ES2297165T3 - Piperazina-benzotiazoles en calidad de agentes para el tratamiento de trastornos isquemicos cerebrales o trastornos del snc. - Google Patents
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Abstract
Derivados de piperazin-benzotiazol según la fórmula I además de sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, además de sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, heteroarilalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, heteroarilalquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C6, heterocicloalquilalquilo C1-C6, carboxialquilo C1-C6, acilo, acilalquilo C1-C6, aciloxi, aciloxialquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo C1-C6, acilamino, acilaminoalquilo C1-C6, ureido, ureidoalquilo C1-C6, amino, aminoalquilo C1-C6, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo C1-C6, sulfonilo, sulfonilalquilo C1-C6, sulfinilo, sulfinilalquilo C1-C6, sulfanilo, sulfanilalquilo C1-C6, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo C1-C6; R1 se selecciona del grupo que comprende o consiste en H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilalquilo C1-C6, arilo o heteroarilo, heteroarilalquilo C1-C6, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2'', -(SO2)R2, con R2 y R2'' seleccionándose independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6; n es un número entero de 0 a 3.
Description
Piperazina-benzotiazoles en
calidad de agentes para el tratamiento de trastornos isquémicos
cerebrales o trastornos de SNC.
La presente invención se refiere a derivados de
piperazin-benzotiazol, especialmente para usar en el
tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos cerebrales o
trastornos del CNS. La presente invención se refiere además a
métodos para su preparación.
Las células de los mamíferos responden a algunos
estímulos extracelulares activando cascadas de señalización que
están mediadas por diversas proteína-quinasas
activadas por mitógeno (MAPK). A pesar de las diferencias en su
respuesta a estímulos previos, las cascadas de MAP quinasa se
organizan de una manera similar, que consiste en MAP quinasa
quinasa quinasas (MAPKKK o MEKK), MAP quinasa quinasas (MAPKK o MKK)
y MAP quinasas (MAPK). Las MAP quinasas son una amplia familia de
quinasas que incluye c-Jun
N-terminal quinasas (JNK), también conocidas como
"proteína-quinasas activadas por estrés"
(SAPK), además de quinasas reguladas por señales extracelulares
(ERK) y p38 MAP quinasas. Cada una de estas tres
sub-familias de MAP quinasas está implicada en al
menos tres rutas diferentes aunque paralelas que comunican la
información desencadenada por estímulos externos. La ruta de
señalización de JNK se activa mediante exposición de células a
estrés medioambiental - tal como toxinas químicas, radiación,
hipoxia y choque osmótico - además de por tratamiento de células con
factores de crecimiento o citoquinas
pro-inflamatorias - tal como factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-\alpha) o
interleuquina-1 beta
(IL-1\beta).
(IL-1\beta).
Dos MAP quinasa quinasas (conocidas como MKK o
MAPKK), es decir, MKK4 (conocida también como JNKK1) Y MKK7,
activan el JNK mediante una fosforilación dual de residuos
específicos de treonina y tirosina localizados dentro del motivo
Thr-Pro-Tyr en el lazo de activación
en la enzima, en respuesta a las citoquinas y señales de estrés.
Incluso más previo a la cascada de señalización, se sabe que MKK4 se
activa a si mismo también mediante un MAP quinasa quinasa quinasa,
MEKK1 a través de la fosforilación de residuos serina y
treonina.
Una vez activado, el JNK enlaza a la región
N-terminal de las dianas del factor de transcripción
y fosforila los dominios de activación transcripcional, dando por
resultado la sobre-regulación de la expresión de
varios productos génicos, que pueden llevar a la apoptosis,
respuestas inflamatorias o procesos oncogénicos (1).
Algunos factores de transcripción conocidos por
ser sustratos de JNK son las proteínas Jun (c-jun,
Jun B y Jun D), los factores de transcripción relacionados ATF2 y
ATFa, factores de transcripción Ets tales como Elk-1
y Sap-1, el supresor tumoral p53 y una proteína de
dominio de muerte celular (DENN).
Se han identificado tres enzimas JNK distintos
como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3, y se han identificado
diez isoformas diferentes de JNK (2). JNK1 y -2 se expresan de
forma ubicua en tejidos humanos, mientras que JNK3 se expresa
selectivamente en el cerebro, corazón y testículos (2). Cada
isoforma enlaza a los sustratos con diferentes afinidades,
sugiriendo, in vivo, una regulación específica por sustrato
de las rutas de señalización mediante las diferentes isoformas de
JNK.
La activación de la ruta JNK se ha documentado
en un número de procesos de enfermedades, proporcionando así una
justificación para reconocer esta ruta para el descubrimiento de
fármacos. Además, las aproximaciones genéticas moleculares han
validado el papel patogénico de esta ruta en diversas
enfermedades.
Por ejemplo, las enfermedades
auto-inmunes e inflamatorias derivan de la
activación inapropiada del sistema inmune. Las células
inmunológicas activadas expresan muchos genes que codifican
moléculas inflamatorias, que incluyen citoquinas, factores de
crecimiento, receptores de la superficie celular, moléculas de
adhesión celular y enzimas degradantes. Muchos de estos genes se
conocen por regularse mediante la ruta de JNK, a través de la
activación de los factores de transcripción c-Jun y
ATF-2.
La inhibición de la activación de JNK en
macrófagos estimulados por lipopolisacáridos en bacterias, modula
efectivamente la producción de la citoquina
pro-inflamatoria clave, TNF\alpha (3).
La inhibición de la activación de JNK disminuye
la activación del factor de transcripción responsable de la
expresión inducible de las metaloproteinasas de matriz (MMP) (4),
que se conocen por ser responsables de la promoción de la erosión
de cartílago y hueso en la artritis reumatoide y de la destrucción
generalizada de tejido en otras enfermedades
auto-inmunes.
La cascada de JNK también se activa en las
células T por estimulación de antígenos y
co-estimulación del receptor CD28 (5) y regula la
producción del promotor IL-2 (6). La activación
inapropiada de linfocitos T inicia y perpetúa muchas enfermedades
auto-inmunes, que incluyen asma, síndrome
inflamatorio del intestino y esclerosis múltiple.
En neuronas vulnerables al daño por la
enfermedad de Alzheimer y en neuronas CA1 de pacientes con hipoxia
aguda (7), la proteína JNK3 se expresa muy bien. Se encontró además
que el gen JNK3 se expresa en las regiones dañadas de los cerebros
de los pacientes de Alzheimer (8). Además, las neuronas de ratones
JNK3 KO se encontró que eran resistentes a la apoptosis neuronal
inducida por ácido caínico, en comparación con las neuronas del
ratón de tipo salvaje.
En base a estos descubrimientos, la ruta de
señalización JNK y especialmente la de JNK2 y JNK3, se piensa que
están implicados en la enfermedad neurodegenerativa conducida por
apoptosis, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, epilepsia y ataques, enfermedad de Huntington, trastornos
del CNS, daños cerebrales traumáticos además de trastornos
isquémicos y ataques sangrantes.
Se han propuesto varias pequeñas moléculas como
moduladores de la ruta de JNK (documentos WO 00/35909; WO 00/35906;
WO 00/3592, WO 00/64872, WO 01/12609, WO 00/75118, WO 01/12621).
El documento WO 01/47920 describe derivados de
benzotiazol como inhibidores de JKN de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
Un problema general en el tratamiento de
trastornos del CNS, por ejemplo, trastornos cerebrales, es el
transporte de los compuestos terapéuticos en el sistema CNS, por
ejemplo, al cerebro. Es bien conocido que el BBB estorba el reparto
de fármacos al CNS.
La Barrera Hematoencefálica (BBB) es una
barrera, hecho de paredes capilares y neuroglia circundante, que
limita los pasos de sustancias entre la sangre y el tejido
cerebral.
La Barrera Hematoencefálica (BBB) mantiene un
entorno homeostático en el sistema nervioso central (CNS). Los
capilares que suministran la sangre al cerebro tienen uniones muy
fuertes que bloquean el paso de la mayoría de moléculas a través de
las membranas endoteliales del capilar. Mientras las membranas
permiten el paso de materiales solubles en lípidos, tales como
heroína y otras drogas psicoactivas, los materiales solubles en
agua tales como glucosa, proteínas y aminoácidos no pasan a través
de la BBB. Existen mecanismos de transporte mediados para
transportar glucosa y aminoácidos esenciales a través de la BBB. Los
mecanismos de transporte activo eliminan moléculas que están en
exceso, tales como potasio, del cerebro. Para una revisión general,
véase Goldstein y Betz, 1986 y Betz et al, 1994 (14; 15).
La presente invención está relacionada con
derivados de piperazin-benzotiazol, especialmente
para usar en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos isquémicos
cerebrales. La presente invención está relacionada además con
métodos para su preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de los diversos restos químicos que hacen a los
compuestos según la invención y que se pretenden aplicar de manera
uniforme en toda la solicitud y reivindicaciones a menos que otra
definición expuesta expresamente proporcione una definición más
amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo
anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por
ejemplo, naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
"Arilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
que incluye bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo
bicíclico o tricíclico condensado. Ejemplos particulares de grupos
heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos.
"Heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo que incluye 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 a 6
átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de
insaturación de alquenilo. Grupos alquenilo preferibles incluyen
etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}-CH=CH_{2}) y similares.
"Arilalquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
que incluye 2-fenilvinilo y similares.
"Heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, que incluye
2-(3-piridinil)vinilo y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6
átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios
de insaturación de alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen
etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y
similares.
"Arilalquinilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo,
que incluye feniletinilo y similares.
"Heteroarilalquinilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, que incluye 2-tieniletinilo y
similares.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un
anillo sencillo (por ejemplo, ciclohexilo) o anillos condensados
múltiples (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilos preferidos
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} según la definición
anterior, en la que hasta 3 átomos de carbono se sustituyen por
heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O, S, NR,
definiéndose R como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilos
preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina y similares.
"Cicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
cicloalquilo, que incluye ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo y
similares.
"Heterocicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heterocicloalquilo, que incluye
2-(1-pirrolidinil)etilo,
4-morfolinilmetilo,
(1-metil-4-piperidinil)metilo
y similares.
"Carboxi" se refiere al grupo
-C(O)OH.
"Carboxialquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente carboxi,
que incluye 2-carboxietilo y similares.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Acilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente acilo,
que incluye 2-acetiletilo y similares.
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Aciloxialquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aciloxi,
que incluyen 2-(acetiloxi)etilo y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}". Grupos alcoxi preferidos
incluyen por medio del ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y
similares.
"Alcoxialquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente alcoxi,
que incluye 2-etoxietilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Alcoxicarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
alcoxicarbonilo, que incluye 2-(benciloxicarbonil)etilo y
similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o
heteroarilo o "arilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}".
"Aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
aminocarbonilo, que incluye 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y
similares.
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' donde cada R, R' es independientemente
hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}" o
"arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Acilaminoalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
acilamino, que incluye 2-(propionilamino)etilo y
similares.
"Ureido" se refiere al grupo
-NRC(O)NR'R'' donde cada R, R', R'' es
independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}", "cicloalquilo" o
"heterocicloalquilo", y donde R' y R'', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un
anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Ureidoalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente ureido,
que incluye 2-(N'-metilureido)etilo y
similares.
"Amino" se refiere al grupo -NRR' donde
cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "cicloalquilo" o
"heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un anillo
heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Aminoalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{5} que tienen un sustituyente amino,
que incluye 2-(1-pirrolidinil)etilo y
similares.
"Amonio" se refiere a un grupo cargado
positivamente -N^{+}RR'R'', donde cada R, R', R'' es
independientemente "alquilo C_{1}-C_{6}" o
"arilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y donde R y R',
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar
opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R en el que R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3}, "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfoniloxialquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C1-C6 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, que
incluyen 2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares.
"Sulfonilo" se refiere al grupo
"-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"arilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}".
"Sulfonilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfonilo, que incluye 2-(metilsulfonil)etilo y
similares.
"Sulfinilo" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en el que R se selecciona de
H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfinilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfinilo, que incluye 2-(metilsulfinil)etilo y
similares.
"Sulfanilo" se refiere a grupos
-S-R donde R incluyen "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}". Grupos sulfanilo preferidos
incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
"Sulfanilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfanilo, que incluye 2-(etilsulfanil)etilo y
similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
-NRSO_{2}-R' donde cada R, R' es
independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Sulfonilaminoalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfonilamino, que incluye 2-(etilsulfonilamino)etilo y
similares.
"Sustituido o no sustituido": A menos que
se obligue otra cosa por la definición del sustituyente individual,
los grupos presentados anteriormente, como grupos "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo", etc., pueden sustituirse opcionalmente con de 1
a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}", "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}", "cicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}", "heterocicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}", "amino", "amonio",
"acilo", "aciloxi", "acilamino",
"aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido",
"arilo", "heteroarilo", "sulfinilo",
"sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno",
"carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y
similares. De manera alternativa, dicha sustitución podría también
comprender situaciones donde sustituyentes vecinos han sufrido
cierre en anillo, especialmente cuando sustituyentes funcionales
vecinos están implicados, formando así, por ejemplo, lactamas,
lactosas, anhídridos cíclicos, aunque además acetales, tioacetales,
aminales formados por cierre en anillo por ejemplo en un esfuerzo
para obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos
identificados posteriormente de fórmulas (I) y (II) que retienen la
actividad biológica deseada. Ejemplos de dichas sales incluyen,
aunque no están restringidas a sales de adición de ácido formados
con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y
similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tannico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico
y ácido galacturónico. Dichos compuestos también pueden
administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables
conocidas por un experto en la técnica, que incluye específicamente
la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR,R',R''^{+}Z^{-};
en el que R, R' y R'' es independientemente hidrógeno, alquilo o
bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro,
-O-alquilo, toluensulfonato, metilsulfonato,
sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato,
acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, tartrato, ascorbato,
cinnamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto que tras la administración al
destinatario, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la
actividad descrita en este documento.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a
los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, es decir,
síntesis que implica materiales de partida y/o reactivos no
racémicos o una síntesis que comprende al menos una etapa
enantioselectiva, por lo cual se da un excedente de un enantiómero
del orden de al menos aproximadamente 52%
ee.
ee.
Dicha fórmula comprende también sus tautómeros,
sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, además de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente
aceptables preferidas de la fórmula (I) son sales de adición de
ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales
de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato
ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato,
citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y
para-toluensulfonato.
Los compuestos según la presente invención son
los de fórmula I.
R en la fórmula (I) se selecciona del grupo que
comprende o consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilalquenilo C_{2}-C_{6}
sustituido o no sustituido, heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquinilo C_{2}-C_{6}
sustituido o no sustituido, heteroarilalquinilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o no
sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, heterocicloalquilalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, carboxialquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, acilo,
acilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, aciloxi, aciloxialquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
acilamino, acilaminoalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, ureido, ureidoalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
sulfonilo, sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, sulfinilo, sulfinilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
sulfanilo, sulfanilalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido.
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consiste en H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, en
particular alquilo C_{1}-C_{3}, como metilo o
etilo o -CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo
sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
-C(O)-OR^{2},
-C(O)-R^{2},
-C(O)-NR^{2}R^{2}',
-(SO_{2})R^{2}, con
R^{2} y R^{2}' seleccionándose
independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido
o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no
sustituido o sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o
sustituido. Preferiblemente R^{1} es H.
n es un número entero de 0 a 3, más preferido es
1.
Según a una realización más preferida, el
derivado de piperazin-benzotiazol según la presente
invención son aquellos en los que R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6},
alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{6}.
Específicamente, R es H, o alquilo C_{1}-C_{3},
en particular un resto metilo o etilo, o alcoxialquilo
C_{1}-C_{6}.
La presente invención comprende además los
tautómeros correspondientes que tienen la siguiente fórmula:
Derivados de
piperazin-benzotiazol específicos según la presente
invención se seleccionan del siguiente grupo:
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-formilpiperazin-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
[2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)benciloxi]-pirimidin-4-il}-
acetonitrilo
acetonitrilo
Ester metílico del ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico
2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida
(2-{4-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrilo
Ester metílico de ácido
[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo
Dimetilamida de ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo
La presente invención incluye además los
isómeros geométricos, las formas activas ópticas, enantiómeros,
diastereómeros de compuestos según la fórmula I, además de sus
racematos y además sales farmacéuticamente aceptables, además de
los derivados de piperazin-benzotiazol
farmacéuticamente activos de fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de las JNK, en particular de JNK3 y pueden usarse por
lo tanto, en el tratamiento de trastornos mediados por las JNK. De
forma sorprendente, los compuestos de la presente invención
muestran una considerable capacidad para cruzar la barrera
hematoencefálica (BBB) y son por lo tanto, particularmente útiles
en el tratamiento de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos
del CNS. Así, un aspecto adicional de la presente invención consiste
en el uso de los derivados de piperazin-benzotiazol
de la presente invención en el tratamiento y/o profilaxis de
trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del CNS.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso de derivados de piperazin-benzotiazol
según la fórmula I o II para la preparación de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos isquémicos
cerebrales o trastornos del CNS.
Aún otro objeto adicional de la presente
invención es un procedimiento para preparar los nuevos derivados de
benzotiazol según las fórmulas I o II. Un acceso sintético general a
los compuestos según la fórmula I se expone en el esquema I.
Esquema
I
Como se ilustra en el esquema I anterior, los
compuestos de partida de la fórmula III se hacen reaccionar con
(pirimidinas (activadas) adecuadamente sustituidas), como
pirimidinas de halógeno, por ejemplo,
2,4-dicloro-pirimidina de fórmula
VI, para proporcionar los compuestos
pirimidino-benzotiazol IV. Preferiblemente, dichas
reacciones se llevan a cabo en presencia de bases adecuadas, por
ejemplo, hidruro sódico, hidruro de potasio y similares, en una
atmósfera inerte anhidra, preferiblemente en un disolvente polar
como DMF, DMA, MeCN o THF, a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente -78ºC a 100ºC.
Los benzotiazoles de fórmula III están o bien
disponibles comercialmente, tal como de Maybridge Chemical Co. Ltd,
o pueden prepararse a partir de compuestos disponibles
comercialmente mediante procedimientos convencionales.
Las pirimidinas halogenadas, por ejemplo,
2-4-dicloropirimidina de fórmula VI,
también están o bien disponibles comercialmente, tal como de
Aldrich, Fluka, Sigma y similares, o pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales.
Para obtener los
piperazin-benzotiazoles finales de fórmula (I), los
compuestos intermedios de fórmula (IV) se hacen reaccionar
preferiblemente con alcoholes adecuados de fórmula (V), como se
ilustra en el esquema II.
Esquema
II
La reacción se realiza preferiblemente en
presencia de disolventes tales como DMF, DMA, NMP, DMSO o ACN, lo
más preferiblemente en DMA o MeCN, en presencia de una base adecuada
tal como tBuOK, CS2CO3 (carbonato de cesio) con o sin CuI, NaH, o
similares, lo más preferiblemente NaH, a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 25 a 120ºC. En un método preferido,
los compuestos de partida se calientan a 25º hasta 100ºC en
disolución de DMA en presencia de NaH.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden
obtenerse mediante una aproximación sintética que se ilustra en el
esquema III. En dicho esquema III, el bloque de construcción de
partida es metil-p-toluato para
preparar un alcohol bencílico. En el caso de un alcohol de fenetilo
o un alcohol de fenilpropilo según la fórmula (V), el
metil-p-toluato puede reemplazarse por los materiales de
partida apropiados, disponibles comercialmente o preparados
mediante métodos convencionales.
Esquema
III
Como se usa en este documento, "tratar" se
refiere a inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad,
trastorno o proceso y/o provocar la reducción, remisión o regresión
de los síntomas de una enfermedad, trastorno o proceso. Los
expertos en la técnica entenderán que pueden usarse diversas
metodologías y ensayos para valorar el desarrollo de una
enfermedad, trastorno o proceso, y de manera similar, diversas
metodologías y ensayos pueden usarse para valorar la reducción,
remisión o regresión de los síntomas de una enfermedad, trastorno o
proceso.
Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos,
los derivados de piperazin-benzotiazol de la
presente invención se administran típicamente en forma de una
composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, están
también por lo tanto dentro del alcance de la presente invención. Un
experto en la técnica es consciente de una gran variedad de dichos
compuestos de transporte, diluyentes o excipientes adecuados para
formular una composición farmacéutica. Además, la presente
invención proporciona compuestos para usar como un medicamento.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado
convencionalmente, puede colocarse en la forma de composiciones
farmacéuticas y sus dosis unitarias de los mismos, y en dicha forma
puede emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas
rellenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes, o cápsulas rellenas con lo mismo, todas para
uso oral, o en forma de disoluciones inyectables estériles para uso
parenteral (que incluye el uso subcutáneo). Dichas composiciones
farmacéuticas y sus formas de dosis unitaria pueden comprender
ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o
principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitaria
pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente
activo que corresponde con el intervalo de dosis diaria prevista a
emplear.
Las composiciones farmacéuticas de estas
invenciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas que
incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intranasal.
Dependiendo de la ruta de reparto prevista, los compuestos se
formulan preferiblemente como composiciones o bien inyectables,
tópicas u orales. Las composiciones para la administración oral
puede tener la forma de disoluciones o suspensiones líquidas a
granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las
composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para
facilitar la dosis exacta. El término "formas de dosificación
unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Formas de dosis
unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas medidas y rellenas
con anterioridad, de las composiciones líquidas, o píldoras,
comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones
sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de
piperazin-benzotiazol es normalmente un compuesto
minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso)
siendo el resto diversos vehículos o transportes y agentes
auxiliares de procesado útiles para formar la forma de dosificación
deseada para formar la forma de dosificación deseada.
Formas líquidas adecuadas para la administración
oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con
tampones, agentes de suspensión o dispersión, colorantes, aromas y
similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo,
cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una
naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina,
goma adragante o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa,
un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel o
almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un
glidante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante
tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como
pipermín, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan
típicamente en soluciones salinas estériles inyectables o soluciones
salinas tamponadas con fosfato, u otros vehículos inyectables
conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, los
derivados de piperazin-benzotiazol de fórmula I en
dichas composiciones son típicamente un componente minoritario,
oscilando frecuentemente entre 0,05 a 10% en peso, siendo el reto el
vehículo inyectable o similares.
Los componentes descritos anteriormente para
composiciones administradas de forma oral o inyectables son
meramente representativos. Materiales adicionales además de
técnicas de procesado y similares se exponen en la Parte 8 de
Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 17ª, 1985, Marck
Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse además en formas de liberación sostenida o a partir
de sistemas de reparto de fármacos de liberación sostenida. Una
descripción de materiales de liberación sostenida representativos
puede encontrarse en los materiales en Remington's Pharmaceutical
Sciences.
En lo siguiente, la presente invención se
ilustrará por medio de algunos ejemplos que no están construidos
para verse como limitantes del alcance de la invención.
Los datos de HPLC, RMN y MS proporcionados en
los ejemplos descritos posteriormente se obtuvieron como sigue:
HPLC: columna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condiciones:
a-MeCN/H_{2}O 0,09% de TFA, 0 a 100% (10 min);
b-MeCN/H_{2}O, 5 a 100% (8 min), parcela máxima
230-400 nm; Espectros de masas:
PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros LC/MS:
Waters ZMD (ES); ^{1}H-RMN: Broker
DPX-300 MHz.
Las purificaciones se obtuvieron como sigue:
Sistema de HPLC preparativo Waters prep LC4000 equipado con columnas
Prep Nova-Pak®HR C186 \mum 60 \ring{A}, 40x30
mm (hasta 100 mg) o 40x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones
se realizaron con un gradiente de MeCN/H_{2}O al 0,09% de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite,
9,2 g, 0,23 moles) en THF seco (200 ml) se añadió en gotas en
atmósfera inerte una disolución de
1,3-benzotiazol-2-il-acetonitrilo
(20 g, 0,15 moles) en THF seco (200 ml). Después de 1 hora 30
minutos agitando a t.r., se añadió en gotas una disolución de
2,4-dicloropirimidina (17,1 g, 0,15 moles) en THF
seco (200 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar en atmósfera
inerte a t.r. hasta la completa desaparición del material de
partida. La reacción se apagó por adición de agua y el THF se
evaporó. Se añadió agua y la suspensión se aciduló ligeramente con
HCl acuoso 1M. El precipitado obtenido se filtró y se lavó
minuciosamente con agua hasta ser neutro, después con hexano para
eliminar el aceite. El sólido en bruto se secó al vacío a 40ºC,
proporcionando 28 g (84%) del compuesto del título como un polvo
marrón claro: pf 246ºC dec.; MS: 286,8 (M+1); HPLC (Condiciones a,
268 nm) 97%, t.r. 5,66 min; ^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
13,25 (br s, 1H, intercambiable), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H),
7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H),
7,39-7,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m,
1H), 6,96 (br d, 1H).
Análisis CHN: C_{13}H_{7}ClN_{4}S:
Calculado: C, 54,19%, H 2,48%, N 19,45%; Encontrado: C 53,35%, H
2,77%, N 17,62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Etapa
1
A una disolución de ácido p-toluico (175
g; 1,28 moles) en metanol (2 L) se añadió en gotas cloruro de
tionilo (612 g, 5,14 moles) bajo agitación a 5ºC. La mezcla se puso
a reflujo toda la noche, después se evaporó el disolvente. El
residuo obtenido se trató con una disolución de NaHCO_{3} acuosa
al 10% (pH \sim 8). El producto se extrajo con acetato de etilo,
se lavó con agua y se secó. El disolvente se eliminó y el producto
en bruto se purificó por cromatografía en columna (pet-éter/acetato
de etilo) para dar metil-p-toluato como un líquido incoloro
(180 g, 93%).
Etapa
2
A una mezcla de metil-p-toluato (180 g,
1,2 moles) y N-bromosuccinimida (235 g, 1,32 moles) en
CCl_{4} (2 L), se añadió en partes peróxido de benzoilo (18 g,
0,1 veces) a 50ºC. La mezcla se puso a reflujo durante 5 h. después
la mezcla se dejó enfriar a 40ºC y el sólido se filtró. El filtrado
se concentró para dar bromuro de
4-metoxicarbonilbencilo (252 g, 91%) como líquido
amarillo claro.
Etapa
3
A una disolución de
N-metilpiperazina (80 g, 0,91 moles) y trietilamina
(232 g, 2,29 moles) en alcohol absoluto (1750 ml) se añadió en
gotas a 0ºC una disolución de bromuro de
4-metoxicarbonilbencilo (252 g, 1,1034 moles) en
alcohol absoluto (250 ml). La mezcla se agitó toda la noche a TR.
Después la mezcla se concentró y el residuo obtenido se llevó en
HCl 1,5N (3 L), después se lavó con dietiléter (3 veces) y acetato
de etilo. La disolución se neutralizó con una disolución acuosa de
NaOH al 10% y se basificó hasta pH = 8 con una disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 10%. El producto se extrajo con CHCl_{3}, se lavó
con agua y salmuera, después se secó en Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó y el producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna CHCl_{3}/MeOH para dar
N-metil(4-metoxicarbonilbencil)piperazina
(150 g, 70%) como un líquido marrón.
Etapa
4
A una mezcla de LAH (36 g, 0,957 moles) en THF
seco (1750 ml) se añadió en gotas a 0ºC en N_{2}, una disolución
de bromuro de N-(4-metoxicarbonilbencilo) (150 g,
0,638 moles) en THF seco (250 ml). La mezcla se agitó toda la noche
a RT en N_{2}, después se apagó con una disolución de NaOH acuosa
al 10%. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo
se llevó a DCM (1 L) y se lavó con agua. El disolvente se evaporó
para dar
N-metil(4-hidroximetilbencil)piperazina
(96 g, 73%) como un líquido amarillo claro.
M^{+}(ES): 221,2
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,26-7,19 (m, 4H), 5,11 (t, J = 5,65 Hz, 1H),
4,45 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H),
3,39-2,20 (m, 8H), 2,12 (s, 3H).
De una manera similar, pueden obtenerse los
siguientes compuestos intermedios.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,27-7,11 (m, 4H), 5,17-5,13 (m,
1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,41 (s, 2H),
2,41-2,21 (m, 8H), 2,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
M^{+}(ES): 307,2
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,27-7,21 (m, 4H), 5,12 (t, J = 5,65 Hz, 1H),
4,46 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,28 (br t, 4H),
2,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Y = 78%, M^{+}(ES): 235,3;
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,26-7,19 (m, 4H), 5,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
4,46 (br d, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,44-2,20 (m, 8H),
2,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Y = 66%, M^{+}(ES): 265;
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,23-7,22 (m, 4H), 5,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
4,45 (br d, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
3,20 (s, 3H), 2,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,48-2,25
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Y = 78%, M^{+}(ES): 297
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 1,68 g,
69,75 mmoles) en DMA seco (80 ml) se añadió una disolución de
(4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol
(compuesto de fórmula V en el esquema 2) (7,68 g, 34,88 mmoles) en
DMA seco (80 ml). La suspensión resultante se agitó 1 h a t.r. en
atmósfera inerte. Una disolución de IV (5 g, 17,44 mmoles) en DMA
(80 ml) se añadió en gotas y la suspensión se agitó a 100ºC en
atmósfera inerte. Después de 4 horas la reacción se enfrió y se
apagó mediante adición de agua. Los disolventes se evaporaron y el
residuo se diluyó en agua (100 ml). Se añadieron 10 mL de EtOAc y
ciclohexano para atrapar el aceite residual del NaH y la disolución
se almacenó a 4ºC durante un día. El precipitado formado se filtró y
se lavó con agua hasta pH neutro, después con ciclohexano, dando
6,17 g de base en bruto.
Se diluyeron 3,5 g de la base en bruto en agua
(125 ml) y se añadieron 1,25 ml de ácido metanosulfónico. La
disolución se liofilizó para dar un sólido
naranja-amarillo que se lavó con ACN y se secó al
vacío a 30ºC para dar 4,99 g (Rendimiento = 66%) del compuesto del
título como un polvo amarillo.
M^{-} (ESI): 469,1; M^{+}(ESI):
471,16; HPLC (Condiciones b, parcela máxima) %, tr. 2,01 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 10,30 (muy
br s, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,82 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H),
7,40-7,35 (m, 1H), 6,88 (br d, 1H), 5,82 (s, 2H),
4,52 (s, 2H), 3,85-3,57 (m, 4H),
3,48-3,26 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,48 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo
2
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo protocolo expuesto en el ejemplo 1 anterior, por lo cual
(4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol
se usa en vez de
(4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol.
R: 42%; M^{-}(ESI) 545,7;
M^{+}(ESI) 547,2; HPLC (Condiciones b, parcela máxima)
99,8%, tr. 2,52 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,95-7,93 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,67-7,64 (m, 2H), 7,56-7,40 (m,
8H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,75 (br d, 1H), 5,73 (s,
2H), 4,45-4,15 (m, 4H), 3,60-3,30
(m, 4H), 3,25, 2,90 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo protocolo expuesto en el ejemplo 1 anterior, por lo que
{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}metanol
se usa en vez de
(4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol.
R = 83%, M^{+}(ES): 485,18; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 97,8%, tr. 2,06 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 7,95 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (br d, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,24
(m, 1H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,32 (s, 2H),
4,42-4,23 (m, 2H), 3,76-3,38 (m,
4H), 3,32-2,89 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo protocolo expuesto en el ejemplo 1 anterior, por lo cual
(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)metanol
se usa en vez de
(4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-meta-
nol.
nol.
R = 33%, M^{+}(ES); 515,06; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 99,5%, tr. 2,10 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 7,93 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (br d, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23
(m, 1H), 6,70 (br d, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,10 (s, 2H),
3,63-3,60 (m, 2H), 3,50-2,90 (m,
13H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se obtuvo realizando el
mismo protocolo expuesto en el ejemplo 1 anterior, por lo cual
4-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metanol
se usa en vez de
(4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil-fenil)-metano.
Así, se obtiene una base en bruto protegida por Boc.
La base en bruto protegida por Boc se disolvió
en una mezcla de DCM/TFA (9:1) y se agitó 2 horas a t.r. El DCM se
evaporó a t.r. El residuo se trituró en éter, después se filtró y se
secó al vacío a t.r. TN (toda la noche). Después de la purificación
mediante HPLC preparativo, las fracciones puras se reunieron y
liofilizaron dando 3,03 g (34%) del compuesto del título como un
polvo amarillo.
R = 34%, M^{-}(ES) 455,2;
M^{+}(ES) 457,4; HPLC (Condiciones b, parcela máxima)
99,7%; tr. 1,98 min;
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 9,00 (br s,
1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (br d, 1H), 7,74 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H),
5,71 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,32-3,18 (m, 4H),
3,13-2,92 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo
6
La base en bruto desprotegida de Boc obtenida en
el ejemplo 3 (0,6 g, 1,31 mmoles) se suspendió en 15 ml de formiato
de metilo en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se agitó a
40ºC durante 15 días, después se enfrió a t.r. El precipitado
formado se filtró, después se lavó con agua y el producto en bruto
se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones puras se reunieron
y liofilizaron dando 0,26 g del compuesto del título como un polvo
amarillo.
R = 28%, M^{-}(ES) 483,3;
M^{+}(ES) 485,5; HPLC (Condiciones b, parcela máxima)
99,7%, tr. 2,18 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 9,95 (br s,
1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,96-7,84 (muy br d, 1H), 7,73 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H),
4,36 (s, 2H), 4,05-2,80 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una disolución de DMA (40 ml) de producto en
bruto desprotegido de Boc (2,9 g, 3,65 mmoles) obtenido en el
ejemplo 5, se añadió amberlist A21 (0,7 g, 3,76 mmoles) y la
disolución se agitó a t.r. durante 20 min. La resina se filtró y al
filtrado se añadió una disolución de Boc-Glicina
(0,74 g, 4 mmoles), HOBt (0,73 g, 5,47 mmoles), EDC (1,05 g, 5,47
mmoles) y DIPEA (1,9 g, 14,6 mmoles) en DMA (30 ml). La disolución
resultante se agitó toda la noche a t.r. Después de la evaporación
del disolvente a presión reducida, el residuo obtenido se suspendió
en una mezcla de MeOH y EtOAc y se dejó toda la noche a 4ºC. El
precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío a 40ºC,
dando 1,04 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
R = 10%, M^{+}(ES): 514,06; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 99,9%, tr. 2,00 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
8,13-8,02 (m, 2H), 7,94-7,91 (m,
2H), 7,73 (br d, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,74 (br d, 1H), 5,74 (s, 2H),
4,34 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,73-3,10 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una disolución de DMA (6 ml) de producto en
bruto desprotegido de Boc (0,3 g, 0,66 mmoles) obtenido en el
ejemplo 5, se añadió trietilamina (0,09 ml, 0,66 mmoles) y cloruro
de acetilo (0,09 ml, 1,31 mmoles) y la disolución se agitó 5
minutos a t.r. La mezcla de reacción se concentró hasta casi
sequedad y el residuo obtenido se purificó por HPLC preparativo.
Las fracciones pura se reunieron y liofilizaron dando 0,1 g (21%)
del compuesto del título como un polvo amarillo.
M^{-}(ES) 496,9; M^{+}(ES)
499,1; HPLC (Condiciones b, parcela máxima) 99%, tr. 2,19 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 10,05 (br
s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93-7,84
(muy br d, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J
= 8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,45-7,39 (m, 1H), 7,29-7,24 (m,
1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,36 (s, 2H),
4,02-3,87 (m, 1H), 3,42-2,75 (m,
7H), 2,01 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A una disolución de DMA (12 ml) de producto en
bruto desprotegido de Boc (0,5 g, 0,63 mmoles) obtenido en el
ejemplo 5, se añadió amberlist A21 (1,12 g, 5,35 mmoles) y cloruro
de dimetilcarbamoilo (0,12 ml, 1,31 mmoles) y la disolución se
agitó a 0ºC durante 1 h. Como no se formó producto, la disolución se
calentó hasta r.t. durante 12 días para obtener una completa
desaparición del material de partida. La amberlist se filtró y se
añadió agua al filtrado. Como no se formó precipitado, los
disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se diluyó
en agua y se liofilizó. El residuo obtenido se purificó por HPLC
preparativo. Las fracciones puras se reunieron y liofilizaron dando
85 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
R = 18%, M^{+}(ES): 528,09; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 98,9%, tr. 2,32 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 9,82 (muy
br s, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,73 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H),
4,37 (s, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H),
3,32-3,18 (m, 2H), 3,11-2,90 (m,
4H), 2,74 (s, 6H).
De manera similar puede obtenerse el siguiente
compuesto.
R = 32%, M^{+}(ES): 514,85; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 99%, tr. 2,36 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,94-7,91 (m, 2H), 7,73 (br d, 1H), 7,66 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,46-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m,
2H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),
4,13-3,92 (m, 2H), 3,63 (s, 3H),
3,60-2,94 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una disolución en DMA (10 ml) de producto en
bruto desprotegido de Boc (0,5 g, 0,63 mmoles) obtenido en el
ejemplo 5, se añadió amberlist A21 (0,7 g, 3,76 mmoles) y la
disolución se agitó a t.r. durante 20 minutos. La resina se filtró
y al filtrado se añadió
3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol y
carbonato de potasio. La suspensión resultante se agitó a t.r.
durante 48 h. La desaparición completa del material de partida se
alcanzó después de 3 días agitando a t.r. y la adición de 2,4 Eq de
3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol.
Después de la filtración y eliminación del disolvente a presión
reducida, el residuo obtenido se purificó por HPLC preparativo. Las
fracciones puras se reunieron y liofilizaron dando 110 mg del
compuesto del título como un sólido amarillo.
R = 20%, M^{+}(ES): 538,94; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 97%, tr. 2,31 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 9,62 (s,
1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27-7,22
(m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),
3,34-3,17 (m, 2H), 3,12-2,88 (m,
4H), 2,58-2,41 (m, 2H).
De una forma similar pueden obtenerse los
siguientes compuestos.
R = 22%, M^{+}(ES): 500,92; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 99,3%, tr. 2,03 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 7,93 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (muy br d, 1H), 7,74 (br d, 1H), 7,58
(br d, 2H), 7,43-7,36 (m, 3H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,71 (br d, 1H), 5,69 (s, 2H),
4,20-3,60 (m, 4H), 3,70-3,67 (m,
2H), 3,52-3,34 (m, 2H), 3,20-2,92
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
R = 14%, M^{+}(ES): 528,85; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 98%, tr. 2,38 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta
7,94-7,91 (m, 2H), 7,73 (br d, 1H), 7,65 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m,
2H), 6,71 (br d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,62 (s, 3H),
3,49-3,36 (m, 2H), 3,30-3,15 (m,
2H), 3,10-2,85 (m, 4H),
2,73-2-54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
R = 16%, M^{+}(ES): 513,95; HPLC
(Condiciones b, parcela máxima) 93%, tr. 2,08 min.
^{1}HRMN (DMSO-d6) \delta 7,93 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (br d, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 (br d, 2H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m,
1H), 6,72 (br d, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30-2,65 (m,
12H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
11
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas según la presente
invención que no se restringen a ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
I
Un compuesto de
piperazin-benzotiazol de fórmula I se mezcla como un
polvo seco con un ligante en gelatina seca en una relación de peso
aproximada 1:2. Una cantidad minoritaria de estearato de magnesio se
añade como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de
240-270 mg (80-90 mg de compuesto
activo de piperazin-benzotiazol por comprimido) en
una prensa de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un compuesto de
piperazin-benzotiazol de fórmula I se mezcla como un
polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso
aproximada de 1:1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125
mg de compuesto activo de piperazin-benzotiazol por
cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Un compuesto de
piperazin-benzotiazol de fórmula I (1250 mg),
sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a
través de una criba de EE.UU. de malla núm. 10, y después se mezcla
con una disolución preparada previamente de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en
agua. Benzoato sódico (10 mg), aroma y color, se diluyen con agua y
se añaden con agitación. Se añade después suficiente agua para
producir un volumen total de 5 mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Un compuesto de
piperazin-benzotiazol de fórmula I se mezcla como un
polvo seco con un ligante en gelatina seca en una relación de peso
aproximada de 1:2. Una cantidad minoritaria de estearato de magnesio
se añade como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de
450-900 mg (150-300 mg de compuesto
activo de piperazin-benzotiazol) en una prensa de
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Un compuesto de
piperazin-benzotiazol de fórmula I se disuelve en
una solución salina estéril tamponada inyectable en medio acuoso a
una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Los compuestos de la presente invención pueden
someterse a los siguientes ensayos:
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de JNK, en particular de JNK2 y 3. La fosforilación de
c-jun por JNK2 o JNK3 puede determinarse por
monitorización de la incorporación de ^{33}P en
c-jun siguiendo el protocolo posterior. La actividad
inhibidora de los compuestos según la fórmula I, hacia la
fosforilación de c-jun a través de JNK, se determina
calculando la actividad de fosforilación en presencia o ausencia de
compuestos según la fórmula I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de JNK3 y/o -2 se realizan en placas
MTT de 96 pocillos: incubación de 0,5 \mug de
GST-JNK3 o GST-JNK2
pre-activado, recombinante con 1 \mug de
GST-c-Jun biotinilado, recombinante
y ^{33}\gamma-ATP (2 nCi/\mul) 2 \muM, en
presencia o ausencia de compuestos según la fórmula I y en un
volumen de reacción de 50 \mul que contiene
Tris-HCl 50 mM, pH 8,0; MgCl_{2} 10 mM;
Ditiotreitol 1 mM, y NaVO_{4} 100 \muM. La incubación se lleva
a cabo durante 120 min. a T.R. y se para con la adición de 200
\mul de una disolución que contiene 250 \mug de gotas de SPA
recubiertas de Estreptavidina (Amersham, Inc)*, EDTA 5 mM, Triton
X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, en tampón de solución
salina de fosfato.
Después de la incubación durante 60 minutos a
TR, las gotas se sedimentan por centrifugación a 1500 x g durante 5
minutos, se resuspenden en 200 \mul de PBS que contiene EDTA 5 mM,
Triton X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, y la
radioactividad se mide en un contador \beta de centelleo, después
de la sedimentación de las gotas como se describe
anteriormente.
Los compuestos probados según la fórmula I
muestran una inhibición (IC_{50}) con respecto a JNK3 de menos
que 10 \muM, preferiblemente menos que 1 \muM y lo más preferido
menos que 0,25 \muM.
La capacidad de los inhibidores de JNK descritos
en la fórmula I para proteger la muerte celular durante un suceso
de ataque súbito puede calcularse usando el siguiente protocolo:
La oclusión carótida bilateral del jerbo es un
modelo animal bien descrito del ataque isquémico agudo e implica
técnicas quirúrgicas relativamente sencillas.
La degeneración neuronal en el hipocampo
progresa durante varios días y se refiere a menudo como "muerte
neuronal retrasada". Además, la neurodegeneración observada
histológicamente se cuantifica obvia y fácilmente (11). Además, la
histopatología vista en el jerbo es similar a la observada en la
región CA1 del hipocampo del cerebro humano después de un paro
cardíaco. Las observaciones del comportamiento, tales como pruebas
de memoria, podrían incluso realizarse en el caso de los jerbos.
Este tipo de pruebas para la apreciación del grado de recuperación
no son fácilmente manejables en otros modelos tales como en ratas
cuyas
\hbox{capacidades de aprendizaje son mucho más pobres
(12).}
El efecto neuroprotector según la fórmula I para
proteger puede calcularse usando el modelo de isquemia global del
jerbo y dicho protocolo:
* Cirugía
- -
- Anestesia con isoflurano (0,5-4%)
- -
- Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) se liberan de tejido.
- -
- Oclusión de las arterias usando micrograpas Bulldog durante 5 minutos.
- -
- Eliminación de las grapas (reperfusión)
- -
- Estabulación de los animales bajo una lámpara de calor hasta despertar.
- -
- Estabulación de los animales en el animalario en cajas individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
* Sacrificio de los animales
- -
- 7 días después de la isquemia (decapitación o sobredosis de pentobarbital)
- -
- Muestreo del cerebro
\vskip1.000000\baselineskip
* Parámetros histológicos
- -
- Congelación del cerebro en isopentano (-20ºC)
- -
- Laminado del hipocampo usando un crio-micrótomo (20 \mum).
- -
- Tintado con método de violeta de cresilo
- -
- Evaluación de las lesiones (en los subcampos CA1/CA2 de hipocampo) mediante una puntuación de Gerhard & Boast modificada (13).
- -
- Administración (ip) del compuesto según la fórmula I o el vehículo; 15 minutos, 24 horas y 48 horas después de la reperfusión (5-10 minutos después de la recuperación de la anestesia).
- -
- Protocolo estándar
Se emplea un total de 40 animales; dichos
animales se dividen en 5 grupos de 8 animales:
- Grupo A: control (solución salina)
- Grupos B-D: el compuesto de prueba se administra en 3 dosis diferentes (10 mg/kg; 20 mg/kg, 40 mg/kg);
- Grupo E: compuesto de referencia (ácido orótico 3x300 mg/kg, ip).
Para el compuesto de prueba expuesto en el
Ejemplo 1 (es decir,
1,3-benzotiazol-2-il-[2-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo)
usado en el ensayo descrito anteriormente a una concentración de 40
mg por kg, se determinó una inhibición de muerte cerebral de
aproximadamente 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos
isquémicos cerebrales o trastornos del CNS. De forma específica,
los compuestos de la presente invención muestran una buena capacidad
para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB). La capacidad de paso
de BBB de los compuestos según las fórmulas I o II puede calcularse
usando el protocolo posterior. El objetivo de este ensayo es
cuantificar la cantidad de los compuestos de prueba según las
fórmulas I o II en el cerebro de ratas después de la administración
i.v.
Seis ratas Sprague Dawley macho
Crl:CD(SD)Br (aproximadamente 8 semanas de edad y
teniendo un peso de aproximadamente 300 g) se dividieron en los
siguientes 3 grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
1
2 animales para administración i.v. (10 mg/kg de
compuestos de prueba de fórmula I en NaCl al 0,9% para inyección).
El compuesto de prueba se administra en una única dosis (régimen de
dosificación). El muestreo se realiza a 0,25 h después del
sacrificio.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
2
2 animales para administración i.v. (10 mg/kg de
compuesto de prueba de fórmula I en NaCl al 0,9% para inyección).
El compuesto de prueba se administra en una única dosis (régimen de
dosificación). El muestreo se realiza a 0,5 h después del
sacrificio.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
3
2 animales para administración i.v. (10 mg/kg de
compuesto de prueba de fórmula I en NaCl al 0,9% para inyección).
El compuesto de prueba se administra en una única dosis (régimen de
dosificación). El muestreo se realiza a 1 h después del
sacrificio.
En cada tiempo de muerte programada, los
animales del grupo correspondiente se anestesian profundamente con
dietiléter. La sangre para las correspondientes muestras de sangre
se recoge en tubos heparinizados y se centrifuga para eliminar las
células sanguíneas, proporcionando así plasma. Las muestras de
plasma obtenidas a cada tiempo de muestreo (es decir, a t = 0,25 h,
0,5 h, 1 h) de las ratas de cada grupo después de la administración
del compuesto de la fórmula (I) se acumulan para obtener 1 muestra
acumulada por tiempo de muestreo por grupo. Las ratas se sacrifican
entonces mediante desangramiento.
Para el muestreo de cerebro, se elimina el
cerebro total (cerebro y cerebelo) de los animales sacrificados. El
cerebro de dos animales por tiempo de muestreo (es decir, a t = 0,25
h, 0,5 h, 1 h después de la administración) se acumulan para
obtener una muestra acumulada por tiempo de muestreo. Cada muestra
acumulada se homogeneiza en una mezcla de disolventes
(acetonitrilo/metanol/sulfóxido de dimetilo, 50:48:2 en volumen), se
centrifuga y el sobrenadante se analiza para el compuesto de
prueba.
Las concentraciones en las muestras de plasma y
homogeneizados de cerebro se cuantifican según un método analítico
HPLC-MS/MS, desarrollado adecuadamente para el
compuesto.
El compuesto de prueba usado en este ensayo es
el expuesto en el Ejemplo 1 (es decir,
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo.
Las concentraciones del compuesto de prueba en
muestras de plasma y homogeneizado de cerebro analizadas por
HPLC-MS/MS se ilustran en la Tabla 1 posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por la Tabla 1, puede verse un considerable y
sostenido paso del compuesto de prueba en el cerebro.
\vskip1.000000\baselineskip
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16. WO 01/47920.
Claims (10)
1. Derivados de
piperazin-benzotiazol según la fórmula I
además de sus tautómeros, sus
isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, además de sus
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R se selecciona del grupo que comprende o
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilalquenilo
C_{2}-C_{6}, heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, arilalquinilo
C_{2}-C_{6}, heteroarilalquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo,
cicloalquilalquilo C_{1}-C_{6},
heterocicloalquilalquilo C_{1}-C_{6},
carboxialquilo C_{1}-C_{6}, acilo, acilalquilo
C_{1}-C_{6}, aciloxi, aciloxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6},
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, acilamino, acilaminoalquilo
C_{1}-C_{6}, ureido, ureidoalquilo
C_{1}-C_{6}, amino, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo
C_{1}-C_{6}, sulfonilo, sulfonilalquilo
C_{1}-C_{6}, sulfinilo, sulfinilalquilo
C_{1}-C_{6}, sulfanilo, sulfanilalquilo
C_{1}-C_{6}, sulfonilamino,
sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consiste en H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR^{2},
-C(O)-R^{2},
-C(O)-NR^{2}R^{2}',
-(SO_{2})R^{2}, con R^{2} y R^{2}' seleccionándose
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, heteroarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6};
n es un número entero de 0 a 3.
2. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según la reivindicación 1, en
el que R^{1} es hidrógeno.
3. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según las reivindicaciones 1 o
2, en el que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo C_{1}-C_{6},
alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, aciloxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{6}.
4. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según la reivindicación 3, en
el que R es H o alquilo C_{1}-C_{3} o
alcoxialquilo C_{1}-C_{6}.
5. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según la reivindicación 3, en
el que R es un metilo o etilo.
6. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
7. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo siguiente:
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2({4-[(4-bencil-piperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2({4-[(4-formilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
[2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-
acetonitrilo
acetonitrilo
Ester metílico del ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico.
2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida
(2-{4-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrilo
Ester metílico de ácido
[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo
Dimetilamida de ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo
(3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo.
8. Un derivado de
piperazin-benzotiazol según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para usar como un medicamento.
9. El uso de derivados de
piperazin-benzotiazol según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos isquémicos cerebrales o trastornos del
CNS.
10. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de piperazin-benzotiazol según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la siguiente
etapa:
en la que R, R^{1} y n son como
se describen
anteriormente.
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