ES2369542T3 - Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. - Google Patents

Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa. Download PDF

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ES2369542T3 ES03772186T ES03772186T ES2369542T3 ES 2369542 T3 ES2369542 T3 ES 2369542T3 ES 03772186 T ES03772186 T ES 03772186T ES 03772186 T ES03772186 T ES 03772186T ES 2369542 T3 ES2369542 T3 ES 2369542T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula Ia: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismodonde, L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana; -A- es una unidad de extensor; a es 1; cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido; -Y- es una unidad de separador; w es un número entero de 2 a 12; y es 1 ó 2; p varía de 1 a 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula **(Ver fórmula)** donde, de forma independiente en cada lugar:R2 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo, o R4 y R5 juntos tienen la fórmula -(CRaRb)n-, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo); R9 selecciona de -hidrógeno y -C1-C8 alquilo; R10 se selecciona de **(Ver fórmula)** Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-; R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O); cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo; R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -NH(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-8 alquil-(C3-C8 heterociclo); y cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo;

Description

Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a conjugados de fármaco-enlazador-ligando y a compuestos de fármaco-enlazador, para composiciones que comprenden un conjugado de fármaco-enlace-ligando o un compuesto de fármaco-enlazador, y al uso de los mismos para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Antecedentes de la invención
Se han aislado varios compuestos peptídicos cortos de fuentes naturales y se ha descubierto que éstos poseen actividad biológica. También se han preparado análogos de estos compuestos y se descubrió que algunos tenían actividad biológica. Por ejemplo, la auristatina E (patente US 5.635.483 de Pettit et al.) es un análogo sintético del producto marino natural dolastatina 10, un agente que inhibe la polimerización de la tubulina uniéndose al mismo sitio en la tubulina que el fármaco contra el cáncer vincristina ((G. R. Pettit, Prog. Chem. Org. Nat. Prod, 70: 1-79 (1997)). La dolastatina 10, la auristatina PE y la auristatina E son péptidos lineales que tienen cuatro aminoácidos, de los cuales tres son exclusivos de la clase dolastatina de los compuestos. Tanto la dolastatina 10 como la auristatina PE están siendo utilizadas en ensayos clínicos en humanos para tratar el cáncer. Las diferencias estructurales entre la dolastatina 10 y la auristatina E residen en el residuo terminal C, en el que el grupo tiazolfeniletilamino de la dolastatina 10 se sustituye por una unidad de norefedrina en la auristatina E.
Las siguientes referencias describen compuestos de dolastatina y auristatina y sus análogos, y su uso para tratar el cáncer:
Publicación Internacional nº WO 96/33212 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Publicación Internacional nº WO 96/14856 A1 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695757 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695758 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695759 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación Internacional nº WO 95/09864 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Publicación Internacional nº WO 93/03054 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Patente US 6.323.315 B1 a nombre de Pettit et al.;
G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 13(4): 2.43-277 (1998);
G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 10(7): 529-544 (1995); y
K. Miyazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 43(10): 1706-18 (1995).
\vskip1.000000\baselineskip
La publicación internacional Nº WO 02/43661 a nombre de Seattle Genetics, Inc describe métodos y composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, que comprende la administración de proteínas que se caracterizan por su capacidad para unirse a la CD30, o competir con los anticuerpos monoclonales AC10 o HeFi-1 para unirse a la CD30, y ejercer un efecto citostático o citotóxico sobre las células en la enfermedad de Hodgkin.
A pesar de los datos in vitro de los compuestos de la clase de la dolastatina y sus análogos, los importantes efectos tóxicos generales en las dosis necesarias para lograr un efecto terapéutico comprometen su eficacia en estudios clínicos. En consecuencia, existe una clara demanda en la técnica de derivados de dolastatina que tengan una toxicidad significativamente menor pero una eficacia terapéutica útil, en comparación con las terapias con fármacos de dolastatina actuales.
El enunciado de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no quiere decir que se admita que la referencia constituya la técnica anterior a esta solicitud.
\newpage
3. Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula general Ia:
1
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido,
donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
2
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -hidrógeno y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -hidrógeno, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -hidrógeno, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquilo-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo, o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
3
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); y
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende compuestos de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el número promedio de unidades de A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D por ligando en la composición representada por la variable p, y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención o una composición de la invención para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula
4
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} es -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8})heterociclo, donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -hidrógeno y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2} -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es A'_{a}-W_{w}-Y_{y}-
donde cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador autoinmolador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
-A' se selecciona de
\hskip2cm
5 
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6
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
a es 1;
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8}) alquil-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula general Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
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8 
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 2, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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9 
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10 
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X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-, donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es 0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14}), -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo; y
\newpage
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8}. También se describen compuestos de fórmula general Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
cada n es independientemente 0 ó 1;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
cada -D- es independientemente:
(a) un fármaco de la fórmula:
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12 
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o
R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5} se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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13 
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X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-, donde X está unido a -C(O)- cuando y es 1 ó 2, o X se une a -CH_{2}- cuando n
es 0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-; o
\newpage
(b) una unidad de fármaco de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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15 
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Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y, -C_{1}-C_{8} alquil-(-C_{3}-C_{8} heterociclo); y cada R^{14} es independientemente -H, o -C_{1}-C_{8} alquilo;
Un compuesto de la fórmula Ia, la fórmula Ib, la fórmula le o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (un conjugado de "fármaco-enlace-ligando") es útil para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un animal.
También se describen los compuestos de la fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
17
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIb:
18
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar;
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-; y
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
19
1900
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -OC (O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIc:
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20 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterocilo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterocilo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5} se selecciona de -H y metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterocilo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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22 
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IId:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIe:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterocilo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterocilo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es-O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
\newpage
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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27 
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIf:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están
unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es-O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la fórmula IIg:
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30 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que, independientemente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
\newpage
-A' se selecciona de
31
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIh:
32
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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33
330
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula
34
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12; y es 0, 1 ó 2; y;
-A' se selecciona de
35
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquil)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-
arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
Un compuesto de la fórmula IIa-i o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (un compuesto de "fármaco-enlazador") es útil para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un animal o sirve como intermediario para la síntesis de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen métodos para eliminar o inhibir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para eliminar o inhibir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para eliminar o inhibir la replicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para eliminar o inhibir la replicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar una enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar una enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para tratar una enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para tratar una enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir el cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir el cáncer, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir la multiplicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir la multiplicación de una célula que exprese un anticuerpo autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir una enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir una enfermedad autoinmune, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describen métodos para prevenir una enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fármaco-enlazador.
También se describen métodos para prevenir una enfermedad infecciosa, que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
También se describe un compuesto de fármaco-enlazador que puede ser utilizado como producto intermedio para la síntesis de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
La presente invención se puede entender con más detalle con referencia a la siguiente descripción detallada, las figuras y los ejemplos ilustrativos, que están destinados a ilustrar las realizaciones de la invención.
4. Descripción breve de los dibujos
Fig. 1 muestra la citotoxicidad del compuesto 49 y del compuesto 53 contra la línea celular H3396. La línea -D- representa el compuesto 49 y la línea -o- representa el compuesto 53.
Fig. 2 muestra la citotoxicidad de los compuestos 64, 65, 68 y 69 contra la línea celular H3396. La línea -\blacklozenge- representa el compuesto 64, la línea -\sqbullet- representa el compuesto 65, la línea -A- representa el compuesto 68, y la línea -X- representa el compuesto 69.
Fig. 3 muestra la citotoxicidad de los compuestos 64, 65, 68 y 69 contra la línea celular HCT-116. La línea -\blacklozenge- representa el compuesto 64, la línea -\sqbullet- representa el compuesto 65, la línea -\blacktriangle- representa el compuesto 68, y la línea -X- representa el compuesto 69.
Fig. 4 muestra la citotoxicidad de los compuestos 66 y 68 contra la línea celular H3396. La línea -\Box- representa el compuesto 66 y la línea -*- representa el compuesto 68.
Fig. 5 muestra la citotoxicidad de los compuestos 66, 68 y 69 contra la línea celular colorrectal humana Karpas. La línea -\blacklozenge- representa el compuesto 66, la línea -\blacktriangle- representa el compuesto 68 y la línea -X- representa el compuesto 69.
Fig. 6 muestra la citotoxicidad de los compuestos 66 y 67 contra la línea celular H3396 en función de la duración de exposición.
Las células se expusieron a los conjugados durante todo el tiempo que duró el ensayo, sin lavar (96 horas), o fueron expuestas a los conjugados durante 2 horas, lavadas y luego incubadas durante otras 94 horas. Al final del período de 96 horas, las células fueron pulsadas con azul Alamar para determinar la viabilidad celular. La línea -0- representa el compuesto 66 con una exposición de 2 h, la línea representa el compuesto 67 con una exposición de 2 h, la línea -\bullet- representa el compuesto 66 con una exposición de 96 h, y la línea - - representa el compuesto 67 con una exposición de 96 h.
Fig. 7 muestra el efecto de los compuestos 66-69 en el crecimiento de tumores en un aloinjerto de adenocarcinoma pulmonar humano L2987, que se implantaron en ratones calvos. La línea -X- representa el tumor sin tratar, la línea -\ding{116}- representa el compuesto 66, la línea -\blacklozenge- representa el compuesto 68, la línea -V- representa el compuesto 67 y la línea -0- representa el compuesto 69.
Fig. 8 muestra los efectos de los compuestos 66-69 en el crecimiento de tumores en un aloinjerto de linfoma de células grandes anaplásico humano que se implantaron en ratones calvos. La línea -X- representa el tumor sin tratar, la línea -A- representa el compuesto 67, la línea -\bullet- representa el compuesto 69, la línea -\triangle- representa el compuesto 66 y la línea -o- representa el compuesto 68.
5. Descripción detallada de la invención 5.1 Definiciones
Los ejemplos de un "animal" incluye, aunque no exclusivamente, humano, rata, ratón, cobaya, mono, cerdo, cabra, vaca, caballo, perro, gato, pájaro y aves de corral. "Arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico. Ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no exclusivamente, fenilo, naftilo y antracenilo. Un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico puede ser sustituido o no sustituido con uno o más grupos, incluyendo, aunque no exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R' -C(O)OR', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de-C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
El término "C_{1}-C_{8} alquilo", como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos "C_{1}-C_{8} alquilo" representativos incluyen, aunque no exclusivamente, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, - n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; mientras que los C_{1}-C_{8} alquilos incluyen, aunque no exclusivamente, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, los C_{1}-C_{8} alquilos incluyen, aunque no exclusivamente, -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1 -butinilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,3,4-trimetilpentilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, e isooctilo. Un grupo C_{1}-C_{8} alquilo puede ser sustituido o no sustituido con uno o más grupos, incluyendo, aunque no exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2}, -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8} carbociclo" es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros carbocíclicos no aromático saturado o insaturado. Los C_{3}-C_{8} carbociclos representativos incluyen, aunque no exclusivamente, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexilo, -ciclohexenilo, -1,3-ciclohexadienilo, -1,4-ciclohexadienilo, -cicloheptilo, -1,3-cicloheptadienilo, -1,3,5-cicloheptatrienilo, -ciclooctilo y -cilooctadienilo. Un grupo C_{3}-C_{8} carbociclo puede ser sustituido o no sustituido con uno o más grupos, incluyendo, aunque no exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)0R', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2} -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8} carbociclo" se refiere a un grupo C_{3}-C_{8} carbociclo definido arriba donde uno de los átomos de hidrógeno de los grupos carbociclo es sustituido con un enlace.
Un "C_{1}-C_{10} alquileno" es un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal de la fórmula -(CH_{2})_{1-10}- Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{10} alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, ocitileno, nonileno y decaleno.
Un "arileno" es un grupo arilo que tiene dos enlaces covalentes y pueden estar en las configuraciones orto, meta, o para como se muestra en las siguientes estructuras:
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en el que el grupo fenilo puede ser sustituido o no sustituido con hasta cuatro grupos, incluyendo, aunque no exclusivamente, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2} -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8} heterociclo" se refiere a un anillo aromático o no aromático C_{3}-C_{8} carbociclo en el que de uno a cuatro de los átomos de carbono son independientemente sustituidos con un heteroátomo del grupo formado por O, S y N. Los ejemplos representativos de un C_{3}-C_{8} heterociclo incluyen, benzofuranilo, benzotiofeno, indolilo, benzopirazolilo, cumarinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, piridinilo, piridonilo, pirazinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Un grupo C_{3}-C_{8} heterociclo puede ser sustituido o no sustituido con hasta siete grupos, incluyendo, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2} -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
Un "C_{3}-C_{8} heterociclo" se refiere a un grupo C_{3}-C_{8} heterociclo definido arriba donde uno de los átomos de hidrógeno de los grupos heterociclo es sustituido con un enlace. Un grupo C_{3}-C_{8} heterociclo puede ser sustituido o no sustituido con hasta seis grupos, incluyendo, -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR', -C(O)N(R')_{2} -NHC(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)R', -OH, halógeno, -N_{3}, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2} y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de-C_{1}-C_{8} alquilo y arilo.
Un "compuesto de la invención" es un compuesto de fármaco-enlazador o un conjugado de fármaco-enlazador-ligando.
En una forma de realización, los compuestos de la invención están en forma aislada o purificada. Como se usa aquí, "aislado", significa separado de los demás componentes de (a) una fuente natural, tal como una célula vegetal o animal o cultivo celular, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Como se usa aquí, "purificado" significa que cuando se aísla, el aislamiento contiene al menos el 95%, preferentemente al menos 98%, de un compuesto de la invención en peso del producto aislado.
Los ejemplos de un "grupo protector hidroxilo" incluyen, éter metoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter tetrahidropiranílico, éter bencílico, éter p-metoxibencílico, éter trimetilsilílico, éter triisopropilsilílico, éter t-butildimetilsilílico, éter trifenilmetilsilílico, éster de acetato, ésteres de acetato sustituidos, pivaloato, benzoato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
"Grupo saliente" se refiere a un grupo funcional que puede ser sustituido por otro grupo funcional. Tales grupos salientes son muy conocidos en la técnica, y los ejemplos incluyen, un haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro), metanosulfonilo (mesilo), p-toluenosulfonilo (tosilo), trifluorometilsulfonilo (triflato), y trifluorometilsulfonato.
El término "anticuerpo", como se usa aquí, se refiere a una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una parte inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión del antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno de un objetivo de interés o parte del mismo, estos objetivos, incluyendo, células cancerosas o células que producen autoanticuerpos autoinmunes asociados con una enfermedad autoinmune. La inmunoglobulina descrita en la presente memoria puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden provenir de cualquier especie. Preferiblemente, sin embargo, la inmunoglobulina es de origen humano, murino o de conejo. Los anticuerpos útiles en la invención son monoclonales, e incluyen, anticuerpos policlonales, monoclonales, biespecíficos, humanos, humanizados o quiméricos, anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fv, Fab, fragmentos ``F(ab'), fragmentos F(ab')_{2}, fragmentos producidos por una biblioteca de expresión Fab, anticuerpos antiidiotipo (anti-id), CDR, y fragmentos de unión de epítopos de alguno de los anteriores que se una inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos virales o antígenos microbianos.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención contienen al menos un grupo amino, y en consecuencia, se pueden formar sales de adición ácidas con este grupo amino. Las sales preferidas incluyen sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula como un ión de acetato, un ión de succinato u otros contraiones. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en que varios átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener varios contraiones. Así pues, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y o uno o más contraiones.
"Solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una asociación de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
En el contexto del cáncer, el término "tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo siguiente: prevenir el crecimiento de células tumorales o células cancerosas, prevenir la replicación de las células tumorales o células cancerosas, disminuir el volumen total del tumor y mejorar uno o más síntomas asociados con la enfermedad.
En el contexto de una enfermedad autoinmune, el término "tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo siguiente: prevenir la replicación de las células asociadas con un estado de enfermedad autoinmune, incluyendo, aunque no exclusivamente, las células capaces de producir un anticuerpo autoinmune, disminuir la cantidad de anticuerpos autoinmunes y mejorar uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune.
En el contexto de una enfermedad infecciosa, el término "tratamiento" incluye cualquiera o todo de lo siguiente: prevenir el crecimiento, multiplicación o replicación del patógeno que causa la enfermedad infecciosa y mejorar uno o más síntomas de una enfermedad infecciosa.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente memoria y tienen las definiciones que se indican: AE es auristatina E, Boc es N-(t-butoxicarbonilo), cit es citrulina, DAP es dolaproina, DCC es 1,3-diciclohexilcarbodiimida, DCM es diclorometano, DEA es dietilamina, DEAD es dietilo, DEPC es dietilfosforilcianidato, DIAD es diisopropilazodicarboxilato, DIEA es N,N-diisopropiletilamina, dil es dolaisoleuina, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DME es éter dimetílico de etilenoglicol (o 1,2-dimetoxietano), DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, doe es dolafenina, dov es N,N-dimetilvalina, DTNB es 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico), DTPA es ácido dietilentriaminopentaacético, DTT es ditiotreitol, EDCI es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EEDQ es 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, ES-MS es espectrometría de masas con electrospray, EtOAc es acetato de etilo, Fmoc es N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo), gly es glicina, HATU es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N',N,N'-tetrametiluronio, HOBt es 1-hidroxibenzotriazol, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, ile es isoleucina, lys es lisina, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, Mtr es 4-anisildifenilmetilo (o 4-metoxitritilo), nor es (1S,2R)-(+)-norefedrina, PAB es p-aminobencilo, PBS es solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4), PEG es polietilenoglicol, Ph es fenilo, Pnp es p-nitrofenilo, MC es 6-maleimidocaproilo, Ph es fenilo, phe es L-fenilalanina, PyBrop es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, SEC es tamaño con exclusión por tamaño, Su es succinimida, TFA es ácido trifluoroacético, TLC es cromatografía de capa fina, UV es ultravioleta, val es
valina.
5.2 Conjugados de fármaco-enlazador-ligando
Como se ha indicado arriba, la invención proporciona compuestos de la fórmula Ia:
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y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido,
donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización R^{10} se selecciona de
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En otra forma de realización, w es un número entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Las clases ilustrativas de compuestos de la fórmula la tienen las estructuras:
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41
42 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde L es una unidad de ligando, E es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero que varía de 0-10 cuando E es -CH_{2}-, o de 1-10, cuando E es -CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-;
f es 0 ó 1, y p varía de 1 a 20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10 ó 1F6.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula la tienen la estructura:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde p varía de 7 a 9;
En una forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
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También se describen los compuestos de la fórmula general Ib:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde,
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o
R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{8}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{1}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-. donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es 0;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1} es -H, R^{10} se selecciona de:
47 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, w es un número entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Las clases ilustrativas de compuestos de la fórmula Ib tienen la estructura:
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48 
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49
490 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde L es una unidad de ligando, E es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero entre 0-10 cuando E es -CH_{2}-, o entre 1-10, cuando E es -CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1, y p varía de 1 a 20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10 ó 1F6.
\newpage
Los compuestos ilustrativos de la fórmula Ib tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde p varía de 7 a 9;
En una forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
También se describen los compuestos de la fórmula general Ic:
51
L- es una unidad de ligando;
-A- es una unidad de extensor;
a es 0 ó 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido, w es un número entero que varía de 0 a 12;
cada n es independientemente 0 ó 1;
p varía de 1 a aproximadamente 20; y
cada -D- es independientemente:
(a) una unidad de fármaco de la fórmula:
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); donde R^{5} se selecciona de -H y
-metilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R^{6} se selecciona de -H y C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
53
54
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-, donde X se une a -C(O)- cuando y es 1 ó 2, o X se une a -CH_{2}- cuando n es 0;
Z es-O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo; y
R_{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-; o
(b) una unidad de fármaco de la fórmula:
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55 
\vskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
56
Z es-O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{1}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
y
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización, cuando la unidad de fármaco tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
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y R^{1} es -H, R^{10} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, cuando la unidad de fármaco tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\newpage
R^{10} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, w es un número entero que varía de 2 a 12.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es aproximadamente 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
Un compuesto ilustrativo de la fórmula Ic tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cuando L es la unidad de ligando, E es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero que varía de 0-10 cuando E es -CH_{2}-, o 1-10 cuando E es -CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1, y p varía de 1 a aproximadamente 20.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En otra forma de realización, p varía de 3 a 5.
En otra forma de realización más, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización, p es 4.
En otra forma de realización, p es 2.
En otra forma de realización, L es cBR96, cAC10 ó 1F6.
Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando son útiles para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un animal.
Se entiende que p es el número promedio de unidades de A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D por ligando en un conjugado de fármaco-enlazador-ligando de las fórmulas Ia, Ib y Ic.
En una forma de realización, p varía de 1 a 15.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 10.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 8.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 5.
En otra forma de realización, p varía de 1 a 3.
En una forma de realización, p varía de 3 a 5.
En una forma de realización, p varía de 7 a 9.
En otra forma de realización, p es 8.
En otra forma de realización más, p es 4.
En otra forma de realización más, p es 2.
Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando de las fórmulas Ia, Ib y Ic pueden existir en forma de mezclas, donde cada componente de una mezcla tiene un valor de p diferente. Por ejemplo, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando puede existir como una mezcla de dos conjugados separados, con un componente del conjugado en el que p es 7 y el otro componente del conjugado en el que p es 8.
En una forma de realización, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 1, 2 y 3, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 3, 4 y 5, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 5, 6 y 7, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 7, 8 y 9, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 9, 10 y 11, respectivamente.
En otra forma de realización más, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 11, 12 y 13, respectivamente.
En otra forma de realización, un conjugado de fármaco-enlazador-ligando existe como una mezcla de tres conjugados separados en el que p para los tres conjugados separados es 13, 14 y 15, respectivamente.
5.3 Compuestos de fármaco-enlazador
También se describen los compuestos de la fórmula IIa:
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62 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-, donde X está unido a Y cuando y es 1 ó 2, o X se une a W cuando y es 0;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
\newpage
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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63 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
\newpage
Un compuesto ilustrativo de la fórmula IIa tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
También se describen los compuestos de la fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R_{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\hskip2.1cm
66
67
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIc:
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68 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
\newpage
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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69 
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IId:
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70 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo;
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la fórmula
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72 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están
unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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73 
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donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
\newpage
También se describen los compuestos de la fórmula IIf:
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74 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están uni-
dos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
\newpage
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
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75 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
En una forma de realización R^{1} se selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula IIf tienen la estructura:
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76 
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77 
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
También se describen los compuestos de la fórmula IIg:
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
-A' se selecciona de
79
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIh:
80
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
810
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
También se describen los compuestos de la fórmula IIi:
82
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de hidrógeno, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14} -N(R^{14})_{2}, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es -Y_{y}-W_{w}-A'
donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 0 a 12;
y es 0, 1 ó 2; y
-A' se selecciona de
83
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía entre 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula IIi tienen las estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84
85
86 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de las fórmulas IIa-i son útiles para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un animal.
\vskip1.000000\baselineskip
5.4 La unidad de enlazador
La unidad de enlazador del conjugado de fármaco-enlazador-ligando enlaza la unidad de fármaco y la unidad de ligando y tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
w es independientemente un número entero de 2 a 12;
-Y- es una unidad de separador; y
y es 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
5.4.1 La unidad de extensor
La unidad de extensor (-A-) enlaza una unidad de ligando a una unidad de aminoácido (-W-). A este respecto, un ligando (L) tiene un grupo funcional que puede formar una unión con un grupo funcional de un extensor. Los grupos funcionales útiles que pueden estar presentes en un ligando, ya sea naturalmente o por medio de manipulación química incluyen, sulfhidrilo (-SH), amino, hidroxilo, carboxi, el grupo hidroxilo anomérico de un carbohidrato, y carboxilo. Los grupos funcionales del ligando preferidos son sulfhidrilo y amino. Los grupos sulfhidrilo pueden ser generados por la reducción de un enlace disulfuro intramolecular de un ligando. Alternativamente, los grupos sulfhidrilo pueden ser generados por la reacción de un grupo amino de una porción de lisina de un ligando utilizando 2-iminotiolano (reactivo de Traut) u otro reactivo que genere sulfhidrilo.
En una forma de realización, la unidad de extensor forma una unión con un átomo de azufre de la unidad de ligando. El átomo de azufre se pueden derivar de un grupo sulfhidrilo de un ligando. Las unidades de extensor representativas de esta forma de realización se representan dentro de los corchetes de las fórmulas (IIIa) y (IIIb), donde L-, -W-, -Y-, -D, w e y son como se han definido anteriormente y R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; r es un número entero que varía de 1-10.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
88
Una unidad de extensor ilustrativa es la de la fórmula (IIIa) donde R^{17} es -(CH_{2})_{5}-:
89
Otra unidad de extensor ilustrativa es la de la fórmula (IIIa) donde R^{17} es -(CH_{2}CH_{2}O)-CH_{2}-; y r es 2:
90
Otra unidad de extensor ilustrativa es la de la fórmula (IIIb) en donde R^{17} es -(CH_{2})_{5}-:
91
En otra forma de realización, la unidad de extensor se enlaza a la unidad de ligando mediante un puente disulfuro entre un átomo de azufre de la unidad de ligando y un átomo de azufre de la unidad de extensor. Una unidad de extensor representativa de esta forma de realización se representa dentro de los corchetes de la fórmula (IV), donde R^{17}, L-, -W-, -Y-, -D, w e y son como se ha definido anteriormente.
92
En otra forma de realización, el grupo reactivo del extensor contiene un sitio reactivo que puede formar una unión con un grupo amino primario o secundario de un ligando. Los Ejemplos de estos sitios reactivos incluyen, aunque no exclusivamente, ésteres activados, tales como ésteres de succinimida, ésteres 4-nitrofenílicos, ésteres pentafluorofenílicos, ésteres tetrafluorofenílicos, anhídridos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, isocianatos e isotiocianatos. Las unidades de extensor representativas de esta forma de realización se representan dentro de los corchetes de las fórmulas (Va) y (Vb), donde -R^{17}-, L-, -W-, -Y-, -D, w e y son como se han definido anteriormente;
93
94
En otro aspecto más de la invención, el grupo reactivo del extensor contiene un sitio reactivo que reacciona con un grupo carbohidrato (-CHO) que puede estar presente en un ligando. Por ejemplo, un carbohidrato puede ser ligeramente oxidado usando un reactivo como el peryodato de sodio y la unidad resultante (-CHO) del carbohidrato oxidado puede condensarse con un extensor que contenga una funcionalidad como una hidrazida, una oxima, una amina primaria o secundaria, una hidrazina, una tiosemicarbazona, un carboxilato de hidracina, y una arilhidracida, tales como las descritas por Kaneko, T. et al. Bioconjugate Chem 1991, 2, 133-41. Las unidades de extensor representativas de esta forma de realización se representan dentro de los corchetes de las fórmulas (VIa) y (VIb), donde -R^{17}-, L-, -W-, -Y-, -D, w e y son como se han definido anteriormente.
95 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
5.4.2 La unidad de aminoácido
La unidad de aminoácido (-W-) enlaza la unidad de extensor a la unidad de separador.
-W_{w}- es una unidad de dipéptido, tripéptido, tetrapéptido, pentapéptido, hexapéptido, heptapéptido, octapéptido, nonapéptido, decapéptido, undecapéptido o dodecapéptido. Cada unidad -W- tiene independientemente la fórmula indicada abajo entre corchetes y w es un número entero que varía de 0 a 12:
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{19} es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, p-hidroxibencilo, - CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CONH_{2}-, -CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}COOH, -(CH_{2})_{3}NHC (=NH)NH_{2},
-(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHCOCH_{3}, -(CH_{2})_{3}NHCHO, -(CH_{2})_{4}NHC(=NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCOCH_{3},
-(CH_{2})_{4}NHCHO, -(CH_{2})_{3}NHCONH_{2}, -(CH_{2})_{4}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}NH_{2}, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil, fenilo, ciclohexilo,
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
La unidad de aminoácido de los compuestos de la invención pueden ser eliminados enzimáticamente por una o más enzimas, incluyendo una proteasa asociada al tumor, para liberar la unidad de fármaco (-D), que en una forma de realización es protonada en vivo una vez liberada para proporcionar un fármaco (D).
\newpage
Las unidades de W_{w} ilustrativas están representadas por las fórmulas (VII) - (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{20} y R^{21} son como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\newpage
donde R^{20}, R^{21} y R^{22} son como sigue:
101
donde R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} son como sigue:
102
Las unidades de aminoácido preferidas incluyen, aunque no exclusivamente, las unidades de la fórmula (VII) donde: R^{20} es bencilo y R^{21} es -(CH_{2})_{4}NH_{2}; R^{20} es isopropilo y R^{21} es -(CH_{2})_{4}NH_{2}; R^{20} es isopropilo y R^{21} es -(CH_{2})_{3}
NHCONH_{2}. Otra unidad de aminoácido preferida es una unidad de la fórmula (VIII) donde R^{20} es bencilo, R^{21} es bencilo, y R^{22} es -(CH_{2})_{4}NH_{2}.
Las unidades de -W_{w}- útiles en la presente invención pueden ser diseñadas y optimizadas en su selectividad para la escisión enzimática por enzimas particulares, por ejemplo, una proteasa asociada al tumor. En una forma de realización, una unidad de -W_{w}- es aquella cuya escisión es catalizada por catepsina B, C y D, o una proteasa plasmina.
En una forma de realización, -W_{w}- es un dipéptido, tripéptido o pentapéptido.
Si R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} o R^{23} es diferente de hidrógeno, el átomo de carbono al que R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} o R^{23} se une es quiral.
Cada átomo de carbono al que R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} o R^{23} se une tiene independientemente la configuración (S) o (R).
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5.4.3 La unidad de separador
La unidad de separador (-Y-) enlaza una unidad de aminoácido a la unidad de fármaco. Las unidades de separador son de dos tipos generales: la autoinmoladora y no autoinmoladora. Una unidad de separador autoinmoladora es aquella en la que parte o toda la unidad de separador permanece unida a la unidad de fármaco después de la escisión, particularmente enzimática, de una unidad de aminoácido del conjugado de fármaco-enlazador-ligando o del compuesto de fármaco-enlazador. Los ejemplos de una unidad de separador no autoinmoladora incluyen, aunque no exclusivamente, una unidad de separador (glicina-glicina) y una unidad de separador de glicina (ambas representadas en el Esquema 1). Cuando un compuesto de la invención que contiene una unidad de separador de glicina-glicina o una unidad de separador de glicina sufre escisión enzimática a través de una proteasa asociada a las células tumorales, una proteasa asociada a las células cancerosas o una proteasa asociada a los linfocitos, se escinde una porción de glicina-glicina-fármaco o una porción de glicina-fármaco de L-A_{a}-W_{w}-. En una forma de realización, una reacción de hidrólisis independiente tiene lugar dentro de la célula diana, escindiendo la unión de la unidad de glicina-fármaco y liberando el fármaco.
En una forma de realización preferida, -Y_{y}- es una unidad de alcohol p-aminobencílico (PAB) (ver Esquemas 2 y 3), cuya porción de fenileno es sustituida con Q_{m} donde Q es C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, nitro o ciano-, y m es un número entero que varía entre 0-4.
Esquema 1
103
En una forma de realización, una unidad de separador no autoinmoladora (-Y-) es -Gly-Gly-.
En otra forma de realización, una unidad de separador no autoinmoladora (-Y-) es -Gly-.
También se describe un compuesto de fármaco-enlazador o un conjugado de fármaco-enlazador-ligando en el que la unidad de separador está ausente (y = 0), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Alternativamente, un compuesto de la invención que contenga una unidad de separador autoinmoladora puede liberar -D sin necesidad de una etapa de hidrólisis separada. En esta forma de realización, -Y- es un grupo PAB que se enlaza a -W_{w}- a través del átomo de nitrógeno del grupo amino PAB, y se conecta directamente a -D a través de un grupo carbonato, carbamato o éter. Sin pretender imponer ninguna teoría, el Esquema 2 muestra un posible mecanismo de liberación de fármaco de un grupo PAB que se une directamente a -D a través de un grupo carbamato o
carbonato.
Esquema 2
104
donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p varía de 1 a aproximadamente 20.
Sin pretender imponer ninguna teoría, el Esquema 3 representa un posible mecanismo de liberación de fármaco de un grupo PAB que se une directamente a -D a través de un enlace éter o amínico.
Esquema 3
105
donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p varía de 1 a aproximadamente 20.
Otros ejemplos de separadores autoinmoladores incluyen compuestos aromáticos que son electrónicamente similares al grupo PAB como los derivados de 2-aminoimidazol-5-metanol (véase Hay et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2237) y orto o paraaminobencilacetales. Se pueden utilizar separadores que se someten a ciclación tras la hidrólisis de la unión amídica, como las amidas de ácido 4-aminobutírico sustituidas y no sustituidas (Rodrigues et al., Chemistry Biology, 1995, 2, 223), sistemas de anillos apropiadamente sustituidos de biciclo [2.2.1] y biciclo [2.2.2] (Storm, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5815) y amidas de ácido 2-aminofenilpropiónico (Amsberry, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5867). La eliminación de los fármacos que contienen aminas que son sustituidos en la posición a de glicina (Kingsbury, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1447) son también ejemplos de separadores autoinmoladores útiles en los compuestos de la invención.
En una forma de realización preferida, la unidad de separador es una unidad de bis(hidroximetil)-estireno (BHMS) ramificada como se muestra en el Esquema 4, que se puede utilizar para incorporar y liberar múltiples fármacos.
Esquema 4
106
donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y p varía de 1 a aproximadamente 20.
En una forma de realización, las porciones de -D son iguales.
En otra forma de realización, las porciones de -D son diferentes.
Las unidades separadoras (-Y_{y}-) están representadas por las fórmulas (X) - (XII):
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107 
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donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0-4;
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108 
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5.5 La unidad de fármaco
-D es una unidad de fármaco que tiene un átomo de nitrógeno o de oxígeno que puede formar una unión con la unidad de separador cuando y = 1 ó 2.
En una forma de realización, -D está representada por la fórmula:
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109 
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
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110 
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Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo.
En una forma de realización, R^{10} se selecciona de
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111 
\newpage
En una forma de realización preferida, -D tiene la fórmula
112
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, independientemente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e -isopropilo;
R^{4} se selecciona de -H y -metilo; R^{5} se selecciona de -isopropilo, -isobutilo, -sec-butilo, -metilo y -t-butilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de -OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
113
R^{24} se selecciona de -H y -C(O)R^{25}; donde R^{25} se selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8}, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{26} se selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8}, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
Z es -O-, -NH-, -OC(O)-, -NHC(O)- o -N(R^{28})C(O)-; donde R^{28} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
n es 0 ó 1; y
R^{27} se selecciona de -H, -N_{3}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 0; y R^{27} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 1.
En una forma de realización, R^{10} se selecciona de
114
En otra forma de realización, -D está representado por la fórmula:
115
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo; y R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
116
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-; donde X forma una unión con una unidad de enlazador;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, NHR^{14}, N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo; -O-(C_{1}-C_{8} alquilo); -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, NHR^{14}, N(R^{14})_{2}, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -C_{3}-C_{8} carbociclo; -O-(C_{1}-C_{8} alquilo); -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1} es-H, R^{10} se selecciona entre:
117
En una forma de realización preferida, -D tiene la fórmula
118
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, independientemente en cada lugar:
R^{1} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{2} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e -isopropilo;
R^{4} se selecciona de-H y -metilo; R^{5} se selecciona de -isopropilo, -isobutilo, -sec-butilo, -metilo y -t-butilo; o R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H, y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de -OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
119 
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donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-.
En una forma de realización, cuando R^{1} es -metilo, R^{10} se selecciona de
120 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-,
En otra forma de realización, cuando R^{1} es -H, R^{10} se selecciona de:
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donde
X es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})- y forma una unión con Y cuando y es 1 ó 2;
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{13} es -H o -metilo;
R^{14} es C_{1}-C_{8} alquilo; y
R^{15} es -arileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo- o -C_{3}-C_{8} heterociclo-.
Una unidad de fármaco puede formar una unidad de enlazador a través de un átomo de nitrógeno de un grupo amino primario o secundario del fármaco, a través de un átomo de oxígeno del grupo hidroxilo del fármaco, o a través de un átomo de azufre del grupo sulfhidrilo del fármaco para formar un compuesto de fármaco-enlazador.
\newpage
En una forma de realización preferida, las unidades de fármaco tienen la fórmula
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122
123
5.6 La unidad de ligando
La unidad de ligando (L-) incluye en su ámbito cualquier unidad de un ligando (L) que se une o se asocia o forma un complejo reactivamente con un receptor, antígeno u otra porción receptiva asociada a una determinada población de células diana. Un ligando se selecciona de una proteína, un polipéptido o un péptido que se une a una porción de una población de células que se pretende que sea modificada terapéutica o biológicamente de otra forma. La unidad de ligando actúa para suministrar la unidad de fármaco a la población particular de células diana con la que la unidad de ligando reacciona. Estos ligandos incluyen proteínas de gran peso molecular, tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud completa, fragmentos de anticuerpos, proteínas de peso molecular más pequeño, polipéptidos o péptidos y lectinas.
Una unidad de ligando forma una unión a una unidad de extensor de un enlazador. Una unidad de ligando puede formar una unión a una unidad de enlazador a través de un heteroátomo del ligando. Los heteroátomos que pueden estar presentes en una unidad de ligando incluyen azufre (en una forma de realización, de un grupo sulfhidrilo de un ligando), oxígeno (en una forma de realización, de un grupo carbonilo, carboxilo o hidroxilo de un ligando) y nitrógeno (en una forma de realización, de un grupo amino primario o secundario de un ligando). Estos heteroátomos pueden estar presentes en el ligando en el estado natural del ligando, por ejemplo un anticuerpo de origen natural, o pueden ser introducidos en el ligando a través de una modificación química.
En una forma de realización preferida, un ligando tiene un grupo sulfhidrilo y el ligando se une a la unidad de enlazador a través del átomo de azufre del grupo sulfhidrilo.
En otra forma de realización, el ligando puede tener uno o más grupos carbohidratos que pueden ser modificados químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo. La unidad de ligando se une a la unidad de extensor a través del átomo de azufre del grupo sulfhidrilo.
En otra forma de realización más, el ligando puede tener uno o más grupos carbohidratos que pueden ser oxidados para proporcionar un grupo aldehído (-CHO) (véase Laguzza, et al., J. Med. Chem. 1989, 32(3), 548-55). El aldehído correspondiente puede formar una unión con un sitio reactivo en un extensor. Los sitios reactivos en un extensor que pueden reaccionar con un grupo carbonilo en un ligando incluyen, aunque no exclusivamente, hidracina e hidroxilamina.
Los ligandos de proteínas, polipéptidos, o péptidos no inmunorreactivos útiles incluyen, aunque no exclusivamente, la transferrina, los factores de crecimiento epidérmico ("EGF"), la bombesina, la gastrina, el péptido liberador de la gastrina, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el IL-2, el IL6, los factores de crecimiento transformante ("TGF"), tales como el TGF-\alpha y el TGF-\beta, el factor de crecimiento del vaccinia ("VGF"), la insulina, y los factores de crecimiento similares a la insulina I y II, las lectinas, y la apoproteína a partir de la lipoproteína de baja
densidad.
Los lígandos de anticuerpos policlonales útiles son poblaciones heterogéneas de moléculas de anticuerpos derivadas de los sueros de animales inmunizados. Para la producción de anticuerpos policlonales a un antígeno de interés, se pueden utilizar diversos procedimientos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, para la producción de anticuerpos policlonales, diversos animales huésped pueden ser inmunizados por medio de una inyección con un antígeno de interés o derivados del mismo, entre los que se incluyen, aunque no exclusivamente, los conejos, los ratones, las ratas, y las cobayas. Se pueden emplear diversos adyuvantes con el fin de aumentar la respuesta inmunológica, dependiendo de las especies huésped, entre los que se incluyen, aunque no exclusivamente, los geles minerales de Freund (completos e incompletos), tales como el hidróxido de aluminio; las sustancias activas superficiales, tales como la lisolecitina, los polioles plurónicos, los polianiones, los péptidos, las emulsiones oleosas, las hemocianinas de lapa californiana, el dinitrofenol; así como los adyuvantes humanos potencialmente útiles, tales como el BCG (bacilo Calmette-Guerin), y el corynebacterium parvum. Tales adyuvantes son muy conocidos en la
técnica.
Los ligandos de anticuerpos monoclonales útiles son poblaciones heterogéneas de anticuerpos a un antígeno particular (por ejemplo, un antígeno de células cancerosas, un antígeno viral, un antígeno microbiano ligado de manera covalente con una segunda molécula). Se puede preparar un anticuerpo monoclonal (mAb) a un antígeno de interés empleando cualquier técnica conocida en la técnica que prevea la producción de moléculas de anticuerpos mediante líneas celulares continuas en cultivo. Éstas incluyen, aunque no exclusivamente, la técnica del hibridoma, descrita originalmente por Kohler y Milstein (1.975 Nature 256, 495-497), la técnica del hibridoma celular humano-B (Kozbor et al., 1.983, Immunology Today 4: 72), y la técnica del hibridoma EBV (Cole et al., 1.985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pág. 77-96). Tales anticuerpos pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina, incluidas IgG, IgM, IgE, IgA, e IgD, y cualquier subclase de las mismas. El hibridoma que produce el mAbs empleado en esta invención puede ser cultivado in vitro o in vivo.
Los ligandos de anticuerpos monoclonales útiles incluyen, aunque no exclusivamente, los anticuerpos monoclonales humanos o los anticuerpos monoclonales quiméricos humano-ratón (u otras especies). Los anticuerpos monoclonales humanos pueden producirse mediante cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, Teng et al., 1.983, Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU 80, 7.308-7.312; Kozbor et al., 1.983, Immunology Today 4, 72-79; y Olsson et al., 1.982, Meth. Enzymol. 92, 3-16).
El ligando también puede ser un anticuerpo biespecífico. Los métodos para la producción de anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la expresión conjunta de dos pares de cadena ligera-cadena pesada de inmunoglobulina, donde las dos cadenas tienes diferentes especificidades. (Milstein et al., 1.983, Nature 305:53.7-539). Debido a la selección aleatoria de las cadenas ligeras y pesadas de la inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 moléculas de anticuerpos diferentes, de las que sólo una tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta, la cual se lleva a cabo habitualmente utilizándose pasos de cromatografía por afinidad, es más bien compleja, y los rendimientos del producto son bajos. En la publicación internacional nº WO 93/08829, y en Traunecker et al., EMBO J. 10:3.655-3.659 (1.991) se divulgan procedimientos similares.
Según un enfoque diferente, y más preferido, los dominios variables de los anticuerpos con las especificidades de unión deseadas (sitios de combinación anticuerpo-antígeno) se fusionan a secuencias de dominio constante de la inmunoglobulina. La fusión se da preferiblemente con un dominio constante de cadena pesada de la inmunoglobulina, comprendiendo, al menos, parte de la bisagra, regiones CH2 y CH3. Se prefiere que la primera región constante de cadena pesada (CH1) contenga el sitio necesario para la unión de cadena ligera, presente en, al menos, una de las fusiones. Los ADN que codifican las fusiones de cadena pesada de la inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de la inmunoglobulina, se introducen en vectores de expresión separados, y se lleva a cabo su transfección conjunta a un organismo huésped adecuado. Esto proporciona una gran flexibilidad en el ajuste de las proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipéptidos en formas de realización en las que las relaciones desiguales de las tres cadenas de polipéptidos empleadas en la construcción proporcionen los resultados óptimos. Sin embargo, es posible introducir las secuencias de codificación para dos o las tres cadenas de polipéptidos en un vector de expresión cuando la expresión de, al menos, dos cadenas de polipéptidos en relaciones iguales proporcione rendimientos elevados, o cuando las relaciones no sean de especial importancia.
En una forma de realización preferida de este procedimiento, los anticuerpos biespecíficos tienen una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en un brazo, y un par de cadena ligera-cadena pesada de inmunoglobulina híbrida (que provee una segunda especificidad de unión) en el otro brazo. Esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de combinaciones de cadenas de inmunoglobulina no deseadas, al proporcionar la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina en sólo una mitad de la molécula biespecífica un modo sencillo de separación (publicación internacional nº WO 94/04690).
Para obtener información más detallada acerca de la generación de anticuerpos biespecíficos, véase, por ejemplo, Suresh et al., Methods in Enzymology, 1.986, 121:210. Mediante la utilización de tales técnicas, los ligandos de anticuerpos biespecíficos pueden ser preparados para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades tal y como se define en la presente memoria.
Los anticuerpos bifuncionales aparecen también descritos en la publicación de patente europea nº EP A 0 105 360. Tal y como se divulga en esta referencia, los anticuerpos híbridos o bifuncionales pueden derivarse bien biológicamente, esto es, mediante técnicas de fusión celular, bien químicamente, en particular con agentes de entrecruzamiento o reactivos de formación de puentes de disulfuro, y pueden comprender anticuerpos enteros o fragmentos de los mismos. Los métodos para la obtención de tales anticuerpos híbridos se divulgan, por ejemplo, en la publicación internacional WO 83/03679, y la publicación de patente europea nº EP A 0 217 577.
El ligando puede ser un fragmento, derivado o análogo activo funcionalmente de un anticuerpo que se una de manera inmunoespecífica a antígenos de células cancerosas, antígenos virales, o antígenos microbianos. A este respecto, "activo funcionalmente" significa que el fragmento, derivado o análogo puede provocar anticuerpos anti-anti-idiotipos que reconozcan el mismo antígeno que reconoció el anticuerpo del cual esté derivado el fragmento, derivado, o análogo. De manera específica, en una forma de realización preferida, la antigenicidad del idiotipo de la molécula de inmunoglobulina puede aumentarse eliminando la estructura y secuencias de la CDR (región determinante de la complementariedad) que sean terminales C para la secuencia de CDR que reconozca de manera específica el antígeno. Con el fin de determinar qué secuencias de CDR se unen al antígeno, se pueden utilizar péptidos sintéticos que contengan las secuencias de CDR en los ensayos de unión con el antígeno por medio de cualquier método de ensayo de unión conocido en la técnica (por ejemplo, el ensayo del núcleo BIA).
Se pueden producir otros ligandos útiles que incluyan fragmentos de anticuerpos tales como, aunque no exclusivamente, fragmentos F(ab')2, que contengan la región variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CH1 de la cadena pesada, mediante la digestión de la pepsina de la molécula del anticuerpo, y fragmentos Fab, que pueden ser generados reduciendo los puentes de disulfuro de los fragmentos F(ab')2. Otros ligandos útiles son dímeros de cadena pesada y de cadena ligera de anticuerpos, o cualquier fragmento mínimo de los mismos, tales como Fvs o anticuerpos de cadena sencilla (SCA), (por ejemplo, tal y como se describe en la patente US 4.946.778; Bird, 1.988, Science 242:423-42; Huston et al., 1.988, Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU 85:5.879-5.883; y Ward et al., 1.989, Nature 334: 544-54), o cualquier otra molécula con la misma especificidad que el anticuerpo.
De manera adicional, los anticuerpos recombinantes, tales como los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, que comprendan tanto partes humanas como no humanas, los cuales pueden ser producidos utilizando técnicas de ADN recombinante estándares, son ligandos útiles. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que diferentes partes provienen de diferentes especies animales, tales como aquellas que tienen una región variable derivada de una región constante monoclonal murina y una de inmunoglobulina humana. (Véase, por ejemplo, Cabilly et al., patente US 4.816.567; y Boss et al., patente US 4.816.397). Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpos de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de las especies no humanas, así como una región estructural de una molécula de inmunoglobulina humana. (Véase, por ejemplo, Queen, patente US 5.585.089). Tales anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados pueden ser producidos mediante técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo, utilizándose métodos descritos en la publicación internacional nº WO 87/02671; la publicación de patente europea nº 184.187; la publicación de patente europea nº 171.496; la publicación de patente europea nº 173.494; la publicación de patente internacional nº WO 86/01533; la patente estadounidense nº 4.816.567; la publicación de patente europea nº 125.023; Berter et al, 1.988, Science 240:1041-1043; Liu et al., 1.987, Proc. Natl Acad. Sci. de EEUU 84:3.439-3.443; Liu et al., 1.987, J. Immunol. 139:3.521-3.526; Sun et al., 1.987, Proc. Natl Acad. Sci. de EEUU 84:214-218; Nishimura et al., 1.987, Canc. Res. 47:999-1.005; Wood et al., 1.985, Nature 314:446-449; y Shaw et al., 1.988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1.553-1.559; Morrison, 1.985, Science 229:1.202-1.207; Oi et al., 1.986, BioTechniques 4:214; patente US 5.225.539; Jones et al., 1.986, Nature 321: 552-525; Verhoeyan et al. (1.988) Science 239:1.534; y Beidler et al., 1.988, J. Immunol. 141:4.053-4.060.
Los anticuerpos completamente humanos son especialmente preferidos para los ligandos. Tales anticuerpos pueden ser producidos empleándose ratones transgénicos que no puedan expresar genes de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina endógena, pero que sí puedan expresar genes humanos de cadena pesada y ligera. Los ratones transgénicos son inmunizados del modo normal con un antígeno seleccionado, por ejemplo, todo o parte de un polipéptido de la invención. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno pueden obtenerse utilizando tecnología convencional del hibridoma. Los transgenes de inmunoglobulina humana alojados por el ratón transgénico se redisponen durante la diferenciación de células B y, a continuación, son sometidos a un cambio de clase y a una mutación somática. Así, utilizándose tal técnica, es posible producir terapéuticamente anticuerpos IgG, IgA, IgM e IgE útiles. Si se desea realizar una revisión de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos, véase Lonberg y Huszar (1.995, Int. Rev. Immunol., 13:65-93). Si lo que se desea es realizar un análisis detallado de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos, así como de los protocolos para la producción de tales anticuerpos, véase, por ejemplo, la patente US 5.625.126; la patente US 5.633.425; la patente US 5.569.825; la patente US 5.661.016; y la patente US 5.545.806. Otros anticuerpos humanos se pueden obtener comercialmente de, por ejemplo, Abgenix, Inc. (Freemont, California) y Genphann (San José,
California).
Los anticuerpos completamente humanos que reconozcan un epítopo seleccionado pueden ser generados utilizando una técnica conocida como "selección guiada". En este procedimiento, se utiliza un anticuerpo monoclonal no humano seleccionado, por ejemplo, un anticuerpo de un ratón, para guiar la selección de un anticuerpo completamente humano que reconozca el mismo epítopo [Jespers et al. (1.994) Biotechnology 12:899-903].
En otras formas de realización, el ligando es una proteína de fusión de un anticuerpo, o un fragmento activo funcionalmente del mismo, por ejemplo, en el cual el anticuerpo es fusionado a través de un enlace covalente (por ejemplo, un enlace peptídico), bien en el terminal N, bien, en el terminal C, a una secuencia de aminoácidos de otra proteína (o una parte de la misma, preferiblemente, una parte de, al menos 10, 20 ó 50 aminoácidos de la proteína) que no sea el anticuerpo. Preferiblemente, el anticuerpo o fragmento del mismo está unido de manera covalente a la otra proteína en el terminal N del dominio constante.
Los anticuerpos del ligando incluyen análogos y derivados cualquiera de los cuales esté modificado, esto es, mediante el enlace covalente de cualquier tipo de molécula, siempre y cuando tal enlace covalente permita que el anticuerpo retenga su inmunoespecificidad de unión al antígeno. Por ejemplo, sin que deba entenderse como una limitación, los derivados y análogos de los anticuerpos incluyen aquellos que hayan sido modificados en mayor medida, por ejemplo, mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosfilación, amidación, derivatización a través de grupos protectores/bloqueadores conocidos, fragmentación proteolítica, unión a una unidad ligando celular o a otra proteína, etc. Cualquiera de numerosas modificaciones químicas puede ser llevada a cabo mediante técnicas conocidas, entre las que se incluye, aunque no exclusivamente, la fragmentación química específica, la acetilación, la formilación, la síntesis metabólica de la tunicamicina, etc. De modo adicional, el análogo o derivado puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos del ligando incluyen anticuerpos que tengan modificaciones (por ejemplo, sustituciones, eliminaciones o adiciones) en residuos de aminoácidos que interactúen con receptores Fc. En particular, los anticuerpos del ligando incluyen anticuerpos que tengan modificaciones en residuos de aminoácidos identificados como participantes en la interacción entre el dominio Fc y el receptor FcRn (véase, por ejemplo, la publicación internacional nº WO 97/34631). Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerosa pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Genentech (San Francisco, California), o producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la materia tales como, por ejemplo, las técnicas de expresión recombinante o de síntesis química. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerígena puede ser obtenida, por ejemplo, de la base de datos de GenBank, o una base de datos similar, de las publicaciones de la literatura, o por clonación y secuenciación rutinarias.
En una forma de realización específica, se utilizan anticuerpos conocidos para el tratamiento o prevención del cáncer de conformidad con las composiciones y métodos de la invención. Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerosa pueden obtenerse comercialmente, o producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la materia tales como, por ejemplo, las técnicas de síntesis química o de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerosa puede obtenerse, por ejemplo, de la base de datos de GenBank, o una base de datos similar, de las publicaciones de la literatura, o por clonación y secuenciación rutinarias. Los ejemplos de anticuerpos disponibles para el tratamiento del cáncer incluyen, aunque no exclusivamente, HERCEPTIN (Trastuzumab; Genentech, California), el cual es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásíco [Stebbing, J., Copson, E., y O'Reilly, S. "Herceptin (trastuzamab) in advanced breast cancer" Cancer Treat Rev. 26, 287-90, 2.000]; RITUXAN (rituximab; Genentech), el cual es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin; OvaRex (AltaRex Corporation, Massachusetts), el cual es un anticuerpo murino para el tratamiento del cáncer de ovarios; Panorex (Glaxo Wellcome, Carolina del Norte), el cual es un anticuerpo IgG_{2a} murino para el tratamiento del cáncer colorrectal; BEC2 (ImClone Systems Inc., Nueva York), el cual es un anticuerpo IgG murino para el tratamiento del cáncer de pulmón; IMC-C225 (Imclone Systems Inc., Nueva York), el cual es un anticuerpo IgG quimérico para el tratamiento del cáncer de cabeza y de cuello; Vitaxin (Medlmmune, Inc., Maryland), el cual es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del sarcoma; Campath I/H (Leukosite, Massachusetts), el cual es un anticuerpo IgG_{1} humanizado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC); Smart MI95 (Protein Design Labs, Inc., California), el cual es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA); LymphoCide (Immunomedics, Inc., Nueva Jersey), el cual es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Smart ID 10 (Protein Design Labs, Inc., California), el cual es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Oncolym (Techniclone, Inc., California), el cual es un anticuerpo murino para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Allomune (BioTransplant, California), el cual es un mAb anti-CD2 humanizado para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o del linfoma no Hodgkin; anti-VEGF (Genentech, Inc., California), el cual es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del cáncer de pulmón y colorrectal; CEAcide (Immunomedics, Nueva Jersey), el cual es un anticuerpo anti-CEA humanizado para el tratamiento del cáncer colorrectal, IMC-1C11 (ImClone Systems, Nueva Jersey), el cual es un anticuerpo quimérico anti-KDR para el tratamiento del cáncer colorrectal, los cánceres de pulmón, y melanoma; y Cetuximab (ImClone, Nueva Jersey), el cual es un anticuerpo quimérico anti-EGFR para el tratamiento de los cánceres positivos de factor de crecimiento epidérmico.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, aunque no exclusivamente, los anticuerpos contra los siguientes antígenos: CA125 (ovárico), CA15-3 (carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas), Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), alfafetoproteína (carcinomas), CA 242 (colorrectal), fosfatasa alcalina placentaria (carcinomas), antígeno específico prostático (próstata), fosfatasa ácida prostética (próstata), factor de crecimiento epidérmico (carcinomas), MAGE1 (carcinomas), MAGE-2 (carcinomas), MAGE-3 (carcinomas), MAGE -4 (carcinomas), receptor de la antitransferrina (carcinomas), p97 (melanoma), MUC1-KLH (cáncer de mama), CEA (colorrectal), gp100 (melanoma), MART1 (melanoma), PSA (próstata), receptor IL-2 (leucemia de células T y linfomas), CD20 (linfoma no Hodgkin), CD52 (leucemia), CD33 (leucemia), CD22 (linfoma), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), CD38 (mieloma múltiple), CD40 (linfoma), mucina (carcinomas), P21 (carcinomas), MPG (melanoma), y producto oncogénico Neu (carcinomas). Algunos anticuerpos útiles específicos incluyen, aunque no exclusivamente, BR96 mAb (Trail, P. A., Willner, D., Lasch, S. J., Henderson, A. J., Hofstead, S. J., Casazza, A. M., Firestone, R. A., Hellström, I., Hellström, K. E., "Cure of Xenografted Human Carcinomas by BR96-Doxorubicin Immunoconjugates" Science 1.993, 261, 212-215), BR64 (Trail, PA, Willner, D, Knipe, J., Henderson, A. J., Lasch, S. J., Zoeckler, M. E., Trailsmith, M. D., Doyle, T. W., King, H. D., Casazza, A. M., Braslawsky, G. R., Brown, J. P., Hofstead, S. J.), (Greenfield, R. S., Firestone, R. A., Mosure, K., Kadow, D. F., Yang, M. B., Hellström, K. E., y Hellstrom, L "Effect of Linker Variation on the Stability, Potency, and Efficacy of Carcinoma-reactive BR64 Doxorubicin Immunoconjugates" Cancer Research 1.997, 57, 100-105), el mAbs contra el antígeno CD40, por ejemplo, el S2C6 mAb (Francisco, J. A., Donaldson, K. L., Chace, D., Siegall, C. B., y Wahl, A. F. "Agonistic properties and in vivo antitumor activity of the anti-CD-40 antibody, SGN-14" Cancer Research 2.000, 60, 3.225-3.231), el mAbs contra el antígeno CD70, por ejemplo, el 1F6 mAb, y el mAbs contra el antígeno CD30, por ejemplo, el AC10 (Bowen, M. A., Olsen, K. J., Cheng, L., Avila, D., y Podack, E. R. "Functional effects of CD30 on a large granular lymphoma cell line YT" J. Immunol., 151, 5.896-5.906, 1.993). Otros muchos anticuerpos internalizadores que se unan a antígenos asociados a tumores pueden ser empleados en esta invención, y han sido reseñados (Franke, A. E., Sievers, E. L., y Scheinberg, D. A., "Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review" Cancer Biother Radiopharm. 2.000,15, 459-76; Murray, J. L., "Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age" Semin Oncol. 2.000, 27, 64-70; Breitling, F., y Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York,
1.998).
En otra forma de realización específica, se usan anticuerpos conocidos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune de conformidad con las composiciones y usos de la invención. Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de una célula que sea responsable de la producción de anticuerpos autoinmunes pueden obtenerse de cualquier organización (por ejemplo, un científico de universidad, o una empresa como Genentech) o producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la materia tales como, por ejemplo, síntesis química o técnicas de expresión recombinante. En otra forma de realización, los anticuerpos de ligando útiles que sean inmunoespecíficos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyen, aunque no exclusivamente, el anticuerpo antinuclear; el anti-dsADN; el anti-ssADN, el anticuerpo anticardiolipina IgM, IgG; el anticuerpo antifosfolípido IgM, IgG; el anticuerpo anti-SM; el anticuerpo antimitocondrial; el anticuerpo tiroideo; el anticuerpo microsómico; el anticuerpo de la tiroglobulina; el anti sol-70; el anti-Jo; el antiU1RNP; el anti-La/SSB; el anti-SSA; el anti-SSB; el anticuerpo anti-células parietales; el antihistonas; el anti-RNP; el C-ANCA; el P-ANCA; el anticentrómero; el antifibrilarina, y el anticuerpo anti-GBM.
En algunas formas de realización preferidas, los anticuerpos útiles en los presentes casos pueden unirse tanto a un receptor como a un complejo receptor expresado sobre un linfocito activado. El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia de genes de la inmunoglobulina, un miembro de la superfamilia de los receptores TNF, una integrina, un receptor de citoquina, un receptor de quemoquina, una proteína mayor de histocompatibilidad, una lectina, o una proteína de control del complemento. Ejemplos no limitativos de miembros de la superfamilia de la inmunoglobulina adecuados son la CD2, la CD3, la CD4, la CD8, la CD19, la CD22, la CD28, la CD79, la CD90, la CD152/CTLA-4, la PD-1, y la ICOS. Ejemplos no excluyentes de miembros de la superfamilia de los receptores TNF adecuados son el CD27, el CD40, el CD95/Fas, el CD134/OX40, el CD137/4-1BB, el TNF-R1, el TNFR-2; el RANK, el TACI, el BCMA, la osteoprotegerina, el Apo2/TRAIL-R1, el TRAIL-R2, el TRAIL-R3, el TRAIL-R4, y el APO-3. Ejemplos no excluyentes de integrinas adecuadas son la CAD11a, la CD11b, la CD11c, la CD18, la CD29, la CD41, la CD49a, la CD49b, la CD49c, la GD49d, la CD49e, la CD49f, la CD103, y la CD104. Ejemplos no excluyentes de lectinas adecuadas son la lectina del tipo C, del tipo S, y del
tipo I.
En una forma de realización, el ligando es un anticuerpo que se une a un linfocito activado que esté asociado a una enfermedad autoinmune.
En otra forma de realización específica, los anticuerpos de ligando útiles que sean inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano son los anticuerpos monoclonales. De manera preferida, los anticuerpos de ligando que sean inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano son los anticuerpos monoclonales humanos o humanizados. Tal y como se emplea en la presente memoria, el término "antígeno viral" incluye, aunque no exclusivamente, cualquier péptido, proteína de polipéptido virales [por ejemplo, HIV gp120, HIV nef, la glicoproteína RSV F, la neuraminidasa del virus de la influenza, la hemaglutinina del virus de la influenza, HTLV tax, la glicoproteína del virus del herpes simple (por ejemplo, gB, gC, gD, y gE) y el antígeno de la superficie de la hepatitis B] que pueda provocar una respuesta inmune. Tal y como se emplea en la presente memoria, el término "antígeno microbiano" incluye, aunque no exclusivamente, cualquier péptido, polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido, o molécula de lípido microbianos (por ejemplo, un polipéptido bacteriano, de hongo, de protozoos patógenos, o de levadura, entre los que se incluyen, por ejemplo, el LPS y el polisacárido capsular 5/8) que pueda provocar una respuesta inmune.
Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Genentech (San Francisco, California), o producirse mediante cualquier método conocido para un experto en la materia tales como, por ejemplo, las técnicas de síntesis química o de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos que sean inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano puede obtenerse, por ejemplo, de la base de datos de GenBank, o una base de datos similar, de las publicaciones de la literatura, o por clonación y secuenciación rutinarias.
En una forma de realización específica, los anticuerpos de ligando útiles son aquellos que son útiles para el tratamiento o la prevención de una infección viral o microbiana según la invención. Ejemplos de anticuerpos disponibles útiles para el tratamiento de una infección viral o infección microbiana incluyen, aunque no exclusivamente, SYNAGIS (Medlmmune, Inc., Maryland), el cual es un anticuerpo monoclonal del virus sincitial antirrespiratorio (RSV) humanizado, útil para el tratamiento de pacientes con infección del RSV; PRO542 (Progenies), el cual es un anticuerpo de fusión con CD4, útil para el tratamiento de la infección con el VIH; OSTAVIR (Protein Design Labs, Inc., California), el cual es un anticuerpo humano útil para el tratamiento del virus de la hepatitis B; PROTOVIR (Protein Design Labs, Inc., California), el cual es un anticuerpo IgG_{1} humanizado útil para el tratamiento del citomegalovirus (CMV); los anticuerpos anti-LPS.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas incluyen, aunque no exclusivamente, anticuerpos contra los antígenos de cepas patógenas de bacterias (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenas, Klebsiella rhinoscleromotis, Staphylococcus aureus, Vibrio coierae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (Vibrio) fetus, Aeromonas hydrophila, Bacillus cereus, Edwardsiella tarda, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Treponema carateneum, Borrelia vincentii, Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohemorrhagiae, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Francisella tularensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella melitensis, Mycoplasma spp., Rickettsia prowazeki, Rickettsia tsutsugumushi, Chlamydia spp.); hongos patógenos (Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum); protozoos (Entomoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis, Trichomonas vaginalis, Tryoanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Leishmania trópica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonía, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria); o helmintos (Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Trichinella spiralis, Strongyloides stercoralis, Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, y anquilostomas).
Otros anticuerpos útiles en esta invención para el tratamiento de enfermedades virales incluyen, aunque no exclusivamente, anticuerpos contra antígenos de virus patógenos, entre los que se incluyen a modo de ejemplo, aunque no exclusivamente: Poxviridae, Herpesviridae, el virus del herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, Adenoviridae, Papovaviridae, Enteroviridae, Picornaviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Retroviridae, el virus de la influenza, el virus de la parainfluenza, las paperas, el sarampión, el virus sincitial respiratorio, la rubéola, Arboviridae, Rhabdoviridae, Arenaviridae, el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis E, el virus de la hepatitis no A/no B, Rhinoviridae, Coronaviridae, Rotoviridae, y el Virus de Inmunodeficiencia
Humana.
Los anticuerpos adecuados para su uso en la invención pueden ser producidos mediante cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de anticuerpos, en especial, por síntesis química o por expresión recombinante, y son producidos preferiblemente mediante técnicas de expresión recombinante.
5.6.1 Producción de anticuerpos recombinantes
Los anticuerpos de ligando de la invención pueden ser producidos utilizando cualquier método que sea conocido en la técnica por su utilidad para la síntesis de anticuerpos, en especial, mediante síntesis química o expresión recombinante, y son producidos preferiblemente mediante técnicas de expresión recombinante.
La expresión recombinante de los anticuerpos de ligando, o un fragmento, derivado o análogo de los mismos, requiere la construcción de un ácido nucleico que codifique el anticuerpo. Si se conoce la secuencia de nucleótidos del anticuerpo, un ácido nucleico que codifique el anticuerpo puede ser compuesto a partir de oligonucleótidos sintetizados químicamente (por ejemplo, tal y como se describe en Kutmeier et al., 1.994, Bio Techniques 17:242), lo cual comprende la síntesis de oligonucleótidos superpuestos que contengan partes de la secuencia que codifica el anticuerpo, la hibridación y el ligamiento de tales oligonucleótidos y, entonces, la amplificación de los oligonucleótidos ligados por PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
De modo alternativo, una molécula de ácido nucleico que codifique un anticuerpo puede ser generada a partir de una fuente adecuada. Si un clon que contenga el ácido nucleico que codifica el anticuerpo particular no está disponible, pero se conoce la secuencia del anticuerpo, un ácido nucleico que codifique el anticuerpo puede ser obtenido a partir de una fuente adecuada (por ejemplo, una biblioteca de cADN de anticuerpos, o biblioteca de cADN generada a partir de cualquier tejido o células que expresen la inmunoglobulina) mediante amplificación por PCR usándose cebadores sintéticos hibridizables a los extremos 3' y 5' de la secuencia, o mediante clonación usándose una sonda de oligonucleótido específica para la secuencia de genes concreta.
En el caso de que un anticuerpo que reconozca de modo específico un antígeno particular (o una fuente para una biblioteca de cADN para clonar un ácido nucleico que codifique tal inmunoglobulina) no esté disponible comercialmente, se pueden generar anticuerpos específicos para un antígeno particular por medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante la inmunización de un animal como un conejo, con el fin de generar anticuerpos policlonales o, de manera más preferida, mediante la generación de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, tal y como describen Kohler y Milstein (1.975, Nature 256:495-497), o tal y como describen Kozbor et al. (1.983 Immunology Today 4:72), o Colé et al. (1.985, en Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pág. 77-96). De manera alternativa, un clon que codifique, al menos, el fragmento Fab del anticuerpo puede ser obtenido examinando las bibliotecas de expresión Fab (por ejemplo, tal y como se describe en Huse et al., 1.989, Science 256:1.275-1.281) para clones de fragmentos Fab que se unan al antígeno específico, o examinado bibliotecas de anticuerpos (véase, por ejemplo, Clackson et al., 1.991, Nature 352: 624; Hane et al., 1.997 Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU. 94:
4.937).
Una vez que se haya obtenido una secuencia de ácido nucleico que codifique, al menos, el dominio variable del anticuerpo, ésta puede ser introducida en un vector que contenga la secuencia de nucleótidos que codifique las regiones constantes del anticuerpo (véase, por ejemplo, la publicación internacional nº WO 86/05807; la publicación internacional nº WO 89/01036; y la patente US 5.122.464). Los vectores que contienen la cadena ligera o pesada completa que permiten la expresión de una molécula de anticuerpo completa están disponibles. Entonces, el ácido nucleico que codifique el anticuerpo puede ser utilizado para introducir las sustituciones o eliminación de nucleótidos necesarias con el fin de sustituir (o eliminar) el o los residuos de cisteína de la región variable que participen en un puente de disulfuro dentro de la cadena con un residuo de aminoácidos que no contenga un grupo sulfhidilo. Tales modificaciones pueden ser llevadas a cabo mediante cualquier método conocido en la técnica para la introducción de mutaciones o eliminaciones específicas en una secuencia de nucleótidos, por ejemplo, aunque no exclusivamente, la mutagénesis química y la mutagénesis dirigida al sitio in vitro (Hutchison et al., 1.978, J. Biol. Chem.,
253:6.651).
Asimismo, se pueden emplear las técnicas desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos" (Morrison et al., 1.984, Proc. Natl. Acad Sci. 81:851-85.5; Neuberger et al., 1.984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1.985, Nature 314:452-454) mediante el corte y empalme de genes de una molécula de anticuerpo de un ratón de especificidad del antígeno apropiada con genes de una molécula de anticuerpo humano de actividad biológica apropiada. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que distintas partes provienen de diferentes especies animales, tales como aquellos que tienen una región variable derivada de una región constante de anticuerpo monoclonal murino y una de inmunoglobulina humana, por ejemplo, anticuerpos humanizados.
De modo alternativo, las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadena sencilla (patente US 4.694.778; Bird, 1.988, Science 242:423-42; Huston et al., 1.988, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 85:5.879-5.883; y Ward et al., 1.989, Nature 334:544-54) pueden ser adaptadas para producir anticuerpos de cadena sencilla. Los anticuerpos de cadena sencilla se forman por la unión de los fragmentos de cadena pesada y ligera de la región Fv a través de un puente de aminoácidos, dando como resultado un polipéptido de cadena sencilla. También se pueden utilizar las técnicas para la composición de fragmentos Fv funcionales en E. coli (Skerra et al., 1.988, Science 242:1.038-
1.041).
Los fragmentos del anticuerpo que reconocen los epítopos específicos pueden ser generados por medio de técnicas conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen, aunque no exclusivamente, los fragmentos F(ab')^{2} que puedan ser producidos mediante la digestión de la pepsina de la molécula del anticuerpo, así como los fragmentos Fab que puedan ser generados mediante la reducción de los puentes de disulfuro de los fragmentos F(ab')2.
Una vez que se haya obtenido una secuencia de ácido nucleico que codifique un anticuerpo de ligando, el vector para la producción del anticuerpo puede ser producido mediante tecnología de ADN recombinante utilizándose técnicas muy conocidas en la técnica. Se pueden utilizar métodos muy conocidos para los expertos en la materia para construir vectores de expresión que contengan las secuencias de codificación del anticuerpo y señales de control de la transcripción y de la traducción apropiadas. Estos métodos incluyen, por ejemplo, las técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas sintéticas, y la recombinación genética in vivo. Véase, por ejemplo, las técnicas descritas en Sambrook et al. (1.990, Molecular Cloning, Manual de laboratorio, 2ª edición, Laboratorio Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor, Nueva York) y Ausubel et al. (eds., 1.998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva York).
Se puede transferir un vector de expresión que comprenda la secuencia de nucleótidos de un anticuerpo, o la secuencia de nucleótidos de un anticuerpo a una célula huésped mediante técnicas convencionales (por ejemplo, electroporación, transfección liposomal, y precipitación de fosfato cálcico), y las células transfectadas son entonces cultivadas por medio de técnicas convencionales para producir el anticuerpo. En formas de realización específicas, la expresión del anticuerpo es regulada por un promotor constitutivo, inducible, o tisular específico.
Las células huésped usadas para expresar el anticuerpo de ligando recombinante pueden ser células bacterianas, tales como la Escherichia coli, o, de manera preferida, células eucarióticas, en especial para la expresión de la molécula de inmunoglobulina recombinante entera. En especial, las células mamíferas tales como las células ováricas del hámster chino (CHO), junto con un vector tal como el mayor elemento promotor de genes temprano-intermedio del citomegalovirus humano es un sistema de expresión efectivo para las inmunoglobulinas (Foecking et al., 198, Gene 45:101; Cockett et al., 1.990, Bio Technology 8:2).
Se puede utilizar una variedad de sistemas de vectores de expresión-huésped para expresar los ligandos de la inmunoglobulina. Tales sistemas de expresión-huésped representan vehículos por medio de los cuales las secuencias de codificación del anticuerpo pueden ser producidas y, a continuación, purificadas, pero también representan a células que puedan, cuando sean transformadas o transfectadas con las secuencias de codificación de nucleótidos adecuadas, expresar una molécula de inmunoglobulina de ligando in situ. Éstos incluyen, aunque no exclusivamente, microorganismos tales como bacterias (por ejemplo, E. coli y B. subtilis) transformadas con ADN bacteriófago recombinante, ADN plásmido, o vectores de expresión de ADN cósmido que contengan secuencias de codificación de la inmunoglobulina; levadura (por ejemplo, la Saccharomyces Pichia) transformada con vectores de expresión de levadura recombinantes que contengan secuencias de codificación de la inmunoglobulina; sistemas celulares de insectos infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, el baculovirus) que contengan las secuencias de codificación de la inmunoglobulina; sistemas celulares vegetales infectados con vectores de expresión de virus recombinantes [por ejemplo, el virus del mosaico de la coliflor (CaMV) y el virus del mosaico del tabaco (TMV)], o transformados con vectores de expresión de plásmidos recombinantes (por ejemplo, plásmido Ti) que contengan secuencias de codificación de la inmunoglobulina; o sistemas de células mamíferas (por ejemplo, las células COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3) que alojen constructos de expresión recombinantes que contengan promotores derivados del genoma de las células mamíferas (por ejemplo, el promotor de la metalotioneina) o de virus mamíferos (por ejemplo, el promotor tardío del adenovirus; el promotor 7.5K del virus
vaccinia).
En los sistemas bacterianos, un número de vectores de expresión puede ser seleccionado ventajosamente dependiendo del uso pretendido para el anticuerpo que se esté expresando. Por ejemplo, cuando haya que producir una gran cantidad de tal proteína, pueden ser deseables los vectores que dirigen la expresión de niveles elevados de productos de proteína de fusión que ya estén purificados. Tales vectores incluyen, aunque no exclusivamente, el vector de expresión de E. coli pUR278 (Ruther et al., 1.983, EMBO J. 2:1.791), en el que la secuencia de codificación del anticuerpo puede ser ligada individualmente al vector en marco con la región de codificación de lac Z, de modo que se produce una proteína de fusión; los vectores pIN (Inouye & Inouye, 1.985, Nucleic Acids Res. 13:3.101-3.109; Van Heeke & Schuster, 1.989, J. Biol. Chem. 24:550 5.509); y similares. Los vectores pGEX también pueden emplearse para expresar polipéptidos extraños como proteínas de fusión con glutationa S-transferasa (GST). En general, tales proteínas de fusión son solubles y pueden ser purificadas fácilmente a partir de células lisadas por adsorción y unión a una matriz de perlas de glutationa-agarosa seguida de elución en presencia de glutationa libre. Los vectores pGEX son diseñados para incluir sitios de fragmentación de la proteasa trombina o factor Xa, de modo que el producto del gen objetivo clonado pueda ser liberado de la fracción de GST.
En un sistema de insecto se utiliza el virus de polihedrosis nuclear de la Autographa californica (AcNPV) o el virus análogo del Drosophila Melanogaster como vector para expresar genes extraños. El virus crece en células de Spodoptera frugiperda. La secuencia de codificación del anticuerpo puede ser clonada individualmente en regiones no esenciales (por ejemplo, el gen de la polihedrina) del virus y puesta bajo el control de un promotor AcNPV (por ejemplo, el promotor de la polihedrina).
En las células huésped mamíferas, se puede utilizar un número de sistemas de expresión de base viral. En casos en los que se utilice un adenovirus como vector de expresión, la secuencia de codificación del anticuerpo de interés puede ser ligada a un complejo de control de la transcripción/traducción del adenovirus, por ejemplo, el promotor tardío y la secuencia líder tripartita. Este gen quimérico puede entonces ser introducido en el genoma del adenovirus por recombinación in vitro o in vivo. La inserción en una región no esencial del genoma viral (por ejemplo, la región E1 o E3) produce un virus recombinante que es viable y que puede expresar la moléculas de la inmunoglobulina en huéspedes infectados (por ejemplo, véase Logan & Shenk, 1.984, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 81:355-359). Las señales de iniciación específicas también pueden requerirse para la traducción eficiente de secuencias de codificación del anticuerpo insertado; estas secuencias incluyen el codón de iniciación ATG y secuencias adyacentes. Asimismo, el codón de iniciación debe estar en fase con el marco de lectura de la secuencia de codificación deseada con el fin de asegurar la traducción del inserto completo. Estas señales de control de traducción exógena y los codones de iniciación pueden ser de una diversidad de orígenes, tanto naturales como sintéticos. La eficiencia de la expresión puede ser mejorada por la inclusión de elementos favorecedores de la transcripción adecuados, terminadores de la transcripción, etc. (véase Bittner et al., 1.987, Methods in Enzymol. 153:51-
544).
Asimismo, se puede escoger una cepa de células huésped para modular la expresión de las secuencias introducidas, o modifica y procesa el producto genético de la manera deseada. Tales modificaciones (por ejemplo, glicosilación) y procesamiento (por ejemplo, fragmentación) de producto proteínicos puede ser de importancia para la función de la proteína. Diferentes células huésped tienen mecanismos característicos y específicos para el procesamiento posterior a la traducción y la modificación de proteínas y productos genéticos. Se pueden escoger líneas celulares o sistemas huésped adecuado para asegurar la modificación y el procesamiento correctos de la proteína extraña expresada. Para tal fin, se pueden usar células huésped eucarióticas que posean la maquinaria celular para el procesamiento adecuado del transcripto primario, la glicosilación y la fosforilación del producto genético. Tales células huésped mamíferas incluyen, aunque no exclusivamente, CHO, VERY, BH, Hela, COS, MDCK, 293, 293T, 3T3, WI38, BT483, Hs578T, HTB2, BT20 y T47D, CRL7030 y Hs578Bst.
Para la producción a largo plazo de alto rendimiento de proteínas recombinantes, se prefiere la expresión estable. Por ejemplo, las líneas celulares que expresen de manera estable un anticuerpo pueden ser producidas por ingeniería. Más que usar vectores de expresión que contengan orígenes virales de replicación, las células huésped pueden ser transformadas con ADN controlado por elementos de control de la expresión apropiados (por ejemplo, promotor, intensificador, secuencias, terminadores de transcripción, sitios de poliadenilación, etc.), y un marcador seleccionable. A continuación de la introducción del ADN extraño, se puede permitir que las células producidas por ingeniería crezcan durante 1-2 días en un medio enriquecido y, después, son trasladadas a un medio selectivo. El marcador seleccionable en el plásmido recombinante confiere resistencia a la selección, y permite que las células integren establemente el plásmido en sus cromosomas y crezcan para formar focos que, a su vez, pueden ser clonados y expandidos al interior de líneas celulares. Este método puede ser utilizado de manera ventajosa para producir por ingeniería líneas celulares que expresen el anticuerpo. Tales líneas celulares producidas por ingeniería pueden ser especialmente útiles en el examen y evaluación de antígenos tumorales que interactúen directa o indirectamente con el ligando del
anticuerpo.
Se puede utilizar un número de sistemas de selección entre los que se incluye, aunque no exclusivamente, aquellos en los que los genes de la timidina quinasa del virus del herpes simple (Wigler et al., 1.977, Cell 11:223), la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (Szybalska & Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 48:202), y la adenina-fosforribosiltransferasa (Lowy et al., 1.980, Cell 22:817) pueden utilizarse en células tk, hgprt, o aprt. Además, la resistencia a los antimetabolitos puede ser utilizada como base para la selección de los siguientes genes: el dhfr, el cual confiere resistencia al metotrexato (Wigler et al., 1980, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 77:357; O'Hare et al., 1.981, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 78:1.527); el gpt, el cual confiere resistencia al ácido micofenólico (Mulligan & Berg, 1.981, Proc. Natl. Acad Sci. de EEUU 78:2.072); el neo, el cual confiere resistencia a la aminoglucósido G418 (Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu y Wu, 1.991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1.993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1.993, Science 260:926-932; y Morgan y Anderson, 1.993, Ann. Rev. Biochem 62: 191-217; May, 1993, TIB TECH 11 (5): 155-215), e hygro, el cual confiere resistencia a la higromicina (Santerre et al., 1.984, Genes 30:147). Los métodos conocidos comúnmente en la técnica de la tecnología de ADN recombinante que pueden utilizarse están descritos en in Ausubel et al. (eds., 1.993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva York; Kriegler, 1.990, Gene Transferand Expression, manual de laboratorio, Stockton Press, Nueva York; y, en los capítulos 12 y 13, Dracopoli et al. (eds), 1.994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, Nueva York.; Colberre-Garapin et al., 1.981, J. Mol. Biol.
150:1).
Los niveles de expresión de un anticuerpo pueden aumentarse mediante amplificación vectorial (si se desea consultar una reseña, véase Bebbington y Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. (Academic Press, Nueva York, 1.987)). Cuando un marcador del sistema vectorial que expresa un anticuerpo es amplificable, un aumento del nivel de inhibidor presente en el cultivo de la célula huésped aumentará el número de copias del gen marcador. Puesto que la región amplificada está asociada a la secuencia de nucleótidos del anticuerpo, también aumentará la producción del anticuerpo (Crouse et al., 1.983, Mol. Cell. Biol. 3:257).
La célula huésped puede ser transfectada junto con dos vectores de expresión de la invención, el primer vector codificando un polipéptido derivado de cadena pesada y, el segundo vector, codificando un polipéptido derivado de cadena ligera. Los dos vectores pueden contener marcadores seleccionables idénticos que permitan la misma expresión de polipéptidos de cadenas ligeras y pesadas. De modo alternativo, un vector sencillo puede ser utilizado para codificar tanto polipéptidos de cadena ligera como pesada. En tales situaciones, la cadena ligera debería estar situada antes de la cadena pesada con el fin de evitar un exceso de cadena pesada libre tóxica (Proudfoot, 1.986, Nature 322:52; Kohler, 1.980, Proc. Natl. Acad. Sci. de EEUU 77:2.197). Las secuencias de codificación para las cadenas ligeras y pesadas pueden comprender cADN o ADN genómico.
Una vez que el anticuerpo haya sido expresado de manera recombinante, puede ser purificado utilizando cualquier método conocido en la técnica para la purificación de un anticuerpo, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo, cromatografía por intercambio de iones, afinidad, en especial, por afinidad para el antígeno específico tras la proteína A, y por columnas de exclusión molecular), centrifugado, solubilidad diferencial, o mediante cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas.
En una forma de realización preferida, el ligando es un anticuerpo.
En una forma de realización más preferida, el ligando es un anticuerpo monoclonal.
En cualquier caso, los anticuerpos híbridos tienen una especificidad dual, preferiblemente con uno o más sitios de unión específicos para el hapteno de elección, o uno o más sitios de unión específicos para un antígeno objetivo, por ejemplo, un antígeno asociado a un tumor, una enfermedad autoinmune, un organismo infeccioso, u otro estadio de la enfermedad.
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5.7 Síntesis de los compuestos de la invención
Tal y como se describe más detalladamente a continuación, los compuestos de la invención son preparados de manera conveniente mediante el uso de un enlazador que tenga dos o más sitios reactivos para la unión al fármaco y al ligando. En un aspecto de la invención, un enlazador tiene un sitio reactivo, el cual tiene un grupo electrofílico que es reactivo a un grupo nucleofílico presente sobre un ligando. Los grupos nucleofílicos útiles sobre un ligando incluyen, aunque no exclusivamente, los grupos sulfhidrilo, hidroxilo y amino. El heteroátomo del grupo nucleofílico de un ligando es reactivo a un grupo electrofílico sobre un enlazador, y forma un enlace covalente con una unidad de enlazador. Los grupos electrofílicos útiles incluyen, aunque no exclusivamente, los grupos maleimidos y haloacetamidos. El grupo electrofílico proporciona un sitio conveniente para la unión al ligando.
En otra forma de realización, un enlazador tiene un sitio reactivo, el cual tiene un grupo nucleofílico que es reactivo a un grupo electrofílico presente sobre un ligando. Los grupos electrofílicos útiles sobre un ligando incluyen, aunque no exclusivamente, los grupos aldehído y carbonilo cetona. El heteroátomo de un grupo nucleofílico de un ligando puede reaccionar con un grupo electrofílico sobre un enlazador, y formar un enlace covalente con una unidad de ligando. Los grupos nucleofílicos útiles sobre un enlazador incluyen, aunque no exclusivamente, la hidracida, la oxima, el amino, la hidracina, la tiosemicarbazona, el carboxilato de hidracina, y la arilhidracida. El grupo electrofílico sobre un ligando proporciona un sitio conveniente para la unión a un enlazador.
Los grupos funcionales del ácido carboxílico y los grupos funcionales del cloroformato también son sitios reactivos útiles para un enlazador, ya que pueden reaccionar con grupos amino primarios o secundarios de un fármaco para formar un enlace amídico. También es útil como sitio reactivo un grupo funcional carbonato sobre un enlazador que pueda reaccionar con un grupo amino o grupo hidroxilo de un fármaco para formar un enlace de carbamato o enlace de carbonato, respectivamente. De modo similar, una fracción de fenol del fármaco puede reaccionar con el enlazador, existente como alcohol, bajo condiciones de Mitsunobu.
Habitualmente, los fármacos basados en péptidos pueden ser preparados mediante la formación de un enlace peptídico entre dos o más fragmentos de aminoácidos y/o péptidos. Tales enlaces peptídicos pueden prepararse, por ejemplo, de conformidad con el método de la síntesis en fase líquida (véase E. Schröder y K. Lübke, "The Peptides", volumen 1, pág. 76-136, 1.965, Academic Press), que es muy conocido en el campo de la química de los
péptidos.
En una forma de realización, se prepara un fármaco mediante la combinación de aproximadamente un equivalente estequiométrico de un dipéptido y un tripéptido, preferiblemente, en una reacción en un único recipiente bajo condiciones de condensación apropiadas. Este procedimiento aparece ilustrado en los siguientes esquemas 5-7. Así, el tripéptido 6 puede ser preparado tal y como se muestra en el esquema 5, y el dipéptido 9 puede ser preparado tal y como se muestra en el esquema 6. Los dos fragmentos 6 y 9 pueden ser condensados para proveer un fármaco 10 como aparece mostrado en la figura 7.
La síntesis de un extensor ilustrativo con un grupo maleimido electrofílico aparece ilustrada en los esquemas 8-9. Los métodos sintéticos generales útiles para la síntesis de un enlazador se describen en el esquema 10. El esquema 11 muestra la construcción de una unidad de enlazador con un grupo val-cit, un grupo maleimido electrofílico, y un grupo separador autoinmolador PAB. El esquema 12 representa la síntesis de un enlazador con un grupo phe-lys, un grupo maleimido electrofílico, con y sin el grupo espaciador autoinmolador PAB. El esquema 13 presenta una vista general para la síntesis de un compuesto de fármaco-enlazador, mientras que el esquema 14 presenta una vía alternativa para la preparación de un compuesto de fármaco-enlazador. El esquema 15 representa la síntesis de un enlazador ramificado que contiene un grupo BHMS. El esquema 16 ilustra la unión de un ligando a un compuesto de fármaco-enlazador para formar un conjugado de fármaco-enlazador-ligando, y el esquema 17 ilustra la síntesis de los conjugados de fármaco-enlazador-ligando con 2 ó 4 fármacos por ligando.
\newpage
Esquema 5
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124 
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Como se ilustra en el Esquema 5, un aminoácido protegido 1 (donde PG representa un grupo amino protector, R^{4} se selecciona de hidrógeno, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquilo-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo, alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo), donde R^{5} se selecciona de H y metilo; o R^{4} y R^{5} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno, C_{1}-C_{8} alquilo y C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos) es acoplado al éster t-butílico 2 (donde R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; y R^{7} se selecciona de hidrógeno, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo)) bajo condiciones adecuadas de acoplamiento, por ejemplo, en presencia de PyBrop y diisopropiletilamina, 
\hbox{o utilizando DCC (véase,
por ejemplo, Miyazaki, K.  et. al.   Chem. Pharm. Bull .
1995, 43(10), 1706-1718).}
Los grupos protectores PG adecuados y los métodos de síntesis adecuados para proteger a un grupo amino con un grupo protector son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Greene, TW y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, 1991, John Wiley & Sons. Los aminoácidos protegidos preferidos 1 son PG-Ile y, en particular, PG-Val, mientras que otros aminoácidos protegidos apropiados incluyen, sin limitación: PG-ciclohexilglicina, PG-cíclohexílalanína, ácido PG-amínociclopropano-1-carboxílico, ácido PG-aminoisobutírico, PG-fenilalanina, PG-fenilglicina y PG-terc-butilglicina. Z es un grupo protector preferido. Fmoc es otro grupo protector preferido. Un éster t-butílico preferido 2 es el éster t-butílico de dolaisoleuina.
El dipéptido 3 puede ser purificado, por ejemplo, usando cromatografía, y, posteriormente, se desprotege, por ejemplo, utilizando H_{2} y Pd-C al 10% en etanol cuando el PG es benciloxicarbonilo, o utilizando dietilamina para la eliminación de un grupo protector Fmoc. La amina resultante 4 fácilmente forma un enlace peptídico con un aminoácido 5 (donde R^{1} se selecciona de -H, -alquilo C_{1}-C_{8} y C_{3}-C_{8} carbociclo, y R^{2} se selecciona de -H y C_{1}-C_{8} alquilo, o R^{1} y R^{2} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}, donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y R^{3} se selecciona de hidrógeno, C_{1}-C_{8} alquilo, C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, alquil-arilo, alquilo (C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} y heterociclo-alquilo (C_{3}-C_{8} heterociclo)). Los aminoácidos preferidos 5 son los aminoácidos de N,N-dialquilo, como N,N-dimetil-valina disponible en el mercado. Otros aminoácidos de N,N-dialquilo pueden ser preparados por bis-alquilación reductora utilizando procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Bowman, RE, Stroud, HH J. Chem. Soc., 1950, 1342-1340). Fmoc-Me-L-Val y Fmoc-Me-L-glicina son dos aminoácidos preferidos 5 útiles para la síntesis de derivados N-monoalquílicos. La amina 4 y el aminoácido 5 reaccionan para proporcionar el tripéptido 6 utilizando el reactivo de acoplamiento DEPC con trietilamina como base.
La metodología ilustrativa de acoplamiento con DEPC y la metodología de acoplamiento con PyBrop mostradas en el Esquema 5 se describen a continuación en el Procedimiento General A y Procedimiento General B, respectivamente. La metodología ilustrativa para la desprotección de una amina protegida en Z a través de hidrogenación catalítica se describe a continuación en el Procedimiento General C.
Procedimiento General A
Síntesis de péptidos utilizando DEPC
Se disuelven el aminoácido o péptido 4 N-protegido o N,N-disustituido (1,0 eq.) y una amina 5 (1,1 eq.) con un solvente orgánico aprótico, tal como el diclorometano (0,1 a 0,5 M). Entonces se añade una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina (1,5 eq.) seguido de DEPC (1,1 eq.). La solución resultante se agita, preferiblemente en atmósfera de argón, durante 12 horas mientras se controla por HPLC o TLC. El solvente se elimina al vacío a temperatura ambiente, y el producto crudo se purifica mediante, por ejemplo, HPLC o cromatografía de columna flash (columna de gel de sílice). Las fracciones relevantes se combinan y se concentran al vacío para producir el tripéptido 6, que se seca al vacío durante la noche.
Procedimiento general B
Síntesis de péptidos utilizando PyBrop
El aminoácido 2 (1,0 eq.), que tiene opcionalmente un grupo protector carboxilo, se diluye con un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o DME para proporcionar una solución con una concentración de entre 0,5 y 1,0 mM, luego se añade diisopropiletilamina (1,5 eq.). Se añade el aminoácido 1 protegido en Fmoc o Z (1,1 eq.) como un sólido en una porción, entonces se añade PyBrop (1,2 eq.) a la mezcla resultante. La reacción se controla por TLC o HPLC, seguido de un procedimiento de diagnóstico diferencial similar al descrito en el Procedimiento General A.
Procedimiento general C
Eliminación de Z por hidrogenación catalítica
Se diluye el aminoácido protegido en Z o péptido 3 con etanol para proporcionar una solución con una concentración de entre 0,5 y 1,0 mM en un recipiente adecuado, como un frasco de fondo redondo y pared gruesa. Se añade paladio al 10% sobre carbono (5-10% peso/peso) y la mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se controla mediante HPLC y se completa generalmente en 1-2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita prelavada y la celita se lava de nuevo con un solvente orgánico polar, tal como metanol, después de la filtración. La solución eluyente se concentra al vacío para dar un residuo que se diluye con un solvente orgánico, preferiblemente 
\hbox{tolueno. El solvente orgánico se elimina al vacío para
dar la amina desprotegida 4.}
La Tabla 1 enumera los ejemplos representativos de los productos intermedios de tripéptido (compuestos 39-43) que se prepararon según el Esquema 5.
TABLA 1
125
El dipéptido 9 se pueden preparar fácilmente por condensación del aminoácido modificado Boc-Dolaproina 7 (véase, por ejemplo, Pettit, GR, et al. Synthesis, 1996, 719-725), con (1S, 2R)-norefedrina, L- o D-fenilalaninol, o con p-acetilfenetilamina 8 sintética (Patente US 3.445.518 a nombre de Shavel et al.) usando agentes de condensación muy conocidos en la química de péptidos, como, por ejemplo, DEPC en presencia de trietilamina, como se muestra en el Esquema 6. El compuesto 7 también se puede condensar con los compuestos disponibles en el mercado de esta manera para formar dipéptidos de la fórmula 9. Ejemplos de compuestos disponibles comercialmente que sirven para este propósito incluyen, aunque no exclusivamente, norefedrina, efedrina, y estereoisómeros de las mismas (Sigma-Sigma-Aldrich), L- o D-fenilalaninol (Sigma-Aldrich), 2-feniletilamina (Sigma-Aldrich), 2-(4-aminofenil)etilamina (Sigma-Aldrich), 1,2-etanodiamina-1,2-difenilo (Sigma-Aldrich), o 4-(2-aminoetil)fenol (Sigma-Aldrich), o preparadas sintéticamente con p-acetilfenetilamina, arilo- y heterociclo-amidas de L-fenilalanina, 1-azidometil-2-feniletilamina (preparado a partir de fenilalaninol según un procedimiento general descrito en J. Chem. Research (S), 1992, 391), y 1-(4-hidroxifenil)-2-feniletilamina (publicación de patente europea nº 0356035 A2), entre otros.
Esquema 6
126
donde R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo); R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo; y R^{10} se selecciona de:
127
donde Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-; R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo; -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O); cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo; R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); y cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo.
La Tabla 2 enumera ejemplos representativos de dipéptidos (compuestos 44-48) que fueron preparados según el Esquema 6.
TABLA 2 
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128
TABLA 2 (continuación) 
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129 
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El Esquema 7 ilustra un procedimiento útil para el acoplamiento del tripéptido 6 y dipéptido 9 para formar un fármaco 10. El acoplamiento de 6 y 9 se puede lograr utilizando un ácido fuerte, por ejemplo, TFA, para facilitar la escisión de Boc y el éster t-butílico, del dipéptido 9 y del tripéptido 6, respectivamente, seguido por las condiciones de condensación, por ejemplo, la utilización de DEPC, o reactivo de acoplamiento similar, en presencia de exceso de base (trietilamina o equivalente) para proporcionar el fármaco 10.
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Esquema 7
130 
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Un procedimiento ilustrativo para la síntesis del fármaco 10 como se representa en el Esquema 7 se detalla a continuación en el Procedimiento General D.
El grupo R^{10} de un fármaco de la fórmula general 10 se puede modificar, si así se desea, para incluir a un grupo funcional que permite que el fármaco se una a un enlazador. Ejemplos de modificaciones útiles del grupo R^{10} de un fármaco 10, incluyen, aunque no exclusivamente, las transformaciones químicas que se describen a continua-
ción.
Cuando R^{10} es
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131 
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el grupo hidroxilo de R^{10} puede hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos comerciales o derivados sintéticamente o derivados de ácidos carboxílicos, incluyendo, aunque no exclusivamente, ésteres carboxílicos, cloruros ácidos, anhídridos y carbonatos, para proporcionar los ésteres correspondientes de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Los reactivos de acoplamiento, incluyendo, aunque no exclusivamente, DCC/DMAP y EDCI/HOBt, pueden servir en este tipo de reacciones de acoplamiento entre alcoholes y ácidos carboxílicos o derivados de ácidos carboxílicos. En una forma de realización preferida, los ácidos carboxílicos son ácidos aril-carboxílicos sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, ácido 4-aminobenzoico. Por lo tanto, la condensación de un grupo hidroxilo del grupo R^{10} mostrada arriba con ácidos carboxílicos proporciona fármacos de la estructura general 10, donde R^{10}
es
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132 
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y donde R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{15} son como se describieron anteriormente en la presente memoria y X se selecciona de -OH, -NH_{2} y NHR^{14}.
Cuando R^{10} es
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133 
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el grupo azido del fármaco puede reducirse (por ejemplo, véase J. Chem. Research (S), 1992, 391) para proporcionar el derivado amino correspondiente donde R^{10} es
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134 
\newpage
cuyo grupo amino se puede hacer reaccionar con el grupo carboxilo de un ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento generales del péptido para proporcionar fármacos de la estructura general 10, donde R^{10} es
135
y donde R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{15} son como se describieron anteriormente en la presente memoria y X se selecciona de -OH, -NH_{2} y NHR^{14}.
Los ácidos carboxílicos útiles en el sentido anterior incluyen, aunque no exclusivamente, ácido 4-aminobenzóico, ácido p-acetilbenzóico y 2-amino-4-tiazolcarboxílico (Tyger Scientific, Inc., Ewing, NJ).
Un grupo amino protegido en Fmoc puede estar presente en un grupo R^{10} que contenga una amina del fármaco 10 (por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2). El grupo Fmoc se puede quitar de la amina protegida con dietilamina (ver Procedimiento General E como un ejemplo ilustrativo que se describe a continuación).
Procedimiento general D
Síntesis del fármaco
Se diluye una mezcla de dipéptido 9 (1,0 eq.) y tripéptido 6 (1 eq.) con un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, para formar una solución 0,1 M, a continuación se añade un ácido fuerte, como el ácido trifluoroacético (1/2 v/v) y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas a 0ºC. La reacción se puede controlar con TLC o HPLC, preferentemente. El solvente se elimina al vacío y el residuo resultante se seca azeotrópicamente dos veces, preferiblemente con tolueno. El residuo resultante se seca a alto vacío durante 12 horas y luego se diluye con un solvente orgánico aprótico, tal como el diclorometano. Entonces se añade una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina (1,5 eq.) seguido de PyBrop (1,2 eq.) o DEPC (1,2 eq.) dependiendo de la funcionalidad química de los residuos. La mezcla de reacción se controla por TLC o HPLC, y una vez terminada, la reacción se somete a un procedimiento de tratamiento final similar o idéntico al descrito en el Procedimiento General A.
Procedimiento general E
Eliminación de Fmoc utilizando dietilamina
Se diluye un fármaco protegido en Fmoc 10 con un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano y a la solución resultante se añade dietilamina (½ v/v). El progreso de la reacción se controla por TLC o HPLC y se suele completar en 2 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se seca azeotrópicamente, preferiblemente utilizando tolueno, luego se seca a alto vacío para proporcionar el fármaco 10 que tiene un grupo amino desprotegido.
Por lo tanto, los métodos anteriores son útiles para hacer fármacos que pueden ser utilizados en la presente invención.
Para preparar un compuesto de fármaco-enlazador de la presente invención, el fármaco se hace reaccionar con un sitio reactivo en el enlazador. En general, el enlazador puede tener la estructura:
136
cuando tanto una unidad de separador (-Y) como una unidad de extensor (-A-) están presentes. También se describe un enlazador de la estructura:
137
cuando la unidad de separador (-Y) está ausente.
También se describe un enlazador de la estructura:
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138 
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cuando tanto la unidad de extensor (-A-) como la unidad de separador (-Y) están ausentes.
En general, un enlazador adecuado tiene una unidad de aminoácido unida a una unidad de extensor y una unidad de separador. El sitio reactivo 1 está presente en el extremo del sitio del espaciador y el sitio reactivo 2 está presente en el extremo del extensor.
En una forma de realización de la invención, el sitio reactivo nº 1 reacciona con un átomo de nitrógeno del fármaco, y el sitio reactivo nº 2 reacciona con un grupo sulfhidrilo en el ligando. Los sitios reactivos 1 y 2 pueden reaccionar con los diferentes grupos funcionales.
En un aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
139
En otro aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
140
donde R es-Br, -Cl, -O-Su o -O-(4-nitrofenilo).
En una forma de realización, el sitio reactivo nº 1 es
141
donde R es -Br, -Cl, -O-Su o -O-(4-nitrofenilo), cuando una unidad de separador (-Y-) está ausente.
Los enlazadores que tienen
142
en el sitio reactivo nº 1, donde R es -Br o -Cl, pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
143
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -COOH con PX_{3} o PX_{5}, donde X es -Br o -Cl. Alternativamente, los enlazadores que tienen
144
en el sitio reactivo nº 1 pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
145
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -COOH con cloruro de tionilo. Para una explicación general de la conversión de los ácidos carboxílicos en haluros de acilo, véase March, Advanced Organic Chemistry - Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and Sons, New York, p. 437-438.
En otro aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
146
En otro aspecto más de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
147
donde R es -Cl, -O-CH(Cl)CCl_{3} o -O-(4-nitrofenilo).
Los enlazadores que tienen
148
en el sitio reactivo nº 1 pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
149
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -OH con fosgeno o trifosgeno para formar el cloroformato correspondiente. Los enlazadores que tienen
150
en el sitio reactivo nº 1, donde R es -O-CH(Cl)CCl_{3} o -O-(4-nitrofenilo) pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
151
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -OC(O)Cl con HO-CH(Cl)CCl_{3} u HO-(4-nitrofenilo), respectivamente. Para una explicación general de esta química véase March, Advanced Organic Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and Sons, New York, p. 392.
En otro aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
152
donde X es-F, -Cl, -Br, -I, o un grupo saliente, como -O-mesilo, -O-tosilo u -O-triflato.
Los enlazadores que tienen
153
en el sitio reactivo nº 1, donde X es -O-mesilo, -O-tosilo y O-triflato pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
154
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -OH con reactivos diferentes, incluyendo HCl, SOCl_{2}, PCl_{5}, PCl_{3} y POCl_{3} (donde X es Cl); HBr, PBr_{3}, PBR_{5} y SOBr_{2} (donde X es Br), HI (donde X es I), y CH_{3}CH_{2}NSF_{3} (DAST), SF_{4}, SeF_{4} y fluoruro de p-toluensulfonilo (donde X es F). Para una explicación general de la conversión de los alcoholes en haluros de alquilo, véase March, Advanced Organic Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and Sons, New York, p. 431-433.
Los enlazadores que tienen
155
en el sitio reactivo nº 1, donde X es -O-mesilo, -O-tosilo y O-triflato pueden ser preparados a partir de enlazadores que tienen
156
en el sitio reactivo nº 1 mediante la reacción del grupo -OH con varios reactivos de mesilación, tosilación y triflación, respectivamente. Estos reactivos y métodos para su uso son muy conocidos para un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Para una explicación general sobre el mesilo, tosilo y triflatos como grupos salientes, véase March, Advanced Organic Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure, 4ª Ed., 1992, John Wiley and Sons, New York, p. 353-354.
En una forma de realización, cuando una unidad de separador (-Y) está presente, el sitio reactivo nº 1 es
157
donde R es -Cl, -O-CH(Cl)CCl_{3} o -O-(4-nitrofenilo) y X es -F, -Cl, -Br, -I, o un grupo saliente, como -O-mesilo, -O-tosilo u O-triflato.
En otro aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 1 es
158
En otro aspecto más de la invención, el sitio reactivo nº 1 es un carbonato de p-nítrofenilo que tiene la fórmula
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159 
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En un aspecto de la invención, el sitio reactivo nº 2 es un grupo aceptante de tiol. Los grupos aceptantes de tiol adecuados incluyen grupos haloacetamida que tienen la fórmula
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160 
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donde X representa un grupo saliente, preferentemente O-mesilo, O-tosilo, -Cl, -Br, o I, o bien un grupo maleimida que tiene la fórmula
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161 
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Los enlazadores útiles se pueden obtener a través de fuentes comerciales, tales como de Molecular Biosciences Inc. (Boulder, CO), o sintetizados de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente US 6.214.345 a nombre de Firestone et al., resumidos en los Esquemas 8-10 que siguen.
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Esquema 8
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162 
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donde X es -CH_{2}- o -CH_{2}OCH_{2}-, y n es un número entero de 0-10 cuando X es -CH_{2}-, o 1-10 cuando X es -CH_{2}OCH_{2}.
El método que se muestra en el Esquema 9 combina la maleimida con un glicol bajo condiciones de Mitsunobu para hacer un extensor de maleimida y polietilenoglicol (véase, por ejemplo, Walker, M.A. J Org. Chem. 1995, 60, 5352-5), seguido de la instalación de un grupo con sitio reactivo de carbonato de p-nitrofenilo.
\newpage
Esquema 9
163 
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donde E es -CH_{2}- o -CH_{2}OCH_{2}-, y e es un número entero que varía de 0-8.
Alternativamente, los extensores de PEG-maleimida y PEG-haloacetamida se pueden preparar como han descrito Frisch, et al. Bioconjugate Chem. 1996, 7, 180-186.
El Esquema 10 ilustra una síntesis general de una unidad de enlazador ilustrativa que contiene un grupo extensor de maleimida y, un separador autoinmolador de éter p-aminobencílico.
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Esquema 10
164 
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donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; m es un número entero que varía de 0-4; y n es un número entero que varía de 0-10.
Los extensores útiles pueden ser incorporados en un enlazador utilizando productos intermedios disponibles en el mercado de Molecular Biosciences (Boulder, CO) que se describen a continuación utilizando técnicas conocidas de síntesis orgánica.
Los extensores de la fórmula (IIIa) se pueden introducir en un enlazador haciendo reaccionar los siguientes productos intermedios con el N-terminal de una unidad de aminoácido como se representa en los Esquemas 11 y
12:
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165 
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donde n es un número entero que varía de 1-10 y T es -H o -SO_{3}Na;
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166 
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donde n es un número entero que varía de 0-3;
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167
168 
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Las unidades de extensor de la fórmula (IIIb) pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los siguientes productos intermedios con el N-terminal de una unidad de aminoácido:
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169 
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donde X es -Br o I; y
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170 
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Las unidades de extensor de la fórmula (IV) pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los siguientes productos intermedios con el N-terminal de una unidad de aminoácido:
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171 
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Las unidades de extensor de la fórmula (Va) pueden ser introducidas en un enlazador haciendo reaccionar los siguientes productos intermedios con el N-terminal de una unidad de aminoácido:
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172 
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Se pueden sintetizar otros extensores útiles en la invención según procedimientos conocidos. Los extensores aminooxi de la fórmula que se muestra a continuación se pueden preparar mediante el tratamiento de haluros de alquilo con N-Boc-hidroxilamina de acuerdo con los procedimientos descritos por Jones, DS et al, Tetrahedron Letters, 2000, 41 (10), 1531-1533; y Gilon, C. et al., Tetrahedron, 1967, 23 (11), 4441-4447.
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173 
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donde -R^{17}- se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquile-
noarileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10;
\newpage
Los extensores de isotiocianato de la fórmula que se muestra a continuación pueden ser preparados a partir de cloruros de ácido isotiocoanatocarboxílico como se describe en Angew. Chem., 1975, 87 (14), 517.
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174 
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donde -R^{17}- es como se describe en esta memoria.
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El Esquema 11 muestra un método para la obtención de un enlazador dipéptido val-cit que tiene un extensor de maleimida y, opcionalmente, un separador autoinmolador p-aminobencilo.
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Esquema 11
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175 
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donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
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El Esquema 12 ilustra la síntesis de una unidad enlazadora dipéptido phe-lys(Mtr) que tiene una unidad de extensor de maleimida y una unidad de separador autoinmolador p-aminobencilo. El material de partida 23 (Lys(Mtr)) está disponible comercialmente (Bachem, Torrance, CA) o puede prepararse según Dubowchik, et al. Tetrahedrom Letters 1997, 38, 5257-60.
\newpage
Esquema 12
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176
donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
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Como se muestra en el Esquema 13, se puede hacer reaccionar un enlazador con un grupo amino de un fármaco 10 para formar un compuesto de fármaco-enlazador que contiene un grupo amida o carbamato, que enlaza la unidad de fármaco a la unidad del enlazador. Cuando el sitio reactivo nº 1 es un grupo de ácido carboxílico, como en el enlazador 29, la reacción de acoplamiento se puede realizar utilizando HATU o PyBrop y una base de amina apropiada, lo que produce un compuesto de fármaco-enlazador 30, que contiene una unión amida entre la unidad de fármaco y la unidad enlazadora. Cuando el sitio reactivo nº 1 es un carbonato, como en el enlazador 31, el enlazador puede acoplarse al fármaco utilizando HOBt en una mezcla de DMF/piridina para proporcionar un compuesto de fármaco-enlazador 32, que contiene una unión carbamato entre la unidad de fármaco y la unidad de enlazador.
Cuando el sitio reactivo nº 1 es un grupo hidroxilo, como en el enlazador 33, el enlazador puede acoplarse a un grupo fenol de un fármaco utilizando la química Mitsunobu para proporcionar un compuesto de fármaco-enlazador 34 que tiene un enlace éter entre la unidad de fármaco y la unidad de enlazador.
Alternativamente, cuando el sitio reactivo nº 1 es un buen grupo saliente, como en el enlazador 70, el enlazador puede acoplarse a un grupo hidróxilo de un fármaco a través de un proceso de sustitución nucleofílica para proporcionar un compuesto de fármaco-enlazador que tiene un enlace éter (34) o un enlace amino (71) entre la unidad de fármaco y la unidad de enlazador.
Los métodos ilustrativos que sirven para enlazar un fármaco a un ligando para formar un compuesto de fármaco-enlazador se representan en el Esquema 13 y se describen en los procedimientos generales G-J.
Esquema 13
177
Procedimiento general G
Formación de amida utilizando HATU
Se diluyen un fármaco 10 (1,0 eq.) y un enlazador protegido en N conteniendo un sitio reactivo de ácido carboxílico (1,0 eq.) con un solvente orgánico adecuado, tal como el diclorometano, y la solución resultante se trata con HATU (1,5 eq.) y una base orgánica, preferiblemente piridina (1,5 eq.). Se deja agitar la mezcla de reacción bajo atmósfera inerte, preferiblemente argón, durante 6 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se controla por HPLC. La mezcla de reacción se concentra y el residuo resultante se purifica utilizando HPLC para obtener la amida 30.
Procedimiento general H
Formación de carbamato utilizando HOBt
Se diluye una mezcla de un enlazador 31 que tiene un sitio reactivo de carbonato de p-nitrofenilo (1,1 eq.) y el fármaco 10 (1,0 eq.) con un solvente orgánico aprótico, tal como DMF, para proporcionar una solución con una concentración de 50-100 mM, y la solución resultante se trata con HOBt (2,0 eq.) y se coloca bajo una atmósfera inerte, preferiblemente argón. Se deja agitar la mezcla de reacción durante 15 min, luego se añade una base orgánica, tal como piridina (1/4 v/v) y el progreso de la reacción se controla por HPLC. El enlazador se consume normalmente a las 16 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica utilizando, por ejemplo, HPLC para obtener el carbamato 32.
Procedimiento general I
Formación de éter utilizando química Mitsunobu
Se diluye un fármaco de la fórmula general 10, que contiene un grupo hidroxilo libre, con THF para hacer una solución de 1,0 M y a esta solución se añade un enlazador (1,0 eq), que contiene un grupo hidroxilo en el sitio reactivo nº 1 (33), seguido de trifenilfosfina (1,5 eq.). La mezcla de reacción se pone bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0ºC. Entonces se añade DEAD (1,5 eq.) gota a gota con una jeringa y la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente mientras se controla utilizando HPLC. La reacción se completa normalmente a las 0,5-12 h, dependiendo de los sustratos. La mezcla de reacción se diluye con agua (en un volumen igual al del THF) y la mezcla de reacción se extrae en EtOAc. La capa de EtOAc se lava sucesivamente con agua y salmuera, después se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna flash utilizando un eluyente adecuado para proporcionar éter 34.
Procedimiento general J
Formación de éter/amina por sustitución nucleofílica
Un fármaco de la fórmula general 10, que contiene un grupo hidroxilo libre o un grupo amino libre, se diluye con un solvente aprótico polar, tal como THF, DMF o DMSO, para hacer una solución de 1,0 M y a esta solución se añade una base no nucleofílica (alrededor de 1,5 eq), tal como piridina, diisopropiletilamina o trietilamina. La mezcla de reacción se deja en agitación durante 1 hora aproximadamente, y a la solución resultante se le añade una solución de aproximadamente 1,0 M de enlazador 70 en un solvente polar aprótico, tal como THF, DMF o DMSO. La reacción resultante se agita en atmósfera inerte, mientras se controla utilizando TLC o HPLC. La reacción se completa normalmente a las 0,5-12 h, dependiendo de los sustratos. La mezcla de reacción se diluye con agua (en un volumen igual al del volumen de reacción) y se extrae en EtOAc. La capa de EtOAc se lava sucesivamente con agua, 1N de HCl, agua y salmuera, después se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna flash utilizando un eluyente adecuado para proporcionar un éter de la fórmula 34 o una amina de la fórmula 71, dependiendo de si el fármaco 10 contiene un grupo hidroxilo libre o un grupo amino libre.
Un método alternativo para la preparación de compuestos de fármaco-enlazador de la invención se describe en el Esquema 14. Utilizando el método del Esquema 14, el fármaco se une a una unidad parcial de enlazador (19a, por ejemplo), que no tiene una unidad de extensor unida. Esto proporciona el producto intermedio 35, que tiene una unidad de aminoácido que tiene un N-terminal protegido en Fmoc. El grupo Fmoc se elimina y la amina intermediaria resultante 36 se fija a una unidad de extensor a través de una reacción de acoplamiento catalizada con PyBrop o DEPC. La construcción de los compuestos de fármaco-enlazador que contienen o un extensor de bromoacetamida 39 o un extensor de maleimida PEG 38 se ilustra en el Esquema 14.
Esquema 14
178
donde Q es -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro o -ciano; y m es un número entero que varía de
0-4.
La metodología útil para la preparación de una unidad de enlazador conteniendo un separador ramificado se muestra en el Esquema 15.
Esquema 15
179
El Esquema 15 ilustra la síntesis de un enlazador dipéptido val-cit que tiene una unidad de extensor de maleimida y una unidad de bis(4-hidroximetil)estireno (BHMS). La síntesis del producto intermedio BHMS (75) se ha mejorado a partir de los procedimientos de la literatura anterior (véase la Publicación Internacional nº WO 98 13059 de Firestone et al., y Crozet, MP.; Archaimbault, G.; Vanelle, P.; Nouguier, R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5133-5134) y utiliza como materiales de partida, disponibles en el mercado, dietil (4-nitrobencil)fosfonato (72) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (73). Los enlazadores 77 y 79 se pueden preparar a partir del producto intermedio 75 mediante la metodología descrita en el Esquema 11.
El esquema 16 ilustra la metodología útil para la hacer conjugados de fármaco-enlazador-ligando de la invención teniendo aproximadamente de 2 a 4 fármacos por anticuerpo.
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Esquema 16
180 
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Procedimiento general K
Preparación de conjugados con aproximadamente 2 a 4 fármacos por anticuerpo Reducción parcial del anticuerpo
En general, para preparar conjugados que tienen dos fármacos por anticuerpo, el anticuerpo relevante se reduce con un agente reductor tal como ditiotreitol (DTT) o tricarboniletilfosfina (TCEP) (alrededor de 1,8 equivalentes) en PBS con 1 mM DTPA, ajustado a pH 8 con 50 mM de borato. La solución se incuba a 37ºC durante 1 hora, se purifica utilizando una columna de 50 ml G25 con desalación equilibrada en PBS/1 mM DTPA a 4ºC. La concentración de tiol se puede determinar según el Procedimiento General M, la concentración de proteínas puede determinarse dividiendo el valor de A280 por el coeficiente de extinción de 1,58 (mg/ml), y la relación de tiol a anticuerpo puede determinarse según el Procedimiento General N.
Los conjugados que tienen 4 fármacos por anticuerpo se pueden hacer utilizando la misma metodología, con alrededor de 4,2 equivalentes de un agente reductor adecuado para reducir parcialmente el anticuerpo.
Conjugación del fármaco-enlazador al anticuerpo parcialmente reducido
Las muestras de anticuerpo parcialmente reducido pueden conjugarse con el correspondiente compuesto de fármaco-enlazador con alrededor de 2,4 y alrededor de 4,6 equivalentes molares de compuesto de fármaco-enlazador por anticuerpo para preparar los conjugados de 2 y 4 fármacos por anticuerpo, respectivamente. Las reacciones de conjugación se incuban en hielo durante 1 hora, se extinguen con cerca de 20 veces el exceso de cisteína para el fármaco, y se purifica por elución en una columna de desalación G25 a aproximadamente 4ºC. Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando resultantes se concentran a cerca de 3 mg/ml, se pasan por un filtro estéril, se dividen en partes alícuotas y se almacenan congelados.
El esquema 17 muestra la construcción de un conjugado de fármaco-enlazador-ligando mediante la reacción del grupo sulfhidrilo de un ligando con un grupo aceptante tiol en el grupo enlazador de un compuesto de fármaco-enlazador.
Esquema 17
181
Los métodos ilustrativos para unir un anticuerpo ligando a un compuesto de fármaco-enlazador se describen en los procedimientos generales L-R.
Procedimiento general L
Unión de un ligando de anticuerpo a un compuesto de fármaco-enlazador
Todas las etapas de la reacción se llevan a cabo típicamente a 4ºC. Cuando el ligando es un anticuerpo monoclonal que tiene uno o más puentes disulfuro, las soluciones del anticuerpo monoclonal (5-20 mg/ml) en solución salina tamponada con fosfato pH, 7,2, se reducen con ditiotreitol (10 mM final) a 37ºC durante 30 minutos (véase el Procedimiento General M) y la separación de los agentes de bajo peso molecular se logra mediante cromatografía de exclusión molecular en columnas Sephadex G25 en PBS conteniendo 1 mM de ácido dietilentriaminopentaacético.
El contenido de sulfhidrilo en el ligando se puede determinar utilizando ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico) (DTNB) como se describe en el Procedimiento General M (véase Riddles, P.W., Blakeley, RL, y Zemer, B. (1979) Anal. Biochem. 94, 75-81). A una solución de PBS de ligando reducido según el Procedimiento General L se añade un compuesto de fármaco-enlazador en MeCN de manera que la solución sea de 20% de MeCN/PBS (vol/vol). La cantidad de compuesto de fármaco-enlazador es aproximadamente un 10% más que el número total de grupos sulfhidrilo en un ligando. Después de 60 min a 4ºC, la cisteína se añade (20 veces el exceso en la concentración del compuesto de fármaco-enlazador), la solución se concentra por ultrafiltración, y todos los agentes de bajo peso molecular se eliminan por filtración en gel. El número de compuestos de fármaco-enlazador por anticuerpo se determina por espectroscopia uv/vis utilizando fórmulas derivadas de los coeficientes de extinción relativa de los ligandos y compuestos de fármaco-enlazador como se describe en el Procedimiento General O. La cantidad de compuesto de fármaco-enlazador extinguido se determina entonces como se describe en el Procedimiento General P utilizando HPLC de fase inversa. El estado de agregación de los anticuerpos del ligando de los conjugados de fármaco-enlazador-ligando se puede determinar utilizando HPLC de exclusión por tamaño como se describe en el Procedimiento General R. Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando pueden utilizarse sin purificación adicional.
Procedimiento general M
Reducción de los puentes disulfuro entre cadenas de un anticuerpo
A una solución de 24 mg de un anticuerpo (2,4 ml de 10 mg/ml de solución) en el tampón adecuado se añade 300 ml de solución tampón de borato (500 mM de borato de sodio/500 mM de cloruro de sodio, pH 8,0), seguido de 300 \mul de ditiotreitol (DTT, una solución de 100 mM en H_{2}O). La mezcla de reacción se agita con un instrumento vortex y se incuba a 37ºC durante 30 min. Se equilibran tres columnas PD10 con PBS conteniendo 1 mM de DTPA (en PBS) y el anticuerpo reducido se eluye a través de las tres columnas PD10 y se recoge en 4,2 ml de solución PBS/DTPA (1,4 ml por columna). El anticuerpo reducido se almacena luego en hielo. El número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpos se determinan según el Procedimiento General N.
Procedimiento general N
Determinación del número de tioles por ligando
Una muestra de referencia de un ligando o una muestra de un anticuerpo reducido según el Procedimiento General L se diluye a aproximadamente 1:40 (peso/peso) en PBS, y la absorbancia UV de la solución se mide a 280 nm utilizando métodos espectroscópicos de UV. Preferentemente, la relación de ligando : PBS en la solución es tal que la absorbancia UV oscila entre aproximadamente 0,13-0,2 UA (unidades de absorbancia).
Una muestra de ensayo de un ligando o una muestra de ensayo de un anticuerpo reducido según el Procedimiento General L se diluye a 1:20 con una solución de PBS conteniendo unos 15 \mul de solución madre de DTNB/ml de PBS. Entonces se prepara una muestra en blanco conteniendo DTNB en la misma concentración que la solución de ensayo (es decir, 15 \mul de solución madre de DTNB/ml de PBS). El espectrofotómetro se pone como referencia a cero nm con la muestra en blanco, entonces la absorbancia de la muestra se mide a 412 nm.
La concentración molar del anticuerpo se determina mediante la fórmula:
[Ligando] = (OD_{280}/2.24e^{5})\ x\ factor\ de\ dilución.
La concentración molar de tiol se determina mediante la fórmula:
[-SH] = (OD_{412}/1.415e^{4})\ x\ factor\ de\ dilución.
Entonces se calcula la relación [SH]/[ligando], Un ligando de anticuerpo monoclonal reducido puede tener de 1 a 20 grupos sulfhidrilo, pero por lo general tiene entre 6 a 9 grupos sulfhidrilo. En una forma de realización preferida, el rango de la relación de [SH]/[ligando] es de aproximadamente 7 a 9.
Se entiende que la relación de [SH]/[ligando] es el número promedio de unidades de -A_{a}-W_{w}-Y_{y}-D por unidad de ligando.
Procedimiento general O
Determinación del número de moléculas de fármaco por anticuerpo en un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo
La relación de fármaco : anticuerpo para un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo se determina midiendo el número de tioles reducibles con ditiotreitol (DTT) que quedan después de la conjugación, utilizando el siguiente método: Se trata una muestra de 200 ml de un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo con DTT (solución de 100 mM en agua) para llevar la concentración a 10 mM de TDT. La solución resultante se incuba a 37ºC durante 30 minutos, luego se eluye a través de una columna PD10 con PBS/DTPA como eluyente. Entonces se mide el OD_{280} del conjugado reducido y se mide la concentración molar según el Procedimiento General P.
La concentración molar de tiol se determina usando DTNB como se describe en el procedimiento general M. Se calcula la relación de la concentración de tiol a la concentración de anticuerpo y la relación de fármaco : ligando es la diferencia entre la relación tiol : anticuerpo (determinado utilizando el procedimiento general N) y la relación
fármaco : anticuerpo como se determina en el párrafo anterior.
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Procedimiento General P
Determinación de la cantidad de compuesto de fármaco-enlazador extinguido en un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo
Este ensayo proporciona una determinación cuantitativa del fármaco-enlazador en el conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo que no se une covalentemente al anticuerpo. Asumiendo que todos los grupos maleimida del fármaco-enlazador en la mezcla de reacción se han extinguido con cisteína, el fármaco no unido es el aducto extinguido de cisteína del compuesto de fármaco-enlazador, es decir, fármaco-enlazador-cys. El conjugado proteínico de fármaco-enlazador-anticuerpo se desnaturaliza, se precipita, y se aísla por centrifugación en las condiciones en las que el fármaco-enlazador-cys es soluble. El fármaco-enlazador-cys no unido se detecta cuantitativamente por HPLC, y el cromatograma resultante se compara con una curva estándar para determinar la concentración fármaco-enlazador- cys no unido en la muestra. Esta concentración se divide por la concentración total del fármaco en el conjugado como se determina utilizando el Procedimiento General O y el Procedimiento General Q.
Específicamente, se preparan 100 ml de "solución de trabajo" de un aducto de 100 \muM de fármaco-enlazador-cys añadiendo 1 \mul de 100 mM de cisteína en PBS/DTPA y un volumen adecuado de solución madre de un compuesto de fármaco-enlazador a 98 \mul de metanol/PBS al 50%. El "volumen apropiado" en litros se calcula utilizando la fórmula: V = 1e-8/[fármaco-enlazador], Se etiquetan seis tubos como sigue: "0", "0,5", "1", "2", "3", y "5", y se coloca la cantidad apropiada de solución de trabajo en cada tubo y se diluye con metanol/PBS al 50% para obtener un volumen total de 100 ml en cada tubo. Las etiquetas indican la concentración en \muM de los estándares.
Se recogen una solución de 50 \mul de un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo y una solución de 50 \mul de la mezcla de reacción de cisteína extinguida ("qrm") en tubos de ensayo por separado y cada uno se diluye con 50 \mul de metanol que ha sido enfriado a -20ºC. Las muestras se enfrían a -20ºC durante 10 min.
Las muestras se centrifugan a 13.000 rpm en una centrífuga de sobremesa durante 10 minutos. Los sobrenadantes se transfirieren a viales de HPLC, y se analizan alícuotas de 90 \mul de cada muestra por separado por HPLC (columna C12 RP (Phenomenex) y se monitorizan con la máxima absorbancia del compuesto de fármaco-enlazador utilizando un caudal de 1,0 ml/min. El eluyente utilizado es un gradiente lineal de MeCN que varía de 10 a 90% en solución acuosa de fosfato de amonio 5 mM, pH 7,4, durante 10 minutos, luego 90% de MeCN durante 5 min.; luego se vuelve a las condiciones iniciales). El aducto de fármaco-enlazador-cys eluye generalmente entre 7 y 10 minutos.
Se prepara una curva estándar trazando el área pico de los estándares frente a su concentración (en \muM). Se realiza el análisis de regresión lineal para determinar la ecuación y el coeficiente de correlación de la curva estándar. Los valores de R^{2} son típicamente > 0,99. A partir de la ecuación de regresión se determina la concentración del aducto de fármaco-enlazador-cys en la muestra de HPLC y en el conjugado, utilizando las fórmulas:
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(muestra\ HPLC)} = (área\ Pico - intercepción)/inclinación
[Fármaco-Enlazador-Cys]_{(conjugado)}= 2\ x\ [Fármaco-Enlazador-Cys]_{(muestra\ HPLC)}
El porcentaje del aducto de fármaco-enlazador-cys se puede determinar mediante la fórmula:
%\ Fármaco-Enlazador-Cys = 100\ x\ [Fármaco-Enlazador-Cys]_{(Conjugado)/[fármaco]}
donde [fármaco] = [conjugado] x fármaco/Anticuerpo, [conjugado] se determina utilizando el ensayo de concentración de conjugado, y la relación fármaco : anticuerpo se determina usando el ensayo de relación de fármaco :
anticuerpo.
Procedimiento General Q
Determinación de la concentración de conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo para enlazadores de fármacos con absorbancia de uv mínima a 280 nm
La concentración de conjugado fármaco-enlazador-anticuerpo se puede determinar de la misma manera que la concentración del anticuerpo de origen, mediante la medición de la absorbancia a 280 nm de una dilución adecuada, utilizando la siguiente fórmula:
[Conjugado]\ (mg/ml) = OD_{280}\ x\ factor\ de\ dilución/1.4)\ x\ 0.9
Determinación de la concentración de conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo para enlazadores de fármacos con absorbancia de uv substancial a 280 nm (por. ej. compuestos 68 y 69)
Debido a que las absorbancias de los compuestos 68 y 69 se solapan con las absorbancias de un anticuerpo, la determinación espectrofotométrica de la concentración del conjugado es más útil cuando la medición se realiza utilizando las absorbancias tanto a 270 nm como a 280 nm. Utilizando estos datos, la concentración molar del conjugado de fármaco-enlazador-ligando viene dada por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\ x\ 1.23\ e^{-5} - OD_{270}\ x\ 9.35\ e^{-6})\ x\ factor\ de\ dilución
donde los valores 1,23e^{-5} y 9,35e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción molar del fármaco y el anticuerpo, que se estima como:
e_{270}\ Fármaco = 2.06e^{4}\ e_{270}\ Anticuerpo = 1.87e^{5}
e_{280}\ Fármaco = 1.57e^{4}\ e_{280}\ Anticuerpo = 2.24e^{5}
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Procedimiento general R
Determinación del estado de agregación del anticuerpo en un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo
Una cantidad adecuada (\sim 10 \mug) de un conjugado de fármaco-enlazador-anticuerpo se eluye a través de una cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), columna (Tosoh Biosep SW3000 4,6 mm x 30 cm eluida a 0,35 ml/min. con PBS) en condiciones normales. Los cromatogramas se obtienen a 220 nm y 280 nm y se calcula la relación OD_{280}/OD_{220}. El agregado correspondiente por lo general tiene un tiempo de retención de entre unos 5,5 y 7 minutos, y tiene aproximadamente la misma relación de OD_{280}/OD_{220} que el conjugado monomérico de fármaco-enlazador-anticuerpo.
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5.8 Composiciones
En otros aspectos, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por comodidad, se puede llamar a las unidades de fármaco, a los compuestos de fármaco-enlazador y a los conjugados de fármaco-enlazador-ligando de la invención simplemente compuestos de la invención.
Las composiciones son adecuadas para la administración veterinaria o humana. Las composiciones de la presente invención pueden tener cualquier forma que permita que la composición se administre a un animal. Por ejemplo, la composición puede ser en forma de un sólido, líquido o gas (aerosol). Las vías típicas de administración incluyen, sin limitación, la oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse con el fin de permitir que un compuesto de la invención sea biodisponible tras la administración de la composición a un animal. Las composiciones pueden tomar la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, una pastilla puede ser una unidad de dosis única, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede tener una pluralidad de unidades de dosificación.
Los materiales utilizados en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden ser no tóxicos en las cantidades utilizadas. Será evidente para los expertos en la materia que la dosis óptima del o de los ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerá de una variedad de factores. Los factores relevantes incluyen, sin limitación, el tipo de animal (por ejemplo, humano), la forma particular del compuesto de la invención, la forma de administración, y la composición empleada.
El soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en partículas, de modo que las composiciones estén, por ejemplo, en forma de pastilla o en polvo. El o los soportes pueden ser líquidos, con las composiciones siendo, por ejemplo, un jarabe oral o líquido inyectable. Además, el o los soportes pueden ser gaseosos, con el fin de proporcionar una composición de aerosol que sirva para, por ejemplo, la administración inhalatoria.
Cuando se destina a la administración oral, la composición se encuentra preferiblemente en forma sólida o líquida, donde las formas semisólida, semilíquida, suspensión o gel se incluyen dentro de las formas que se consideran sólidas o líquidas en esta memoria.
Como composición sólida para administración oral, la composición puede ser formulada en forma de polvo, gránulos, pastillas, comprimidos, píldoras, cápsulas, chicles, obleas o forma similar. Como composición sólida contiene normalmente uno o más diluyentes inertes. Además, puede contener uno o más de lo siguiente: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, celulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina, un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja, y un agente colorante.
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Cuando la composición es en forma de cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenoglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
La composición puede estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración oral o para suministrarlo por inyección. Cuando se destina a la administración oral, una composición puede comprender uno o más agentes edulcorantes, conservantes, color/colorante y potenciador del sabor. En una composición para administración por inyección, también se pueden incluir uno o más de un surfactante, conservante, agente humectante, dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizador y agente isotónico.
Las composiciones líquidas de la invención, ya se trate de soluciones, suspensiones u otra forma similar, también puede incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos, tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como medio disolvente o de suspensión, polietilenoglicol, glicerina, ciclodextrina, propilenoglicol u otros solventes, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno, antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una composición parenteral puede estar encerrada en una ampolla, una jeringa desechable o un frasco de dosis múltiples de vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición inyectable es preferiblemente estéril.
La cantidad del compuesto de la invención que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad o condición en particular dependerá de la naturaleza de la enfermedad o condición, y puede ser determinado por técnicas clínicas estándares. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos óptimos de dosificación. La dosis precisa que hay que emplear en las composiciones dependerá también de la vía de administración y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debería decidirse según el juicio del profesional habilitado y las circunstancias de cada paciente.
Las composiciones comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la invención de tal manera que se obtenga una dosificación adecuada. Típicamente, esta cantidad es de al menos 0,01% de un compuesto de la invención en peso de la composición. Cuando se destina a la administración oral, esta cantidad puede variar en un rango de alrededor de 0,1% a aproximadamente 80% en peso de la composición. Las composiciones orales preferidas pueden comprender desde aproximadamente el 4% hasta aproximadamente el 50% del compuesto de la invención en peso de la composición. Las composiciones preferidas de la presente invención se preparan de tal manera que una unidad de dosificación parenteral contenga aproximadamente 0,01% a 2% en peso del compuesto de la invención.
Para la administración intravenosa, la composición puede comprender desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 mg de un compuesto de la invención por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente, la cantidad administrada estará en el rango de 4 a 25 mg/kg de peso corporal del compuesto de la invención.
En general, la dosificación del compuesto de la invención administrada a un animal es de alrededor de 0,1 mg/kg a 250 mg/kg de peso corporal del animal. Preferiblemente, la dosis administrada a un animal es entre 0,1 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal del animal, más preferiblemente de 1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal del animal.
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa bucal, mucosa rectal e intestinal, etc.) La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, por ejemplo, la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc, y se pueden utilizar para administrar un compuesto o composición de la invención. En algunas formas de realización, se administra más de un compuesto o composición de la invención a un animal. Los métodos de administración incluyen, aunque no exclusivamente, la administración oral y parenteral, la administración parenteral, incluyendo aunque no exclusivamente, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intranasal, intracerebral, intratecal intraventricular, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica para los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del profesional habilitado, y dependerá en parte del sitio de la condición médica (por ejemplo, el sitio del cáncer o enfermedad autoinmune).
En una forma de realización preferida, los presentes compuestos o composiciones de la invención se administran por vía parenteral.
En una forma de realización preferida, los presentes compuestos o composiciones de la invención se administran por vía intravenosa.
En unas formas de realización específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos o composiciones de la invención de forma local en el área que necesite tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, aunque no exclusivamente, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un vendaje para heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio; o por medio de un implante, el implante siendo de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, como membranas o fibras silásticas. En una forma de realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o en el sitio antiguo) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o preneoplásico. En otra forma de realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o en el sitio antiguo) de una manifestación de una enfermedad
autoinmune.
En algunas formas de realización, puede ser deseable introducir uno o más compuestos o composiciones de la invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada; incluyendo la inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, como un depósito de Ommaya.
También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, o a través de la perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En algunas formas de realización, los compuestos o composiciones de la invención pueden ser formulados en forma de supositorio, con aglutinantes y soportes tradicionales como los triglicéridos.
En otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden ser suministrados en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:3327 = 1533 - (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; véase ibidem generalmente).
En otra forma de realización más, los compuestos o composiciones de la invención pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una forma de realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra forma de realización, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983), véase también Levy et al, Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989), Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra forma de realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca del objetivo de los compuestos o composiciones de la invención, por ejemplo, el cerebro, lo que requiere sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada explicados en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
El término "soporte" se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente, con el que se administra un compuesto de la invención. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, como agua y aceites, incluyendo los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los soportes pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, se pueden utilizar auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y agentes colorantes. En una forma de realización, cuando se administra a un animal, los compuestos o composiciones de la invención y los soportes farmacéuticamente aceptables son estériles. El agua es un soporte preferido cuando los compuestos de la invención se administran por vía intravenosa. También se puede emplear soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como soportes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los soportes farmacéuticos adecuados incluyen también excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerina, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Si se desea, las presentes composiciones también pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes o agentes reguladores del
pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pastillas, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una forma de realización, el soporte farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la Patente US 5.698.155). Otros ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables han sido descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
En una forma de realización preferida, los compuestos de la invención se formulan de acuerdo con los procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a los animales, especialmente a los seres humanos. Por lo general, los soportes o vehículos para la administración intravenosa son soluciones tampón acuosas isotónicas estériles. Cuando sea necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante. Las composiciones para la administración por vía intravenosa, opcionalmente pueden incluir un anestésico local como la lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados en forma de dosis unitarias, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, como una ampolla o sobrecito indicando la cantidad de ingrediente activo. Cuando un compuesto de la invención se administra por infusión, se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga agua o solución salina estéril de grado farmacéutico. Cuando el compuesto de la invención se administra por inyección, se pueden proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes puedan ser mezclados antes de su administración.
Las composiciones para administración oral puede tener forma de pastillas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones de administración oral pueden contener uno o más agentes opcionalmente, por ejemplo, agentes edulcorantes como fructosa, aspartamo o sacarina, aromatizantes como menta, aceite de gaulteria, o cereza, colorantes y conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Además, cuando tienen la forma de pastilla o píldora, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando así una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también son adecuadas para los compuestos administrados por vía oral. En estas últimas plataformas, el líquido del ambiente que rodea la cápsula es ingerido por el compuesto de conducción, que se hincha para desplazar el agente o la composición agente a través de una abertura. Estas plataformas de distribución pueden proporcionar un perfil de distribución prácticamente de orden cero en comparación con los perfiles marcados de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de retardo tal como el monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir soportes estándares, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Estos soportes son preferiblemente de grado farmacéutico.
Las composiciones pueden estar destinadas a la administración por vía tópica, en cuyo caso el soporte puede estar en forma de solución, emulsión, crema o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenoglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composición para la administración tópica. Si se destina a la administración transdérmica, la composición puede tener forma de parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de la invención de aproximadamente 0,1% a 10% p/v (peso por unidad de volumen de la composición).
La composición puede destinarse a la administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio que se fundirá en el recto y liberará el compuesto de la invención. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Estas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenoglicol.
La composición puede incluir diversos materiales que modifiquen la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que formen una capa de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la capa de recubrimiento son generalmente inertes, y pueden ser seleccionados de, por ejemplo, azúcar, goma laca, y otros agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los principios activos pueden ser encerrados en una cápsula de gelatina.
Las composiciones pueden consistir en unidades de dosificación gaseosa, por ejemplo, pueden estar en forma de aerosol. El término aerosol se utiliza para referirse a una variedad de sistemas que van desde los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en paquetes presurizados. La distribución puede ser por un gas licuado o comprimido o por un sistema adecuado de bombeo que dispense los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden ser distribuidos en sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos con el fin de administrar el o los compuestos de la invención. La distribución del aerosol incluye el recipiente, activadores, válvulas, recipientes secundarios, separadores necesarios, y similares, que pueden formar juntos un kit. Los aerosoles preferidos pueden ser determinados por un experto en la materia, sin experimentación excesiva.
Ya sea en forma sólida, líquida o gaseosa, las composiciones de la presente invención pueden comprender un agente farmacológico utilizado en el tratamiento del cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición destinada a ser administrada por inyección puede ser preparada combinando un compuesto de la invención con agua para formar una solución. Se puede añadir un surfactante para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los surfactantes son compuestos que interactúan de forma no covalente con un compuesto de la invención con el fin de facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto activo en el sistema acuoso de suministro.
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5.9 Usos terapéuticos de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención son útiles para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa en un animal.
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5.10 Tratamiento del cáncer
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la multiplicación de células tumorales o células cancerosas o para tratar el cáncer en un animal. Los compuestos de la invención pueden utilizarse, por lo tanto, en una variedad de opciones para el tratamiento de cánceres en animales. Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando pueden utilizarse para administrar un fármaco o unidad de fármaco a una célula tumoral o célula cancerosa. Sin pretender imponer ninguna teoría, en una realización, la unidad de ligando de un compuesto de la invención se une o se asocia al antígeno asociado a la célula cancerosa o célula tumoral, y el compuesto de la invención puede absorberse en el interior de una célula cancerosa o célula tumoral a través de endocitosis mediada por un receptor. El antígeno se puede unir a una célula cancerosa o célula tumoral o puede ser una proteína de matriz extracelular asociada a la célula cancerosa o célula tumoral. Una vez dentro de la célula, una o más secuencias de péptidos específicas dentro de la unidad de enlazador son escindidas hidrolíticamente por una o más proteasas asociadas a las células tumorales o células cancerosas, generando la liberación de un fármaco o un compuesto de fármaco-enlazador. El fármaco o compuesto de fármaco-enlazador liberado es entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco o unidad de fármaco se escinde del compuesto de la invención fuera de la célula tumoral o célula cancerosa, y el fármaco o compuesto de fármaco-enlazador penetra después en la
célula.
En una forma de realización, la unidad de ligando se une a la célula tumoral o célula cancerosa.
En otra forma de realización, la unidad de ligando se une a un antígeno de la célula tumoral o célula cancerosa que se encuentra en la superficie de la célula tumoral o célula cancerosa.
En otra forma de realización, la unidad de ligando se une a un antígeno de la célula tumoral o célula cancerosa que es una proteína de matriz extracelular asociada a la célula tumoral o célula cancerosa.
En una forma de realización, la célula tumoral o la célula cancerosa es del tipo de tumor o cáncer del cual el animal necesita tratamiento o prevención.
La especificidad de la unidad de ligando de una célula tumoral o célula cancerosa puede ser importante para la determinación de aquellos tumores o cánceres que se tratan con mayor eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen una unidad de ligando BR96 pueden ser útiles para el tratamiento de carcinomas de antígeno positivo, incluyendo los de pulmón, mama, colon, ovarios y páncreas. Los compuestos de la invención que tienen una unidad de ligando anti-CD30 o anti-CD40 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias hema-
tológicas.
Otros tipos particulares de cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, aunque no exclusivamente, los descritos en la Tabla 3.
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TABLA 3
182
TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
185 
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Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados como quimioterapéuticos en forma no selectiva. Por ejemplo, los propios fármacos o compuestos de fármaco-enlazador son útiles para cánceres y tumores de ovario, sistema nervioso central, riñón, pulmón, colon, melanoma, o hematológicos.
Los compuestos de la invención proporcionan una conjugación específica selectiva del tumor o cáncer, reduciendo así la toxicidad general de estos compuestos. Las unidades de enlazador estabilizan los compuestos de la invención en la sangre, sin embargo, son escindibles por las proteasas específicas del tumor dentro de la célula, liberando un fármaco.
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5.10.1 Terapia multimodal para el cáncer
El cáncer, incluyendo, aunque no exclusivamente, un tumor, metástasis, o cualquier otra enfermedad o trastorno caracterizado por el crecimiento incontrolado de células, puede tratarse o prevenirse con la administración de un compuesto de la invención.
En otras formas de realización, la invención proporciona los usos de los compuestos de la invención para el tratamiento o la prevención del cáncer, comprendiendo administrar a un animal que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un agente quimioterapéutico. En una forma de realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el cual no se ha constatado que el tratamiento del cáncer sea refractario. En otra forma de realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el cual se ha constatado que el tratamiento de cáncer es refractario. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un animal que también haya sido sometido a cirugía como tratamiento para el cáncer.
En una forma de realización, el método adicional de tratamiento es la radioterapia.
En una forma de realización específica, el compuesto de la invención se administra simultáneamente con el agente quimioterapéutico o con radioterapia. En otra forma de realización específica, el agente quimioterapéutico o la radioterapia se administra antes o después de la administración de un compuesto de la invención, preferiblemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o después de la administración de un compuesto de la invención.
Un agente quimioterapéutico puede ser administrado en una serie de sesiones, pudiéndose administrar cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos que se relacionan en la Tabla 4. Con respecto a la radiación, se puede utilizar cualquier protocolo de radioterapia en función del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, aunque no exclusivamente, se puede administrar radiación de rayos X, en particular se puede utilizar con megavoltaje de alta energía (radiación de mayor energía que 1 MeV) para tumores profundos, y se puede utilizar radiación de haz de electrones y de rayos X con ortovoltaje para el cáncer de piel. También se pueden administrar radioisótopos que emitan rayos gamma, tales como isótopos radiactivos o radio, cobalto y otros elementos.
Además, la invención proporciona los usos para el tratamiento de cáncer con un compuesto de la invención como una alternativa a la quimioterapia o radioterapia cuando la quimioterapia o la radioterapia hayan demostrado o pudieran demostrar resultados demasiado tóxicos, por ejemplo, den como resultado efectos secundarios inaceptables o intolerables para el sujeto que está siendo tratado. El animal tratado puede, opcionalmente, ser tratado con otro tratamiento para el cáncer, como cirugía, radioterapia o quimioterapia, dependiendo de que el tratamiento se encuentre aceptable o tolerable.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados in vitro o ex vivo, como para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluyendo, aunque no exclusivamente, las leucemias y los linfomas, tales tratamientos implicando trasplantes autólogos de células madre. Esto puede implicar un proceso de múltiples pasos en el que las células madre autólogas hematopoyéticas del animal se cosechan y purgan de todas las células cancerosas, luego se erradica la población restante de células de la médula ósea del paciente a través de la administración de una dosis elevada de un compuesto de la invención con o sin el acompañamiento de una terapia de alta dosis de radiación, y el injerto de células madre se vuelve a inyectar en el animal. Entonces se proporciona cuidado de apoyo mientras se restablece la función de la médula ósea y el animal se recupera.
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5.10.2 Terapia polifarmacológica para el cáncer
La presente invención incluye los usos para el tratamiento del cáncer, mediante la administración a un animal que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico que es un agente contra el cáncer. Los agentes contra el cáncer incluyen, aunque no exclusivamente, metotrexato, taxol, L-asparaginasa, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, topotecan, mostazas de nitrógeno, citoxán, etopósido, 5-fluorouracilo, BCNU, irinotecán, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel. En una forma de realización preferida, el agente contra el cáncer incluye, aunque no exclusivamente, un fármaco relacionado en la Tabla 4.
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TABLA 4 
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación) 
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5.11 Tratamiento de enfermedades autoinmunes
Los compuestos de la invención son útiles para eliminar o inhibir la replicación de una célula que produce una enfermedad autoinmune o para tratar una enfermedad autoinmune. Los compuestos de la invención pueden utilizarse, por lo tanto, en una variedad de opciones para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un animal. Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando pueden utilizarse para administrar un fármaco a una célula diana. Sin pretender imponer ninguna teoría, en una forma de realización, el conjugado de fármaco-enlazador-ligando se asocia a un antígeno en la superficie de una célula diana, y el compuesto de la invención es llevado hasta el interior de la célula diana mediante endocitosis mediada por un receptor. Una vez dentro de la célula, una o más secuencias de péptidos específicas dentro de la unidad de enlazador son escindidas enzimática o hidrolíticamente, generando la liberación de un fármaco. El fármaco liberado es entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco se escinde del compuesto de la invención fuera de la célula diana, y el fármaco penetra después en la célula.
En otra forma de realización, la unidad de ligando se une al antígeno autoinmune.
En otra forma de realización, la unidad de ligando se une a un antígeno autoinmune que se encuentra en la superficie de una célula.
En otra forma de realización, la célula diana es el tipo de célula que produce el antígeno autoinmune que causa la enfermedad en el animal que necesita de su tratamiento o prevención.
En una forma de realización preferida, el ligando se une a linfocitos activos que se asocian con el estado de la enfermedad autoinmune.
En otra forma de realización, los compuestos de la invención eliminan o inhiben la multiplicación de las células que producen un anticuerpo autoinmune asociado a una enfermedad autoinmune en particular.
Los tipos particulares de enfermedades autoinmunes que pueden ser tratadas con los compuestos de la invención incluyen, aunque no exclusivamente, los trastornos relacionados con los linfocitos Th2, (por ejemplo, dermatitis atópica, asma atópica, rinitis rinoconjuntivitis alérgica, síndrome de Omenn, esclerosis sistémica y enfermedad injerto contra huésped); los trastornos relacionados con los linfocitos Th1 (por ejemplo, artrósicos reumatoides, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjorgren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, y tuberculosis); los trastornos relacionados con los linfocitos B activados (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, artritis reumatoide y diabetes tipo I), y los que se describen en la Tabla 5.
TABLA 5 
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
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5.11.1 Terapia polifarmacológica de enfermedades autoinmunes
La presente invención también incluye el uso para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, mediante la administración a un animal que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico conocido para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. En una forma de realización, el agente contra la enfermedad autoinmune incluye, aunque no exclusivamente, los agentes que enumeran en la Tabla 6.
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TABLA 6
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TABLA 6 (continuación) 
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5.12 Tratamiento de enfermedades infecciosas
Los compuestos de la invención son útiles para eliminar o inhibir la multiplicación de una célula que produce una enfermedad infecciosa o para tratar una enfermedad infecciosa. Los compuestos de la invención pueden utilizarse, por lo tanto, en una variedad de opciones para el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un animal. Los conjugados de fármaco-enlazador-ligando pueden utilizarse para administrar un fármaco a una célula diana. Sin pretender imponer ninguna teoría, en una forma de realización, el conjugado de fármaco-enlazador-ligando se asocia a un antígeno en la superficie de una célula diana, y el compuesto de la invención es llevado hasta el interior de la célula diana mediante endocitosis mediada por un receptor. Una vez dentro de la célula, una o más secuencias de péptidos específicas dentro de la unidad de enlazador son escindidas enzimática o hidrolíticamente, generando la liberación de un fármaco. El fármaco liberado es entonces libre de emigrar en el citosol e inducir las actividades citotóxicas. En una forma de realización alternativa, el fármaco se escinde del compuesto de la invención fuera de la célula diana, y el fármaco penetra después en la célula.
En una forma de realización, la unidad de ligando se une a la célula de la enfermedad infecciosa.
En una forma de realización, la enfermedad infecciosa es del tipo de enfermedad infecciosa de la que el animal necesita tratamiento o prevención.
En otra forma de realización, los compuestos de la invención eliminan o inhiben las multiplicaciones de las células que producen una enfermedad infecciosa en particular.
Los tipos particulares de enfermedades infecciosas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, aunque no exclusivamente, los descritos en la Tabla 7.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7 
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TABLA 7 (continuación)
197
TABLA 7 (continuación)
198
TABLA 7 (continuación)
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TABLA 7 (continuación)
200
5.12.1 Terapia polifarmacológica de enfermedades infecciosas
La presente invención también incluye los usos para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, por administración a un animal que lo necesite de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico, que es un agente contra la enfermedad infecciosa. En una forma de realización, el agente contra la enfermedad infecciosa es, aunque no exclusivamente, un agente de los relacionados en la Tabla 8.
TABLA 8 Agentes antibacterianos
201
TABLA 8 (continuación)
202
TABLA 8 (continuación)
203
5.13 Otros agentes terapéuticos
Los presentes usos pueden comprender además un compuesto de la invención y otro agente terapéutico o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de la invención y el agente terapéutico pueden actuar de forma acumulativa o, más preferiblemente, en sinergia. En una forma de realización preferida, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra simultáneamente con la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, que pueden ser parte de la misma composición o en una composición diferente de la que comprende el compuesto de la invención. En otra forma de realización, un compuesto de la invención se administra antes o después de la administración de otro u otros agentes terapéuticos.
Para el tratamiento del cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa, el agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Los agentes antieméticos apropiados incluyen, aunque no exclusivamente, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles, tietilperacina, tioproperacina y tropisetrón.
En otra forma de realización, el agente terapéutico puede ser un factor estimulante de colonias hematopoyéticas. Los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas adecuados incluyen, aunque no exclusivamente, filgrastim, sargramostim, molgamostim y eritropoyetina alfa.
En otra forma de realización, el agente terapéutico puede ser un agente analgésico opioide o no opioide. Los agentes analgésicos opioides incluyen, aunque no exclusivamente, morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina.
Ejemplo 1
Preparación del compuesto 21
204
Se diluyó Fmoc-(L)-val-(L)-cit-PAB-OH (19) (14,61 g, 24,3 mmol, 1,0 eq., Pat. US 6.214.345 a nombre de Firestone et al.) con DMF (120 ml, 0,2 M) y a esta solución se le añadió una dietilamina (60 ml). La reacción se controló por HPLC y se constató que se completó en 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se precipitó con acetato de etilo (aproximadamente 100 ml) bajo sonicación durante 10 minutos. Se añadió éter (200 ml) y el precipitado se sometió de nuevo a sonicación durante 5 min. La solución se dejó reposar durante 30 min. sin agitación y se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar Val-cit-PAB-OH, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 8,84 g (96%). Se diluyó Val-cit-PAB-OH (8,0 g, 21 mmol) con DMF (110 ml) y la solución resultante se trató con MC-OSu (Willner et al. Bioconjugate Chem. 4, 521,1993, 6,5 g, 21 mmol, 1,0 eq.). La reacción se completó según la HPLC después de 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el aceite resultante se precipitó con acetato de etilo (50 ml). Después de la sonicación durante 15 min., se añadió éter (400 ml) y la mezcla se sometió de nuevo a sonicación hasta que todas las partículas grandes se rompieron. La solución se filtró y el sólido se secó para proporcionar el compuesto 20 como un sólido blancuzco. Rendimiento: 11,63 g (96%), ES-MS m/z 757,9
[MH]^{-}.
El compuesto 20 (8,0 g, 14,0 mmol) se diluyó con DMF (120 ml, 0,12 M) y a la solución resultante se le añadió bis(4-nitrofenil)carbonato (8,5 g, 28,0 mmol, 2,0 eq.) y diisopropiletilamina (3,66 ml, 21,0 mmol, 1,5 eq.). La reacción se completó en 1 h según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite que se precipitó con acetato de etilo, y luego se trituró utilizando ETOAc (aproximadamente 25 ml). El soluto se precipitó aún más con éter (aproximadamente 200 ml) y se trituró durante 15 min. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto 21, que tuvo una pureza del 93% según la HPLC y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 9,7 g (94%).
Ejemplo 2
Preparación del compuesto 27
205
El compuesto 26 (2,0 g, 2,31 mmol, 1,0 eq.) se diluyó con diclorometano (30 ml), y a la solución resultante se le añadió bis(4-nitrofenil)carbonato (2,72 g, 8,94 mmol, 3,8 eq.) seguido de diisopropiletilamina (1,04 ml, 5,97 mmol, 2.6 eq.). La reacción se completó en 3 d, según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con éter, luego se filtró y secó a alto vacío para proporcionar el compuesto 27 como un sólido amarillo (2,37 g, 97%).
Ejemplo 3
Preparación del compuesto 28
206
Se diluyó Fmoc-Phe-Lys (Mtr)-OH (24) (0,5 g, 0,63 mmol, Pat. US 6.214.345 a nombre de Firestone et al.) con diclorometano a una concentración de 0,5 M y a esta solución se le añadió dietilamina en una cantidad que fue de aproximadamente un tercio del volumen del compuesto 24/solución de diclorometano. La reacción se dejó en agitación y se controló utilizando HPLC. Se demostró que se completó por HPLC en 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y luego se reconcentró. El residuo resultante se trituró con éter y se filtró. El sólido residual se diluyó con diclorometano a una concentración de 0,2 M, y a la solución resultante se le añadió MC-OSu (0,20 g, 0,63 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,70 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, tras lo cual la HPLC mostró muy poco material de partida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con éter para proporcionar el compuesto 28 como un sólido coloreado. Rendimiento: 100 mg (21%), ES-MS m/z 757,9 [MH]^{-}.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto 19A
207
El compuesto 19 (1,0 g, 1,66 mmol) se diluyó con DMF (10 ml) y a la solución resultante se le añadió bis (4-nitrofenil)carbonato (1,0 g, 3,3 mmol, 2,0 eq.).
La mezcla de reacción se trató inmediatamente con diisopropiletilamina (0,43 ml, 2,5 mmol, 1,5 eq.) y la reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de argón. La reacción se completó en 2,5 h según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite de color marrón claro que se precipitó con acetato de etilo (5 ml), y luego se precipitó de nuevo con éter (100 ml). El precipitado resultante se dejó reposar durante 30 minutos y se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto 19a como un polvo blancuzco. Rendimiento: 1,05 g (83%), ES-MS m/z 767,2 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
Ejemplo 5
Preparación del compuesto 49
208
El compuesto 49 se hizo según el Procedimiento General D utilizando Fmoc-Me-va-va-dil-O-t-Bu 39 (0,40 g, 0,57 mmol) como el tripéptido y Boc-dap-nor 44 (0,26 g, 0,62 mmol, 1,1 eq.) como el dipéptido. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna flash (columnas de gel de sílice, eluyente EtOAc al 100%). Dos productos contenían Fmoc eluido: el derivado de Fmoc del compuesto 49 (R_{f} 0,17 en ETOAc al 100%) y lo que se creyó que era el derivado de Fmoc del acetato de TFA del compuesto 49 (R_{f} 0,37). Los productos se combinaron para proporcionar una espuma blanca que fue sometida al procedimiento general E. La reacción se completó después de 2 h. Los solventes se eliminaron para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente - 09:01 diclorometano-metanol) para proporcionar el compuesto 49.
Ejemplo 6
Preparación del compuesto 50
209
El compuesto 50 se preparó haciendo reaccionar el tripéptido 42 y el dipéptido 48 según el Procedimiento General D usando trietilamina (5,0 eq.) como base. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se inyectó directamente en una fase inversa preparativa en una columna HPLC (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2} a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se agruparon y concentraron y el residuo resultante se diluyó con 10 ml de diclorometano-éter (1:1). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió 1,0 M de HCl etéreo, gota a gota (aprox. 10 eq.). El precipitado, compuesto 50, se filtró y secó demostrando ser sustancialmente puro por HPLC. Rendimiento: 71 mg (43%); ES-MS m/z 731,6 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 238, 290 nm. Anal. Calc. C_{40}H_{70}N_{6}O_{6}.4H_{2}O \cdot 2HCl: C, 54,84; H, 9,20; N, 9,59.
Hallado: C, 55:12; H, 9,41; N, 9,82.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 51
210
El compuesto 51 se preparó haciendo reaccionar el tripéptido Fmoc 41 y el dipéptido 46 según el Procedimiento General D usando trietilamina como base. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se inyectó directamente en una columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2} a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar un producto intermedio sólido blanco que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. ES-MS m/z 882,9 [M+NH_{4}]^{+}, 899,9 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
La desprotección del producto intermedio sólido blanco se realizó según el Procedimiento General E. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y 0,1 M de TEA/CO_{2} a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 51 como un sólido pegajoso. ES-MS m/z 660,1 [M+H]^{+}, 682,5 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215 nm.
Ejemplo 8
Preparación del compuesto 52
211
Se diluyó Boc-dolaproína (0,33 g, 1,14 mmol) y (1S, 2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina (0,5 g, 2,28 mmol, 2,0 eq.) con diclorometano (10 ml) y a la solución resultante se le añadió trietilamina (0,32 ml, 2,28 mmol, 2,0 eq.) y luego DEPC (0,39 ml, 2,28 mmol, 2,0 eq.). Después de 4 horas, se añadió más DEPC (0,39 ml) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A} con un gradiente de ejecución de MeCN y agua a 20 ml/min de un 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar un péptido sólido gomoso amarillo que se utilizó sin purificación adicional. R_{f} 0,15 (EtOAc al 100%), ES-MS m/z 482,4 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
El péptido intermedio gomoso amarillo (0,24 g, 0,50 mmol) se diluyó con diclorometano, y a la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol, 2,0 eq.) y Fmoc-Cl (0,15 g, 0,55 mmol, 1,1 eq.). La reacción se dejó en agitación durante 3 horas, tras lo cual la HPLC mostró una reacción completa. La mezcla de reacción se concentró en un aceite y el aceite se diluyó con EtOAc y se extrajo posteriormente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa de EtOAc se secó, se filtró y se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice con malla de 230-400; gradiente eluyente 4:1 hexanos-EtOAc a 1:1 hexanos-EtOAc) para proporcionar el compuesto 45 como un sólido blanco. Rendimiento: 0,37 g (46% total); R_{f} 0,47 (1:1 hexano-EtOAc), ES-MS m/z 704,5 [M+H]^{+} 721,4 [M+NH_{4}]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
El compuesto 52 se preparó haciendo reaccionar el compuesto tripéptido 42 (94 mg, 0,13 mmol) y el dipéptido 45 (65 mg, 0,13 mmol) según el Procedimiento General D (con 3,6 eq. de diisopropiletilamina como base). Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo sólido blanco que se diluyó con diclorometano y se desprotegió según el Procedimiento General E. Según la HPLC, la reacción se completó después de 2 h. La mezcla de reacción se concentró en un aceite. El aceite se diluyó con DMSO y la solución resultante se purificó utilizando una columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Se aislaron dos productos que tenían espectros UV similares. El producto principal, compuesto 52, se proporcionó como un sólido blancuzco. Rendimiento total: 24 mg (23%); ES-MS m/z 793,5 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215 nm.
Ejemplo 9
Preparación del compuesto 53
212
Se añadió Boc-fenilalanina (1,0 g, 3,8 mmol) a una suspensión de 1,4-diaminobenceno-HCl (3,5 g, 19,0 mmol, 5,0 eq.) en trietilamina (10,7 ml, 76,0 mmol, 20 eq.) y diclorometano (50 ml). A la solución resultante se añadió DEPC (3,2 ml, 19,0 mmol, 5,0 eq.) mediante una jeringa. La HPLC no mostró ningún resto de Boc-Phe pasadas 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido oscuro. El residuo sólido oscuro se dividió entre 1:1 EtOAc-agua y la capa de EtOAc se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa de EtOAc se secó y se concentró para proporcionar un residuo oscuro marrón/rojo que se purificó mediante HPLC (columna Varian Dynamax 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y agua a 45 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar un producto intermedio sólido de color rojizo. Rendimiento: 1,4 g (100%); ES-MS m/z 355,9 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 265 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4_{8} (1H, br s), 7,22-7,37 (5 H, m), 7,12 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,61 (2 H, d, J=8,7 Hz), 5,19 (1H, brs), 4,39-4,48 (1H, m), 3,49 (2 H, s), 3,13 (2 H, d, J=5,7 Hz), 1,43
(9 H, s).
El producto intermedio sólido de color rojizo (0,5 g, 1,41 mmol) y diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,11 mmol, 1,5 eq.) se diluyeron con diclorometano (10 ml), y a la solución resultante se le añadió Fmoc-Cl (0,38 g, 1,41 mmol). La reacción se dejó en agitación y se formó un precipitado sólido blanco después de unos minutos. La reacción se completó según la HPLC después de 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se precipitó con EtOAc, proporcionando un producto intermedio blanco rojizo, que fue recogido por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 0,75 g (93%); ES-MS m/z 578,1 [M+H]^{+}, 595,6 [M+NH_{4}]^{+}.
El producto intermedio blanco rojizo (0,49 g, 0,85 mmol) se diluyó con 10 ml de diclorometano, y después se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se completó en 30 minutos según la HPLC de fase inversa. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se precipitó con éter para proporcionar un sólido blancuzco. El sólido blancuzco se filtró y secó para proporcionar un polvo amorfo, que se añadió a una solución de Boc-DAP (0,24 g, 0,85 mmol) en diclorometano (10 ml). A esta solución se le añadió trietilamina (0,36 ml, 2,5 mmol, 3,0 eq.) y PyBrop (0,59 g, 1,3 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se controló utilizando HPLC de fase inversa. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con EtOAc, y se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice) para proporcionar el compuesto 47 como un polvo blanco. Rendimiento: 0,57 g (88%); ES-MS m/z 764,7 [M+NH_{4}]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 265 nm; 1H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,0-10,15 (1H, m), 9,63 (1H, br s), 8,42 (1/2 H, d, J=8,4 Hz), 8,22 (1/2 H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J=7,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,11-7,55 (13 H, m), 4,69-4,75 (1H, m), 4,46 (2 H, d, J=6,8 Hz), 4,29 (1H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (3 H, s), 2,77-3,47 (7 H, m), 2,48-2,50 (3 H, m), 2,25 (2/3 H, dd, J=9,6, 7,2 Hz), 1,41-1,96 (4 H, m), 1,36 (9 H, s), 1,07 (1H, d, J=6,4 Hz, isómero rotatorio), 1,00 (1H, d, J=6,4 Hz, isómero rotatorio).
El compuesto tripéptido 42 (55 mg, 0,11 mmol) y el compuesto dipéptido 47 (85 mg, 0,11 mmol) se hicieron reaccionar según el Procedimiento General D (utilizando 3,0 eq. de diisopropiletilamina). Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa de EtOAc se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo.
El aceite de color amarillo se diluyó con diclorometano (10 ml) y se desprotegió según el Procedimiento General E. Según la HPLC, la reacción se completó después de 2 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se diluyó con DMSO y el DMSO se purificó utilizando una columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 53 como un sólido blancuzco. Rendimiento total: 42 mg (44% total); ES-MS m/z 837,8 [M+H]^{+}, 858,5 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo 10
Preparación del compuesto 54
213
El compuesto 54 se preparó según Miyazaki K., et al. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1706-18.
Ejemplo 11
Preparación del compuesto 55 
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214 
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El compuesto 55 se sintetizó de la misma manera que el compuesto 54, pero sustituyendo FmocMeVal-Ile-Dil-tBu (40) por FmocMeVal-Val-Dil-tBu (39) como material de partida.
Ejemplo 12
Preparación del compuesto 56 
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215 
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Se diluyó éster [(1S)-1-(azidometil)-2-fenil]-1,1-dimetiletílico del ácido carbámico (0,56 g, 2 mmol, preparado como se describe en J. Chem. Research (S), 1992, 391), se diluyó con una solución de 4 M de HCl en dioxano (10 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió tolueno (10 ml) a la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se secó al vacío azeotrópicamente utilizando tolueno (3 x 15 ml), para proporcionar un producto intermedio sólido blanco. ES-MS m/z 177,1 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco se diluyó con diclorometano (5 ml) y a la solución resultante se le añadió posteriormente N-Boc-Dolaproína (0,58 g, 1 eq.), trietilamina (780 \mul, 3 eq.) y DEPC (406 \mul, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se controló utilizando HPLC de fase inversa. Al término de la reacción según lo determinado por HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), la capa de diclorometano se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y agua (20 ml). La capa de diclorometano se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando un gradiente de metanol de 0-5% en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar un producto intermedio sólido 0,78 g (88%). ES-MS m/z 446,1 [M+H]^{+}, 468,3 [M+Na]^{+}.
El producto intermedio sólido (450 mg, 1 mmol) y el tripéptido 42 (534 mg, 1,1 eq.) se diluyeron con una solución al 50% de TFA en diclorometano. (10 ml), y la reacción resultante se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (10 ml) a la reacción y la mezcla de reacción se concentró. La amina intermedia resultante se secó azeotrópicamente utilizando tolueno (3 x 20 ml) y se secó al vacío durante la noche.
La amina intermedia resultante se diluyó con diclorometano (2 ml) y a la solución resultante se le añadió trietilamina (557 \mul, 4 eq.), Seguido de DEPC (203 \mul, 1,4 eq.). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se controló por HPLC. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y la capa de diclorometano se lavó posteriormente utilizando NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml). La capa de diclorometano se concentró y el residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna flash en un gradiente de metanol de 0-5% en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron y el residuo resultante se secó utilizando un diclorometano:hexano (1:1) para proporcionar un producto intermedio sólido blanco, 0,64 g (84%). ES-MS m/z 757,5 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco (536 mg, 0,73 mmol) se diluyó con metanol y a la solución resultante se le añadió Pd/C al 10% (100 mg). La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se dejó en agitación a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se siguió por HPLC y se completó en 2 h. El frasco de reacción se purgó con argón y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celita. La almohadilla de celita se lavó posteriormente con metanol (30 ml) y los filtrados combinados se concentraron para producir un producto intermedio sólido gris que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento = 490 mg (91%). ES-MS m/z 731,6 [M+H]^{+}, 366,6 [M+2H]^{2+}/2.
Se diluyó el producto intermedio sólido gris (100 mg, 1,136 mmol), ácido N-Boc-aminobenzóico (39 mg, 1,2 eq.) y trietilamina (90 \mul, 4 eq.) con diclorometano (10 ml), y a la solución resultante se le añadió DEPC (28 \mug, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml). La capa de diclorometano se lavó posteriormente con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml). La capa de diclorometano se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando un gradiente de 0-5% en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron y el residuo resultante se secó utilizando diclorometano:hexano (1:1) para proporcionar un producto intermedio sólido blanco: ES-MS m/z 950,7 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blanco se diluyó con una solución al 50% de TFA en diclorometano y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (10 ml) a la reacción y la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se secó azeotrópicamente utilizando tolueno (3x15 ml), para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varían Dynamax C_{18}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN 10 a 95% en 0,05 M de tampón carbonato de trietilamonio, pH 7,0, en 30 minutos a un caudal de 10 ml/min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron y el residuo resultante se secó utilizando MeCN (3 x 20 ml) para proporcionar el compuesto 56 como un sólido blanco: 101 mg (87% en 2 pasos). ES-MS m/z 850,6 [M+H]^{+}, 872,6 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 13
Preparación del compuesto 57 
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216 
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El compuesto 49 (100 mg, 0,14 mmol), el compuesto 27 (160 mg, 0,15 mmol, 1,1 eq.) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq.) se diluyeron con DMF (2 ml). Después de 2 minutos se añadió piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se controló utilizando HPLC de fase inversa. Ni el compuesto 49 ni el compuesto 27 se detectó después de 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax de 21,4 min x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y Et_{3}N-CO_{2} (pH 7) a 20 ml/min de 10% a 100% más de 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min.). Las fracciones relevantes se agruparon y se concentraron para proporcionar un producto intermedio sólido blancuzco. ES-MS m/z 1608,7 [M+H]^{+}.
El producto intermedio sólido blancuzco se diluyó con MeCN/agua/TFA en una relación de 85:5:10, respectivamente. La mezcla de reacción fue controlada por HPLC y se completó en 3 h. La mezcla de reacción se concentró directamente y el residuo resultante se purificó utilizando una columna de HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 57 como un polvo blancuzco. Rendimiento: 46 mg (32% total), ES-MS m/z 1334,8 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 256 nm.
Ejemplo 14
Preparación del compuesto 58 
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217 
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El compuesto 49 (1,69 mg, 2,35 mmol), el compuesto 21 (2,6 g, 3,52 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (64 mg, 0,45 mmol, 0,2 eq.) se diluyeron con DMF (25 ml). Después de 2 minutos se añadió piridina (5 ml) y la reacción se controló utilizando HPLC de fase inversa. La reacción demostró completarse en 24 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite oscuro, que se diluyó con 3 ml de DMF. La solución de DMF se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, gradiente eluyente: 100% de diclorometano para 4:1 de diclorometano-metanol). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar un aceite que se solidificó a alto vacío para proporcionar una mezcla del compuesto 58, y que no reaccionó con el compuesto 49, como un sólido de color amarillo sucio (R_{f} 0,40 en 9:1 de diclorometano-metanol). El sólido amarillo sucio se diluyó con DMF y se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 8 m, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA acuoso al 0,1% a 45 ml/min del 10% al 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 minutos) para proporcionar el compuesto 58 como un polvo blanco amorfo (R_{f} 0,40 en 9:1 de diclorometano-metanol), que tuvo una pureza > 95% por HPLC y que contenía menos del 1% del compuesto 49. Rendimiento: 1,78 g (57%); ES-MS m/z 1316,7 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo 15
Preparación del compuesto 59 
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218 
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La sal clorhidrato del compuesto 51 (11 mg, 15,2 mmol) y el compuesto 21 (11 mg, 15,2 mmol) se diluyeron con 1-metil-2-pirolidinona (1 ml) y a la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (5,3 ml, 30,3 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se dejó en agitación bajo atmósfera de argón durante 3 días mientras se controlaba utilizando HPLC. Después de este tiempo, aún quedaba mucho material de partida sin reaccionar, se añadió HOBt (1,0 eq.) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h, después de lo cual no quedó ningún material de partida según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, con un gradiente de ejecución de MeCN y agua a 20 ml/min de un 10% a 100% durante 30 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 59 como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (67%); ES-MS m/z 1287,2 [M+H]^{+}, 1304,3 [M+NH_{4}]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
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Ejemplo 16
Preparación del compuesto 60
219
El compuesto 53 (9 mg, 10,8 \mumol) y el compuesto 28 (5,2 mg, 10,8 \mumol) se diluyó con diclorometano (1 ml) y a la solución resultante se le añadió HATU (6,3 mg, 16,1 \mumol, 1,5 eq.), seguido de piridina (1,3 \mul, 16,1 \mumol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de argón, mientras se controlaba utilizando HPLC. La reacción se completó después de 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con DMSO. La solución de DMSO se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Varian Dynamax de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 min seguido de MeCN al 100% durante 20 min) y las fracciones relevantes se combinaron y concentraron para proporcionar un producto intermedio sólido blancuzco que tuvo una pureza > 95% según la HPLC.
El producto intermedio sólido blancuzco se diluyó con diclorometano (2 ml) y la solución resultante se trató con TFA (0,5 ml). La reacción se controló por HPLC, y se completó en 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con DMSO y se purificó en las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 13. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 60 como un polvo blancuzco.
Rendimiento: 14,9 mg (90%); ES-MS m/z 1304,6 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 275 nm.
Ejemplo 17
Preparación del compuesto 61
220
La sal trifluoroacetato del compuesto 53 (0,37 g, 0,39 mmol, 1,0 eq.) y el compuesto 18 (0,30 g, 0,58 mmol, 1,5 eq.) se diluyeron con DMF (5 ml, 0,1 M), y a la solución resultante se le añadió piridina (95 \mul, 1,2 mmol, 3,0 eq.). HATU (0,23 g, 0,58 mmol, 1,5 eq.) se añadió entonces como un sólido y la mezcla de reacción se dejó en agitación bajo atmósfera de argón, mientras que se controlaba utilizando HPLC. La reacción progresó lentamente y 4 horas más tarde se añadió 1,0 eq. de diisopropiletilamina. La reacción se completó en 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varian Dynamax C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA acuoso al 0,1% a 45 ml/min de 10% a 100% durante 20 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min) para proporcionar un producto intermedio sólido rosa claro.
El producto intermedio sólido rosa se diluyó con DMF (30 ml) y a la solución resultante se le añadió dietilamina (15 ml). La reacción se completó por HPLC en 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se lavó dos veces con éter. El producto intermedio sólido se secó a alto vacío y luego se usó directamente en el siguiente paso.
El producto intermedio sólido se diluyó con DMF (20 ml) y a la solución resultante se le añadió MC-OSu (0,12 g, 0,39 mmol, 1,0 eq.). Después de 4 d., la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite que se purificó mediante HPLC preparativa (columna Varían Dynamax C_{18} de 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, con un gradiente de ejecución de MeCN y TFA acuoso al 0,1% a 45 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). El compuesto 61 se aisló como un sólido escamoso blanco. Rendimiento: 0,21 g (38% total); ES-MS m/z 1285,9 [M+H]^{+}, 13.07.8 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max}215, 266 nm.
Ejemplo 18
Preparación del compuesto 62
221
Se diluyó Fmoc-Val-cit-PAB-OCO-Pnp (19a) (0,65 g, 0,85 mmol, 1,1 eq.), el compuesto 49 (0,55 g, 0,77 mmol, 1,0 eq.) y HOBt (21 mg, 0,15 mmol, 2,0 eq.) con DMF (2,0 ml) y se disolvieron utilizando sonicación. A la solución resultante se añadió piridina (0,5 ml) y la reacción se controló utilizando HPLC. Después de 24 h, se añadió diisopropiletilamina (1,0 eq.) y la reacción se dejó en reposo, sin agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un residuo de aceite. El residuo de aceite se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Varían Dynamax 41,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 100 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 45 ml/min de 10% a 100% durante 40 min seguido de MeCN al 100% durante 20 min.) Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron para dar un aceite que se precipitó con éter para proporcionar un producto intermedio sólido blancuzco. Rendimiento: 0,77 g (74%), ES-MS m/z 1345,7 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 254 nm.
El producto intermedio sólido blancuzco (aproximadamente 85 mg) se desprotegió con dietilamina (1 ml) en DMF (3 ml). Después de 1 h, la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se precipitó en 1 mi de EtOAc seguido por la adición de éter abundante (aproximadamente 20 ml). La amina intermedia se filtró y se secó a alto vacío y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
La amina intermedia (70 mg, 61 \mumol, 1,0 eq.) se recogió en DMF (10 ml), y a la solución resultante se le añadió posteriormente ácido bromoacetamidocapróico (17 mg, 67 \mumol, 1,1. eq.), PyBrop (32 mg, 67 \mumol, 1,1 eq.) y diisopropiletilamina (16 \mul, 92 \mumol, 1,5 eq.). Después de 24 h, se añadió 1,0 eq. adicional de ácido bromoacetamidocapróico. La reacción se paró después de 30 h. La mezcla de reacción se concentró en un aceite que se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (columna Synergi MaxRP C_{12} de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 80 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA acuoso al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 62 como un sólido blanco. Rendimiento: 23 mg (27%), ES-MS m/z 1356,7 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 247 nm.
Ejemplo 19
Preparación del compuesto 63
222
Se sometió Fmoc-Val-cit-PAB-OC(O)-Me-val-val-dil-dap-nor (aproximadamente 48 mg, obtenido según el Ejemplo 18) a eliminación de Fmoc mediante el tratamiento con dietilamina (1 ml) en DMF (3 ml). Después de 1 h, la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se precipitó utilizando 1 ml de EtOAc seguido por la adición de éter abundante (aproximadamente 20 ml). La amina intermedia se filtró y se secó a alto vacío y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
La amina intermedia (35 \mumol, 1,1 eq.) se diluyó con DMF (2 ml), y a la solución resultante se le añadió posteriormente maleimido-ácido PEG (Frisch, B.; Boeckler, C.; Schuber, F. Bioconjugate Chem. 1996, 7, 180-6; 7,8 mg, 32 \mumol, 1,0 eq), DEPC (10,7 \mul, 64 \mumol, 2,0 eq), y diisopropiletilamina (11,3 \mul, 64 \mumol, 2,0 eq.). La reacción se completó en 15 min según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se diluyó con 1 ml de DMSO y se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativa (columna Synergi MaxRP C_{12} de 21,4 mm x 25 cm, 5 \mu, 80 \ring{A}, utilizando un gradiente de ejecución de MeCN y TFA al 0,1% a 20 ml/min de 10% a 100% durante 40 minutos seguido de MeCN al 100% durante 20 min). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 63 como un sólido blanco.
Rendimiento: 16,2 mg (34%), ES-MS m/z 1348,6 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 247 nm.
Los ejemplos 20-25 describen la conjugación de los anticuerpos monoclonales cBR96 y cAC10 para un compuesto de fármaco-enlazador. Estos anticuerpos se obtuvieron como se describe en Bowen, et al., J. Immunol. 1993, 151, 5896, y Trail, et al, Science 1993, 261, 212, respectivamente.
El número de fracciones de fármaco-enlazador por ligando en un conjugado de fármaco-enlazador-ligando varía de reacción de conjugación a reacción de conjugación, pero por lo general oscila aproximadamente de 7 a 9, en particular cuando el ligando es cBR96 o cAC10.
Ejemplo 20
Preparación del compuesto 64
223
El anticuerpo cBR96 (24 mg) se redujo utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,7 mg/ml = 29,4 \muM; [tiol] = 265 \muM, SH/Ab = 9,0 (el rango típico de SH/Ab es de aproximadamente 7,8 a 9,5.).
Conjugación
Se añadió una solución de PBS/DTPA (2,2 ml), como se definió anteriormente en esta memoria, a 4,2 ml de anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una solución madre de 130,5 ml del compuesto 57 (8,4 mM en DMSO, 8,5 mol de compuesto 57 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de MeCN del compuesto 57 se añadió rápidamente a la solución de anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de vórtice durante 5-10 seg., se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 h., tras lo cual se añadió 218 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron tres columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibró con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 64, se concentró a <= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 4,2 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 64, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Resultados del ensayo
[Compuesto 64] = 3,8 mg/mlg.
% Agregado = traza.
Titulación de tiol residual: Tioles residuales = 1,7/Ab Fármaco/Ab \sim 9,0 - 1,7 = 7,3.
Fármaco-enlazador extinguido: indetectable.
Rendimiento: 4,2 ml, 16 mg, 66%.
Ejemplo 21
Preparación del compuesto 65 
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224 
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El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,9 mg/ml = 30,7 mM;
[Tiol] = 283 \muM, 9,2 SH/Ab.
Conjugación
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una solución madre de 125 \mul del compuesto 57 (8,4 mM en DMSO, 8,5 mol de compuesto 57 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de MeCN del compuesto 57 se añadió rápidamente a la solución de anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de vórtice durante 5-10 seg., luego se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se añadió 218 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 65, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 65, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Resultados del ensayo
[Compuesto 65] = 2,8 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles residuales = 1,6/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,2 -1,6 = 7,6 Fármaco-enlazador no unido covalentemente: Rendimiento indetectable: 5,6 ml, 15,7 mg, 65%.
Ejemplo 22
Preparación del compuesto 66
225
Se redujo el anticuerpo cBR96 (24 mg) utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 3,7 mg/ml = 23,1 \muM; [tiol] = 218 \muM; 9,4 SH/Ab.
Conjugación
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una solución madre de 145,5 \mul del compuesto 58 (8,3 mM en DMSO, 9,0 mol de compuesto 58 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,48 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de MeCN del compuesto 58 se añadió rápidamente a la solución de anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de vórtice durante 5-10 seg., entonces se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se añadió 249 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/DTPA), para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron tres columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 66, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 4,2 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 66, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Resultados del ensayo
[Compuesto 66] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles residuales = 0,4/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,5 - 0,4 = 9,1 Fármaco-enlazador no unido covalentemente: 0,3% de aducto de 57-cys.
Rendimiento: 5,3 ml, 15,9 mg, 66%.
Ejemplo 23
Preparación del compuesto 67 
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226 
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El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 3,9 mg/ml = 24,5 \muM; [tiol] = 227 \muM; 9,3 SH/Ab.
Conjugación
Una solución de PBS/DTPA (2,2 ml) como se definió anteriormente en esta memoria, se añadió a 4,2 ml de anticuerpo reducido y la solución resultante se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. En un frasco separado se diluyó una solución madre de 154,4 \mul del compuesto 58 (8,3 mM en DMSO, 9,0 mol de compuesto 58 por mol de anticuerpo reducido) con MeCN (1,46 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo). La solución de MeCN del compuesto 58 se añadió rápidamente a la solución de anticuerpo y la mezcla de reacción se agitó con un aparato de vórtice durante 5-10 seg., entonces se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se añadió 249 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/DTPA), para detener la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 67, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las tres columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 67, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Resultados del ensayo
[Compuesto 67] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles residuales = 0,5/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,5 - 0,5 = 9,0.
Fármaco-enlazador extinguido: 1,1% de aducto de 58-Cys.
Rendimiento: 5,3 ml, 15,9 mg, 66%.
Ejemplo 24
Preparación del compuesto 68 
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227 
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El anticuerpo cBR96 (24 mg) se redujo utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,4 mg / ml = 27,2 \muM; [tiol] = 277 \muM; 10,2 SH/Ab.
Conjugación
El anticuerpo reducido se diluyó con DMSO (1,47 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo) para que la solución resultante fuera de DMSO al 20%. La solución se dejó en agitación durante 10 min. a 0ºC, y luego se añadieron rápidamente 127,8 \mul de una solución madre del compuesto 60 (7,6 mM de solución en DMSO, 9 mol de Compuesto 60 por mol de anticuerpo). La mezcla de reacción se agitó inmediatamente utilizando un aparato de vórtice y se devolvió al baño de hielo y se agitó a 0ºC durante 1 hora, tras lo cual se añadieron 213 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/DTPA), para extinguir la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 68, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las cuatro columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 68, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Debido a que las absorbancias del compuesto 60 y del anticuerpo se superponen en gran medida, la determinación espectrofotométrica de la concentración de conjugado requiere la medición de la absorbancia a 270 y 280 nm. La concentración molar de conjugado viene dada por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\ x\ 1.08e^{-5} - OD_{270}\ x\ 8.20e^{-6})\ x\ factor\ de\ dilución
donde los valores 1,08e^{-5} y 8,20e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción molar del fármaco y el anticuerpo, que se estiman como:
\epsilon_{270} Compuesto 60 = 2,06e^{4}
\epsilon_{270} cBR96 = 1,87e^{5}
\epsilon_{280} Compuesto 60 = 1,57e^{4}
\epsilon_{280} CBR96 =2,24e^{5}
Resultados del ensayo
[Compuesto 68] = 3,2 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles residuales = 1,0/Ab. Fármaco/Ab \sim 10,2 - 1,0 = 9,2.
Fármaco-enlazador extinguido: traza.
Rendimiento: 5,6 ml, 17,9 mg, 75%.
Ejemplo 25
Preparación del compuesto 69
228
El anticuerpo cAC10 (24 mg) se redujo utilizando DTT como se describe en el Procedimiento General L, entonces se determinaron el número de tioles por anticuerpo y la concentración de anticuerpo como se describe en el Procedimiento General M y en el Procedimiento General N, respectivamente.
Resultados: [Ab] = 4,8 mg/ml = 29,8 \muM; [tiol] = 281 \muM; 9,4 SH/Ab.
Conjugación
El anticuerpo reducido se diluyó con DMSO (1,47 ml, previamente enfriado a 0ºC en un baño de hielo) para que la solución resultante fuera de DMSO al 20%. La solución se dejó en agitación durante 10 min. a 0ºC, y luego se añadieron rápidamente 140 \mul de una solución madre del compuesto 60 (7,6 mM de solución en DMSO, 8,5 mol de Compuesto 60 por mol de anticuerpo). La mezcla de reacción se agitó inmediatamente utilizando un aparato de vórtice y se devolvió al baño de hielo y se dejó agitar durante 1 h a 0ºC, tras lo cual se añadieron 213 \mul de una solución de cisteína (100 mM en PBS/ DTPA), para extinguir la reacción. Se reservaron 60 \mul de la mezcla de reacción extinguida como una muestra "qrm".
Mientras la reacción procedía, se colocaron cuatro columnas PD10 (Sephadex G25, ofrecida por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en un espacio frío y se equilibraron con PBS (que había sido previamente enfriado a 0ºC utilizando un baño de hielo).
La mezcla de reacción extinguida, que contenía el compuesto 69, se concentró a \leq= 3 ml por ultracentrifugación utilizando dos dispositivos de filtración con centrífuga Ultrafree 4 (membrana de separación de 30 K de peso molecular, Millipore Corp., Bedford, MA; utilizada según las instrucciones del fabricante), que se enfriaron previamente a 4ºC en un refrigerador y la mezcla de reacción concentrada se eluyó a través de las cuatro columnas PD10 previamente enfriadas utilizando PBS como eluyente (1 ml por cada columna). El conjugado eluido se recogió en un volumen de 1,4 ml por columna, para un volumen total de 5,6 ml de eluido. La solución del conjugado eluido se filtró utilizando un filtro final con jeringa de 0,2 micras, se apartaron 250 \mul de solución de conjugado para su análisis, y el resto de la solución del conjugado fue congelada en viales estériles.
Se determinaron la concentración del compuesto 69, el número de moléculas de fármaco por anticuerpo, la cantidad de fármaco-enlazador extinguida y el porcentaje de agregados utilizando los Procedimientos Generales P, N, O y Q, respectivamente.
Debido a que las absorbancias del compuesto 60 y del anticuerpo se superponen en gran medida, la determinación espectrofotométrica de la concentración de conjugado requiere la medición de la absorbancia a 270 y 280 nm. La concentración molar de conjugado viene dada por la siguiente fórmula:
[Conjugado] = (OD_{280}\ x\ 1.08e^{-5} - OD_{270}\ x\ 8.20e^{-6})\ x\ factor\ de\ dilución,
donde los valores 1,08e^{-5} y 8,20e^{-6} se calculan a partir de los coeficientes de extinción molar del fármaco y el anticuerpo, que se estiman como:
\epsilon_{270} Compuesto 60 = 2,06e^{4}
\epsilon_{270} cAC10 = 2,10e^{5}
\epsilon_{280} Compuesto 60 = 1,57e^{4}
\epsilon_{280} cAC10 = 2,53e^{5}.
Resultados del ensayo
[Compuesto 69] = 3,0 mg/ml.
% Agregado = traza.
Titulación de tioles residuales: Tioles residuales = 0,7/Ab. Fármaco/Ab \sim 9,4 - 0,7 = 8,7.
Fármaco-enlazador extinguido: traza.
Rendimiento: 5,6 ml, 16,8 mg, 70%.
Ejemplo 26
Preparación del compuesto 75
229
Se diluyó dietil-(4-nitrobencilo)fosfonato (1,1 g, 4,02 mmol) en THF anhidro (4 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de sodio (0,17 g, 4,22 mmol, 1,05 eq., dispersión al 60% en aceite mineral) y la reacción resultante se dejó en agitación durante 5 min. En este momento la evolución de gas de la mezcla de reacción había cesado. Entonces se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,52 g, 4,02 mmol) en 1 ml de THF anhidro a la mezcla de reacción a través de una jeringa y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación. Se añadió más THF (1 ml) después de 30 minutos para ayudar a diluir el precipitado resultante y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min. y se transfirió a un embudo de separación que contenía EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera, y los extractos acuosos combinados se lavaron con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite crudo rojo oscuro que se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (300 x 25 mm) y eluyendo con hexanos-EtOAc 9:1 para proporcionar un producto intermedio sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0,57 g (57%); R_{f} 0,24 (9:1 hexanos-EtOAc); UV\lambda_{max} 225, 320 nm. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,33 (1H, s), 4,62 (2 H, s), 4,42 (2H, s), 1,45 (6 H, s). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 146,6, 142,7, 141,3, 129,4, 123,9, 121,1, 99,9, 64,4, 60,8, 24,1.
El producto intermedio sólido amarillo pálido (0,25 g, 1,0 mmol) se diluyó con THF (20 ml), la mezcla resultante se trató con 1 N de HCl (10 ml) y se dejó agitar durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (150 ml) y agua y la mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite. El diol resultante se recogió en THF-metanol (1:1, 4 ml cada uno, 0,3 M), seguido de la adición de níquel Raney (100 \mul, 100 \mul/mmol grupo nitro, suspensión en agua al 50%) e hidracina (74 \mul, 1,5 eq.) La evolución de gas se produjo mientras la mezcla de reacción se calentaba a 50-60ºC. Después de 30 minutos y 1 hora se agregó 1,5 eq. de hidracina cada vez. La mezcla amarilla se filtró a través de celita y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 75 como un aceite que cristalizó después en un sólido amarillo. Rendimiento: 0,14 g (78%); UV\lambda_{max}.215, 260 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7.00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,33 (1H, s), 5,20 (2H, bs), 4,64 (2H, bd), 4,04 (2H, s). ^{13}C RMN (DMSO) \delta 147,2, 138,1, 129,6, 126,1, 124,6, 113,7, 63,6, 57,5.
Ejemplo 27
Preparación del compuesto 79
230
A una mezcla del compuesto 75 (BHMS, 0,12 g, 0,67 mmol) en metanol-diclorometano (1:2, 4,5 ml en total) se añadió Fmoc-Val-Cit (0,33 g, 0,67 mmol), seguido de EEDQ (0,25 g, 1,0 mmol, 1,5 eq.) y la reacción resultante se dejó en agitación durante 15 horas bajo atmósfera inerte. Entonces se añadió más EEDQ (1,5 eq.) y Fmoc-Val-Cit (1,0 eq.) debido a la presencia de BHMS sin reaccionar y la reacción resultante se dejó en agitación durante 2 días y se concentró. El residuo resultante se trituró utilizando éter para proporcionar un producto intermedio sólido marrón. ES-MS m/z 659 [M+H]^{+}, 681 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 270 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,04 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J= 7,2 Hz), 7,87 (2 H, d, J= 7,6 Hz), 7,72 (2 H, t, J= 7,6 Hz), 7,55 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,37-7,43 (3 H, m), 7,30 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,47 (1 H, s), 5,96 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 5,39 (1 H, s), 4,83 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,78 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,40 (1 H, dd, J= 5,2, 8,0 Hz), 4,20-4,30 (3 H, m), 4,11 (2 H, d, J= 4,4 Hz), 4,04 (2 H, d, J= 5,2 Hz), 3,91 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 2,84-3,06 (2 H, m), 1,91-2,03 (1 H, m), 1,29-1,74 (4 H, m), 0,86 (3 H, d, J= 6,8 Hz), 0,84 (3 H, d, J= 6,8 Hz).
El producto intermedio sólido marrón se diluyó con DMF (10 ml) y la mezcla resultante se trató con dietilamina (5 ml), se dejó agitar durante 1 hora y se concentró para proporcionar un sólido marrón que se secó a alto vacío durante 3 días. El sólido marrón se trituró utilizando EtOAc (10 ml) y se precipitó adicionalmente con éter (80 ml) para proporcionar un residuo crudo que se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado y se secó al vacío para dar un producto intermedio marrón claro. ES-MS m/z 436 [M+H]^{+}, 458 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 270 nm.
El producto intermedio marrón claro se diluyó con DMF (10 ml) y se trató con éster hidroxisuccinimídico del ácido 6-maleimidocapróico (0,16 g, 0,53 mmol, 1 eq.). La reacción se dejó en agitación durante 18 h, se añadió más diisopropiletilamina (1,0 eq) seguido de más éster hidroxisuccinimídico del ácido 6-maleimidocapróico (0,5 eq.). La reacción resultante se dejó en agitación durante 4 horas, después de lo cual la HPLC indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un residuo crudo que se trituró utilizando EtOAc (10 ml) y luego se precipitó adicionalmente con éter (75 ml). El precipitado se secó durante la noche para proporcionar un producto intermedio marrón/naranja en polvo. Rendimiento total: 0,42 g (cuant.). ES-MS m/z 629 [M+H]^{+}, 651 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 270 nm.
El producto intermedio en polvo marrón/naranja (0,40 g, 0,64 mmol) se disolvió parcialmente en DMF (20 ml) y a la mezcla resultante se le añadió bis(4-nitrofenil)carbonato (0,98 g, 3,2 mmol, 5,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,5 mmol, 4,0 eq.). La reacción resultante se dejó en agitación durante unas 4 horas, tras lo cual, el control por HPLC indicó que no quedó material de partida y que la mezcla de reacción contenía 2 productos en una relación de 3:2 (el bis-carbonato deseado y la 1,3-dioxan-2-ona, respectivamente). La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró utilizando EtOAc (10 ml), y luego se precipitó adicionalmente con éter (80 ml) en un solo proceso. La mezcla de EtOAc-éter se filtró y el sólido se secó para proporcionar el compuesto 79 como un polvo marrón que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 28
Preparación del compuesto 80 
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231 
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El compuesto 49 (202 mg, 0,22 \mumol, 2,0 eq., 80% de pureza) y el compuesto 79 (180 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq, 60% de pureza) se suspendieron en DMF seco (2 ml, 0,1 M) y a la mezcla resultante se le añadió HOBt (3 mg, 22 \mumol, 0,2 eq.) seguido de piridina (400 \mul, ¼ v/v DMF). La reacción resultante se dejó en agitación durante 16 h, se diluyó con DMSO (2 ml) y la mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna C_{18}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN en agua de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal de 50 ml/min) para proporcionar el compuesto 80 como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg (18%). MALDI-TOF MS m/z 2138,9 [M+Na]^{+}, 2154,9 [M+K]^{+}.
Ejemplo 29
Preparación del compuesto 81 
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232 
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El compuesto 81 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo Fmoc-(D)-val-(L)-cit-PABOH por el Compuesto 19.
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Ejemplo 30
Preparación del compuesto 82 
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233 
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El compuesto 82 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo Fmoc-(L)-val-(D)-cit-PABOH por el Compuesto 19.
Ejemplo 31
Preparación del compuesto 83 
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234 
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El compuesto 83 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo Fmoc-(D)-val-(D)-cit-PABOH por el Compuesto 19.
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Ejemplo 32
Preparación del compuesto 84 
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235 
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El compuesto 84 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 81 por el compuesto 21.
Ejemplo 33
Preparación del compuesto 85 
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236 
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El compuesto 85 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 82 por el compuesto 21.
Ejemplo 34
Preparación del compuesto 86 
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237 
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El compuesto 86 se realizó utilizando el método descrito en el Ejemplo 14 y sustituyendo el compuesto 83 por el compuesto 21.
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Ejemplo 35
Preparación del compuesto 87 
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238 
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Se diluyó una mezcla de ácido 6-maleimidocapróixo (1,00 g, 4,52 mmol, 1,0 eq.), alcohol p-aminobenílico (1,11 g, 9,04 mmol, 2,0 eq.) y EEDQ (2,24 g, 9,04 mmol, 2,0 eq.) en diclorometano (13 ml). La reacción resultante se agitó durante aproximadamente 16 h., luego se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna flash de un gradiente de EtOAc de 25-100% en hexano para proporcionar un producto intermedio sólido. Rendimiento: 1,38 g (96%); ES-MS m/z 317,22 [M+H]^{+}, 339,13 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 246 nm.
Se diluyó el producto intermedio sólido (0,85 g, 2,69 mmol, 1,0 eq.) y bis(4-nitrofenil)carbonato (2,45 g, 8,06 mmol, 3,0 eq.) en DMF (10 ml), y a la mezcla resultante se le añadió diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,37 mmol, 2,0 eq.). La reacción resultante se agitó durante aproximadamente 1 h., tras lo cual la RP-HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo crudo resultante se trituró con éter dietílico (unos 250 ml) para proporcionar un producto intermedio sólido blanco tras la filtración. Rendimiento: 1,25 g (96%); UV\lambda_{max} 215, 252 nm.
Se diluyó el producto intermedio sólido blanco (259 mg, 0,0538 mmol, 1,0 eq.), MMAE (464 mg, 0,646 mmol, 1,2 eq.) y HOBt (14,5 mg, 0,108 mmol, 0,2 eq.) en piridina/DMF (1:5, 6 ml), y la reacción resultante se agitó durante 10 h, tras lo cual la RP-HPLC indicó una reacción incompleta. La mezcla de reacción se concentró, el residuo crudo resultante se diluyó utilizando DMF (3 ml), y a la mezcla resultante se le añadió diisopropiletilamina (0,469 ml, 0,538 mmol, 1,0 eq.) y la reacción resultante se dejó en agitación durante unas 16 h. La mezcla de reacción se purificó directamente utilizando Chromatotron® (cromatografía radial en capa fina) con un gradiente (0-5% de metanol en diclorometano), para proporcionar el compuesto 87 como un sólido blanco. Rendimiento: 217 mg (38%); ES-MS m/z 1082,64 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 248 nm.
Ejemplo 36
Preparación del compuesto 88
239
Se suspendió Fmoc-Val-cit (Patente US 6.214.345 a nombre de Firestone et al.) en diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se trató con HBr al 33% en HOAc (20 ml), que se añadió a través de una pipeta durante unos 5 minutos. Después de agitar durante unos 10 minutos, se demostró que la mezcla de reacción se había completado utilizando HPLC. La mezcla de reacción se diluyó con hielo (unos 500 ml) y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado lentamente mientras se agitaba hasta que la evolución de gas cesó. La masa gelatinosa resultante se filtró y lavó con agua destilada para proporcionar un sólido que se secó a alto vacío, en presencia de P_{2}O_{5} durante 24 h. El producto intermedio en polvo marrón (Fmoc-val-cit-PAB-Br) tuvo una pureza de aproximadamente 70% por HPLC y se utilizó sin purificación adicional.
El producto intermedio en polvo marrón (30 mg, 40,6 \mumol) y el compuesto 53 (34 mg, 40,6 \mumol) se disolvieron en DMF (1 ml), y a la mezcla resultante se le añadió diisopropiletilamina (21 \mul, 0,12 mmol, 3,0 eq.). La reacción resultante se dejó en agitación durante 6 h., se diluyó en DMSO (1 ml) y se purificó inmediatamente usando HPLC preparativa (columna C_{12}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN en agua (conteniendo ácido fórmico al 0,1%) de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal de 25 ml/min) para proporcionar un producto intermedio en polvo marrón claro. Rendimiento: 5 mg (8%); ES-MS m/z 14207,2 [M+H]^{+}, 1443 [M+Na]^{+}; UV\lambda_{max} 205, 258 nm.
El producto intermedio en polvo marrón claro (4 mg, 9,5 \mumol) se diluyó con DMF (1 ml) y la mezcla resultante se trató con dietilamina (0,5 ml). La reacción resultante se completó en 1 h según la HPLC. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un residuo sólido oleoso que se trituró con éter (3x) para proporcionar un residuo crudo. El residuo bruto se diluyó con DMF (1 ml) y a la mezcla resultante se le añadió éster hidroxisuccinimídico del ácido 6-maleimidocapróico (3 mg, 9,5 \mumol). La reacción resultante se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante unas 16 h. La mezcla de reacción se purificó directamente utilizando HPLC preparativa (columna C_{12}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN en agua (conteniendo ácido fórmico al 0,1%) de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal de 25 ml/min) para proporcionar el compuesto 88 como un sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 3,9 mg (cuant); ES-MS m/z 1391 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 205, 250 nm.
Ejemplo 37
Preparación del compuesto 89
240
Preparación del compuesto 89 A
241
El compuesto 89A se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 9 y sustituyendo el tripéptido del compuesto 43 por el producto intermedio tripéptido del compuesto 42.
Preparación del Compuesto 89
El compuesto 89a (0,13 g, 0,15 \mumol, 1,0 mmol), el compuesto 21 (0,12 g, 0,17 mmol, 1,1 eq.) y HOBt (4 mg, 31 \mumol, 0,2 eq.) se suspendieron en DMF/piridina (2 ml/0,5 ml, respectivamente). La reacción resultante se dejó en agitación durante unas 4 h., luego se le añadió diisopropiletilamina (27 \mul, 0,15 mmol, 1,0 eq.) y la reacción resultante se dejó en agitación durante unas 54 h, y se concentró a vacío. El crudo resultante se diluyó con DMSO y se purificó utilizando HPLC preparativa (columna C_{12}-RP, 5 \mu, 100 \ring{A}, gradiente lineal de MeCN en agua (conteniendo TFA al 0,1%) de 10 a 100% en 40 min seguido de 20 minutos a 100%, con un caudal de 25 ml/min) para proporcionar un aceite de color amarillo que se recogió en una cantidad mínima de diclorometano y se precipitó con abundante éter para producir el compuesto 89 como un polvo marrón.
Rendimiento: 0,15 mg (68%). ES-MS m/z 1449,14 [M+H]^{+}; UV\lambda_{max} 215, 258 nm.
Ejemplo 38
Preparación del compuesto 90
242
Se diluyó dihidrocloruro de 1,4-fenilendiamina (3,06 g, 17 mmoles) y dicarbonato di-t-butílico (3,69 g, 17 mmoles) con 30 ml de diclorometano. A la mezcla resultante se le añadió diisopropiletilamina (8,83 ml, 50,7 mmol, 3,0 eq.) y la reacción resultante se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml). La capa orgánica se conservó a 4ºC durante 15 h y se produjo la cristalización del producto. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con diclorometano frío para proporcionar el compuesto 90 como un sólido cristalino. (1,2 g, 34%). UV\lambda_{max} 215, 250 nm. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,78 (1 H, bs), 7,04 (2 H, bd, J = 7,2 Hz), 6,43 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,72 (2H, s), 1,41 (9 H, s).
Ejemplo 39
Preparación del compuesto 91
243
Una solución de cAC10 (10 mg/ml en 25 mM de citrato sódico, 250 mM de cloruro de sodio, Tween 80 al 0,02%, pH 6,5) se ajustó a pH 7,5 por adición de 0,3 M de fosfato de sodio dibásico. A esta solución de cAC10 con el pH ajustado se le añadió EDTA para una concentración final de 5 mM. Entonces la solución de cAC10 se calentó previamente a 37ºC por incubación en un horno de temperatura controlada. Después de equilibrar la temperatura de la solución de cAC10 a 37ºC, se añadió DTT (de una solución madre de 10 mM) para alcanzar una relación molar de DTT a cAC10 de alrededor de 3,0 en la reacción de reducción (se utilizó un peso molecular de 148.500 Da para cAC10). La reacción de reducción se dejó proceder durante 2 horas a 37ºC.
Al final de la incubación, la reacción de reducción se enfrió a una temperatura interna de 2 a 8ºC en un baño de hielo-agua. La temperatura de la solución se mantuvo entre 2 y 8ºC en todo el resto de los pasos de conjugación. La reacción de reducción fría se sometió a una diafiltración de volumen constante para eliminar el exceso de DTT utilizando una membrana de 30 kDa y el tampón se cambió por una solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 (PBS). Después de la diafiltración, se determinó la concentración exenta de tioles en el cAC10 reducido y diafiltrado utilizando el Procedimiento General M. La conjugación se realizó entonces mediante la adición de un exceso molar del 15% del compuesto 58 (de una solución madre de 13 mg/ml en DMSO) en relación con los tioles totales determinados mediante el Procedimiento General M. Se añadió más DMSO a la reacción de conjugación para lograr una concentración final de DMSO del 15% (v/v). La reacción de conjugación se dejó proceder durante un total de
30 min.
Al final de la reacción de conjugación, se extinguió cualquier excedente del compuesto de fármaco-enlazador sin reaccionar por la adición de abundante cisteína (exceso molar de 2X con respecto a los tioles totales determinados utilizando el Procedimiento General M, realizado en el cAC10 reducido y diafiltrado para producir la mezcla de reacción extinguida. La mezcla de reacción extinguida se purificó eliminando los contaminantes de pequeñas moléculas a través de una diafiltración de volumen constante utilizando una membrana de 30 kDa y el tampón se cambió por PBS, pH 7,4. Después de la diafiltración, el conjugado se pasó por un filtro estéril utilizando un filtro de 0,22 micras para proporcionar el compuesto 91 en una solución clara e incolora.
Ejemplo 40
Preparación del compuesto 92 
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244 
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El compuesto 92 se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 39 utilizando una cantidad de DTT (de una solución madre de 10 mM), que proporcionó una relación molar final de DTT-cAC10 de aproximadamente 1,5 en la reacción de reducción.
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6.2 Experimentos de citotoxicidad in vitro
Las líneas celulares utilizadas fueron carcinoma de mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo cAC10), carcinoma colorrectal humano HCT-116 (antígeno negativo cBR96 y cAC10) y linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas (LACG) (antígeno negativo cBR96, antígeno positivo cAC10). Estas líneas celulares son suministradas por el ATCC. La línea celular L540 de la enfermedad de Hodgkin (HD) de CD30 positiva y la línea celular Karpas 299 se obtuvieron de la Deutsche Sammlung von und Mikroorganism Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemania). L540cy, un derivado de la L540 HD adaptado al crecimiento de aloinjertos, fue proporcionado por el Dr. Phil Thorpe (Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX). Las líneas celulares se cultivaron en medio RPMI-1640 (Life Technologies Inc., Gaithersburg, MD), complementadas con suero fetal bovino al 10%. Se sembraron las células H3396 en RPMI con suero fetal bovino al 10% (al que se llamará medio) en placas de 96 pocillos en aproximadamente 3.000-10.000 células/pocillo y se dejó que se adhirieran durante toda la noche. La línea celular Karpas no adherente se sembró en aproximadamente 10.000 células/pocillo al inicio del ensayo. Se añadieron varias concentraciones de los compuestos ilustrativos de la invención en el medio por triplicado, y después de los tiempos indicados en las figuras 1-7, se retiró el medio y las células se lavaron con medio fresco tres veces. Después de un período de 96 horas de incubación a 37ºC, se añadió azul Alamar y se determinó la viabilidad celular 4 horas más tarde según lo descrito por Ahmed SA, Gogal RM Jr, Walsh JE., J. Immunol. Methods, 170, 211-224,
1994.
Se utilizaron ratones C.B.-17 SCID (Harían, Indianapolis, IN) para los experimentos in vivo.
Ejemplo 41
Datos de citotoxicidad in vitro
[0567] Los efectos citotóxicos del compuesto 49 y el compuesto 53 en las células de carcinoma de mama humano H3396 se muestran en la figura 1. Los datos muestran que después de la exposición durante 1 hora, el compuesto 53 es más citotóxico que el compuesto 49 en concentraciones de hasta 0,01 mM. Los compuestos muestran sustancialmente la misma citotoxicidad a concentraciones entre 0,01 mM y 1,0 mM.
Ejemplo 42
Datos de citotoxicidad in vitro
La figura 2 muestra los efectos citotóxicos de los compuestos 64, 65, 68 y 69 en células de carcinoma de mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo cAC10). Los datos muestran que los compuestos 64 y 68 demuestran una citotoxicidad similar y significativa, mientras que los compuestos 65 y 69 son menos eficaces, pero citotóxicos contra las células H3396 en este ensayo en particular.
Ejemplo 43
Datos de citotoxicidad in vitro
La figura 3 muestra los efectos citotóxicos de los compuestos 64, 65, 68 y 69 en células de carcinoma colorrectal humano HCT-116 (antígeno negativo cBR96, antígeno negativo cAC10). Los datos ilustran que ninguno de los compuestos 64, 65, 68 y 69 es citotóxico hacia las células HCT-116 con el antígeno negativo en este ensayo.
Ejemplo 44
Datos de citotoxicidad in vitro
La figura 4 ilustra los efectos citotóxicos de los compuestos 66 y 68 en células de carcinoma de mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96). Los datos muestran que ambos compuestos son altamente citotóxicos a concentraciones superiores a 0,1 mM y que el Compuesto 68 muestra una mayor citotoxicidad que el compuesto 66 en concentraciones entre 0,01 mg/ml y 0,4 mg/ml.
Ejemplo 45
Datos de citotoxicidad in vitro
La figura 5 ilustra la citotoxicidad de los compuestos 66, 68 y 69 en el linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas (antígeno negativo cBR96, antígeno positivo cAC10). Los datos muestran que el compuesto 69 era más citotóxico hacia las células Karpas en comparación con los compuestos 68 y 66 en este ensayo. El compuesto 69 demostró una citotoxicidad significativa con concentraciones superiores a 0.001 mM, mientras que el compuesto 66 y el compuesto 68 no fueron citotóxicos a concentraciones inferiores a 1,0 mg/ml.
Ejemplo 46
Datos de citotoxicidad in vitro
La figura 6 ilustra la citotoxicidad de los compuestos 66 y 67 a las 2 h. y 96 h. en células de carcinoma de mama humano H3396 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo cAC10). Los datos muestran que el compuesto 66 es altamente citotóxico a concentraciones superiores a 100 mg/ml en una exposición a corto plazo (2 h) mg/ml, y en concentraciones superiores a 100 mg/ml durante la exposición a largo plazo (96 h). El compuesto 67 no demostró citotoxicidad contra las células H3396 en este ensayo en concentraciones de hasta 1000 mg/ml.
Procedimiento general S
Prueba in vivo de una selección de conjugados de fármaco-enlazador-anticuerpo
Para la línea celular de adenocarcinoma humano L2987, a unos ratones calvos atímicos (de 8-10 semanas de edad) se les implantaron tumores o células tumorales de aloinjerto. Para el modelo de linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas, se implantaron a ratones CB-17 SCID subcutáneamente con 5 x 10^{6} células. En los dos modelos tumorales, la terapia se inició una vez que los tumores alcanzaron un volumen medio de 100 mm^{3}. Los grupos de ratones fueron inyectados con uno de los compuestos 66-69 en solución salina tamponada con fosfato por vía intravenosa cada cuatro días para un total de 6 inyecciones para los animales con L2987 y dos inyecciones para los animales con Karpas. El volumen tumoral se calculó utilizando la fórmula: 0,5 (dimensión mayor x dimensión^{2} perpendicular). Los ratones se retiraron del estudio cuando los tumores fueron de aproximadamente 1.000 mm^{3}, momento en el que el tamaño medio del tumor en el grupo en particular dejó de representarse en el
gráfico.
Ejemplo 47
Eficacia terapéutica in vivo en tumores L2987
La figura 7 muestra los efectos terapéuticos de los compuestos 66-69 en tumores de aloinjertos de adenocarcinoma pulmonar humano L2987 (antígeno positivo cBR96, antígeno negativo cAC10) implantados en ratones calvos atímicos. Se siguió el Procedimiento general S utilizando tumores pulmonares humanos L2987 subcutáneos (para su transferencia in vivo). A los ratones se les administró por inyección uno de los compuestos 66, 67, 68 o 69 a intervalos de cuatro días para un total de 6 inyecciones. La primera inyección fue a los 15 días posteriores al implante del tumor. Los datos ilustran que la administración del compuesto 66 y el compuesto 68 reduce notablemente el volumen del tumor sin que se observara ningún crecimiento adicional en los ratones tratados durante aproximadamente 25 días después de la última inyección. El compuesto 67 y el compuesto 69 fueron menos eficaces, pero inhibieron la multiplicación de las células tumorales en los ratones tratados. La prueba se detuvo en los animales que recibieron los compuestos 67 y 69 cuando el volumen del tumor superó 1.000 mm^{3}.
\newpage
Ejemplo 48
Eficacia terapéutica in vivo en tumores Karpas
La figura 8 muestra los efectos terapéuticos de los compuestos 66-69 en tumores de aloinjertos de linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas (antígeno positivo cAC10, antígeno negativo cBR96) implantados en ratones calvos. Se siguió el Procedimiento General S utilizando el modelo de linfoma anaplásico de células grandes humano Karpas, implantando a ratones CB-17 SCID subcutáneamente con 5 x 10^{6} células. A los ratones se les administró por vía intravenosa uno de los compuestos 66, 67, 68 o 69 a intervalos de cuatro días para un total de 2 inyecciones empezando en el día 8. Los datos ilustran que los compuestos 67 y 69 indujeron regresiones completas y que los tumores progresaron en los animales que recibieron cantidades sustancialmente equivalentes de los compuestos 66 y 68.
Ejemplo 49
Determinación de la citotoxicidad de una selección de compuestos en células CD30^{-} y CD30^{+}
Después de su caracterización física, se evaluó la citotoxicidad in vitro de los compuestos 67, 91 y 92 en células CD30^{+} Karpas 299 y CD30^{-} Raji utilizando el ensayo con azul Alamar como se describió anteriormente. El porcentaje de células viables se representó en un gráfico frente a la concentración de cada molécula para determinar la IC_{50} (definida como la concentración de mAb que dio una eliminación del 50% de las células).
El compuesto 67 demostró actividad contra de las células Karpas 299 con un IC_{50} de 4 ng/ml. El IC_{50} fue inversamente proporcional a la carga del fármaco, ya que aumentó de 4 ng/ml para el compuesto 67 a 7 ng/ml para el Compuesto 91 y a 40 ng/ml para el compuesto 92. La selectividad de los compuestos probados se evaluó utilizando la línea celular Raji con el antígeno negativo, que fue imperceptible para todos los compuestos que contenían cAC10 con valores de IC_{50} > 1000 ng/ml para los compuestos 67, 91 y 92.
Ejemplo 50
Citotoxicidad en una selección de compuestos en modelos de aloinjertos de HD y ALCL
Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos 67, 91 y 92 en modelos de aloinjertos de enfermedad de Hodgkin L540c2 y de linfoma de células grandes anaplásico humano Karpas 99 en ratones C.B.-17 SCID. Las evaluaciones se iniciaron cuando el volumen de los tumores alcanzó un promedio de 50 a 100 mm^{3}. Las cohortes de ratones portadores de Karpas-299 se inyectaron 4 veces durante 4 días con el compuesto 92, el compuesto 91 o el compuesto 67 con 0,25 mg/kg o 0,5 mg/kg. Ninguno de los animales tratados con 0,25 mg/kg tuvo una regresión, aunque se produjo un retraso en el crecimiento tumoral, en comparación con los controles no tratados, de los animales tratados con el compuesto 91 y el compuesto 67. El tratamiento de los tumores Karpas con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 0,5 mg/kg 4 veces al día durante 4 día consiguió 5/5 regresiones completas y 4/5 regresiones completas, respectivamente. Se observó un retraso en el crecimiento del tumor, en comparación con los animales no tratados para el Compuesto 92 con 0,5 mg/kg 4 veces al día durante 4 días, pero no se obtuvieron regresiones completas.
También se probó la eficacia en un modelo de Karpas subcutáneo con una selección de compuestos administrados como una dosis única. El compuesto 91 y el compuesto 67 fueron inyectados con dosis única de 0,25, 0,5 y 2,0 mg/kg. En la dosis de 0,25 mg/kg no hubo actividad antitumoral en ninguno de los grupos y el volumen del tumor no se desvió de los controles no tratados. Se demostró un retraso en el crecimiento del tumor por las dos moléculas de 0,5 mg/kg, pero no se obtuvieron regresiones completas. El tratamiento de los ratones con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 2 mg/kg alcanzó el 100% de las regresiones completas en ambos grupos.
El compuesto 91 y el compuesto 67 se compararon también en ratones portadores de tumores HD humanos L540cy subcutáneos tratados con el compuesto 4 veces al día durante 4 días con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 1 y 3 mg/kg. En los ratones tratados con el compuesto 91 y el compuesto 67 con 1 mg/kg se produjeron retrasos significativos en el crecimiento del tumor en comparación con los animales no tratados. Se observaron regresiones completas en los ratones administrados con ambos, el compuestos 91 y el compuesto 67 con 3 mg/kg.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante se ha elaborado únicamente como ayuda para el lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha prestado mucha atención en la compilación de las mismas no se puede evitar incurrir en errores u omisiones, declinando la OEP toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 5635483 A, Pettit [0002]
\bullet EP 695759 A2 [0003]
\bullet WO 9633212 A1 [0003]
\bullet WO 9509864 A1 [0003]
\bullet WO 9614856 A1 [0003]
\bullet WO 9303054 A1 [0003]
\bullet EP BOP695757 A2 [0003]
\bullet US 6323315 B1, Pettit [0003]
\bullet EP 695758 A2 [0003]
\bullet WO 0243661 [0004]
Literatura no patente citada en la descripción
\bullet G. R. Pettit. Prog. Chem. Org. Nat. Prod, 1997, vol. 70,1-79 [0002]
\bullet G. R. Pettit et al. Anti-Cancer Drug Des., 1998, vol. 13 (4), 2.43-277 [0003]
\bullet G. R. Pettit et al. Anti-Cancer Drug Des, 1995, vol. 10 (7), 529-544 [0003]
\bullet K. Miyazaki et al. Chem. Pharm. Bull., 1995, vol. 43 (10), 1706-18 [0003]
\bulletKaneko, T et al. Bioconjugate Chem, 1991, vol. 2,133-41 [0177]
\bulletHay et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, vol. 9, 2237 [0194]
\bulletRodrigues et al. Chemistry Biology, 1995, vol. 2,223 [0194]
\bulletStorm et al. J. Amer. Chem. Soc., 1972, vol. 94, 5815 [0194]
\bulletAmsberry et al. J. Org. Chem., 1990, vol. 55, 5867 [0194]
\bulletKingsbury et al. J. Med. Chem., 1984, vol. 27, 1447 [0194]
\bulletMarch. Advanced Organic Chemistry -Reaction, Mechanisms and Structure. John Wiley and Sons, 1992, 437-438 [0299]

Claims (46)

1. Un compuesto de la fórmula Ia:
245
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
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246 
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donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8}heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y
-metilo, o R^{4} y R^{5} juntos tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}-, donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alquilo);
R^{9} selecciona de -hidrógeno y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{10} se selecciona de
247
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R^{14})-;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); o R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -NH(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1-8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo); y
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
2. Un compuesto de la fórmula Ia:
248
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco que tiene la estructura
249
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} se selecciona de -H, y -metilo;
R^{3} se selecciona de -H, -metilo e -isopropilo;
R^{4} se selecciona de -H y -metilo; R^{5} se selecciona de -isopropilo, -isobutilo, -sec-butilo, -metilo y -t-butilo o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H, y -metilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente de -OH, -metoxi y -etoxi;
R^{10} se selecciona de
250
R^{24} se selecciona de -H y -C(O)R^{25}; donde R^{25} se selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8}, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
Z es -O-, -NH-, -OC(O)-, -NHC(O)- o -N(R^{28})C(O)-; donde R^{28} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
n es 0 ó 1; y
R^{27} se selecciona de -H, -N_{3}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 0; y R^{27} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) cuando n es 1.
3. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -D es una unidad de fármaco que tiene la estructura
251
4. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Y- es una unidad de separador autoinmolador.
5. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
6. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 5, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
7. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 2, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
8. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando se une a la unidad de extensor a través de un átomo de azufre de la unidad de ligando.
9. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo es inmunoespecífico para un antígeno de células cancerosas.
10. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo se une a un linfocito activado que está asociado a una enfermedad autoinmune.
11. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD33.
12. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD20.
13. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD19.
14. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 6, donde el anticuerpo se une inmunoespecíficamente al antígeno CD30.
15. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 14, donde el anticuerpo es un anticuerpo AC10 quimérico.
16. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Y- es
252
Q se selecciona de -C_{1}-C_{8} alquilo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -halógeno, -nitro y -ciano, y m es un número entero que varía de 0-4, el terminal amino de -Y_{y}- formando una unión con una unidad de aminoácido y el terminal carboxilo de -Y_{y}- formando una unión con una unidad de fármaco.
17. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Aa- es
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253 
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donde R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10}
alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10}
alquileno-, -C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-(CH_{2}CH_{2}O)_{r}- y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-; y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
18. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 17 donde -Aa- es
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254 
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255 
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y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
19. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 18, donde -Aa- es
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256 
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el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el terminal succinimido de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
20. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde -W_{w}- está representado por la fórmula VII:
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257 
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donde R^{20} es bencilo, metilo, o isopropilo y R^{21} es (CH_{2})_{4}NH_{2}; o R^{20} es isopropilo, bencilo, isobutilo o sec-butilo y R^{21} es (CH_{2})_{3}NHCONH_{2}, o R^{20} es bencilo y R^{21} es metilo o (CH_{2})_{3}NHC(=NH)NH_{2}, o R^{20} es
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258 
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y R^{21} es (CH_{2})_{3}NHCONH_{2}.
21. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -W_{w}- es -fenilalanina-lisina- o -valina-citrulina-, el terminal amino de -W_{w}- formando un enlace con una unidad de extensor, y el terminal C de -W_{w}- formando un enlace con una unidad de separador.
22. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde p varía de 1 a 5.
23. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22, donde p varía de 3 a 5.
24. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22, donde p varía de 2 a 4.
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25. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
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259 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}O-, e es un número entero que varía de 0-10 cuando E es -CH_{2}-, o de 1-10, cuando E es -CH_{2}CH_{2}-O-, F es -CH_{2}-; f es 0 ó 1, y p varía de 1 a 20.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
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260 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 ó 26, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
28. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
29. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 26, donde L es un anticuerpo AC10 quimérico.
30. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde p varía de 1 a 3 o de 3 a 5.
31. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30, donde p varía de 3 a 5.
32. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30, donde p varía de 1 a 3.
33. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 o 29, donde p es 4.
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34. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
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261 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde L es un anticuerpo.
35. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
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262 
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263 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p varía de 1 a 3 o de 3 a 5.
36. Una composición que comprende los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el número promedio de unidades de Aa-Ww-Yy-D por ligando en la composición representada por la variable p, y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. La composición de la reivindicación 36 donde los compuestos son compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6 que tienen la estructura
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264 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. La composición de la reivindicación 37 donde p es de 1 a 3 o de 3 a 5.
39. La composición de la reivindicación 37 donde L es un anticuerpo AC10 quimérico y p es de 3 a 5.
40. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39 para su uso como medicamento.
41. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39 para su uso en el tratamiento de cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
42. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 41 para su uso en el tratamiento de cáncer o una enfermedad autoinmune.
43. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 42 para su uso en el tratamiento de un cáncer hematológico, donde L es un anticuerpo monoclonal que se une inmunoespecíficamente al antígeno CD30.
44. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 43 donde el cáncer hematológico es un linfoma de Hodkgin.
45. Un compuesto de la fórmula
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265 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde, de forma independiente en cada lugar:
R^{2} es -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{3} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
R^{4} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo) donde R^{5} se selecciona de -H y -metilo; o
R^{4} y R^{5} juntos, tienen la fórmula -(CR^{a}R^{b})_{n}- donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo y -C_{3}-C_{8} carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R^{6} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{7} se selecciona de -H, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo), -arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heterociclo);
cada R^{8} se selecciona independientemente de -H, -OH, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo y -O-(C_{1}-C_{8} alqui-
lo);
R^{9} se selecciona de -H y -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{11} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo); o
R^{11} es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble
(C=O);
cada R^{12} se selecciona independientemente de -arilo y -C_{3}-C_{8} heterociclo;
R^{13} se selecciona de -H, -OH, -NH_{2}, -NHR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -C_{1}-C_{8} alquilo, -C_{3}-C_{8} carbociclo, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo),
-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-arilo, -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} carbociclo), -C_{3}-C_{8} heterociclo y -C_{1}-C_{8} alquil-(C_{3}-C_{8} heteroci-
clo);
cada R^{14} es independientemente -H o -C_{1}-C_{8} alquilo;
R^{16} es A'_{a}-W_{w}-Y_{y} donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador autoinmolador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
-A' se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
266
267
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR^{18};
a es 1;
R^{17} se selecciona de -C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{3}-C_{8} carbociclo-, -O-(C_{1}-C_{8} alquilo)-, -arileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-arileno-, -arileno-C_{1}-C_{10} alquileno-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} carbociclo)-, -(C_{3}-C_{8} carbociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-,
-C_{3}-C_{8} heterociclo-, -C_{1}-C_{10} alquileno-(C_{3}-C_{8} heterociclo)-, -(C_{3}-C_{8} heterociclo)-C_{1}-C_{10} alquileno-, -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-, y -(CH_{2}CH_{2}O)_{r}-CH_{2}-;
r es un número entero que varía de 1-10; y
R^{18} es -C_{1}-C_{8} alquilo o -arilo.
46. El compuesto de la reivindicación 45 que tiene la estructura
268
269
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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