:hidrato. Se preparó por cristalización del Compuesto A neutral amorfo a partir de una mezcla de un alcohol y agua, en algunas realizaciones, el alcohol es metanol o etanol. El Compuesto A amorfo se disolvió en una
15 cantidad mínima de metanol o etanol a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota agua hasta que la solución volvió turbia, después de lo cual se añadió alcohol para aclarar la solución. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche hasta que se formó un sólido. El precipitado se recogió por filtración. El perfil de PXRD de la Forma I cristalizada a partir de una mezcla de etanol/agua se muestra en la FIG 1.
También se preparó la Forma I del Compuesto A por cristalización del Compuesto A neutro amorfo a partir de metanol de calidad comercial (no anhidro). El Compuesto A amorfo se disolvió en una cantidad mínima de metanol a temperatura ambiente, y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente y se concentró por evaporación hasta que se formaron los materiales sólidos. El precipitado se recogió por filtración. Forma II:
La Forma II del Compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1:1 de hidrato:agua. Se preparó mezclando la Forma I del Compuesto A en un disolvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cloruro de metileno o acetona. La conversión a la Forma II se produce espontáneamente. Se muestra el perfil PXRD de la Forma II se cristalizó a partir de una suspensión de la Forma I y el cloruro de metileno en la FIG 2. Forma III:
La Forma II del Compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1:1 de hidrato:agua. Se preparó por cristalización de la forma neutra amorfa del Compuesto A, a partir de una mezcla de un disolvente orgánico y agua a temperatura elevada. Preferiblemente, el disolvente orgánico es npropanol. El procedimiento se describe a continuación:
Se disolvieron aproximadamente 6 g del Compuesto A sólido amorfo no micronizado en 45 ml de n-propanol, por calentamiento en un manto calefactor en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron en porciones aproximadamente 80 ml de agua hasta que se detectó precipitación. Se añadieron otros 20 ml de n-propanol a la suspensión y se calentó la mezcla a 70ºC. El manto calefactor se retiró y se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con 4:1 de H2O/n-propanol. El sólido se secó al vacío a 40ºC. Se muestran el perfil PXRD de la Forma III cristalizada a partir de un Compuesto A amorfo no micronizado y una mezcla de n-propanol/agua en la FIG 3. Forma IV
La Forma IV del Compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1:1 de hidrato:agua. Se preparó mezclando la Forma l del Compuesto A en acetonitrilo o en n-propanol, en forma de una suspensión a temperatura ambiente. La conversión a la Forma IV ocurre espontáneamente. A gran escala, se preparó por el procedimiento que se describe a continuación:
Un matraz de cinco litros de fondo redondo de tres bocas, equipado con un agitador mecánico, un termopar y condensador de reflujo, se cargó con 200 g de monohidrato de forma neutra del Compuesto A, 2,2 l de n-propanol y 2,0 l de agua. La suspensión se agitó y calentó hasta 70ºC para disolver todos los sólidos. Después, la solución se enfrió a 60ºC y se cargaron semillas de la Forma IV (aproximadamente 0,5 g). La mezcla se agitó a una temperatura de entre 58 y 60ºC durante 4 horas mientras se dejaba precipitar el producto. Después, la mezcla se enfrió a 50ºC durante una hora y se agitó a esa temperatura durante la noche. La lote se enfrió adicionalmente a una temperatura comprendida entre 5 y 10ºC durante 3 horas. El producto se recogió por filtración y se secó en un horno al vacío a 50ºC durante 10 horas. Se recuperaron 180.4 g (90,2%). En la FIG 4 se muestra el análisis PXRD, y muestra cristales puros de Forma IV.
En los procedimientos anteriores para la preparación de las Formas III y IV, la forma del Compuesto A que se usa como material de partida puede ser alternativamente amorfa, Formas l-IV o cualquier combinación de las mismas. Pureza del Polimorfo
Preferiblemente, las Formas l-IV de polimorfos cristalinos del monohidrato del Compuesto A está sustancialmente libres de impurezas químicas (por ejemplo, subproductos generados durante la preparación de los polimorfos) y de otras formas polimórficas. Para los propósitos de la invención, "Sustancialmente libre" de impurezas químicas, se refiere a menos de o igual a aproximadamente el 5% en p/p de impurezas químicas, preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente el 3% en p/p de impurezas químicas, más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente el 2% en p/p de impurezas químicas, e incluso, más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente el 1% en p/p de impurezas químicas. El término "purificado"
o "de forma purificada", para los polimorfos, se refiere al estado físico de dicho polimorfo después de haberse obtenido de un proceso de purificación o de un proceso del presente documento o bien conocido para los expertos en la materia. Las formas purificadas de las Formas I-IV de polimorfo cristalino del monohidrato de Compuesto A están sustancialmente libre de impurezas químicas.
Composición Farmacéutica
Para preparar composiciones farmacéuticas de los polimorfos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar el agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los polimorfos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. La composición transdérmica puede adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se puede incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como es convencional en la técnica para este fin.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la invención se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias dimensionadas de forma adecuada que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado. Dosificaciones
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg y mucho más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular pertenece al conocimiento de la técnica. Por comodidad, la dosificación total se puede dividir y administrar en porciones durante el día como se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del facultativo a cargo del caso considerando factores tales como edad, estado y tamaño del paciente así como gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede variar de aproximadamente 0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, de una hasta cuatro dosis divididas. Coformulaciones
En algunas realizaciones del tratamiento de cáncer, al menos uno de los polimorfos descritos en este documento se administran en combinación con uno de los siguientes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®) 5-Fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Citoxan®), temozolomida o Vincristina.
Las clases de compuestos que se pueden usar como el agente quimioterápico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y productos sintéticos. A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Agentes alquilantes: (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietileno-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Paclitaxel (el paclitaxel está disponible en el mercado como Taxol® y se describe con más detalle a continuación en la subsección titulada “Agentes que Afectan a los Microtúbulos”), Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-α), Etopósido y Tenipósido.
Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Productos sintéticos (incluyendo complejos no orgánicos tales como complejos de coordinación con platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol y Hexametilmelamina.
Los expertos en la materia conocen métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterápicos. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en “Physicians’ Desk Reference” (PDR), por ejemplo, edición de 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, Estados Unidos); cuya descripción se incorpora en este documento por referencia a la misma.
En otra realización, la presente invención proporciona un uso de al menos uno de los polimorfos descritos en este documento para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en combinación, de forma concurrente
o secuencialmente, con un agente que afecta a los microtúbulos, como por ejemplo, paclitaxel.
Otra realización de la invención se refiere a un uso de al menos uno de los polimorfos descritos en este documento para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en combinación, de forma concurrente o secuencialmente, con un agente antineoplásico, agente que afecta a los microtúbulos o agente antiangiogénesis.
Como se usa en este documento, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto antimitótico, afectando a la formación y/o acción de los microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de microtúbulos o agentes que alteran la formación de los microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención se conocen bien por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de la colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol® , NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. Los ejemplos de tales agentes también se describen en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:2 9807-29812.
En algunas realizaciones, los agentes son compuestos con actividad similar al paclitaxel. Éstos incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles en el mercado. Además, los expertos en la materia conocen bien métodos para preparar paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel (véase, por ejemplo, las Patente de Estados Unidos Nº: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término “paclitaxel”, como se usa en este documento, se refiere al fármaco disponible en el mercado como Taxol® (número NSC: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de células eucariotas aumentando la polimerización de restos de tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterápicos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en experimentos clínicos contra tumores resistentes a fármacos, incluyendo tumores ováricos y de glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Cane. Inst. 82: 1247-1259).
Se pueden evaluar agentes que afectan a los microtúbulos adicionales usando uno de muchos de tales ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomático que mide la actividad polimerizante de tubulina de análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si se altera o no el ciclo celular, en particular, por la inhibición de un acontecimiento mitótico. Tal inhibición puede estar mediada por la alteración del aparato mitótico, por ejemplo, alteración de la formación normal del huso. Las células en las que la mitosis se interrumpe pueden estar caracterizadas por una morfología alterada (por ejemplo, compactación de microtúbulos, número de cromosomas aumentado, etc.).
Los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se pueden explorar in vitro. En una realización preferida, los compuestos se exploran frente a células WR21 cultivadas (obtenidas de la línea 69-2 wap-ras de ratón) para la inhibición de la proliferación y/o para una morfología celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. Después se puede realizar la exploración in vivo de compuestos de ensayo positivos usando ratones desnudos que llevan células tumorales WR21. Se describen protocolos detallados para este método de exploración por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150.
Los expertos en la materia conocen bien otros métodos para explorar compuestos para la actividad deseada. Típicamente, tales ensayos implican ensayos para la inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de los microtúbulos. Se describen ensayos para el ensamblaje de los microtúbulos, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La Patente de Estados Unidos Nº. 5.569.720 también proporciona ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar al paclitaxel.
Los expertos en la materia conocen métodos para la administración segura y eficaz de los agentes que afectan a los microtúbulos que se han mencionado anteriormente. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en el “Physicians’ Desk Reference” (PDR), por ejemplo, edición de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, Estados Unidos); cuya descripción se incorpora en este documento por referencia a la misma.
La cantidad y frecuencia de administración de los polimorfos de la invención y los agentes quimioterápicos y/o radioterapia se regularán de acuerdo con el criterio del profesional clínico que lo atienda (médico) considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Un régimen de dosificación de los polimorfos de la invención puede ser administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente de 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. También se puede usar una terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas).
El agente quimioterápico y/o la radioterapia se pueden administrar de acuerdo con protocolos terapéuticos conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la materia que la administración del agente quimioterápico y/o radioterapia se puede variar dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y los efectos conocidos del agente quimioterápico y/o de la radioterapia sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y momentos de la administración) se pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
En los métodos de esta invención, el polimorfo de la invención se administra de forma concurrente o secuencialmente con un agente quimioterápico y/o radiación. Por tanto, no es necesario, por ejemplo, que el agente quimioterápico y el polimorfo de la invención o la radiación y el polimorfo de la invención se deban administrar de forma simultánea o esencialmente de forma simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea pertenece a la determinación del médico experto.
Además, en general, el polimorfo de la invención y el agente quimioterápico no se tienen que administrar en la misma composición farmacéutica y, debido a diferentes características físicas y químicas, puede que se tengan que administrar por vías diferentes. Por ejemplo, el polimorfo de la invención se puede administrar por vía oral para generar y mantener buenos niveles en sangre del mismo, mientras que el agente quimioterápico se puede administrar por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, pertenecen al conocimiento del médico experto. La administración inicial se puede realizar de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica y, después, basándose en los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los momentos de administración se pueden modificar por el médico experto.
La elección particular de un polimorfo de la invención y agente quimioterápico y/o radiación dependerán del diagnóstico del médico que lo atienda y de su criterio sobre el estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.
El polimorfo de la invención y el agente quimioterápico y/o radiación se pueden administrar de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente y la elección real de agente quimioterápico y/o radiación a administrar de forma conjunta (es decir, dentro de un único protocolo de tratamiento) con el polimorfo de la invención.
Si el polimorfo de la invención y el agente quimioterápico y/o la radiación no se administran simultáneamente o esencialmente de forma simultánea, entonces el orden inicial de administración del polimorfo de la invención y el agente quimioterápico y/o radiación puede no ser importante. Por tanto, el polimorfo de la invención se puede administrar en primer lugar, seguido de la administración del agente quimioterápico y/o radiación; o el agente quimioterápico y/o radiación se pueden administrar en primer lugar seguido de la administración del polimorfo de la invención. Esta administración alterna se puede repetir durante un único protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración y del número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento pertenece al conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que se esté tratando y del estado del paciente.
Por ejemplo, el agente quimioterápico y/o la radiación se pueden administrar en primer lugar, especialmente si es un agente citotóxico, y después el tratamiento continuará con la administración del polimorfo de la invención seguido, cuando se determine ventajoso, de la administración del agente quimioterápico y/o radiación, etc. hasta que se complete el protocolo de tratamiento.
Los polimorfos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad mediada por quimiocinas. Tal dolor puede describirse por o asociarse con lo siguiente: dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, inflamación aguda, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram-negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados al sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonía intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose el tipo húmedo y neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, corazón pulmonar, tos, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, no coincidencia de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, hepatopatía alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, lesión por reperfusión de trasplante y rechazo temprano de trasplante e inflamación crónica.
Esta invención también proporciona un uso de al menos uno de los polimorfos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionada entre el grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram-negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por isquemia y reperfusión, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedador (es decir, enfermedad de injerto contra hospedador), rechazos de aloinjerto (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto), malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado al sarcoma de Kaposi (es decir, sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonía intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias (es decir, hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, corazón pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, no coincidencia de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, hepatopatía alcohólica, lupus, terapia de quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de trasplante, rechazo temprano de trasplante (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto) en un paciente que necesita tal tratamiento.
Esta invención también proporciona un uso de al menos uno de los polimorfos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por CCR7 seleccionada entre el grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo de aloinjerto, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad respiratoria del adulto, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronquiolitis, síndrome de bronquiolitis obliterante, penfingoide bullosa, terapia de quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico de aloinjerto, vasculopatía crónica de aloinjerto, bronquitis crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, EPOC, corazón pulmonar, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristales, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermolisis bullosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad de Graves, enfermedad de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada a hepatitis, síndromes autoinmunes relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hipercapnia, tórax distendido, hipofisitis, hipoxia, púrpura trombocítica idiopática, enfermedades inflamatorias del intestino, cistitis intersticial, neumonía intersticial, artritis juvenil, histiocitis de células de Langerhan, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis incluyendo miocarditis víricas, miositis, neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxística, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, psoriasis, prurito, artritis reumatoide, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesión por isquemia, reestenosis, sarcoidosis, escleritis, esclerodermia, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como, por ejemplo, anemias), enfermedad autoinmune asociada a implante de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversa, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerosa, uveítis, vasculitis y síndromes vasculíticos (tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener) y vitíligo en un paciente que necesita tal tratamiento.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un polimorfo de la invención (habitualmente 1) para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por quimiocinas en un paciente que necesite dicho tratamiento en combinación con al menos un (habitualmente 1) medicamento más (por ejemplo, un fármaco, agente o terapéutico) seleccionado entre el grupo que consiste en:
a) fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad;
b) fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
c) inhibidores selectivos de COX-2;
d) inhibidores de COX-1;
e) inmunosupresores;
f) esteroides;
g) modificadores de la respuesta biológica; y
h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento
de enfermedades mediadas por quimiocinas.
Se pueden usar los medicamentos que se han enumerado anteriormente junto con al menos un polimorfo de la invención en el tratamiento del dolor.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad pulmonar (por ejemplo, EPOC, asma o fibrosis quística) en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un (habitualmente 1) compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, agonistas de receptor β-2adrenérgico, antagonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de moléculas de adhesión y hormonas del crecimiento.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un polimorfo (habitualmente 1) de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que necesite tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente 1) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que necesita tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, βmetasona, β-interferón, acetato de glatirámero y prednisona.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente uno) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un paciente que necesita tal tratamiento.
Como alternativa, tal tratamiento puede comprender además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar ictus y lesión por isquemia y reperfusión en un paciente que necesite tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en trombolíticos (por ejemplo, tenecteplasa, TPA, alteplasa), antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, gpIIb/IIIa), antagonistas (por ejemplo, abciximab y eptifibatida), anticoagulantes (por ejemplo, heparina) y otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente 1) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la psoriasis en un paciente que necesite tal tratamiento en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, β-metasona) y compuestos anti-TNF-α (por ejemplo, etonercept e infliximab).
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente un) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la EPOC en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente un) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la artritis en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona un uso de al menos un (habitualmente un) polimorfo de la invención para la preparación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un paciente que necesite tal tratamiento.
De acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico que lo ponga en práctica puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, el polimorfo de la invención, agente quimioterápico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que avanza el tratamiento.
El médico que lo atienda, juzgando si el tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará el bienestar general del paciente, así como signos más definitivos tales como alivio de síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, contracción real del tumor o inhibición de metástasis. El tamaño del tumor se puede medir mediante métodos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo, CAT o exploración MRI, y se pueden usar mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retrasado o no, o incluso invertido. También se puede usar el alivio de síntomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor y la mejora en el estado global para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.
5 La descripción anterior no tiene por objeto detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Por lo tanto, se entiende que la invención no está limitada a las realizaciones particulares que se han descrito anteriormente, sino que tiene por objeto abarcar las modificaciones que pertenecen al alcance de la invención, como se define por las siguientes
10 reivindicaciones.

Claims (53)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un polimorfo cristalino de un monohidrato de Compuesto A de la fórmula:
    imagen1
    5
    en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I que muestra un patrón de difracción de polvo que tiene posiciones de picos características en los grados 2θ de 6,612, 8832, 27,024 y 28,134;
    10 Forma II que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y 27,305; Forma III que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 7,748,
    15 18,349, 23,198 y 23,851; y Forma IV que muestra un patrón de polvo de difracción de rayos x que tiene posiciones características de pico en los grados 2θ de 11,46, 43,004, 44,098 y 50,107.
    20 2. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que el polimorfo es la Forma I de polimorfo.
  2. 3. La Forma I de polimorfo cristalino de la reivindicación 2 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico
    25 características en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 19,492, 20,003, 27,024 y 28,134.
  3. 4. La Forma I de polimorfo cristalino de la reivindicación 2 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico
    30 características en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 17,959, 19,492, 20,003, 20,246, 21,123, 26,580, 27,024 y 28,134.
  4. 5.
    El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que polimorfo es la Forma II de polimorfo.
  5. 6.
    La Forma II de polimorfo cristalino de la reivindicación 5 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,78 y 27,305.
  6. 7.
    La Forma II de polimorfo cristalino de la reivindicación 5 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 8,742, 9,328,13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,263, 19,78, 20,166, 26,648 y 27,305.
  7. 8.
    El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en la que el polimorfo es la Forma III de polimorfo.
  8. 9.
    La Forma III de polimorfo cristalino de la reivindicación 8 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 23,198, 23,851 y 27,841.
  9. 10.
    La Forma III de polimorfo cristalino de la reivindicación 8 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,118, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 18,6, 18,938, 19,383, 23,198, 23,851 y 27,841.
  10. 11.
    El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que el polimorfo es la Forma IV de polimorfo.
  11. 12.
    La Forma IV de polimorfo cristalino de la reivindicación 11 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 43,004, 44,097 y 50, 107.
  12. 13.
    La Forma IV de polimorfo cristalino de la reivindicación 11 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 8,706, 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 19,335, 21,079, 26,917, 43,004, 44,097 y 50,107.
  13. 14.
    Un proceso para preparar la Forma I de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, a partir del Compuesto A amorfo:
    imagen1
    que comprende las etapas de:
    10 a) mezclar el Compuesto A amorfo a temperatura ambiente en una primera mezcla de un alcohol y agua para formar una segunda mezcla; b) añadir gota a gota agua hasta que la segunda mezcla se vuelva turbia. c) añadir gota a gota el disolvente orgánico hasta que la segunda mezcla
    15 se vuelva transparente, y d) permitir que la segunda mezcla se mantenga a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma I.
  14. 15.
    El proceso de la reivindicación 14, en el que el alcohol es metanol.
  15. 16.
    El proceso de la reivindicación 14, en el que el alcohol es etanol.
  16. 17.
    Un proceso para preparar la Forma II de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 a partir de la Forma I de una cualquiera de las
    20
    25 reivindicaciones 2 a 5 que comprende la etapa de mezclar el material de Forma I con un disolvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma II.
  17. 18. El proceso de la reivindicación 17 en el que el disolvente orgánico es 30 cloruro de metileno.
  18. 19.
    El proceso de la reivindicación 17 en el que el disolvente orgánico es acetona.
  19. 20.
    Un proceso para preparar la Forma III de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 a partir del Compuesto A:
    imagen1
    que comprende las etapas de: a) mezclar a temperatura elevada el Compuesto A con una primera cantidad de un disolvente orgánico para formar una mezcla;
    10 b) añadir agua en porciones hasta que se detecte precipitado; c) calentar la mezcla a aproximadamente 70ºC; y d) permitir que la mezcla permanezca a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma III.
    15 21. El proceso de la reivindicación 20, en el que el disolvente orgánico es npropanol.
  20. 22.
    El proceso de la reivindicación 20, en el que la proporción de la primera cantidad con respecto a la segunda cantidad es de aproximadamente 2:1.
  21. 23.
    Un proceso para preparar la Forma IV de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 a partir del Compuesto A
    20
    imagen1
    que comprende la etapa de mezcla el Compuesto A con acetonitrilo en forma 25 de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de la Forma IV.
  22. 24. Un proceso para preparar la Forma IV de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 a partir del Compuesto A
    imagen1
    que comprende las etapas de:
    a) mezclar el Compuesto A con una primera mezcla de propanol y agua para formar una segunda mezcla. b) agitar dicha segunda mezcla mientras se calienta a aproximadamente 70ºC hasta que todos los sólidos estén sustancialmente disueltos. c) enfriar dicha segunda mezcla a aproximadamente 60ºC; y d) agitar esa segunda mezcla hasta que precipitan los cristales de Forma IV.
  23. 25.
    El proceso de la reivindicación 24 en el que la primera mezcla comprende n-propanol y agua en una proporción de 1,1:1.
  24. 26.
    Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino seleccionado entre el grupo que consiste en Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  25. 27.
    Uso de al menos un polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por quimiocinas.
  26. 28.
    El uso de la reivindicación 27, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por isquemia y reperfusión, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia
    cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonía intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, corazón pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, no coincidencia de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, hepatopatía alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de trasplante y rechazo temprano de trasplante.
  27. 29.
    El uso de la reivindicación 28, en el que dichos:
    (a)
    rechazos de aloinjertos se seleccionan entre el grupo que consiste en rechazos agudos de aloinjerto y rechazos crónicos de aloinjerto,
    (b)
    rechazo temprano de trasplante es un rechazo agudo de aloinjerto,
    (c)
    la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere,
    (d)
    la miocarditis es miocarditis vírica,
    (e)
    las neuropatías se seleccionan entre el grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática,
    (f)
    las enfermedades autoinmunes son anemias;
    (g)
    los síndromes de vasculitis se seleccionan entre el grupo que consiste
    en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener; y
    (h)
    el dolor se selecciona entre el grupo que consiste: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático, incluyendo dolor neuropático agudo y crónico.
  28. 30.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es angina.
  29. 31.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es cáncer.
  30. 32.
    El uso de la reivindicación 31, en el que el uso está en combinación con al menos un agente anticanceroso.
  31. 33.
    El uso de la reivindicación 31, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos y esteroides, y productos sintéticos.
  32. 34.
    El uso de la reivindicación 33, en el que dicho agente anticanceroso es un agente antiangiogénico.
  33. 35.
    Uso de al menos un polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en:
    gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados a sarcoma de Kaposi, aterosclerosis, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular y neovascularización corneal.
  34. 36.
    El uso de la reivindicación 31, en el que el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.
  35. 37.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es
    EPOC.
  36. 38.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico o dolor neuropático.
  37. 39.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis reumatoide.
  38. 40.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es osteoartritis.
  39. 41.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.
  40. 42.
    El uso de la reivindicación 41, en el que dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos rotos, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer, incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, afecciones cardiovasculares; causalgia, lesión química, nacimientos, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones de tejido conectivo, conjuntivitis, EPOC, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eccema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, cefalea, dolor por cefalea que se produce por punción lumbar, cefaleas incluyendo migrañas, infecciones por virus herpes simple, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, presión intracraneal aumentada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondiloartrosis lumbar, afecciones de lumbalgia, torácicas y lumbosacras, espondiloartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensiones musculares, afecciones musculoesqueléticas, isquemia miocárdica, síndrome nefrítico, avulsión de raíces nerviosas, neuritis, deficiente nutricional, afecciones oculares y corneales, fotofobia ocular, enfermedades
    oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operatoria/quirúrgica, posttoracotomía, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia de simpático reflejo, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, esclerodermia, anemia falciforme, cefaleas por sinusopatía, sinusitis, lesión de médula espinal, espondiloartropatías, distensiones, ictus, otitis externa aguda, tendinitis, cefaleas de tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesión traumática, neuralgia trigeminal, colitis ulcerosa, afecciones urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones víricas y/o cicatrización.
  41. 43.
    El uso de la reivindicación 41, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un medicamento seleccionado entre el grupo que consiste en: AINE, inhibidores de COXIB, antidepresivos, anticonvulsivantes, anticuerpos anti-TNFα y antagonistas de TNFα.
  42. 44.
    El uso de la reivindicación 43, en el que: a) dicho AINE se selecciona entre el grupo que consiste en: piroxicam, ketoprofeno, naproxeno, indometacina e ibuprofeno; b) dicho inhibidor de COXIB se selecciona entre el grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y meloticán; c) dicho antidepresivo se selecciona entre el grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina; d) dicho anticonvulsionante se selecciona entre el grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamotrigina; e) dicho anticuerpo anti-TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: infliximab y adalimumab; y f) dicho antagonista de TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: etanercept, inhibidores de p38 quinasa y proteínas de fusión de receptor de TNF.
  43. 45.
    El uso de la reivindicación 43, en el que dicho dolor es dolor agudo, dolor
    neuropático, dolor inflamatorio agudo o dolor crónico.
  44. 46.
    El uso de la reivindicación 27, que comprende además administrar a dicho paciente al menos un medicamento seleccionado entre el grupo que consiste en:
    a) fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; b) fármacos antiinflamatorios no esteroideos; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1; e) inmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.
  45. 47.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es una enfermedad pulmonar, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    glucocorticoides, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, agonistas de receptor β2-adrenérgico, antagonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos antiIL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de moléculas de adhesión y hormonas del crecimiento.
  46. 48.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es esclerosis múltiple, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado
    entre el grupo que consiste en acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocinas, agentes selectivos de CB2, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, βmetasona, interferón-β, acetato de glatirámero y prednisona.
  47. 49.
    El uso de la reivindicación 46, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.
  48. 50.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis reumatoide.
  49. 51.
    El uso de la reivindicación 50, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide.
  50. 52.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es ictus o lesión por reperfusión cardiaca, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en trombolíticos, antiagregantes plaquetarios, antagonistas, anticoagulantes, tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eptifibatida y heparina.
  51. 53.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es psoriasis, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-α.
  52. 54.
    El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis.
  53. 55.
    Un polimorfo cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
    para su uso como un medicamento.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132445B2 (en) * 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
CA2574326A1 (en) * 2004-07-22 2006-05-18 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Novel form of celecoxib
GB2418427A (en) 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
EP2026770A1 (en) * 2006-06-12 2009-02-25 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either cxcr2 or both cxcr1 and cxcr2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders
WO2009005801A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
WO2009005802A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Schering Corporation Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
US20110009482A1 (en) * 2007-12-04 2011-01-13 Schering Corporation Methods of treating copd
GB2455539B (en) * 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
HUE035751T2 (hu) 2011-09-02 2018-08-28 Novartis Ag Gyulladásgátló szubsztituált ciklobuténdion vegyület kolinsó
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
CN109152780B (zh) 2016-03-11 2021-10-01 阿迪亚生命科学公司 用于治疗结晶性关节病症的cxcr-2抑制剂
BR112020004697A2 (pt) * 2017-09-12 2020-10-27 Ardea Biosciences, Inc. inibidores de cxcr-2 para tratamento de distúrbios
IL275839B2 (en) 2018-01-08 2024-02-01 Chemocentryx Inc Methods for the treatment of generalized abscess psoriasis using a CCR6 or CXCR2 antagonist
EP4686469A1 (en) * 2024-07-31 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of diabetes-associated comorbidities

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5125894A (en) * 1990-03-30 1992-06-30 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
EE9600184A (et) * 1994-06-27 1997-06-16 Cytomed, Inc. Kardiovaskulaar-, inflammatoor- ja immuunhaiguste raviühendid ja -meetodid
US7027859B1 (en) * 1994-09-26 2006-04-11 Alza Corporation Electrotransport delivery device having improved safety and reduced abuse potential
RU2220721C2 (ru) * 1997-12-24 2004-01-10 Санкио Компани, Лимитед Активный агент для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, лечения и/или профилактики связанных с опухолями нарушений и метастаз опухолей у млекопитающих
PL208928B1 (pl) * 2001-04-16 2011-06-30 Pharmacopeia 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
CN101514193B (zh) * 2003-04-18 2012-12-19 默沙东公司 呋喃取代的二氧代环丁烯的合成

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005022986D1 (de) 2010-09-30
HK1091496A1 (en) 2007-01-19
KR100883476B1 (ko) 2009-02-16
CA2554709A1 (en) 2005-08-18
CA2554709C (en) 2011-11-15
MY144657A (en) 2011-10-31
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