ES2375730T3 - Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. - Google Patents

Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Download PDF

Info

Publication number
ES2375730T3
ES2375730T3 ES06026307T ES06026307T ES2375730T3 ES 2375730 T3 ES2375730 T3 ES 2375730T3 ES 06026307 T ES06026307 T ES 06026307T ES 06026307 T ES06026307 T ES 06026307T ES 2375730 T3 ES2375730 T3 ES 2375730T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
compound
rapamycin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06026307T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerauld Stanley Skotnicki
Christina Louise Leone
Guy Alan Schiehser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22860462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2375730(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2375730T3 publication Critical patent/ES2375730T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Domestic Plumbing Installations (AREA)

Abstract

Un compuesto de la estructura en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9; R3 y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F; R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, -CF3 o -F; R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, o R8 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo, o tetrahidropiranilo; X es 5-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo, o 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo; y f = 0-6 con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un -(CR3R4)fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a hidroxiésteres de rapamicina y a un procedimiento para usarlos para inducir inmunodepresión, y en el tratamiento de rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación, de leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, tumores sólidos, infecciones fúngicas y trastornos vasculares hiperproliferativos.
La rapamicina es un antibiótico de trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que se encontró que tenía actividad antifúngica, en particular contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente de los EE. UU. n.º 3.929.992; y patente de los EE. UU. n.º 3.993.749].
La rapamicina sola (patente de los EE. UU. n.º 4.885.171) o en combinación con picibanil (patente de los EE. UU. n.º 4.401.653) ha demostrado que tiene actividad antitumoral. R. Martel et al. [Puede. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] dieron a conocer que la rapamicina es eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo para la esclerosis múltiple; en el modelo de artritis coadyuvante, un modelo para la artritis reumatoide; e inhibió eficazmente la formación de anticuerpos similares a IgE.
Los efectos inmunodepresores de la rapamicina se han dado a conocer en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y FK-506, otras moléculas macrocíclicas, también han demostrado que son eficaces como agentes inmunodepresores, útiles por lo tanto en la prevención de rechazo de trasplante [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); y patente de los EE. UU. n.º 5.100.899].
La rapamicina también ha demostrado que es útil en la prevención o en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico [patente de los EE. UU. n.º 5.078.999], inflamación pulmonar [patente de los EE. UU. n.º 5.080.899], diabetes mellitus dependiente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflammm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], proliferación de las células de músculo liso y engrosamiento de la íntima después de daño vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)] leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos [solicitud de patente europea n.º 525.960 A1] e inflamación ocular [solicitud de patente europea n.º 532.862 A1].
Los derivados mono- y diacilados de rapamicina (esterificada en las posiciones 28 y 43) han demostrado que son útiles como agentes antifúngicos (patente de los EE. UU. n.º 4.316.885) y se han usado para preparar profármacos de aminoacilo solubles en agua de rapamicina (patente de los EE. UU. n.º 4.650.803). Los ésteres de ácido carboxílico de rapamicina se dan en el documento WO 92/05179. Recientemente, se ha cambiado a convención de numeración para rapamicina; por lo tanto, de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts, los ésteres descritos anteriormente estarían en las posiciones 31 y 42.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona derivados de rapamicina que son útiles como agentes inmunodepresores, antiinflamatorios, antifúngicos, antiproliferativos y antitumorales, que tienen la estructura
en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9;
R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;
R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F;
R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, o R8 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X;
R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo o tetrahidropiranilo;
X es 5-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]-dioxanilo, 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo o 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxalanilo;
y
f = 0-6
con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un -(CR3R4)fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de dichos cationes inorgánicos, tales como sodio, potasio y similares; y bases orgánicas tales como: mono-, di- y trialquil aminas de 1-6 átomos de carbono, por grupo alquilo y mono-, di- y trihidroxialquil aminas de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, y similares.
Los términos alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, y alquinilo de 2-7 átomos de carbono, incluyen tanto cadena lineal como cadenas de carbono ramificadas. Como los compuestos de esta invención pueden contener más de un grupo -(CR3R4)fOR10, R3, R4, f y R10 pueden ser iguales o diferentes. De forma similar, cuando se repiten otras descripciones de sustituyentes genéricas en la misma estructura, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Para un compuesto en el que R1 contiene R8 y R9 tomados conjuntamente formando X, en el que X es 5-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, el grupo alquilo de X contiene 1 átomo de carbono, y R1 tendrá la siguiente estructura.
De forma similar, para un compuesto en el que R1 contiene R8 y R9 tomados conjuntamente formando X, en el que X es 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, el grupo cicloalquilo de X contiene 6 átomos de carbono, y d = 0, R1 tendría la siguiente estructura.
Para compuestos que contienen X, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el grupo alquilo de X, si está presente, es metilo y el grupo cicloalquilo de X, si está presente, es ciclohexilo.
Cuando R10 no es hidrógeno, alquilo, alquenilo ni alquinilo, se desea que R10 sea un grupo que pueda servir como un grupo protector de alcohol. Así, estos grupos son intermedios de compuestos hidroxilados libres, además de ser biológicamente activos por sí mismos. R10 cubre los grupos tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo y tetrahidropiranilo. Los expertos en la técnica conocen otros grupos protectores de alcohol y también se consideran parte de esta invención.
Los compuestos de esta invención que tienen el grupo éster -COCR7R8R9 en las posiciones 31, 42 se pueden preparar por acilación de la rapamicina usando ácidos hidroxi y polihidroxi protegidos, ácidos alcoxi o polialcoxi carboxílicos que se han activado, seguido de la retirada de los grupos protectores de alcohol, si así se desea. En la técnica se conocen varios procedimientos para la activación de carboxilato, pero los procedimientos preferidos utilizan carbodiimidas, anhídridos mixtos, o cloruros de ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico apropiadamente sustituido se puede activar como un anhídrido mixto, con un grupo de acilación tal como cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo. El Tratamiento de rapamicina con el anhídrido mixto bajo condición levemente básica proporciona los compuestos deseados. De forma alternativa, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina. Las mezclas de ésteres 42 y 31, 42 se pueden separar por cromatografía.
En consecuencia, la invención también proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de rapamicina de esta invención. En concreto, esta invención proporciona un procedimiento para preparar hidroxi ésteres de rapamicina que incluyen los de la fórmula I, como se define anteriormente, que comprende:
a) acilar rapamicina con un agente de acilación;
o
b) acilar secuencialmente rapamicina con dos agentes de acilación;
seleccionando dicho(s) agente(s) de acilación a partir de ácidos de fórmula
HO-COCR7R8R9 (II)
o un derivado reactivo de los mismos, en la que R7-R9 son como se definen anteriormente con la condición de que los grupos hidroxilo libres estén protegidos; protegiendo si se desea la posición 42 de rapamicina con un grupo protector adecuado y retirando después de la reacción cualquier grupo protector presente, según se requiera.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como un reactivo de acoplamiento de carbodiimida adecuadamente sustituido. Los compuestos anteriormente mencionados de esta invención también se pueden preparar por acilación usando derivados reactivos del ácido de fórmula II, tales como un anhídrido, un anhídrido mixto, o un haluro de ácido tal como el cloruro.
Los compuestos de 31-éster-42-hidroxi de esta invención se pueden preparar protegiendo el alcohol 42 de rapamicina con un grupo protector, tal como con un grupo terc-butil dimetilsilil, seguido de la esterificación de la posición 31 por los procedimientos descritos anteriormente. La preparación de 42-silil éteres de rapamicina se describe en la patente de los EE. UU. n.º B1 5.120.842, que se incorpora en el presente documento por referencia. La retirada del grupo protector proporciona los compuestos esterificados en la posición 31. En el caso del grupo protector terc-butil dimetilsilil, la desprotección se puede llevar a cabo bajo condiciones levemente ácidas, tal como ácido acético / agua / THF. El procedimiento de desprotección se describe en el ejemplo 15 de la patente de los EE. UU. 5.118.678, que se incorpora en el presente documento por referencia
Con la posición 31 esterificada y la posición 42 desprotegida, la posición 42 se puede esterificar usando un agente de acilación diferente del que se hace reaccionar con el alcohol 31, para dar compuestos que tienen ésteres diferentes en las posiciones 31 y 42. De forma alternativa, los compuestos esterificados en la posición 42, preparados como se describe anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un agente de acilación diferente para proporcionar compuestos que tienen ésteres diferentes en las posiciones 31 y 42.
La actividad inmunodepresora para los compuestos representativos de esta invención se evaluó en un procedimiento de prueba farmacológico estándar in vitro para medir la inhibición de la proliferación de linfocitos (LAF) y en dos procedimientos de prueba farmacológica estándar in vivo. El procedimiento de prueba de injerto de piel de pellizco mide la actividad inmunodepresora del compuesto sometido a prueba así como la capacidad del compuesto sometido a prueba para inhibir o tratar el rechazo del trasplante. El procedimiento de prueba farmacológica estándar de artritis coadyuvante, que mide la capacidad del compuesto sometido a prueba para inhibir la inflamación mediada por el sistema inmunitario. El procedimiento de prueba de artritis coadyuvante es un procedimiento de prueba farmacológica estándar para la artritis reumatoide. Los procedimientos para estos procedimientos de prueba farmacológica estándar se proporcionan a continuación.
El procedimiento de proliferación de timocitos inducida por comitógenos (LAF) se usó como una medida in vitro de los
efectos inmunodepresores de los compuestos representativos. En resumen, las células del timo de ratones BALB/c normales se cultivan durante 72 horas con PHA e IL-1 y se sometieron a pulsos con timidina tritiada durante las últimas seis horas. Las células se cultivan con y sin diferentes concentraciones de rapamicina, ciclosporina A o compuesto de prueba. Las células se cosechan y se determina la radiactividad incorporada. La inhibición de la linfoproliferación se evalúa como el cambio en porcentaje en los recuentos por minuto de controles no tratados con fármaco. Para cada compuesto evaluado, también se evaluó la rapamicina con el propósito de comparación, Se obtuvo una CI50 para cada compuesto de prueba así como para rapamicina. Cuando se evaluó como un comparador para los compuestos representativos de esta invención, la rapamicina tuvo una CI50 que oscilaba desde 0,6 - 1,5 nM. Los resultados obtenidos se proporcionan como una CI50 y como el porcentaje de inhibición de proliferación de linfocitos T a 0,1 µM. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención también se expresan como una proporción en comparación con rapamicina. Una proporción positiva indica actividad inmunodepresora. Una proporción de más de 1 indica que el compuesto de prueba inhibió la proliferación de timocitos en mayor medida que rapamicina. El cálculo de la proporción se muestra a continuación.
CI50 de rapamicina
CI50 de compuesto de prueba
Los compuestos representativos de esta invención también se evaluaron en un procedimiento de prueba in vivo diseñado para determinar el tiempo de supervivencia de injerto de piel de pellizco de donantes BALB/c machos trasplantados a receptores C3H(H-2K) machos. El procedimiento se adapta de Billingham R.E. y Medawar P.B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951). En resumen, un injerto de piel de pellizco del donante se injertó sobre el dorso del receptor como un aloinjerto, y se usó un isoinjerto como control en la misma región. Los receptores se trataron con concentraciones variables de los compuestos de prueba por vía intraperitoneal o bien por vía oral. Se usó rapamicina como control de prueba. Los receptores no tratados sirven como control del rechazo. El injerto se monitorizó diariamente y se registraron las observaciones hasta que el injerto se volvió seco y se formó una contra ennegrecida. Esto se consideró como el día de rechazo. El tiempo de supervivencia de injerto medio (número de días ± D.E.) del grupo de tratamiento con fármaco se comparó con el grupo de control. La tabla siguiente muestra los resultados que se obtuvieron. Los resultados se expresan como el tiempo de supervivencia medio en días. Los injertos de piel de pellizco no tratados (control) se rechazan normalmente dentro de 6-7 días. Los compuestos se sometieron a prueba usando una dosis de 4 mg/kg.
El procedimiento de prueba farmacológica estándar de artritis coadyuvante mide la capacidad de los compuestos de prueba para prevenir la inflamación mediada por el sistema inmunitario e inhibir o tratar la artritis reumatoide. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento de prueba usado. Se trató previamente un grupo de ratas (ratas de Lewis y Wistar endogámicas macho) con el compuesto que se va a probar (1 h antes del antígeno) y después se inyectaron con coadyuvante completo de Freud (FCA) en la pata trasera derecha para inducir artritis. Después, se dosifican por vía oral las ratas con una pauta de administración de lunes, miércoles, viernes desde el día 0-14 durante un total de 7 dosis. Se miden ambas patas traseras los días 16, 23 y 30. Se determina la diferencia en el volumen de la pata (ml) del día 16 al día 0 y se obtiene un cambio en porcentaje frente al control. La inflamación de la pata trasera izquierda (pata no inyectada) está provocada por inflamación mediada por linfocitos T y se registra en la tabla anterior (% de cambio frente al control). La inflamación de la pata trasera derecha, por otra parte, está provocada por una inflamación no específica. Se sometieron a prueba los compuestos a una dosis de 5 mg/kg. Los resultados se expresan como el cambio en porcentaje en la pata no inyectada el día 16 frente al control; cuanto más negativo sea el cambio en porcentaje, más potente es el compuesto. La rapamicina proporcionó entre un -70 % y -90 % de cambio frente al control, lo que indica que las ratas tratadas con rapamicina tuvieron entre un 70-90 % menos inflamación inducida por el sistema inmunitario que las ratas de control.
Los resultados obtenidos en estos procedimientos de prueba farmacológica estándar se proporcionan siguiendo el procedimiento para preparar los compuestos específicos que se probaron.
Los resultados de estos procedimientos de prueba farmacológica estándar demuestran la actividad inmunosupresora tanto in vitro como in vivo para los compuestos de esta invención. Los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba de LAF indican la supresión de proliferación de linfocitos T, demostrando de este modo la actividad inmunosupresora de los compuestos de esta invención. La demostración adicional de la utilidad de los compuestos de esta invención como agentes inmunosupresores se demostró por los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar de injerto de piel y artritis coadyuvante. Adicionalmente, los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba de injerto de piel demuestran además la capacidad de los compuestos de esta invención para tratar o inhibir el rechazo de trasplante. Los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de artritis coadyuvante demuestran además la capacidad de los compuestos de esta invención para tratar o inhibir la artritis reumatoide.
En base a los resultados de estos procedimientos de prueba farmacológica estándar, los compuestos son útiles en el tratamiento o la inhibición de rechazo de trasplante, tal como aloinjertos de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, páncreas (islotes pancreáticos), córnea, intestino delgado y piel, y xenoinjertos de válvulas cardiacas; en el tratamiento o la inhibición de enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus,
miastenia gravis, y esclerosis múltiple; y enfermedades de inflamación tales como psoriasis, dermatitis, eccema, seborrea, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación pulmonar (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis y similares), y uveítis del ojo.
Debido al perfil de actividad obtenido, los compuestos de esta invención también se considera que tienen actividades antitumorales, antifúngicas, y actividades antiproliferativas. Por lo tanto, los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de tumores sólidos, leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, infecciones fúngicas y enfermedades vasculares hiperproliferativas, tales como reestenosis y aterosclerosis. Cuando se usa para reestenosis, se prefiere que los compuestos de esta invención se usen para tratar la reestenosis que se produce después de un procedimiento de angioplastia. Cuando se usa para este propósito, los compuestos de esta invención se pueden administrar antes del procedimiento, durante el procedimiento, después del procedimiento, o cualquier combinación de los anteriores.
Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de los estados de enfermedad anteriores, los compuestos de esta invención se pueden administrar a un mamífero por vía oral, parenteral, intranasal, intrabronquial, transdérmica, tópica, intravaginal o rectal.
Se contempla que cuando los compuestos de esta invención se usan como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio, se pueden administrar conjuntamente con uno o más de otros agentes inmunorreguladores. Otros agentes inmunorreguladores incluyen, pero no se limitan a azatioprina, corticosteroides, tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, rapamicina, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 y ATG. Combinando los compuestos de esta invención con dichos otros fármacos o agentes para inducir inmunosupresión o tratar afecciones inflamatorias, se requieren las menores cantidades de cada uno de los agentes para lograr el efecto deseado. Se estableció la base para este tratamiento de combinación por Stepkowski, cuyos resultados mostraron que el uso de una combinación de la rapamicina y ciclosporina A en dosis subterapéuticas prolongaba significativamente el tiempo de supervivencia de aloinjertos de corazón. [Transplantation Proc. 23: 507 (1991)].
Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un vehículo farmacéutico a un mamífero que lo necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido. Cuando se formulan por vía oral, se ha encontrado que un 0,01% de Tween 80 en PHOSAL PG-50 (concentrado de fosfolípido con 1,2-propilenglicol, A. Nattermann y Cie. GmbH) proporciona una formulación oral aceptable.
Un vehículo sólido puede incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, deslizantes, coadyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente hasta un 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Se usan vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. En composiciones estériles para administración parenteral en forma líquida son útiles los vehículos líquidos estériles. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden usar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. El compuesto también se puede administrar por vía oral en una forma de composición líquida o bien sólida.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía rectal en forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa que después se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía transdérmica mediante el uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la
piel y permite la administración del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede tomar muchas formas, tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semisólidas de tipo aceite en agua o bien de agua en aceite. También pueden ser adecuadas pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el ingrediente activo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos oclusivos en la literatura.
Además, los compuestos de esta invención se pueden emplear en forma de solución, crema o loción por formulación con vehículos farmacéuticamente aceptables que contienen un 0,1 – 5 por ciento, preferentemente un 2%, de compuesto activo que se pueden administrar a una zona afectada de forma fúngica.
Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular que se está tratando. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, las dosificaciones planeadas diariamente del compuesto activo serían de 0,1 Ig/kg - 100 mg/kg, preferentemente entre 0,001 - 25 mg/kg, y más preferentemente entre 0,01 - 5 mg/kg. En general, el tratamiento se iniciará con dosis pequeñas inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosificación se incrementa hasta que se logra el efecto óptimo en las circunstancias; las dosificaciones precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico administrador de acuerdo con la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En esta forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene las cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y las actividades biológicas de compuestos representativos de esta invención. El ejemplo 1A es un ejemplo de referencia.
Ejemplo 1
31,42-diéster de rapamicina con ácido 2,2-dimetil[1,3]dioxalano-4-carboxílico
Se añadió cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,56 ml, 3,61 mmol) por medio de una jeringuilla a una solución de isopropiliden cetal del ácido 2,3-dihidroxipropiónico (0,527 g, 3,61 mmol) y trietilamina (0,50 ml, 3,61 mmol) en 10 ml de THF a 0 ºC en nitrógeno. Se agitó la mezcla 4 h a temperatura ambiente. Se retiró el precipitado blanco por filtración a vacío y se concentró el filtrado con una corriente de nitrógeno y baño de agua templada. Se disolvió el residuo en 15 ml de benceno y rapamicina (3,00 g, 3,28 mmol), después se añadió DMAP (0,441 g, 3,61 mmol) y se agitó la mezcla durante toda una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con HCl (ac) 1N frío, solución saturada de NaHCO3 (ac) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta una espuma amarilla. Cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución por gradiente: 50-60-75-100 % de EtOAc-hexano, 4X con un 65% de EtOAc-hexano) proporcionó el compuesto del título y 42-éster de rapamicina con ácido 2,2-dimetil[1,3]dioxalano-4-carboxílico. El compuesto del título de 31,42-diéster menos polar (0,415 g) se eluyó en primer lugar y el 42-monoéster más polar (0,601 g, 16%) se eluyó en segundo lugar, y se aislaron como sólido blanco.
(-)FAB-EM m/z 1169,6 (M-).
RMN de 1H (400 MHz, d-6 DMSO) 5 5,3 (m, 1 H, C(31)H), 4,6 (m, 1 H, C(42)H), 4,6 (m, 2 H), 4,19 (t, 1 H), 4,13 (t, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H).
RMN de 13C (100,6 MHz, d-6 DMSO) 5 170,5, 169,2, 110,3, 110,2, 73,4, 66,6, 66,5, 25,8, 25,7, 25,4, 25,1.
Resultados obtenidos en procedimientos de prueba farmacológica estándar:
LAF CI50: 1,30 nM
Proporción de LAF: 0,5
Ejemplo de referencia 1A
42-éster de rapamicina con ácido 2,3-dihidroxipropiónico
Se agitó una solución del subproducto de 42-monoéster del ejemplo 1 (351 mg, 0,34 mmol) en 10 ml de THF y 10 ml de HCl 1N a temperatura ambiente durante 6 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a un aceite. La cromatografía ultrarrápida (1X con EtOAc, 1X con un 10% de MeOH-CH2Cl2, 1X con un 5% de MeOH-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (78 mg, 23 %)
como un sólido blanco. (-)FAB-MS m/z 1001,2 (M-), 590,2 (fragmento sur), 409,1 (fragmento norte).
RMN de 1H (400 MHz, d-6 DMSO) 5 4,5 (m, 1 H, C(42)H), 3,60 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H).
Resultados obtenidos en procedimientos de prueba farmacológica estándar:
LAF CI50: 1,4 nM
5 Proporción de LAF: 0,40
Ejemplo 2
31,42-diéster de rapamicina con ácido 3-metil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undecano-3-carboxílico
Se añadió cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,16 ml, 1,0 mmol) por medio de una jeringuilla a una solución de ciclohexiliden cetal del ácido 2,3-dihidroxipropiónico (0,214 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) en 2,5 ml de 10 THF a 0 ºC en nitrógeno. Se agitó la mezcla 4 h a temperatura ambiente. Se retiró el precipitado blanco por filtración a vacío y se concentró el filtrado con una corriente de nitrógeno y baño de agua templada. Se disolvió el residuo en 3 ml de benceno y rapamicina (0,457 g, 0,5 mmol), después se añadió DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) y se agitó la mezcla durante toda una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con HCl (ac) 1N frío, solución saturada de NaHCO3 (ac) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta una espuma amarilla. La
15 cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (45-50 % de EtOAc-hexano) proporcionó el compuesto del título y 42-éster de rapamicina con ácido 3-metil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undecano-3-carboxílico. El compuesto del título de 31,42-diéster (0,168 g, 26 %) se eluyó en primer lugar y el 42-monoéster más polar (0,301 g, 52 %) se eluyó en segundo lugar, y se aislaron los productos como sólidos blanco.
(-)FAB-EM m/z 1305,6 (M-).
20 RMN de 1H (400 MHz, d-6 DMSO) 5 5,25 (m, 1 H, C(31)H), 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 3,64-3,54 (m, 8 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H). RMN de 13C (100,6 MHz, d-6 DMSO) 5 173,2, 172,1, 97,3, 97,2, 64,3, 64,2, 63,9.
Resultados obtenidos en procedimientos de prueba farmacológica estándar: LAF: inhibió la proliferación de linfocitos T en un 43 % a 0,1 IM.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la estructura
    en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9;
    5 R3 y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;
    R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, -CF3 o -F;
    R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, o R8 10 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X;
    R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo, o tetrahidropiranilo; X es 5-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de
    15 carbono))[1,3]dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo, o 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo;
    y
    20 f = 0-6
    con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un -(CR3R4)fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es 31,42-diéster de rapamicina con ácido 2,2-dimetil[1,3]dioxalano-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25 3. El compuesto de la reivindicación 1, que es 31,42-diéster de rapamicina con ácido 3-metil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undecano-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el rechazo de trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped en un mamífero.
    30 5. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un mamífero.
  4. 6. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero.
  5. 7. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la reestenosis en un mamífero.
  6. 8.
    Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en la preparación de un medicamento para tratar una inflamación pulmonar en un mamífero.
  7. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéutico.
  8. 10.
    Un procedimiento para preparar hidroxi ésteres de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, que comprende: a) acilar rapamicina con un agente de acilación; 10 o b) acilar secuencialmente rapamicina con dos agentes de acilación; siendo seleccionando(s) dicho(s) agente(s)
    de acilación a partir de ácidos de fórmula HO-COCR7R8R9 (II)
    o un derivado reactivo de los mismos, en el que R7-R9 son como se definen en la reivindicación 1, con la
    15 condición de que los grupos hidroxilo libres estén protegidos; protegiendo si se desea la posición 42 de rapamicina con un grupo protector adecuado y retirando después de la reacción cualquier grupo protector presente, según se requiera.
ES06026307T 1994-04-18 1995-04-14 Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2375730T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/229,261 US5362718A (en) 1994-04-18 1994-04-18 Rapamycin hydroxyesters
US229261 1994-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2375730T3 true ES2375730T3 (es) 2012-03-05

Family

ID=22860462

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES95915671.2T Active ES2191704T7 (es) 1994-04-18 1995-04-14 42-hidroxiéster de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo
ES02014322T Expired - Lifetime ES2277975T3 (es) 1994-04-18 1995-04-14 Hidroxiesteres de rapamicina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES06026307T Expired - Lifetime ES2375730T3 (es) 1994-04-18 1995-04-14 Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES95915671.2T Active ES2191704T7 (es) 1994-04-18 1995-04-14 42-hidroxiéster de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo
ES02014322T Expired - Lifetime ES2277975T3 (es) 1994-04-18 1995-04-14 Hidroxiesteres de rapamicina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5362718A (es)
EP (3) EP0763039B3 (es)
JP (1) JP3725901B2 (es)
KR (1) KR100330800B1 (es)
CN (1) CN1059905C (es)
AT (3) ATE537176T1 (es)
BR (1) BR9507323A (es)
CA (1) CA2187024C (es)
CY (2) CY2378B1 (es)
CZ (1) CZ284567B6 (es)
DE (3) DE69529897T3 (es)
DK (2) DK0763039T3 (es)
ES (3) ES2191704T7 (es)
FR (1) FR08C0018I2 (es)
HK (1) HK1048816B (es)
HU (1) HU225915B1 (es)
IL (1) IL113179A (es)
LU (1) LU91438I2 (es)
LV (1) LV13038B (es)
MX (1) MX9604694A (es)
NL (1) NL300348I2 (es)
NZ (1) NZ283988A (es)
PL (1) PL183178B1 (es)
PT (2) PT763039E (es)
RU (1) RU2134267C1 (es)
SI (2) SI0763039T1 (es)
SK (1) SK281787B6 (es)
TW (1) TW275631B (es)
WO (1) WO1995028406A1 (es)
ZA (1) ZA953090B (es)

Families Citing this family (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6281015B1 (en) 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
US6187757B1 (en) 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US8790391B2 (en) 1997-04-18 2014-07-29 Cordis Corporation Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6984635B1 (en) * 1998-02-13 2006-01-10 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Dimerizing agents, their production and use
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
TWI256395B (en) * 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
ATE278421T1 (de) 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
JP2004509898A (ja) 2000-09-19 2004-04-02 ワイス 水溶性ラパマイシンエステル
US6399625B1 (en) * 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US20060222756A1 (en) * 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
WO2002026139A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Cordis Corporation Coated medical devices
US20070276476A1 (en) * 2000-09-29 2007-11-29 Llanos Gerard H Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon
US6399626B1 (en) * 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
JP2004526425A (ja) * 2000-11-28 2004-09-02 ワイス 前立腺癌の診断および治療に有用なｆｋｂｐ核酸およびポリペプチドの発現分析
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CN1551767A (zh) 2001-02-19 2004-12-01 ��˹��ŵ�� 癌症的治疗
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
ATE406892T1 (de) * 2001-04-06 2008-09-15 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US6680330B2 (en) 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
EP1419154B1 (en) 2001-08-22 2005-10-05 Wyeth Rapamycin 29-enols
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
MXPA04006709A (es) * 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP1478648B1 (en) 2002-02-01 2014-04-30 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
KR20040105740A (ko) * 2002-02-25 2004-12-16 엘란 파마슈티칼스, 인크. 염증 치료제의 투여 방법
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
MXPA04011624A (es) 2002-05-24 2005-03-07 Schering Corp Anticuerpo neutralizante humano anti-igfr.
WO2003099192A2 (en) 2002-05-27 2003-12-04 Novartis Ag Bis-aromatic alkanols
WO2003106622A2 (en) * 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
ES2544624T3 (es) 2002-07-16 2015-09-02 Buck Institute For Research On Aging Producción de policétidos
RU2344821C2 (ru) * 2002-07-30 2009-01-27 Уайт Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина
EP1546369A4 (en) * 2002-08-12 2007-01-17 Univ Michigan DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DISEASES THROUGH DEFECTS IN THE TUBEROUS SKLEROSEPFAD
UA81265C2 (en) * 2002-09-17 2007-12-25 Wyeth Corp Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof
WO2004026361A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Medtronic Vascular, Inc. Controllable drug releasing gradient coatings for medical devices
MXPA05003254A (es) 2002-09-24 2005-06-08 Novartis Ag Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato en el tratamiento de trastornos de desmielinacion.
AU2003293529A1 (en) 2002-12-16 2004-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
US7601332B2 (en) * 2003-01-27 2009-10-13 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
KR20060006058A (ko) * 2003-04-22 2006-01-18 와이어쓰 항신생물성 배합물
BRPI0409681A (pt) * 2003-04-23 2006-04-18 Wyeth Corp derivados de wortmanina solúveis em água
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200500065A (en) * 2003-05-21 2005-01-01 Wyeth Corp Antiarthritic combinations
WO2005017149A1 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site
US20050136035A1 (en) * 2003-06-03 2005-06-23 Derek Ko Cell specific replication-competent viral vectors comprising a self processing peptide cleavage site
EP1646635A1 (en) * 2003-07-16 2006-04-19 Wyeth Cci-779 isomer c
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
JP4227649B2 (ja) * 2003-08-07 2009-02-18 ワイス Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成
EP1660081A1 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Wyeth Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
AR046194A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
AR046639A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
DE602004011398T2 (de) * 2004-01-08 2009-01-15 Wyeth Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779
AR047988A1 (es) * 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
KR20070015544A (ko) * 2004-04-14 2007-02-05 와이어쓰 라파마이신 42-에스테르 유도체의 위치특이성 합성
EP1751168A1 (en) 2004-04-14 2007-02-14 Wyeth Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase
PL1735321T3 (pl) * 2004-04-14 2009-04-30 Wyeth Corp Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała
CN1946852A (zh) * 2004-04-27 2007-04-11 惠氏公司 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1765846A4 (en) * 2004-07-13 2010-02-17 Cell Genesys Inc AAV VECTOR COMPOSITIONS AND ITS USE IN PROCESSES FOR INCREASING IMMUNOGLOBULIN EXPRESSION
CN101098854B (zh) 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
TW200616633A (en) * 2004-08-10 2006-06-01 Wyeth Corp CCI-779 derivatives and methods of making same
GB0417852D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Biotica Tech Ltd Production of polyketides and other natural products
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CA2582374A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
EP1804779A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-11 Wyeth Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma
US20080221660A1 (en) * 2004-10-28 2008-09-11 Medtronic Vascular, Inc. Platelet Gel for Treatment of Aneurysms
US8021849B2 (en) * 2004-11-05 2011-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
JP2008530090A (ja) * 2005-02-09 2008-08-07 ワイス Ｃｃｉ−７７９多形及びその使用
JP2008530145A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 ワイス 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
GB0503936D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
BRPI0607390A2 (pt) * 2005-03-02 2017-08-22 Wyeth Corp Processo para recuperar cci-779 de licores mâe
AU2006218918A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Wyeth Purification of rapamycin
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
KR20070116868A (ko) 2005-03-11 2007-12-11 바이오티카 테크놀로지 리미티드 ３９­데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
CN101222926B (zh) * 2005-04-15 2013-07-17 默沙东公司 用于治疗或预防癌症的方法和组合物
US7189582B2 (en) * 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
US20070004767A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Gutmann David H Methods for treating neurofibromatosis 1
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
ES2691646T3 (es) 2005-07-15 2018-11-28 Micell Technologies, Inc. Revestimientos poliméricos que contienen polvo de fármaco de morfología controlada
US7632509B2 (en) * 2005-07-19 2009-12-15 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methods to express recombinant proteins from lentiviral vectors
AU2006272555B2 (en) 2005-07-25 2012-03-08 Aptevo Research And Development Llc B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2012-12-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
US8021679B2 (en) 2005-08-25 2011-09-20 Medtronic Vascular, Inc Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore
DK1919954T3 (en) 2005-08-30 2017-01-30 Univ Miami Immune modulating tumor necrosis factor receptor (TNFR25) - agonists, antagonists and immunotoxins
US7538119B2 (en) * 2005-11-04 2009-05-26 Wyeth 41-Methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester
EP3488866A1 (en) * 2005-11-04 2019-05-29 Wyeth LLC Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
PE20070748A1 (es) * 2005-12-07 2007-08-08 Wyeth Corp Proceso ajustable a escala para la preparacion de un 42-ester de rapamicina a partir de un boronato de 42-ester de rapamicina
JP2009518648A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ワイス 結晶性ラパマイシンを調製するための方法およびを示差走査熱量測定使用してラパマイシン化合物の結晶化度を測定するための方法
AR058282A1 (es) * 2005-12-07 2008-01-30 Wyeth Corp Forma cristalina purificada de cci-779, un proceso para la preparacion del mismo, un metodo para monitorear la cristalizacion del cci-779, un kit y una composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
KR20140016439A (ko) * 2006-02-02 2014-02-07 노파르티스 아게 결절성 경화증의 치료
US20070203169A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
CA2644156A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Wyeth Process for preparing water-soluble polyethylene glycol conjugates of macrolide immunosuppressants
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
US20070292922A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Cell Genesys, Inc. Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors
CA2996768C (en) 2006-04-26 2020-12-08 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US8241619B2 (en) 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
GB0609962D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0609963D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
EP2040758A4 (en) * 2006-06-30 2014-09-17 Interface Biologics Inc BIORESPONSIVE POLYMERS
US20080207671A1 (en) * 2006-07-31 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
US20100266590A1 (en) * 2006-08-02 2010-10-21 Demetri George D Combination therapy
WO2008022256A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
US7867988B2 (en) 2006-09-13 2011-01-11 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
TW200824713A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779
US8067055B2 (en) 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US7691402B2 (en) * 2006-11-06 2010-04-06 Medtronic Vascular, Inc. Block biodegradable copolymers for medical devices
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
WO2008065887A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Terumo Kabushiki Kaisha Process for producing o-alkylated rapamycin derivative, and o-alkylated rapamycin derivative
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US7753962B2 (en) * 2007-01-30 2010-07-13 Medtronic Vascular, Inc. Textured medical devices
US20080188461A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
US7815927B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-19 Medtronic Vascular, Inc. Terpolymers for controlled release of bioactive agents from implantable medical devices
US7811600B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
CN104127878A (zh) 2007-03-14 2014-11-05 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20080306581A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Medtronic Vascular, Inc. Streamlined Stents
BRPI0812970A2 (pt) 2007-06-25 2019-09-24 Endocyte Inc conjugados contendo espaçadores hidrofílicos
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US8852620B2 (en) * 2007-07-20 2014-10-07 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients
US8273828B2 (en) * 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
US20090043378A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Medtronic Vascular, Inc. Biocompatible Polymer System for Extended Drug Release
US20090076060A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched temsirolimus
KR100930167B1 (ko) * 2007-09-19 2009-12-07 삼성전기주식회사 초광각 광학계
JP5599712B2 (ja) 2007-10-05 2014-10-01 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド オリゴフッ素化架橋ポリマーおよびそれの使用
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
ES2623456T3 (es) 2007-10-19 2017-07-11 Interface Biologics Inc. Recubrimientos autoeliminantes
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
EP2245165A4 (en) * 2008-01-11 2011-06-01 Massachusetts Eye & Ear Infirm TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS
US20090222088A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US20090232868A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20090232863A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US20090240323A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Medtronic Vascular, Inc. Controlled Degradation of Magnesium Stents
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
NZ603059A (en) 2008-04-11 2014-07-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
WO2009131631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
CA2721832C (en) 2008-04-17 2018-08-07 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
US20090269480A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic Vascular, Inc. Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents
US20090297576A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Medtronic Vascular, Inc. Local Delivery of PAR-1 Antagonists to Treat Vascular Complications
US20090299464A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Medtronic Vascular, Inc. Reducing Bioabsorbtion Time of Polymer Coated Implantable Medical Devices Using Polymer Blends
ES2531322T3 (es) 2008-06-17 2015-03-13 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
WO2009155475A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Novartis Ag Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
WO2010009335A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN101676291B (zh) * 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2352459A4 (en) * 2008-10-03 2013-09-25 Elixir Medical Corp MACROCYCLIC LACTON COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
US20100092534A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medtronic Vascular, Inc. Combination Local Delivery Using a Stent
US20100092535A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medtronic Vascular, Inc. Nanoporous Drug Delivery System
CA2937492C (en) 2008-11-11 2019-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
US20100131051A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s)
US20100131001A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment
US20100152832A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
HRP20131106T1 (hr) 2008-12-18 2013-12-20 Novartis Ag Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
US8158187B2 (en) * 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
US20100198338A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation Hydrogen Sulfide Donating Polymers
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
US20100227799A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Medtronic Vascular, Inc. Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization
CN102481195B (zh) 2009-04-01 2015-03-25 米歇尔技术公司 涂覆支架
US8236341B2 (en) * 2009-04-02 2012-08-07 Medtronic Vascular, Inc. Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface
US20100256728A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-07 Medtronic Vascular, Inc. Semi-Permiable Biodegradable Stent Graft and Uses Thereof
US8709465B2 (en) * 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
EP2419136A4 (en) 2009-04-16 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3366326A1 (en) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US8716307B2 (en) 2009-05-13 2014-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination antineoplastic therapy
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
ES2586837T3 (es) 2009-08-03 2016-10-19 University Of Miami Método para la expansión in vivo de linfocitos T reguladores
US8754207B2 (en) 2009-09-25 2014-06-17 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of rapamycin derivatives
BR112012011328A2 (pt) 2009-10-23 2016-11-22 Lilly Co Eli inibidores de akt
PH12012500809A1 (en) 2009-10-30 2012-11-26 Ariad Pharma Inc Methods and compositions for treating cancer
US10391059B2 (en) 2009-11-11 2019-08-27 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2015161139A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
EP2513225A4 (en) 2009-12-18 2015-08-12 Interface Biologics Inc LOCAL ACTIVE INGREDIENT RELIEF FROM SELF-ORDINATED COATINGS
US8182830B2 (en) * 2010-01-05 2012-05-22 Medtronic Vascular, Inc. Hydrogen sulfide generating polymers
AU2011210227A1 (en) * 2010-01-28 2012-08-30 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Process for the preparation of Temsirolimus and its intermediates
EP2531140B1 (en) 2010-02-02 2017-11-01 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
JP6042801B2 (ja) 2010-04-27 2016-12-14 ロシュ グリクアート アーゲー ｍＴＯＲインヒビターとのアフコシル化ＣＤ２０抗体の併用療法
WO2011151704A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
WO2012009684A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP5985474B2 (ja) * 2010-08-04 2016-09-06 メリル ライフ サイエンシズ ピーブィティ．エルティディ 抗増殖特性を有する新規４２−ｏ−（ヘテロアルコキシアルキル）ラパマイシン化合物の調製プロセス
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US20120128665A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
ES2423798T3 (es) 2010-11-19 2013-09-24 Universitätsklinikum Freiburg Hidrogeles de PEG disolubles sensibles a estímulos biofuncionalizados
CN102020662B (zh) 2011-01-07 2013-02-13 天津市炜杰科技有限公司 一种驮瑞塞尔制备方法
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
RU2603261C2 (ru) * 2011-04-01 2016-11-27 Сандоз Аг Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN102424829B (zh) * 2011-10-26 2013-10-16 苏州汉酶生物技术有限公司 一种酶催化合成坦西莫司的方法
AU2012351728A1 (en) 2011-12-16 2014-06-19 Oncology Institute Of Southern Switzerland Combination of inotuzumab ozogamicin and torisel for the treatment of cancer
GB201122305D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Biotica Tech Ltd Novel compound
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
CN102796115B (zh) * 2012-05-25 2015-07-15 上海现代制药股份有限公司 一种坦西莫司的制备方法
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
EA201590622A1 (ru) 2012-10-16 2015-10-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения
WO2014068070A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP2943253B1 (en) 2013-01-09 2021-10-20 University Of Miami Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein and il-2
IL305629A (en) 2013-02-15 2023-11-01 Univ California Chimeric antigen receptor and methods of using it
CN110269959A (zh) 2013-03-12 2019-09-24 脉胜医疗技术公司 可生物吸收的生物医学植入物
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
WO2014182635A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Baldwin Megan E Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
WO2014186532A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
CN103421023B (zh) * 2013-07-30 2015-09-23 福建省微生物研究所 一种替西罗莫司的合成工艺
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
EA201690987A1 (ru) 2013-11-13 2016-10-31 Новартис Аг Низкодозовые иммуностимулирующие ингибиторы mtor и их применения
EP2878312A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Reversible PEGylation of nanocarriers
ES2918501T3 (es) 2013-12-19 2022-07-18 Novartis Ag Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
US10428331B2 (en) 2014-01-16 2019-10-01 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
CN122399016A (zh) 2014-03-15 2026-07-17 诺华股份有限公司 使用嵌合抗原受体治疗癌症
WO2015142661A1 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
SG10202109752XA (en) 2014-04-07 2021-10-28 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
JP2017518307A (ja) 2014-06-02 2017-07-06 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 免疫調節のための方法および組成物
JP6831777B2 (ja) 2014-07-21 2021-02-17 ノバルティス アーゲー Ｃｄ３３キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN104086564B (zh) * 2014-07-30 2019-02-05 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度坦罗莫司的制备方法
WO2016019300A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
EP3180359A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Novartis AG Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
EP3712171A1 (en) 2014-08-19 2020-09-23 Novartis AG Treatment of cancer using a cd123 chimeric antigen receptor
EP3193902A4 (en) 2014-09-11 2018-03-28 The Regents of The University of California mTORC1 INHIBITORS
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
EP2997977A1 (en) 2014-09-19 2016-03-23 Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy
AU2015330898B2 (en) 2014-10-08 2022-03-10 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
WO2016098078A2 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Dimerization switches and uses thereof
US10377818B2 (en) 2015-01-30 2019-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating glioma
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
WO2016168595A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Barrett David Maxwell Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US10576076B2 (en) 2015-05-20 2020-03-03 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US10392607B2 (en) 2015-06-03 2019-08-27 The Regents Of The University Of California Cas9 variants and methods of use thereof
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
US11357851B2 (en) 2015-11-11 2022-06-14 Novartis Ag Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
US10765665B2 (en) 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
WO2018161064A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 F1 Oncology, Inc. Methods and compositions for transducing and expanding lymphocytes and regulating the activity thereof
WO2020047527A2 (en) 2018-09-02 2020-03-05 F1 Bioventures, Llc Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs
CN109843301B (zh) 2016-04-14 2022-05-27 斯宾纳克生物科学公司 用于递送治疗剂的含金属硅酸盐的多孔硅材料
US11365252B2 (en) 2016-07-20 2022-06-21 University Of Utah Research Foundation CD229 CAR T cells and methods of use thereof
EP3515452B1 (en) 2016-09-22 2023-09-13 Mercator Medsystems, Inc. Treatment of restenosis using temsirolimus
JP7467117B2 (ja) 2016-10-07 2024-04-15 ノバルティス アーゲー 癌の治療のためのキメラ抗原受容体
JP2020500930A (ja) 2016-11-23 2020-01-16 ノバルティス アーゲー エベロリムス、ダクトリシブまたは両方で免疫応答を増強する方法
CN110603038A (zh) 2017-02-10 2019-12-20 塔姆山治疗公司 雷帕霉素类似物
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3848065B1 (en) 2017-05-15 2023-07-26 C. R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
CN108948045A (zh) * 2017-05-20 2018-12-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种替西罗莫司的制备方法
WO2018218182A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Mercator Medsystems, Inc. Combination therapy for treatment of restenosis
EP3644997A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
EP3652306A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CN111760174B (zh) 2018-03-14 2023-08-25 墨卡托医疗系统公司 用于局部药物递送的医疗器械和医疗方法
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
PL3788049T3 (pl) 2018-05-01 2023-06-19 Revolution Medicines, Inc. Połączone z C40, C28 i C32 analogi rapamycyny jako inhibitory mTOR
CN112638436A (zh) 2018-05-22 2021-04-09 界面生物公司 用于将药物递送至血管壁的组合物和方法
EP3826649A4 (en) 2018-07-23 2022-07-20 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
AU2019310040A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
EP3849545A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of neurofibromatosis
EP3632460A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
JP2022512594A (ja) 2018-10-05 2022-02-07 ザンクト アンナ キンダークレプスフォルシュング キメラ抗原受容体（ｃａｒ）の群
EP3632461A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
KR20210072797A (ko) 2018-10-05 2021-06-17 세인트 안나 킨더크렙스포르슝 키메라 항원 수용체(car) 그룹
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
LT3898637T (lt) 2018-12-18 2025-03-10 Novartis Ag Rapamicino dariniai
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
US12594275B2 (en) 2019-02-07 2026-04-07 The Regents Of The University Of California Immunophilin binding agents and uses thereof
KR20260115158A (ko) 2019-03-26 2026-07-23 노파르티스 아게 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 및 1,4-부탄 술톤 함유 라파마이신 유도체 및 이의 용도
CN113939324A (zh) 2019-04-08 2022-01-14 巴德外周血管股份有限公司 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置
KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2022-01-27 엔클리어 테라피스, 인크. 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
CA3144791A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Olema Pharmaceuticals, Inc. Regimens of estrogen receptor antagonists
CN113372359A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种坦西莫司的制备方法
JP2023543868A (ja) 2020-09-29 2023-10-18 エンクリアー セラピーズ， インク． くも膜下液管理方法およびシステム
CA3200514A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Rdiscovery, LLC Therapies for treatment of cancer and phagocytosis-deficiency related diseases
US20240382628A1 (en) 2021-07-15 2024-11-21 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
EP4531859A4 (en) 2022-05-25 2026-05-27 Revolution Medicines Inc CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
US20260060969A1 (en) 2022-08-04 2026-03-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders
JP2025539034A (ja) 2022-11-11 2025-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のための併用療法
GB202415232D0 (en) 2024-10-16 2024-11-27 Nacamed As Composition

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4375464A (en) * 1981-11-19 1983-03-01 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Antibiotic AY24,668 and process of preparation
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NO921449L (no) 1991-04-17 1992-10-19 American Home Prod Karbamater av rapamycin
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
DE69209183T2 (de) 1991-06-18 1996-08-08 American Home Prod Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen
ZA924953B (en) 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5169851A (en) * 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent

Also Published As

Publication number Publication date
KR970702283A (ko) 1997-05-13
PT763039E (pt) 2003-06-30
JPH09512018A (ja) 1997-12-02
HK1048816A1 (en) 2003-04-17
HU9602893D0 (en) 1996-12-30
CA2187024C (en) 2004-08-10
EP1266899A2 (en) 2002-12-18
CN1149296A (zh) 1997-05-07
CZ284567B6 (cs) 1999-01-13
WO1995028406A1 (en) 1995-10-26
IL113179A (en) 1998-06-15
DE69535363D1 (de) 2007-02-15
DK0763039T3 (da) 2003-05-05
HUT77410A (hu) 1998-04-28
ZA953090B (en) 1996-10-14
ES2191704T7 (es) 2017-07-10
CN1059905C (zh) 2000-12-27
LV13038B (en) 2003-10-20
EP0763039B1 (en) 2003-03-12
US5362718A (en) 1994-11-08
PL316948A1 (en) 1997-02-17
IL113179A0 (en) 1995-06-29
USRE44768E1 (en) 2014-02-18
EP1266899A3 (en) 2003-05-28
NL300348I2 (nl) 2008-09-01
TW275631B (es) 1996-05-11
AU679854B2 (en) 1997-07-10
ES2191704T3 (es) 2003-09-16
FR08C0018I1 (es) 2008-07-18
SI0763039T1 (en) 2003-08-31
DE69529897D1 (de) 2003-04-17
NZ283988A (en) 1998-07-28
DK1266899T3 (da) 2007-01-29
PT1266899E (pt) 2007-02-28
ES2277975T3 (es) 2007-08-01
KR100330800B1 (ko) 2002-11-20
HK1011352A1 (en) 1999-07-09
AU2247495A (en) 1995-11-10
SK133096A3 (en) 1997-04-09
MX9604694A (es) 1998-01-31
EP0763039A1 (en) 1997-03-19
DE69529897T2 (de) 2003-11-06
SI1266899T1 (sl) 2007-04-30
SK281787B6 (sk) 2001-07-10
HK1048816B (en) 2007-04-04
NL300348I1 (nl) 2008-07-01
CY2008012I1 (el) 2009-11-04
CY2378B1 (en) 2004-06-04
JP3725901B2 (ja) 2005-12-14
EP1760083A1 (en) 2007-03-07
CA2187024A1 (en) 1995-10-26
HU225915B1 (en) 2007-12-28
CY2008012I2 (el) 2009-11-04
BR9507323A (pt) 1997-09-30
CZ305296A3 (en) 1997-08-13
EP1266899B1 (en) 2007-01-03
ATE350384T1 (de) 2007-01-15
LU91438I2 (fr) 2008-07-15
ATE234307T1 (de) 2003-03-15
RU2134267C1 (ru) 1999-08-10
DE122008000023I1 (de) 2008-08-14
EP0763039B3 (en) 2017-04-05
EP1760083B1 (en) 2011-12-14
ATE537176T1 (de) 2011-12-15
DE69535363T2 (de) 2007-04-19
DE69529897T3 (de) 2017-08-17
FR08C0018I2 (es) 2009-10-30
PL183178B1 (pl) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2277975T3 (es) Hidroxiesteres de rapamicina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5385910A (en) Gem-distributed esters of rapamycin
US5455249A (en) Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5489680A (en) Carbamates of rapamycin
US5378696A (en) Rapamycin esters
EP0730597B1 (en) Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them
US5373014A (en) Rapamycin oximes
MXPA96004694A (es) Hidroxiesteres de rapamicina, proceso para supreparacion y composiciones farmaceuticas que loscontienen
PT765329E (pt) Amidinocarbamatos de rapamicina e composicoes farmaceuticas que os contem
PT796260E (pt) 42-oximas e hidroxilaminas de rapamicina
AU679854C (en) Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1011352B (en) 42-rapamycin hydroxyester, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
HK1011354B (en) Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them
HK1011030B (en) Rapamycin amidino carbamates and pharmaceutical compositions containing them