PL183178B1 - Pochodne rapamycyny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne - Google Patents
Pochodne rapamycyny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodneInfo
- Publication number
- PL183178B1 PL183178B1 PL95316948A PL31694895A PL183178B1 PL 183178 B1 PL183178 B1 PL 183178B1 PL 95316948 A PL95316948 A PL 95316948A PL 31694895 A PL31694895 A PL 31694895A PL 183178 B1 PL183178 B1 PL 183178B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- rapamycin
- carboxylic acid
- acid
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 91
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 77
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HKKBKIDDTRVRHW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)(C(O)=O)COC11CCCCC1 HKKBKIDDTRVRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- VJMAPBSIOGSYCR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(COCC[Si](C)(C)C)(C(O)=O)CO1 VJMAPBSIOGSYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JWBQDXPJNGBSDC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1CCCCO1 JWBQDXPJNGBSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JGOQLTUMDGDSPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)COC1CCCCO1 JGOQLTUMDGDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XUUUBCBLTSCBMO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C(O)=O)CO1 XUUUBCBLTSCBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C)(C(O)=O)CO1 WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ULMZOZMSDIOZAF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoic acid Chemical compound OCC(CO)C(O)=O ULMZOZMSDIOZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- -1 3-methyl-1, 5-dioxa-spiro [5.5] undecane-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound 0.000 claims description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCCO1 VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCOC1 ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXUAEBDTJFKMBV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3,4,5,6-pentamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(CCl)C(C)=C1C CXUAEBDTJFKMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Domestic Plumbing Installations (AREA)
Abstract
1. Pochodne raparcycyny o ogólnym wzorze w którym R1 oznacza reszte kwasu (tetrahydropiran-2-yloksy)octowego, hydroksyoctowego, 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-2-ylo- ksy)propionowego, 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowego, 2,2-dimetylo[1,3]dioksalano-4-karboksylowego, 2,3-dihydroksypropio- nowego, 2,2-dimetylo[ 1 ,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowego, 2,2,5-trimetylo[1 ,3]dioksano-5- karboksylowego, 2,2-bis-{hydroksymetylo)propionowego, 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [1,3]dioksano-5-karbo- ksylowego, 3-metylo-1,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego a R2 oznacza atom wodoru albo R1 i R2 oznaczaja jednoczesnie reszte kwasu 2,2-dimetylo[1 ,3]dioksalano-4-karboksylowego lub kwasu 3-metylo-1 ,5-dioksa- spiro [5,5]undekano-3-karboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, w której substancję czynną stanowi związek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole utworzone z takimi nieorganicznymi kationami jak sód, potas itp., jak również z zasadami organicznymi takimi jak mono-, di- i trialkiloaminy o 1-6 atomach węgla w grupie alkilowej oraz mono-, di- i trihydroksyalkiloaminy o 1-6 atomach węgla w grupie alkilowej, przy czym określenie alkil o 1-6 atomach węgla, obejmuje zarówno proste jak i rozgałęzione łańcuchy węglowe.
Związki według wynalazku zawierające grupę estrową w pozycji 42 lub w pozycjach 31,42 wytworzyć można przez acylowanie rapamycyny, stosując chronione hydroksykwasy i polihydroksykwasy, kwasy alkoksy- lub polialkoksykarboksylowe, które sązaktywowane, a następnie w razie potrzeby usunięcie grup chroniących alkohol. W technice znanych jest kilka sposobów aktywowania karboksylanów, ale korzystne są sposoby, w których stosuje się karbodiimidy, mieszane bezwodniki lub chlorki kwasowe. Na przykład, odpowiednio podstawiony kwas karboksylowy można aktywować jako mieszany bezwodnik za pomocą grupy acylującej, takiej jak chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilu. Działanie na rapamycynę mieszanym bezwodnikiem w łagodnych warunkach zasadowych prowadzi do wytworzenia żądanych związków Alternatywnie, reakcję acylowania można przeprowadzić stosując chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydynę. Mieszaniny estrów w pozycji 42 i w pozycji 31,42 rozdzielić można na drodze chromatografii.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku obejmuje:
a) acylowanie rapamycyny lub jej pochodnej funkcyjnej lub analogu środkiem acylującym; albo
b) prowadzone kolejno reakcje acylowania rapamycyny lub jej pochodnej funkcyjnej lub analogu dwoma środkami acylującymi;
pod warunkiem, że wolne grupy hydroksylowe są chronione odpowiednimi grupami ochronnymi, w razie potrzeby wprowadza się grupę ochronną w pozycji 42 rapamycyny lub jej pochodnej funkcyjnej, i po reakcji, w razie potrzeby, usuwa się wszystkie występujące grupy ochronne.
Reakcję można prowadzić w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak odpowiednio podstawiony karbodiimidowy reagent sprzęgający.
-estro-42-hydroksy-związki według wynalazku wytworzyć można ochraniając alkohol w pozycji 42 rapamycyny grupą ochronną, takąjak grupa tert-butylodimetylosililowa, a następnie estryfikując w pozycji 31 opisanymi uprzednio sposobami. W patencie USA BI 5,120,842, który powołano tu jako literaturę, opisano wytwarzanie eterów 42-sililowych rapamycyny. Usunięcie grupy ochronnej prowadzi do wytwarzania związków estryfikowanych w pozycji 31. W przypadku, gdy grupą ochronną jest grupa tert-butylodimetylosililowa, usunięcie jej można przeprowadzić w łagodnych warunkach kwasowych, takich jak kwas octowy/woda/THF. Sposoby usuwania grupy ochronnej opisano w Przykładzie 15 patentu USA 5,118,678, który powołano tutaj jako literaturę.
Po zestryfikowaniu w pozycji 31 i usunięciu grupy ochronnej w pozycji 42, można przeprowadzić estryfikację w pozycji 42, stosując inny środek acylujący niż w reakcji z alkoholem w pozycji 31 i otrzymać związki zawierające w pozycjach 31 i 42 różne estry. Alternatywnie, wytworzone powyższym sposobem związki estryfikowane w pozycji 42 można poddać reakcji z innym środkiem acylującym, z wytworzeniem związków zawierających różne estry w pozycjach 31 i42.
Wynalazek obejmuje również analogiczne hydroksyestry innych rapamycyn, takich jak, ale nie wyłącznie, 29-demetoksyrapamycyna [patent USA 4,375,464,32-demetoksyrapamycyna według nomenklatury C. A.]; pochodne rapamycyny, w których podwójne wiązania w pozycjach 1, 3 i/lub 5 są zredukowane [patent USA 5,023,262]; 29-desmetylorapamycyna [patent USA 5,093,399, 32-desmetylorapamycyna według nomenklatruy C. A.]; 7,29-bisdesmetylorapamycyna [patent USA 5,093,338, 7,32-desmetylorapamycyna według nomenklatury C. A.]; oraz 15-hydroksyrapamycyna [patent USA 5,102,876], Ujawnienia w cytowanych wyżej patentach USA powołano tutaj jako literaturę.
Immunosupresyjne działanie reprezentatywnych związków według wynalazku oceniano w standardowym teście farmakologicznym in vitro do mierzenia zahamowania proliferacji limfocytów (LAF) i dwóch standardowych testach farmakologicznych in vivo. W badaniach z przeszczepami skóry mierzono immunosupresyjne działanie badanych związków, jak również ich zdolność do zahamowania lub leczenia odrzutu przeszczepu. W standardowych testach farmakologicznych adiuwantowego zapalenia stawów mierzono zdolność badanych związków do hamowania zapaleń pochodzenia immunologicznego. Badanie adiuwantowego zapalenia stawów jest standardową procedurą dla reumatoidolnego zapalenia stawów. Poniżej opisano procedury tych standardowych testów.
Do pomiaru immunosupresyjnego działania reprezentatywnych związków in vivo stosowano metodę proliferacji tymocytów wywołanej przez komitogen (LAF).
183 178
Streszczając, komórki grasicy normalnych myszy BALB/c hodowano przez 72 godziny z PHA i IL-1 i pulsowano trytowaną tymidyną w ciągu ostatnich sześciu godzin. Komórki hodowano bez lub z różnymi stężeniami rapamycyny, cyklosporyny A lub badanego związku. Komórki zebrano i oznaczano wbudowaną radioaktywność. Zahamowanie proliferacji limfocytów określono jako procent zmian w liczbie impulsów na minutę w stosunku do nietraktowanej grupy kontrolnej. Przy każdym badanym związku dla porównania oceniano również rapamycynę. Dla każdego z badanych związków, jak również dla rapamycyny, obliczano IC50. Przy ocenie porównawczej dla reprezentatywnych związków według wynaladću wartość IC50 rapamycyny mieściła się w zakresie od 0,6 - 1,5 nM. Otrzymane wyniki wyrażono jako wartości IC50 i jako procent zahamowania proliferacji limfocytów T przy 0,1 μΜ. Wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku wyrażono również jako stosunek w porównaniu z rapamycyną. Stosunek dodatni wskazuje na działanie immunosupresyjne. Stosunek większy od 1 wskazuje, że badany związek hamuje proliferację tymocytów w stopniu większym niż rapamycyna. Obliczenie tego stosunku przedstawiono poniżej.
ICso rapamycyny
IC$o danego związku
Reprezentatywne związki według wynalazku oceniano również w badaniach in vivo przeznaczonych do określenia czasu przeżycia przeszczepu skóry od dawców - samców myszy BALB/c biorcom - samcom myszy C3H (H-2K). Metodę zaczerpnięto z R. E. Billingham i P. B. Medawar, J. Exp. Biol. 28:385-402 (1951)). Streszczając, fragment przeszczepu skóry dawcy przeszczepiono na grzbiet biorcy jako aloprzeszczep, ajako próbę kontrolnąwtym samym miejscu stosowano izoprzeszczep. Biorcom podawano różne stężenia badanego związku dootrzewnowo lub doustnie. W badaniu kontrolnym stosowano rapamycynę. Biorcy, którym nie podawano związku, stanowili kontrolę odrzucania. Przeszczep monitorowano codziennie i zapisywano obserwacje aż stał się on suchy i utworzył czerniejący strup. Uważano to za dzień odrzucenia. Średni czas przeżycia przeszczepu [liczba dni ± standardowe odchylenie (S. D.)] w grupie traktowanej lekiem porównywano z grupą kontrolną. Uzyskane wyniki przedstawiono w następującej tabeli. Nietraktowane (kontrolne) przeszczepy skóry są zwykle odrzucane w ciągu 6-7 dni. Związki badano stosując dawkę 4 mg/kg.
W standardowym badaniu farmakologicznym adiuwantowego zapalenia stawów mierzono zdolność badanych związków do zapobiegania zapaleniom pochodzenia immunologicznego i do zahamowania lub leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Poniżej krótko opisano stosowaną procedurę testową. Grupę szczurów (samce chowu wsobnego, rasy Wistar Lewis) traktowano wstępnie badanym związkiem (1 godzinę przed podaniem antygenu), a następnie w tylną prawą łapę wstrzyknięto kompletny adiuwant Freund'a (FCA), aby wywołać zapalenie stawów. Następnie szczurom doustnie podawano lek według rozkładu poniedziałek, środa, piątek od dnia 0-14, włącznej ilości? dawek. Obydwie tylne łapy mierzono 16,23 i 30 dnia. Różnicę w objętości łapy (ml) od 16 do 0 dnia wyznaczono jako procent zmiany w stosunku do grupy kontrolnej. Zapalenie lewej tylnej łapy (nie traktowanej zastrzykiem) spowodowane zapaleniem wywołanym przez limfocyty T zapisano w powyższej tabeli (% zmian w stosunku do grupy kontrolnej). Zapalenie prawej tylnej łapy spowodowane zostało przez zapalenie niespecyficzne. Związki badano przy dawce 5 mg/kg. Wyniki wyrażono jako procent zmiany w nietraktowanej zastrzykiem łapie w 16 dniu w stosunku do grupy kontrolnej; im większa jest ujemna wartość procentowej zmiany tym silniejsze działanie związku. Zmiany przy podawaniu rapamycyny wynoszą -70% i -90% w stosunku do grupy kontrolnej, co wskazuje, że szczury, którym podawano rapamycynę wykazując 70-90% mniejsze zapalenie pochodzenia immunologicznego niż szczury grupy kontrolnej.
Wyniki otrzymane w tych standardowych testach farmaceutycznych są przedstawione po opisie sposobów wytwarzania konkretnych związków, które poddawano badaniom.
Wyniki tych standardowych testów farmakologicznych wskazują, że związki według wynalazku mają działanie immunosupresyjne, zarówno in vitro’]ak i in vivo. Wyniki otrzymane w badaniu LAF wskazują na zmniejszenie proliferacji limfocytów T, wskazując tym samym
183 178 na immunosupresyjną aktywność związków według wynalazku. Wyniki otrzymana w standardowych testach farmakologicznych z przeszczepem skóry i adiuwantowym zapalaniem stawów potwierdzają użyteczność, związków według wynalazku jako środków immunosupersyjnych. Ponadto, wyniki otrzymane w badaniu z przeszczepem skóry wskazują jeszcze na zdolność związków według wynalazku do leczenia lub zahamowania odrzutu przeszczepu. Wyniki otrzymane w standardowym badaniu z adiuwantowym zapaleniem stawów dowodząponadto, że związki według wynalazku są zdolne do leczenia lub hamowania reumatoidalnego zapalenia stawów.
W oparciu o wyniki tych standardowych testów farmakologicznych stwierdzono, że związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub hamowaniu odrzutów przeszczepów, takich jak nerek, serca, wątroby, płuc, szpiku kostnego, trzustki (komórki wysepek trzuskowych), rogówki, jelita cienkiego i aloprzeszczepów skóry, ksenoprzeszczepów zastawek serca; w leczeniu lub hamowaniu chorób autogresywnych, takich jak toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca, miastenia gravis i stwardnienie rozsiane; i chorób zapalnych, takich jak łuszczyca, zapalenie skóry, egzema, łojotok, choroba zapalna jelita grubego, zapalenie płuc (łącznie z astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, rozedmą płuc, zespołem ostrej niewydolności oddechowej, zapaleniem oskrzeli itp.) oraz zapalenia błony naczyniowej oka.
Ze względu na uzyskany profil aktywności, uważa się, że związki według wynalazku mają działanie przeciwnowotworowe, przeciwgrzybiczne i przeciwproliferacyjne. Tak więc związki według wynalazku nadają się do leczenia guzów litych, białaczki/chłoniaka limfocytów T typu dorosłych, zakażeń grzybami, oraz chorób rozrostowych naczyń, takich jak restenoza i arterioskleroza. W przypadku restenozy, korzystnie związki według wynalazku stosuje się do leczenia zwężenia powstałego w następstwie plastyki naczyń. Stosowane do tego celu związki podawać można przed zabiegiem, podczas zabiegu, po zabiegu lub według innego dowolnego schematu.
Związki podawane do leczenia lub hamowania wymienionych wyżej chorób podaje się ssakom doustnie, pozajelitowo, donosowo, dooskrzelowo, przezskómie, miejscowo, dopochwowo lub doodbytniczo.
Stwierdzono, że gdy związki według wynalazku stosuje się jako środki immunosupresyjne lub przeciwzapalne, można je podawać w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi środkami immunoregulacyjnymi. Takie środki immunoregulacyjne obejmują, ale nie wyłącznie, azatioprynę, kortykosteroidy, takie jak prednison i metyloprednisolon, cyklofosfamid, rapamycynę, cyklosporynę A, FK-506, OKT-3 i ATG. Po połączeniu związków według wynalazku z innymi lekami lub środkami do indukowania immunosupresji lub leczenia stanów zapalnych, dla uzyskania żądanego efektu wymagane sąmniejsze ilości każdego z tych środków. Podstawy takiego skojarzonego leczenia opracował Stępkowski, a wyniki wskazują, że stosowanie kombinacji rapamycyny i cyklosporyny A w subterapeutycznych dawkach znacznie przedłuża czas przeżycia przeszczepu serca [Transplantation Proc. 23; 507 (1991)].
Związki według wynalazku można podawać potrzebującym tego ssakom w postaci preparatów zawierających same związki lub z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Nośnik farmaceutyczny może być stały lub ciekły. Przy wytwarzaniu preparatów doustnych, stwierdzono, że dobry preparat otrzymuje się z 0,01 % Tween'u 80 w PHOSAL PG-50 (koncentrat fosfolipidowy z glikolem 1,2-propylenowym, A. Nattermann & Cie. GmbH).
Stałe nośniki obejmować mogą jedną lub kilka substancji, które również mogą pełnić funkcję środków smakowo-zapachowych, smarujących, solubilizujących, zawieszających, wypełniaczy, środków poślizgowych, środków pomocniczych w procesie tabletkowania, środków wiążących, środków rozsadzających tabletkę; może to być również materiał do kapsułkowania. W proszkach nośnikiem może być subtelnie rozdrobniony materiał stały, zmieszany z subtelnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym. W tabletkach składnik aktywny miesza się w odpowiednich proporcjach z nośnikiem mającym własności konieczne do sprasowania i sprasowuje się do żądanego kształtu i rozmiaru. Proszki i tabletki korzystnie zawieraj ądo 99% składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki obejmują przykładowo, fosforan wapnią stearynian magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól
183 178 sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidynę, woski o niskiej temperaturze topnienia i żywice jonowymienne.
Do wytwarzania roztworów, zawiesin, emulsji, syropów, eliksirów i preparatów pod ciśnieniem stosuje się ciekłe nośniki. Składnik aktywny można rozpuścić lub zawiesić w dopuszczalnym farmaceutycznie ciekłym nośniku, takim jak woda, rozpuszczalnik organiczny lub ich mieszanina, bądź farmaceutycznie dopuszczalne oleje lub tłuszcze. Ciekły nośnik zawierać może inne dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak środki solubilizujące, emulgujące, bufory, substancje konserwujące, słodzące, środki smakowo-zapachowe, substancje zawieszające, zagęszczające, barwniki, regulatory lepkości, stabilizatory lub substancje regulujące ciśnienie osmotyczne. Przykłady odpowiednich ciekłych nośników w kompozycjach do podawania doustnego i pozajelitowego obejmują wodę (częściowo zmieszaną z powyższymi dodatkami, np. pochodnymi celulozy, korzystnie roztwory soli sodowej karboksymetylocelulozy), alkohole (łącznie z alkoholami monowodorotlenowymi i poliwodorotlenowymi, np. glikolami) oraz ich pochodne i oleje (np. frakcjonowany olej z orzechów kokosowych i olej arachidowy). W środkach do podawania pozajelitowego nośnikiem może być ester oleju, taki jak oleinian etylu i mirystynian izopropylu. W sterylnych ciekłych kompozycjach do podawania pozajelitowego użyteczne są sterylne ciekłe nośniki. W kompozycjach pod ciśnieniem ciekłym nośnikiem może być chlorowcowany węglowodór lub inny dopuszczalny farmaceutycznie propelent.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne, którymi sąsterylne roztwory lub zawiesiny, stosować można na przykład do iniekcji domięśniowych, dootrzewnowych lub podskórnych. Sterylne roztwory podawać również można dożylnie. Związki podawać również można doustnie, w postaci kompozycji ciekłej lub stałej.
Kompozycje według wynalazku można podawać doodbytniczo w postaci konwencjonalnych czopków. Przy podawaniu donosowym lub inhalacji dooskrzelowej lub wdmuchiwaniu związki według wynalazku sporządza się jako wodne lub częściowo wodne roztwory, które można stosować w postaci aerozoli. Związki według wynalazku można również podawać przezskórnie, stosując plaster przezskómy zawierający składnik aktywny i nośnik, który jest obojętny dla związku aktywnego i nietoksyczny dla skóry i umożliwia dostarczenie środka do krwiobiegu drogą absorpcji układowej przez skórę. Nośnik może występować w wielu postaciach, takich jak kremy i maści, pasty, żele i środki okluzyjne. Kremy i maści mogą stanowić lepkie ciecze lub półstałe emulsje typu olej w wodzie lub woda w oleju. Odpowiednie mogą być także pasty składające się z ulegających absporpcji proszków /dyspergowanych w eterze naftowym lub hydrofilowym eterze naftowym. Do uwolnienia składnika aktywnego do krwiobiegu stosować można rozmaite środki okluzyjne, takie jak półprzepuszczalne błony przykrywające pojemnik zawierający składnik aktywny z lub bez nośnika lub matrycę zawierającąskładnik aktywny. Inne środki okluzyjne są znane z literatury.
Ponadto, związki według wynalazku można stosować w postaci roztworów, kremów lub lotionów z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zawierających 0,1 - 5%, korzystnie 2% związku aktywnego, które nanosić można na powierzchnię zaatakowaną grzybami.
Wymagane dawkowania zmieniają się w zależności od zastosowanej kompozycji, drogi podawania, powagi objawów choroby i osobnika poddawanego leczeniu. W oparciu o wyniki uzyskane w standardowych testach farmakologicznych, proponowana dawka dzienna związku aktywnego wynosi 0,1 pg -100 mg/kg, korzystnie pomiędzy 0,001 - 25 mg/kg, a bardziej korzystnie pomiędzy 0,01-5 mg/kg. Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od małych dawek, mniejszych niż najwyższa dawka związku. Następnie dawkę zwiększa się, aż do osiągnięcia optymalnego efektu w danych warunkach; dokładne dawki do doustnego, pozajelitowego, donosowego lub dooskrzelowego podawania będą określone przez podającego lekarza w oparciu o doświadczenia z konkretnym leczonym pacjentem. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest w postaci jednostkowej formy użytkowej, np. tabletki lub kapsułki. W tej postaci kompozycja jest podzielona na pojedyncze dawki zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Jednostkowe formy użytkowe mogą mieć postać kompozycji w opakowaniu, na przykład pro
183 178 szków w pakietach, fiolek, ampułek, napełnionych strzykawek i saszetek zawierających ciecz. Przykładowo, jednostkową formę użytkową stanowić może sama kapsułka lub tabletka, lub może to być odpowiednia liczba takich kompozycji w formie opakowanej.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie i aktywność biologiczną reprezentatywnych związków według wynalazku.
Przykład 1. 42-ester rapamycyny z kwasem (tetrahydropiran-2-yloksy)octowym
Do roztworu kwasu glikolowego (0,562 g, 3,51 mmola) w eterze i ΊΉΡ i Metyloaminy (0,49 ml, 3,51 mmola) w 10 ml THF w temperaturze 0°C pod azotem dodano strzykawką chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, aż utworzył się biały osad. Biały osad usunięto przez filtrację próżniową a przesącz zatężono w strumieniu azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml benzenu, dodano rapamycyny (2,92 g, 3,19 mmola) i DMAP (0,429 g, 3,51 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto zimnym 1N HC1 (wodnym), nasyconym NaHCO3 (wodnym) i solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do oleistej żółtej substancji stałej. Po szybkiej chromatografii (2 x 65% EtOAc-heksan) otrzymano związek tytułowy (1,114 g, 33%) w postaci białej substancji stałej.
(-)FAB-MS m/z 1055,5 (M), 590,3 (południowy fragment), 463,2 (północny fragment) lHNMR (400MHz, d-6 DMSO)84,60 (m, 1H, C(42) H), 4,66 (m, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 169,2,97,4,63,5,61,2,29,7,24,8, 18,8.
Przykład 2.42-ester rapamycyny z kwasem hydroksyoctowym
Do roztworu produktu z przykładu 1 (306 mg, 0,29 mmola) w 10 ml CH3OH w temperaturze 0°C dodano kwasu p-toluenosulfonowego (10 mg). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano nasyconym roztworem NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano 3 x EtOAc, a połączone fazy organiczne przemyto solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do białej substancji stałej. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (2 x EtOAc) uzyskano związek tytułowy (145 mg, 51 %) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 971,3 (M), 590 (południowy fragment), 379,1 (północny fragment).
Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,60 (m, 1H, C(42)H), 3,98 (s, 2 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 172,1,59,7.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAFIC50: 1,80 nM stosunek LAF: 0,83
Procent zmian adiuwantowego zapalenia stawów w stosunku do grupy kontrolnej: -88%.
Przykład 3. 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-yloksy)propionowym
Do roztworu kwasu 2,2-dimetyIo-3-hydroksypropionowego (0,319 g, 1,58 mmola) w eterze i ΤΉΡ i trietyloaminy w 5 ml suchego THF w temperaturze 0°C pod azotem wkroplono strzykawką chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,25 ml, 1,58 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Biały osad usunięto przez filtrację próżniową a przesącz zatężono strumieniem azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml benzenu, a następnie dodano rapamycyny (1,31 g, 1,43 mmola) i DMAP (0,193 g, 1,58 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńczono EtOAc, przemyto zimnym 1 N HCI (roztwór wodny), nasyconym roztworem NaHCO3 (wodnym), H2Ó i solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do oleistej żółtej substancji stałej. Po szybkiej chromatografii (1 x 60% EtOAc-heksan, 1 x 55% EtOAc-heksan) otrzymano związek tytułowy (0,356 g, 23%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1097,7 (M‘), 590,4 (południowy fragment), 505,3 (północny fragment).
1HNMR(400MHz,d-6DMSO)64,55(m, 1 H,C(42)H),4,55(m, 1 H),3,69(m, 1 H),3,60 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H).
183 178 ,3C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO)6175,0,98,0,73,8,60,7,42,6,30,0,24,9,22,0,21,6, 18,7.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAF IC50:7,10 nM stosunek LAF: 0,34
Przykład 4.42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowym Do roztworu produktu z przykładu 3 (250 mg, 0,23 mmola) w 10 ml CH3OH w temperaturze 0°C dodano kwasu p-toluenosulfonowego (10 mg). Roztwór mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano 3 x EtOAc, a połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do białej substancji stałej. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (2 x 75% EtOAc-heksan) uzyskano związek tytułowy (103 mg, 45%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1013,3 (M'), 590,2 (południowy fragment), 421,1 (północny fragment).
Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,48 (m, 1 H, C(42)H), 3,39 (d, 2 H), 1,06 (s, 6 H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 175,5,68,0,44,1,21,7.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAF IC50:0,80 nM stosunek LAF: 1,25
Czas przeżycia przeszczepu skóry: 10,7 ± 0,5 dni
Przykłady5i6.42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l ,3]dioksalano-4-karboksylowym (Piz. 5)
31,42-diester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[ 1,3]dioksalano-4-karboksylowym (Prz. 6)
Do roztworu ketalu izopropylidenowego kwasu 2,3-dihydroksypropionowego (0,527 g, 3,61 mmola) i trietyloaminy (0,50 ml, 3,61 mmola) w 10 ml THF w temperaturze 0°C pod azotem dodano strzykawką chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,56 ml, 3,61 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Biały osad usunięto przez filtrację próżniową a przesącz zatężono strumieniem azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml benzenu i dodano rapamycynę (3,00 g, 3,28 mmola), a następnie DMAP (0,441 g, 3,61 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto zimnym 1 N HC1 (wodnym), nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono do żółtej piany. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient eluentu: 50-60-75-100% EtOAc-heksan, 4 x 65% EtOAc-heksan) uzyskano związki tytułowe. Najpierw eluowano mniej polarny 31,42-diester (0,415 g), a jako drugi bardziej polarny 42-monoester (0,601 g, 16%). Estry te wydzielono w postaci białych substancji stałych.
Przykład 5 (-) FAB-MS m/z 1041,4 (M’), 590,3 (południowy fragment), 449,2 (północny fragment).
‘H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,6 (m, 1 H, C(42)H, 4,6 (m, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H).
,3C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5,110,2,73,4,66,6,25,7,25,4.
Przykład 6 (-) FAB-MS m/z 1169,6 (M).
Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5,3 (m, 1 H,C(31)H,4,6(m, 1 H,C(42)H),4,6(m,2H), 4,19 (t, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,9 (m, 2 Η), 1,36 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 Η), 1,30 (s, 3 Η), 1,28 (s, 3 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5,110,3, 110,2, 73,4, 66,6, 66,5,25,8, 25,7, 25,4,25,1.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
Przykład 5
LAF IC50: 1,20 nM stosunek LAF: 0,74
183 178
Przykład 6
LAFIC50: 1,30 nM stosunek LAF: 0,5.
Przykład 7.42-ester rapamycyny z kwasem 2,3-dihydroksypropionowym
Roztwór produktu z przykładu 5 (351 mg,0,34 mmola) w 10 ml THF i lOml 1NHC1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do oleju. Po szybkiej chromatografii (1 x EtOAc, 1x10% MeOH-CH2Cl2,1x5% MeOH-EtOAc) uzyskano związek tytułowy (78 mg, 23%) w postaci białej substancji stałej.
(-)FAB-MSm/z 1001,2 (M‘),590,2 (południowy fragment),409,1 (północny fragment). ‘H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1 H, C(42) H), 3,60 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H). Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAFIC50: 1,4 nM stosunek LAF: 0,40
Przykład 8.42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l ,3]dioksano-5-karboksylowym
Do roztworu ketalu izopropylidenowego kwasu 2-(hydroksymetylo)-3-hydroksypropionowego (1,000 g, 6,24 mmola) i trietyloaminy (0,90 ml, 6,46 mmola) w 20 ml THF w temperaturze 0°C i pod azotem dodano strzykawką chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,98 ml, 6,27 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i wytworzył się biały osad. Osad ten usunięto przez filtrację próżniową, a przesącz zatężono strumieniem azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml benzenu, a następnie dodano rapamycynę (5,70 g, 6,24 mmola) i DMAP (0,762 g, 6,24 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do żółtej substancji stałej. Po szybkiej chromatografii (75% EtOAc-heksan) otrzymano związek tytułowy (4,17 g, 63%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1055,8 (M‘), 590,5 (południowy fragment), 463,4 (północny fragment). 'HNMR (400 MHz, d-6 DMSO)54,55 (m, 1H, C(42)H) m, 3,95 (m, 4 Η), 1,30 (s, 6 H). ,3C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,1,97,4,59,5,24,8,22,5.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAF IC50: 0,76 nM stosunek LAF: 0,45
Przykład 9. 42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowym
Roztwór produktu z przykładu 8 (3,30 g, 3,12 mmola) w 50 ml THF i 25 ml 1N HC1 mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (wodnym), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do żółtej piany. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (1 x EtOAc, 2x5% EtOH-EtOAc) uzyskano związek tytułowy (1,68 g, 53%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1015,5 (M'), 590,3 (południowy fragment), 423,3 (północny fragment).
‘H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,6 (br s, 2 H), 4,55 (m, 1 H, C(42)H, 3,55 (m, 4 H), 2,57-2,53 (m, 1 H).
13 C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 172,2, 59,3,51,5.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAF IC50: 0,84 nM stosunek LAF: 0,57
Przykład 10. 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowym
Do roztworu ketalu izopropylidenowego kwasu 2,2-bis(hydroksymetylo) propionowego (1,041 g, 5,98 mmola) (wytworzonego zgodnie z metodą opisaną przez J. Bruice, J. Am. Chem. Soc., 89:3568 (1967)) i trietyloaminy (0,83 ml, 5,98 mmola) w 20 ml bezwodnego THF wtempe
183 178 raturze 0°C pod azotem dodano chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,93 ml, 5,98 mmoli) i wytworzoną białą zawiesinę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór usunięto przez filtrację próżniową, przepłukując kolbę i placek filtracyjny jeszcze 10 ml suchego THF. Przesącz zatęzono w wyparce obrotowej do białej substancji stałej. Pozostałość rozpuszczono w 9.0 ml suchego benzenu, a następnie dodano rapamycynę (5,47 g, 5,98 mmola) i DMAP (0,731 g, 5,98 mmola). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i nasyconym roztworem NaCl (wodnym), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do żółtej substancji stałej. W wyniku szybkiej chromatografii (5 x60%EtOAc-heksan) otrzymano związek tytułowy (2,2 g, 34%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1069,5 (M), 590,3 (południowy fragment),477,2 (północny fragment).
1HNMR(400MHz,d-6DMSO)64,57(m, 1 H,C(42)H),4,02(d,2H),3,60(d,2H), 1,34 (s, 3 H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (s, 3 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2,99,0,65,0,22,2,18,1.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAFIC50:4,90 nM stosunek LAF: 0,41
Czas przeżycia przeszczepu skóry: 11,0 ± 1,3 dnia
Przykładu. 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hy droksymetylo)propionowym
Roztwór produktu z przykładu 10 (2,8 g, 2,65 mmola) w 50 ml THF i 25 ml 1N HC1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodąi ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do żółtej oleistej substancji stałej. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (3 x EtOAc) otrzymano związek tytułowy (1,6 g, 59%).
(-) FAB-MS m/z 1029,6 (M'), 590,4 (południowy fragment),437,3 (północny fragment).
Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1 H, C(42)H), 3,45 (s, 4 Η), 1,04 (s, 3 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 174,2,63,7,63,6,49,9,16,8.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAFIC50: 0,80 i 1,80 nM stosunek LAF: 1,00 i 0,44
Czas przeżycia przeszczepu skóry: 11,4 ± 1,5 dni i 12,0 ± 1,1 dni
Procent zmian adiuwantowego zapalenia stawów w stosunku do grupy kontrolnej: -88%.
Przykład 12.42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [l,3]dioksano-5-karboksylowym
Do roztworu ketalu izopropylidenowego kwasu 2,2-bis(hydroksymetylo)-2-(2-trimetylosililoetoksy) propionowego (0,250 g, 0,86 mmola) i tnetyloaminy (0,12 ml, 0,86 mmola) w 2 ml THF w temperaturze 0°C pod azotem dodano strzykawkąchlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,14 ml, 0,86 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i wytworzył się biały osad. Osad ten usunięto przez filtrację próżniową, a przesącz zatężono w strumieniu azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 2 ml benzenu, a następnie dodano rapamycynę (0,786 g, 0,86 mmola) i DMAP (0,105 g, 0,86 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do żółtej substancji stałej. Po szybkiej chromatografii (gradient eluentów: 40-60-80-100% EtOAc-heksan) uzyskano związek tytułowy (0,559 g, 54%) w postaci białej substancji stałej.
(-) FAB-MS m/z 1185,2 (M*), 590,1 (południowy fragment), 593 (północny fragment).
‘H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H, 3,73 (s, 2 H), 3,43 (t, 2 Η), 1,29 (s, 6 H), 0,79 (t, 2 H), -0,04 (s, 9 H).
13CNMR(100,6MHz,d-6DMSO)6171,l,97,7,70,2,68,l,61,3,46,0,24,6,22,l, 14,6,-1,3.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
LAF IC50: 7,20 nM stosunek LAF: 0,05
P r z y k ł a d y 13 i 14. 42-ester rapamycyny z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym (Prz. 13)
31, 42-diester rapamycyny z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym (prz. 14)
Do roztworu ketalu cykloheksy lidenowego kwasu 2,3 -dihydroksypropionowego (0,214 g, 1,0 mmola) i tnetyloaminy (0,14 ml, 1,0 mmola) w 2,5 ml THF w temperaturze 0°C i pod azotem dodano strzykawką chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (0,16 ml, 1,0 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Biały osad usunięto przez filtrację próżniową, a przesącz zatężono w strumieniu azotu i ogrzano w łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml benzenu i dodano rapamycynę (0,457 g, 0,5 mmola), a następnie DMAP (0,061 g, 0,5 mmola), po czym mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokoj owej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto zimnym 1 N HC1 (wodnym), nasyconym roztworem NaHCO3 (wodnym) i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do żółtej piany. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (45-50% EtOAc-heksan) uzyskano tytułowe związki. Najpierw wyeluowano 31,42-diester (0,168 g, 26%), a jako drugi bardziej polarny 42-monoester (0,301 g, 52%) i produkty te oddzielono w postaci białych substancji stałych.
Przykład 13.
(-) FAB-MS m/z 1109,5 (M*), 590,3 (południowy fragment), 517,3 (północny fragment). Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) 5 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 3,61 (t, 4 Η), 1,04 (s, 3 H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 171,3,97,2,64,2.
Przykład 14 (-) FAB-MS m/z 1305,6 (M).
Ή NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5,25 (m, lH,C(31)H),4,55(m, 1H,C(42)H), 3,64-3,54 (m, 8 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2,172,1,97,3,97,2,64,3,64,2,63,9.
Wyniki otrzymane w standardowych testach farmakologicznych:
Przykład 13
LAFIC50: 0,6 nM stosunek LAF: 2,00
Przykład 14
LAF: zahamowanie proliferacji limfocytów T o 43% przy 0,1 μΜ.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne rapamycyny o ogólnym wzorzew którymR1 oznacza resztę kwasu (tetrahydropiran-2-yloksy)octowego, hydroksyoctowego, 2,2-dimety!o-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propionowego, 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowego, 2,2-dimetylo[ 1,3]dioksalano-4-karboksylowego5 2,3-dihydroksypropionowego, 2,2-dimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowego, 2,2,5-trimetylo[l ,3]dioksano-5-karboksylowego, 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowego, 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [1,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego a R2 oznacza atom wodoru alboR1 i R2 oznaczają jednocześnie resztę kwasu 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowego lub kwasu 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem (tetrahydropiran-2-yloksy)octowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 42-ester rapamycyny z kwasem hydroksyoctowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 5. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 6. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 7. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 31,42-diester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 8. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,3-dihydroksypropionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.183 178
- 9. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 11. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem 2>2,5-trimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 12. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 13. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [l,3]-dioksano-5-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 14. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którą jest 42-ester rapamycyny -z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 15. Pochodna rapamycyny według zastrz. 1, którąjest 31,42-diester rapamycyny z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną rapamycyny o ogólnym wzorzew którymR1 oznacza resztę kwasu (tetrahydropiran-2-yloksy)octowego, hydroksyoctowego, 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propionowego, 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowego, 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowego, 2,3-dihydroksypropionowego, 2,2-dimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowego, 2,2,5-trimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowego, 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowego, 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [1,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-metylo-1,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego a R2 oznacza atom wodoru alboR1 i R2 oznaczają jednocześnie resztę kwasu 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowego lub kwasu 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.* * ♦Wynalazek dotyczy pochodnych rapamycyny oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie pochodne. Pochodne rapamycyny stosuje się do wywoływania immunosupresji183 178 oraz w leczeniu odrzutu przeszczepu, reakcji przeszczep przeciwko biorcy, chorób autnagrasywnyeh, stanów zapalnych, białaczki/chłoniaka limfocytów T typu dorosłych, guzów litych, żeń grzybiczych i naczyniowych chorób rozrostowych.Rapamycynajest antybiotykiem typu makrocyklicznego trienu wytwarzanym przez Streptomyces hydroscopicus o stwierdzonej aktywności przeciwgrzybiczej, zwłaszcza przeciwko Candida albie ans, zarówno in vitro, jak i in vivo [C. Vezina i in., J. Antibiot. 28,721 (1975); S. N. Sehgal i in., J. Antibiot. 28,727 (1975); H. A. Baker i in., J. Antibiot. 31,539 (1978); patent USA 3,929,992 i patent USA 3,993,749].Wykazano, że sama rapamycyna (patent USA 4,885,171) lub w kombinacji z picibanilem (patent USA 4,4011,653) ma działanie przeciwnowotworowe. R. Martel i in. [Canad. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] ujawnili, że rapamycyna jest skuteczna jako model doświadczalny alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego, będącego modelem stwardnienia rozsianego; jako model adiuwantowego zapalenia stawów, będącego modelem reumatoidalnego zapalenia stawów; a także skutecznie hamuje wytwarzanie przeciwciał IgE-podobnych.W FASEB 3,3411 (1989) ujawniono immunosupresyjne działanie rapamycyny. Wykazano, że inne cząsteczki makrocykliczne, cyklosporyna A i FK-506, również są skuteczne jako środki immunosupresyjne, a zatem są użyteczne w zapobieganiu odrzutom przeszczepu [FASEB 3,3411 (1989); FASEB 3,5256 (1989); R. Y. Calne i in., Lancet 1183 (1978); i patent USA 5,100,899].Wykazano również, że rapamycynajest skuteczna w zapobieganiu lub leczeniu układowego toczenia rumieniowatego [patent USA 5,078,999], zapalenia płuc [patent USA 5,080,999], cukrzycy insulino-zależnej [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], proliferacji komórek mięśnia gładkiego i zgrubienia błon wewnętrznych naczyń powodującego uszkodzenia naczyń [R. J. Morris, Heart Lund Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], białaczki/chłoniaka limfocytów T typu dorosłych [europejskie zgłoszenie patentowe 525,960 Al] i zapalenie oka [europejskie zgłoszenie patentowe 532,862 Al].Stwierdzono, że mono- i diacylowane pochodne rapamycyny (estryfikowane w pozycjach 28 i 43) sąużyteczne jako środki przeciwgrzybicze (patent USA 4,316,885) i sąone stosowane do wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie aminoacylowych proleków rapamycyny (patent USA 4,650,803). Ostatnio zmieniono konwencyjne oznaczenie numeryczne dla rapamycyny, tak więc, zgodnie z nomenklaturą Chemical Abstract, opisane powyżej estry będą w pozycjach 31 i 42.Wynalazek dostarcza pochodnych rapamycyny, które sąużyteczne jako środki immunosupresyjne, przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwproliferacyjne i przeciwnowotworowe ow którymR1 oznacza resztę kwasu (tetrahydropiran-2-yloksy)octowego, hydroksyoctowego, 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propionowego, 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionowego,2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowego, 2,3-dihydroksypropionowego, 2,2-dimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowego, 2,2,5-trimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowego, 2,2-bis-(hydroksymetylo) propionowego, 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo) [1,3]dioksano-5-karboksylowego, 3-metylo-l ,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego a R2 oznacza atom wodoru alboR1 i R2 oznaczają jednocześnie resztę kwasu 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowego lub kwasu 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowego lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.Związkami według wynalazku są:42-ester rapamycyny z kwasem (tetrahydropiran-2-yIoksy)octowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem hydroksyoctowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2,2-dimetylopiopionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,31,42-diester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksalano-4-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,3-dihydroksypropionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowym łub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 3-hydroksy-2-hydroksymetylopropionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[l,3]dioksano-5-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-dimetylo-5-(2-trimetylosiIanyloetoksymetylo) [l,3]-dioksano-5-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,42-ester rapamycyny z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,31,42- diester rapamycyny z kwasem 3-metylo-l,5-dioksa-spiro[5,5]undekano-3-karboksylowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/229,261 US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-04-18 | Rapamycin hydroxyesters |
| PCT/US1995/004603 WO1995028406A1 (en) | 1994-04-18 | 1995-04-14 | Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316948A1 PL316948A1 (en) | 1997-02-17 |
| PL183178B1 true PL183178B1 (pl) | 2002-05-31 |
Family
ID=22860462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316948A PL183178B1 (pl) | 1994-04-18 | 1995-04-14 | Pochodne rapamycyny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362718A (pl) |
| EP (3) | EP1266899B1 (pl) |
| JP (1) | JP3725901B2 (pl) |
| KR (1) | KR100330800B1 (pl) |
| CN (1) | CN1059905C (pl) |
| AT (3) | ATE350384T1 (pl) |
| BR (1) | BR9507323A (pl) |
| CA (1) | CA2187024C (pl) |
| CY (2) | CY2378B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284567B6 (pl) |
| DE (3) | DE69529897T3 (pl) |
| DK (2) | DK0763039T3 (pl) |
| ES (3) | ES2277975T3 (pl) |
| FR (1) | FR08C0018I2 (pl) |
| HK (1) | HK1048816B (pl) |
| HU (1) | HU225915B1 (pl) |
| IL (1) | IL113179A (pl) |
| LU (1) | LU91438I2 (pl) |
| LV (1) | LV13038B (pl) |
| MX (1) | MX9604694A (pl) |
| NL (1) | NL300348I2 (pl) |
| NZ (1) | NZ283988A (pl) |
| PL (1) | PL183178B1 (pl) |
| PT (2) | PT763039E (pl) |
| RU (1) | RU2134267C1 (pl) |
| SI (2) | SI0763039T1 (pl) |
| SK (1) | SK281787B6 (pl) |
| TW (1) | TW275631B (pl) |
| WO (1) | WO1995028406A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA953090B (pl) |
Families Citing this family (339)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6281015B1 (en) | 1994-12-16 | 2001-08-28 | Children's Medical Center Corp. | Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells |
| US6187757B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| US8790391B2 (en) | 1997-04-18 | 2014-07-29 | Cordis Corporation | Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US6984635B1 (en) * | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ES2228932T3 (es) | 2000-08-11 | 2005-04-16 | Wyeth | Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos. |
| CA2421485A1 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
| US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| AU9486901A (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
| US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
| US20070276473A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| US6821731B2 (en) * | 2000-11-28 | 2004-11-23 | Wyeth | Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis of prostate cancer |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| LT2762140T (lt) | 2001-02-19 | 2017-06-26 | Novartis Ag | Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu |
| CN1309421C (zh) * | 2001-04-06 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 诸如雷帕霉素和吉西他滨或氟尿嘧啶的抗肿瘤联合 |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20020198137A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-26 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CA2455311A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| EP1419154B1 (en) * | 2001-08-22 | 2005-10-05 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| RU2330839C2 (ru) * | 2002-01-11 | 2008-08-10 | Санкио Компани, Лимитед | Производные аминоспиртов или производные фосфорных кислот и фармацевтические композиции, содержащие указанные производные |
| BR0307544A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos |
| SI1485127T1 (sl) * | 2002-02-25 | 2011-09-30 | Elan Pharm Inc | Dajanje aktivne snovi za zdravljenje vnetja |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| NZ536475A (en) * | 2002-05-24 | 2008-06-30 | Schering Corp | Neutralizing human anti-igfr antibody |
| CN100351244C (zh) | 2002-05-27 | 2007-11-28 | 诺瓦提斯公司 | 双芳族链烷醇 |
| AU2003247483A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-31 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
| ES2296063T3 (es) | 2002-07-16 | 2008-04-16 | Biotica Technology Limited | Produccion de poliquetidos y otros productos naturales. |
| AU2003254168A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-16 | Wyeth | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| EP1546369A4 (en) * | 2002-08-12 | 2007-01-17 | Univ Michigan | DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DISEASES THROUGH DEFECTS IN THE TUBEROUS SKLEROSEPFAD |
| DE60324609D1 (de) * | 2002-09-17 | 2008-12-18 | Wyeth Corp | GRANULIERTE FORMULIERUNG DES RAPAMYCINESTERS CCl-779 |
| WO2004026361A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Controllable drug releasing gradient coatings for medical devices |
| MXPA05003254A (es) | 2002-09-24 | 2005-06-08 | Novartis Ag | Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato en el tratamiento de trastornos de desmielinacion. |
| WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| JP5576007B2 (ja) * | 2003-01-27 | 2014-08-20 | エンドサイト・インコーポレイテッド | ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| US20040258662A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-12-23 | Wyeth | Antineoplastic agents |
| EP1615669A2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-01-18 | Wyeth Holdings Corporation | Peg-wortmannin conjugates |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| AU2004251146A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-06 | Irm, Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| TW200500065A (en) * | 2003-05-21 | 2005-01-01 | Wyeth Corp | Antiarthritic combinations |
| CA2526120A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site |
| US20050136035A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-23 | Derek Ko | Cell specific replication-competent viral vectors comprising a self processing peptide cleavage site |
| WO2005010010A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Wyeth | Cci-779 isomer c |
| MXPA05013865A (es) * | 2003-07-25 | 2006-02-28 | Wyeth Corp | Formulaciones liofilizadas de cci-779. |
| PT1658295E (pt) * | 2003-08-07 | 2007-09-25 | Wyeth Corp | Síntese regiosselectiva de cci-779 |
| AU2004270154A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Wyeth | Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same |
| AR046194A1 (es) * | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| PE20050928A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-11-08 | Schering Corp | Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti-igfr1 |
| DK1701698T3 (da) * | 2004-01-08 | 2008-05-05 | Wyeth Corp | Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779 |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| WO2005094830A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
| ES2313328T3 (es) | 2004-04-14 | 2009-03-01 | Wyeth | Procedimiento para la preparacion de 42-esteres de rapamicina y 32-esteres de fk-506 con acido dicarboxilico, precursores para conjugados de rapamicina y anticuerpos. |
| CA2564811A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Wyeth | Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase |
| EP1737869A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-01-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| JP2007534337A (ja) * | 2004-04-27 | 2007-11-29 | ワイス | ラパマイシン特異的メチラーゼを用いるラパマイシンの標識 |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1765846A4 (en) * | 2004-07-13 | 2010-02-17 | Cell Genesys Inc | AAV VECTOR COMPOSITIONS AND ITS USE IN PROCESSES FOR INCREASING IMMUNOGLOBULIN EXPRESSION |
| JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ２価リンカーおよびその結合体 |
| SV2006002188A (es) * | 2004-08-10 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Derivados de cci - 779 y metodos para su preparacion ref. am-101759salvo |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US20080221660A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-09-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Platelet Gel for Treatment of Aneurysms |
| WO2006050461A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
| US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| CN108421044A (zh) | 2005-02-03 | 2018-08-21 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
| EP1856130A1 (en) * | 2005-02-09 | 2007-11-21 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cci-779 polymorph and use thereof |
| CA2596392A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Wyeth | Orally bioavailable cci-779 tablet formulations |
| GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| WO2006093743A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Wyeth | Recovery of cci-779 from mother liquors |
| EP1853612A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-11-14 | Wyeth | Purification of rapamycin |
| GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| WO2006095173A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| US20060233810A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Yaolin Wang | Methods and compositions for treating or preventing cancer |
| US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
| US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| KR101406415B1 (ko) | 2005-07-15 | 2014-06-19 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 |
| US7632509B2 (en) * | 2005-07-19 | 2009-12-15 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Methods to express recombinant proteins from lentiviral vectors |
| EP2295080A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules |
| EP2374480A3 (en) | 2005-08-19 | 2013-05-01 | Endocyte, Inc. | Mutli-drug ligand conjugates |
| US8021679B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-09-20 | Medtronic Vascular, Inc | Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore |
| BRPI0617057A2 (pt) | 2005-08-30 | 2011-07-12 | Univ Miami | anticorpo isolado, toxina especìfica para receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para ativar o receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para inibir a sinalização do receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25) numa célula, vacina antitumoral, método para imunizar um paciente contra tumor, método para tratar cáncer num paciente, método para tratar e/ou prevenir inflamação intestinal, composição terapêutica para a facilitação de um transplante de órgão, método para transplantar um tecido de um doador para um hospedeiro, método para inibir a expressão clonal de uma população de células t cd8 cognatas, método para tratar e/ou prevenir inflamação pulmonar, antagonista de tnfr25 isolado, composição e vetor de expressão |
| BRPI0618042A2 (pt) | 2005-11-04 | 2011-08-16 | Wyeth Corp | usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica |
| WO2007056175A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | 41-methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester |
| RU2008120670A (ru) * | 2005-12-07 | 2010-01-20 | Вайет (Us) | Масштабируемый способ получения 42-сложного эфира рапамицина из 42-сложного эфира рапамицина бороната |
| RU2008120712A (ru) * | 2005-12-07 | 2010-01-20 | Вайет (Us) | Способы получения кристаллического рапамицина и определения кристалличности соединений рапамицина при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии |
| KR20080077618A (ko) * | 2005-12-07 | 2008-08-25 | 와이어쓰 | 정제된 결정체 ｃｃｉ-779 의 제조 방법 |
| PT1983984T (pt) * | 2006-02-02 | 2018-06-14 | Novartis Ag | Tratamento da esclerosa tuberosa |
| US20070203169A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Zhao Jonathon Z | Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same |
| KR20080106225A (ko) * | 2006-03-07 | 2008-12-04 | 와이어쓰 | 마크롤라이드 면역억제제의 수용성 폴리에틸렌 글리콜 콘쥬게이트를 제조하는 방법 |
| DE102006011507A1 (de) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine |
| US20070292922A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Cell Genesys, Inc. | Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors |
| CA2996768C (en) | 2006-04-26 | 2020-12-08 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
| US8241619B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-08-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| CA2656112A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-05-08 | Hanje Chen | Bioresponsive polymers |
| US20080207671A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
| WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
| RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| US7867988B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8067055B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US7691402B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-04-06 | Medtronic Vascular, Inc. | Block biodegradable copolymers for medical devices |
| US20080242648A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-10-02 | Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation | COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| JP5456321B2 (ja) * | 2006-11-27 | 2014-03-26 | テルモ株式会社 | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体 |
| CN101711137B (zh) | 2007-01-08 | 2014-10-22 | 米歇尔技术公司 | 具有可生物降解层的支架 |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| US7753962B2 (en) * | 2007-01-30 | 2010-07-13 | Medtronic Vascular, Inc. | Textured medical devices |
| US20080188461A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| US20100104626A1 (en) | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| US7811600B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide donating medical devices and methods of making same |
| US7815927B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-19 | Medtronic Vascular, Inc. | Terpolymers for controlled release of bioactive agents from implantable medical devices |
| NZ580132A (en) | 2007-03-14 | 2012-11-30 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins |
| US20080245375A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Benign Prostatic Hyperplasia Treatments |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| US20080306581A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Streamlined Stents |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| CN104383553A (zh) | 2007-06-25 | 2015-03-04 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
| US8852620B2 (en) | 2007-07-20 | 2014-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients |
| US8273828B2 (en) * | 2007-07-24 | 2012-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation |
| US20090043378A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Biocompatible Polymer System for Extended Drug Release |
| US20090076060A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched temsirolimus |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US20110091508A1 (en) | 2007-10-05 | 2011-04-21 | Interface Biologics ,Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| ES2623456T3 (es) | 2007-10-19 | 2017-07-11 | Interface Biologics Inc. | Recubrimientos autoeliminantes |
| WO2009067453A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors |
| EP2245165A4 (en) * | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
| US20090222088A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20100048524A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| US20090232863A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers |
| US20090232868A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20090240323A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Medtronic Vascular, Inc. | Controlled Degradation of Magnesium Stents |
| EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
| PT2132228E (pt) | 2008-04-11 | 2011-10-11 | Emergent Product Dev Seattle | Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional |
| WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| JP5608160B2 (ja) | 2008-04-17 | 2014-10-15 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生体吸収性の層を有するステント |
| US20090269480A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents |
| US20090299464A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Reducing Bioabsorbtion Time of Polymer Coated Implantable Medical Devices Using Polymer Blends |
| US20090297576A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Local Delivery of PAR-1 Antagonists to Treat Vascular Complications |
| CN102641270A (zh) | 2008-06-17 | 2012-08-22 | 惠氏有限责任公司 | 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合 |
| KR20180017232A (ko) | 2008-06-20 | 2018-02-20 | 노파르티스 아게 | 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물 |
| EP2313122B1 (en) | 2008-07-17 | 2019-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| CN101676291B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| EP2352459A4 (en) * | 2008-10-03 | 2013-09-25 | Elixir Medical Corp | MACROCYCLIC LACTON COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE |
| US20100092535A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Nanoporous Drug Delivery System |
| US20100092534A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Combination Local Delivery Using a Stent |
| PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| US20100131001A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment |
| US20100131051A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s) |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| RS53041B (sr) | 2008-12-18 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Hemifumaratna so 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline |
| EP2379499B1 (en) | 2008-12-18 | 2014-04-09 | Novartis AG | Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid |
| AU2009327405A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic |
| US8158187B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-04-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices |
| US20100198338A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation | Hydrogen Sulfide Donating Polymers |
| WO2010091306A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Tokai Pharmaceuticals | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
| US20100227799A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization |
| JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 被覆ステント |
| US8236341B2 (en) * | 2009-04-02 | 2012-08-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface |
| US20100256728A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Semi-Permiable Biodegradable Stent Graft and Uses Thereof |
| US8709465B2 (en) * | 2009-04-13 | 2014-04-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release |
| CA2758297A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| US8716307B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-05-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
| EP2453834A4 (en) | 2009-07-16 | 2014-04-16 | Micell Technologies Inc | MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE |
| DK2462165T3 (en) | 2009-08-03 | 2016-08-29 | Univ Miami | Method for in vivo proliferation of regulatory T cells |
| WO2011051960A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-05-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
| AU2010310786B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-03-27 | Eli Lilly And Company | AKT inhibitors |
| CA2777128A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US20170079962A1 (en) | 2009-11-11 | 2017-03-23 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus |
| JP2013514278A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 自己集合コーティングからの薬物の局所送達 |
| US8182830B2 (en) * | 2010-01-05 | 2012-05-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Hydrogen sulfide generating polymers |
| AU2011210227A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of Temsirolimus and its intermediates |
| EP2531140B1 (en) | 2010-02-02 | 2017-11-01 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| JP2013521002A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-10 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 誘導樹状細胞組成物及びその使用 |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| MX342590B (es) | 2010-04-27 | 2016-10-05 | Roche Glycart Ag | Terapia de combinacion de un anticuerpo cd20 afucosilado con un inhibidor mtor. |
| JP2013527223A (ja) | 2010-06-02 | 2013-06-27 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物 |
| EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2012017449A1 (en) * | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Meril Life Sciences Pvt. Ltd | Process for preparation of novel 42-0-(heteroalkoxyalkyl) rapamycin compounds with anti-proliferative properties" |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| CA2817564A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Ronald K. Blackman | Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status |
| EP2640384A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-09-25 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
| PL2455104T3 (pl) | 2010-11-19 | 2013-12-31 | Univ Freiburg | Bio-funkcjonalizowane reagujące na bodziec rozpuszczalne hydrożele PEG |
| CN102020662B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
| WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EP2694520A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-02-12 | Sandoz AG | Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position |
| EP2699567A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| JP2014519813A (ja) | 2011-04-25 | 2014-08-21 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用 |
| CA2838387A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN102424829B (zh) * | 2011-10-26 | 2013-10-16 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种酶催化合成坦西莫司的方法 |
| MX2014007077A (es) | 2011-12-16 | 2015-03-06 | Pfizer | Combinacion de inotuzumab ozogamicina y torisel para el tratamiento de cancer. |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CN102796115B (zh) * | 2012-05-25 | 2015-07-15 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
| CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
| WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| JP2015536323A (ja) | 2012-10-16 | 2015-12-21 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法 |
| WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| CA2897826C (en) | 2013-01-09 | 2022-09-27 | Taylor H. Schreiber | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
| SI3300745T1 (sl) | 2013-02-15 | 2020-01-31 | The Regents Of The University Of California | Himerni antigenski receptor in postopki njihove uporabe |
| EP2967803B1 (en) | 2013-03-12 | 2023-12-27 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| EP2968370A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-21 | Univ Maryland | AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF |
| US10274503B2 (en) | 2013-05-08 | 2019-04-30 | Vegenics Pty Limited | Methods of using VEGF-C biomarkers for age-related macular degeneration (AMD) diagnosis |
| EP2996629B1 (en) | 2013-05-15 | 2021-09-22 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| CN103421023B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-09-23 | 福建省微生物研究所 | 一种替西罗莫司的合成工艺 |
| EP3033088A4 (en) | 2013-08-12 | 2017-03-08 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| CN105899232A (zh) | 2013-11-13 | 2016-08-24 | 诺华股份有限公司 | 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂 |
| EP2878312A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Reversible PEGylation of nanocarriers |
| CA2931684C (en) | 2013-12-19 | 2024-02-20 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
| EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
| AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| CA2935167C (en) | 2014-01-16 | 2022-02-22 | Musc Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
| US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
| WO2015149001A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| IL322264A (en) | 2014-04-07 | 2025-09-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19 |
| CN106659758A (zh) | 2014-06-02 | 2017-05-10 | 儿童医疗中心有限公司 | 用于免疫调节的组合物和方法 |
| WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
| US9777061B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-10-03 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
| US20170209492A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
| WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
| SG11201700770PA (en) | 2014-08-19 | 2017-03-30 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
| WO2016040806A1 (en) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of California | mTORC1 INHIBITORS |
| ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
| EP2997977A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-23 | Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe | Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy |
| AU2015330898B2 (en) | 2014-10-08 | 2022-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
| US20190054117A1 (en) | 2014-12-19 | 2019-02-21 | Novartis Ag | Dimerization switches and uses thereof |
| US10377818B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-08-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating glioma |
| EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
| AU2016249005B2 (en) | 2015-04-17 | 2022-06-16 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
| EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| EP3297629A1 (en) | 2015-05-20 | 2018-03-28 | Novartis AG | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
| EP3303634B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-08-30 | The Regents of The University of California | Cas9 variants and methods of use thereof |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| CN109069467B (zh) | 2015-11-11 | 2022-11-04 | 诺华股份有限公司 | 肌生成抑制蛋白拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途 |
| US10765665B2 (en) | 2015-11-24 | 2020-09-08 | Melin Jeffrey | Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases |
| WO2020047527A2 (en) | 2018-09-02 | 2020-03-05 | F1 Bioventures, Llc | Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs |
| JP7093955B2 (ja) | 2016-04-14 | 2022-07-01 | スピネカー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療剤の送達のためのケイ酸金属塩を含むポーラスシリコン物質 |
| CN109641947B (zh) | 2016-07-20 | 2023-04-14 | 犹他大学研究基金会 | Cd229 car t细胞及其使用方法 |
| EP4295906A3 (en) | 2016-09-22 | 2024-02-21 | Mercator Medsystems, Inc. | Treatment of restenosis using temsirolimus |
| WO2018067992A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
| BR112019010470A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-09-10 | Novartis Ag | métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos |
| JP2020507632A (ja) | 2017-02-10 | 2020-03-12 | マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. | ラパマイシン類似体 |
| KR102879522B1 (ko) | 2017-03-03 | 2025-11-04 | 엑수마 바이오테크, 코포레이션 | 림프구를 형질도입 및 팽창시키고 이들의 활성을 조절하기 위한 방법 및 조성물 |
| US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| EP3848065B1 (en) | 2017-05-15 | 2023-07-26 | C. R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
| CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
| AU2018272061A1 (en) * | 2017-05-26 | 2020-01-02 | Mercator Medsystems, Inc. | Combination therapy for treatment of restenosis |
| WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
| WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
| UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
| US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| EP3765122B1 (en) | 2018-03-14 | 2024-10-09 | Mercator Medsystems, Inc. | Medical instrument and medical method for localized drug delivery |
| EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| CA3098698A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| CN118978535A (zh) | 2018-05-01 | 2024-11-19 | 锐新医药公司 | 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物 |
| JP2021531061A (ja) | 2018-05-22 | 2021-11-18 | インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド | 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法 |
| CN113164557A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 治疗神经性病症的方法 |
| CA3107349A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| EP3632461A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| EP3632460A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| JP2022512594A (ja) | 2018-10-05 | 2022-02-07 | ザンクト アンナ キンダークレプスフォルシュング | キメラ抗原受容体（ｃａｒ）の群 |
| JP2022504191A (ja) | 2018-10-05 | 2022-01-13 | ザンクト アンナ キンダークレプスフォルシュング | キメラ抗原受容体（ｃａｒ）群 |
| JP7262581B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-04-21 | ルトニックス，インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
| JP7618553B2 (ja) | 2018-12-18 | 2025-01-21 | ノバルティス アーゲー | ラパマイシン誘導体 |
| CA3124330A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| US12594275B2 (en) | 2019-02-07 | 2026-04-07 | The Regents Of The University Of California | Immunophilin binding agents and uses thereof |
| JP7487228B2 (ja) | 2019-04-08 | 2024-05-20 | バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
| WO2020210634A1 (en) | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
| CA3144791A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Regimens of estrogen receptor antagonists |
| CN113372359A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| IL301751A (en) | 2020-09-29 | 2023-05-01 | Enclear Therapies Inc | Subarachnoid fluid management method and system |
| JP2023550544A (ja) | 2020-11-03 | 2023-12-01 | アールディスカバリー エルエルシー | がんおよびファゴサイトーシス不全に関連する疾患の処置のための療法 |
| JP2024529341A (ja) | 2021-07-15 | 2024-08-06 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法 |
| JP2025522296A (ja) | 2022-05-25 | 2025-07-15 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | ｍＴＯＲ阻害剤によりがんを処置する方法 |
| JP2025521677A (ja) | 2022-07-06 | 2025-07-10 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 増殖性糸球体腎炎を処置するための方法 |
| US20260060969A1 (en) | 2022-08-04 | 2026-03-05 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
| WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
| GB202415232D0 (en) | 2024-10-16 | 2024-11-27 | Nacamed As | Composition |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| FI921595L (fi) | 1991-04-17 | 1992-10-18 | American Home Prod | Rapamycinkarbamater |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| SG43072A1 (en) | 1991-06-18 | 1997-10-17 | American Home Prod | Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma |
| IL102414A (en) | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
-
1994
- 1994-04-18 US US08/229,261 patent/US5362718A/en not_active Ceased
- 1994-11-08 TW TW083110308A patent/TW275631B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-29 IL IL113179A patent/IL113179A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 ZA ZA953090A patent/ZA953090B/xx unknown
- 1995-04-14 EP EP02014322A patent/EP1266899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 ES ES02014322T patent/ES2277975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 RU RU96122172A patent/RU2134267C1/ru active
- 1995-04-14 EP EP06026307A patent/EP1760083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 KR KR1019960705839A patent/KR100330800B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 CZ CZ963052A patent/CZ284567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 PT PT95915671T patent/PT763039E/pt unknown
- 1995-04-14 DE DE69529897.6T patent/DE69529897T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 BR BR9507323A patent/BR9507323A/pt active IP Right Grant
- 1995-04-14 DK DK95915671T patent/DK0763039T3/da active
- 1995-04-14 SI SI9530648T patent/SI0763039T1/xx unknown
- 1995-04-14 AT AT02014322T patent/ATE350384T1/de active
- 1995-04-14 SK SK1330-96A patent/SK281787B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 PT PT02014322T patent/PT1266899E/pt unknown
- 1995-04-14 DK DK02014322T patent/DK1266899T3/da active
- 1995-04-14 MX MX9604694A patent/MX9604694A/es unknown
- 1995-04-14 WO PCT/US1995/004603 patent/WO1995028406A1/en not_active Ceased
- 1995-04-14 CN CN95193325A patent/CN1059905C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 AT AT95915671T patent/ATE234307T1/de active
- 1995-04-14 AT AT06026307T patent/ATE537176T1/de active
- 1995-04-14 DE DE122008000023C patent/DE122008000023I1/de active Pending
- 1995-04-14 SI SI9530730T patent/SI1266899T1/sl unknown
- 1995-04-14 JP JP52710595A patent/JP3725901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 DE DE69535363T patent/DE69535363T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 PL PL95316948A patent/PL183178B1/pl unknown
- 1995-04-14 ES ES95915671.2T patent/ES2191704T7/es active Active
- 1995-04-14 EP EP95915671.2A patent/EP0763039B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 ES ES06026307T patent/ES2375730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 NZ NZ283988A patent/NZ283988A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 HU HU9602893A patent/HU225915B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-04-14 CA CA002187024A patent/CA2187024C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-24 HK HK03101048.7A patent/HK1048816B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-13 LV LVP-03-47A patent/LV13038B/en unknown
- 2003-09-12 CY CY0300065A patent/CY2378B1/xx unknown
-
2008
- 2008-05-15 NL NL300348C patent/NL300348I2/nl unknown
- 2008-05-15 LU LU91438C patent/LU91438I2/fr unknown
- 2008-05-16 FR FR08C0018C patent/FR08C0018I2/fr active Active
- 2008-05-19 CY CY200800012C patent/CY2008012I2/el unknown
-
2013
- 2013-06-28 US US13/931,400 patent/USRE44768E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134267C1 (ru) | Гидроксиэфиры рапамицина, способ их получения и способы лечения | |
| US5489680A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| EP0730597B1 (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA96004694A (en) | Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie | |
| HUT73418A (en) | Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds | |
| JPH08502748A (ja) | 免疫抑制剤および抗真菌薬としてのラパマイシンのアリールカルボニルおよびアルコキシカルボニルカルバミン酸エステル | |
| JPH08501084A (ja) | ２７−ヒドロキシラパマイシンおよびその誘導体 | |
| AU679854C (en) | Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1011352B (en) | 42-rapamycin hydroxyester, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| HK1011354B (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE921606A1 (en) | Amide esters of rapamycin |