ES2381045T3 - Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos - Google Patents

Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos Download PDF

Info

Publication number
ES2381045T3
ES2381045T3 ES07813634T ES07813634T ES2381045T3 ES 2381045 T3 ES2381045 T3 ES 2381045T3 ES 07813634 T ES07813634 T ES 07813634T ES 07813634 T ES07813634 T ES 07813634T ES 2381045 T3 ES2381045 T3 ES 2381045T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
hydroxy
fluoro
pyridin
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07813634T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhenze Hu
Keith Wayne Ward
Gary Phillips
Raili Kerppola
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bausch and Lomb Inc filed Critical Bausch and Lomb Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2381045T3 publication Critical patent/ES2381045T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición que comprende: (a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado ("DIGRA"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente antiinfeccioso; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir o mejorar o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica; en la que el DIGRA tiene la Fórmua I o II: en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo C1-C10 no sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

Description

Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos 5
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas de receptores de glucocorticoides disociados (“DIGRA”) para el tratamiento, control, reducción o mejora de infecciones oftálmicas y su inflamación resultante, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La interfaz entre el organismo y su entorno es grande y por tanto presenta muchas posibles oportunidades para la invasión por patógenos virulentos medioambientales. Los tejidos oculares externos constituyen partes de esta interfaz, y por tanto el ojo y sus tejidos circundantes son también vulnerables a microorganismos virulentos, la
15 invasión y el crecimiento incontrolado de los mismos causan diversos tipos de infecciones oftálmicas, tales como blefaritis, conjuntivitis, queratitis o tracoma, que pueden dar como resultado graves daños de visión si no se trata. Los tipos comunes de microorganismos causantes de infecciones oftálmicas son los virus, las bacterias y los hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie ocular o filtrarse en el globo ocular a través de traumatismo o cirugía o transmitirse al ojo a través de la corriente sanguínea o sistema linfático como consecuencia de una enfermedad sistémica. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura ocular, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina y el nervio óptico. Las infecciones oftálmicas pueden causar dolor grave, inflamación y enrojecimiento de los tejidos en o alrededor del ojo, visión borrosa y disminuida.
25 La cascada innata corporal se activa rápidamente después de comenzar la invasión del patógeno extraño. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos) son atraídos al sitio de infección en un intento de eliminar el patógeno extraño mediante fagocitosis. Los patógenos activan a leucocitos y a algunas células tisulares afectadas para sintetizar y liberar citocinas proinflamatorias tales como IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, el TNF-α (factor α de necrosis tumoral), el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) y la MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de monocitos). Estas citocinas liberadas atraen posteriormente más células inmunes al sitio infectado, amplificando la respuesta del sistema inmune para defender al huésped contra el patógeno extraño. Por ejemplo, la IL-8 y la MCP-1 son quimioatrayentes fuertes para, y activadores de, neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras que el GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células y aumenta su respuesta frente a otros agonistas proinflamatorios. El TNF-α puede activar ambos tipos de células y puede estimular la liberación
35 posterior de la IL-8 y la MCP-1 de las mismas. La IL-1 y el TNF-α son quimioatrayentes fuertes para linfocitos T y B, que se activan para producir anticuerpos contra el patógeno extraño.
Aunque una respuesta inflamatoria es esencial para la eliminación de patógenos del sitio de infección, una respuesta inflamatoria prolongada o hiperactiva puede ser perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos en el sitio infectado se dilaten aumentando el flujo sanguíneo en el sitio. Como resultado, estos vasos dilatados se hacen permeables. Después de inflamación prolongada, los vasos permeables pueden producir edema grave en, y deteriorar el correcto funcionamiento de, los tejidos circundantes (véase; por ejemplo, V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 7, 1018(1997)). Además, una presencia dominante continuada de macrófagos en el sitio lesionado continua con la producción de toxinas (tal
45 como especies reactivas de oxígeno) y enzimas degradadoras de la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) por estas células, que son nocivas tanto para el patógeno como para los tejidos del hospedador. Por lo tanto, una inflamación prolongada o hiperactiva debe controlarse para limitar los daños no intencionados al organismo y para acelerar el proceso de recuperación del mismo.
Los glucocorticoides (denominados también en el presente documento “corticosteroides”) representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una serie de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden poseer efectos secundarios que amenazan la salud global del paciente.
Se sabe que algunos glucocorticoides poseen un mayor potencial para elevar la presión intraocular (“PIO”) que otros
55 compuestos en esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente antiinflamatorio ocular muy potente, posee mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que posee una actividad antiinflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de elevaciones de la PIO junto con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el paso del tiempo. En otras palabras, el uso crónico (es decir, prolongado) de estos agentes aumenta el riesgo de elevaciones de PIO significativas. A diferencia de la inflamación ocular aguda asociada con traumatismo físico o infección de la superficie externa de la parte anterior del ojo, que requiere terapia de corta duración del orden de unas algunas semanas, la infección e inflamación de la parte posterior del ojo puede requerir tratamiento durante periodos de tiempo prolongados, generalmente varios meses o más. Este uso crónico de corticosteroides aumenta significativamente el riesgo de elevaciones de la PIO. Además, también se sabe que el uso de corticosteroides aumenta el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de la dosis y de la
65 duración. Una vez que las cataratas se han desarrollado, éstas pueden progresar a pesar de la suspensión de la terapia con corticosteroides.
La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos por supresión de la absorción de calcio intestinal e inhibiendo la formación ósea. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles aumentados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles aumentados de colesterol) debido a los efectos de estos
5 fármacos sobre los procesos metabólicos corporales.
Por lo tanto, existe una continua necesidad de proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar, controlar, reducir o mejorar infecciones y sus secuelas inflamatorias, cuyos compuestos y composiciones causan un menor nivel de al menos un efecto segundario adverso que una composición que comprenda al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar las mismas afecciones. Es también muy deseable proporcionar tales compuestos y composiciones para tratar, controlar, reducir o mejorar infecciones oftálmicas y sus secuelas inflamatorias.
En el documento WO 2006/05998 se describen derivados de quinolina e isoquinolina 5-sustituidos, un método para 15 su producción así como su uso como antiflogísticos.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas no incluidos en el ámbito de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.
En general, la presente invención proporciona composiciones para tratar, controlar, reducir o mejorar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica en un sujeto, cuyos compuestos y composiciones causan un menor nivel de de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprenda al menos un glucocorticoide de la
25 técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar las mismas afecciones.
En un aspecto, tal infección está causada por bacterias, virus, hongos o protozoos.
En otro aspecto, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en beflaviritis, conjuntivitis, queratitis, tracoma y combinaciones de los mismos.
En un aspecto adicional más, las composiciones comprenden al menos un mimético de un glucocorticoide para tratar, controlar, reducir, o mejorar tales afecciones, como se define en las reivindicaciones.
35 En un aspecto más, una composición farmacéutica para tratar, controlar, reducir, mejorar o aliviar una secuela antiinflamatoria de una infección oftálmica comprende: (a) al menos un agonista de receptores de glucocorticoides disociado (“DIGRA”), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente antiinfeccioso, como se define en las reivindicaciones.
En otro aspecto adicional, el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiprotozoarios y combinaciones de los mismos.
En un aspecto adicional más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende una formulación tópica; una formulación inyectable; o una formulación, sistema o dispositivo implantable.
45 En otro aspecto, tal formulación es una formulación oftálmica.
En un aspecto adicional, dicho al menos un efecto secundario adverso se demuestra in vitro o in vivo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, un agonista de receptores de glucocorticoides disociado (“DIGRA”) es un compuesto que es capaz de unirse al receptor de glucocorticoides (que es un polipéptido) y, después de la unión, es capaz de producir niveles diferenciados de transrepresión y transactivación de la expresión génica. En el presente
55 documento, un compuesto que se une a un polipéptido se denomina frecuentemente ligando.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar sin sustituir o sustituido. El grupo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil(isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil (t-butilo). Puede abreviarse como "Alk".
Como se usa en este documento, el término "alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifático de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ilustra por grupos tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo,
65 heptenilo, octenilo, decenilo.
Como se usa en este documento, el término "alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifático de de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ilustra por grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo.
5 Como se usa en este documento, el término "alquileno" o "grupo alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Este término se ilustra por grupos tales como metileno, etileno, propileno, n-butileno, y como alternativa y de forma equivalente puede representarse en este documento como "-(alquil)-".
El término "alquenileno" o "grupo alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alifático de cadena lineal
o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ilustra por grupos tales como etenileno, propenileno, n-butenileno, y como alternativa y de forma equivalente puede representarse en este documento como "-(alquilenil)-".
15 El término "alquinileno" o "grupo alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alifático de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ilustra por grupos tales como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, y como alternativa y de forma equivalente puede representarse en este documento como "-(alquinil)-".
Como se usa en este documento, el término "arilo" o "grupo arilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente o divalente aromático de 5 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo o fenileno), múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo), o múltiples anillos puenteados (por ejemplo, bifenilo). A menos que se especifique otra cosa, el anillo arilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono adecuado que dé como
25 resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo. Pueden abreviarse como "Ar".
El término "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico monovalente o divalente, aromático y estable de 5 a 14 miembros, que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un radical monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tengan de uno a cuatro heteroátomos en los anillos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que cualquier heteroátomo de azufre pueda oxidarse opcionalmente y cualquier heteroátomo de nitrógeno pueda opcionalmente oxidarse o cuaternizarse. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heteroarilo puede estar 35 unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los ejemplos de heteroarilos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benztiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo,
45 bencisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, azacinnolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
Las expresiones "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo", "grupo heterociclilo", "heterocíclico" o "grupo heterocíclico" se refieren a un anillo monovalente o divalente, monocíclico o policíclico, estable y no aromático de 5 a 14 miembros que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tenga de uno a tres heteroátomos en al menos un anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cualquier heteroátomo de
55 azufre pueda opcionalmente oxidarse y cualquier heteroátomo de nitrógeno pueda opcionalmente oxidarse o cuaternizarse. Como se usa en este documento, un grupo heterociclilo excluye los grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquinilo. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterociclilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los ejemplos de heterociclos incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo.
El término "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico estable, alifático,
65 saturado de 3 a 15 miembros que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A menos que se especifique otra cosa, el anillo cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituidos en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
5 norbornilo, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2,2,2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo.
El término "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico monovalente, estable y alifático de 5 a 15 miembros que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A menos que se especifique otra cosa, el anillo cicloalquenilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen
15 ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo.
El término "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico monovalente, estable y alifático de 8 a 15 miembros que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A menos que se especifique otra cosa, el anillo cicloalquinilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquinilo ejemplares incluyen ciclooctinilo,
25 ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo.
El término "carbociclo" o "grupo carbocíclico" se refiere a un radical monocíclico o policíclico monovalente o divalente, estable y alifático de 3 a 15 miembros que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos condensados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A menos que se especifique otra cosa, el carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé como resultado una estructura estable. El término comprende cicloalquilo (incluyendo espiro cicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno.
35 Las expresiones "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo" y "heterocicloalquinilo" significan grupo cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, respectivamente, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, respectivamente.
Los glucocorticoides (“GC”) se encuentran entre los fármacos más potentes usados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias crónicas o de inflamación resultante de infecciones. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, el tratamiento prolongado con GC a menudo se asocia con numerosos efectos secundarios adversos, tales como diabetes, osteoporosis, hipertensión, glaucoma o cataratas. Estos efectos secundarios, al igual que otras manifestaciones fisiológicas, son el resultado de una expresión aberrante de genes 45 responsables de tales enfermedades. Investigaciones realizadas en la última década han proporcionado importantes conocimientos en la base molecular de acciones mediadas por GC sobre la expresión de genes sensibles a GC. Los GC ejercen la mayoría de sus efectos genómicos uniéndose al receptor de GC (“GR”) citoplásmico. La unión de GC al GR induce la translocación del complejo GC-GR al núcleo celular donde este modula la transcripción de genes mediante un modo de regulación positivo (transactivación) o negativo (transrepresión). Existen pruebas en aumento de que tanto los efectos beneficiosos como los no deseables del tratamiento con GC son el resultado de niveles de expresión no diferenciados de estos dos mecanismos; en otras palabras, se desarrollan a niveles de eficacia similares. Aunque aún no ha sido posible constatar los aspectos más críticos de la acción de los GC en las enfermedades inflamatorias crónicas, existen pruebas de que es probable que los efectos inhibidores de los GC sobre la síntesis de citocinas son de particular importancia. Los GC inhiben la transcripción, mediante el mecanismo
55 de transrepresión de diversas citocinas que son importantes en enfermedades inflamatorias, incluyendo IL-1β (interleucina-1β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (factor-α de necrosis tumoral), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos), y quimiocinas que atraen a células inflamatorias al sitio de inflamación, incluyendo IL-8, RANTES, MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de monocitos), MCP-3, MCP-4, MIP-1α (proteína 1α inflamatoria de macrófagos) y eotaxina. P. J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998). Por otro lado, existen pruebas convincentes de que los GC aumentan la síntesis de las IκB quinasas, que son proteínas que poseen efectos inhibidores sobre los factores de transcripción proinflamatorios del NF-κB. Estos factores de transcripción proinflamatorios regulan la expresión de genes que codifican diversas proteínas inflamatorias, tales como citocinas, enzimas inflamatorias, moléculas de adhesión y receptores antiinflamatorios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, Nº 3, 354-363 (1998); PJ. Barnes y M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997). Por tanto, tanto las
65 funciones de transrepresión como las de transactivación de los GC dirigidas a diferentes genes producen el efecto beneficioso de inhibición inflamatoria. Por otro lado, la diabetes y el glaucoma inducidos por esteroides parecen producirse por la acción de transactivación de los GC sobre genes responsables de estas enfermedades. H. Schacke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Por tanto, aunque la transactivación de determinados genes por los GC produce efectos beneficiosos, la transactivación de otros genes por los mismos GC puede producir
5 efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, es muy deseable proporcionar compuestos farmacéuticos y composiciones que produzcan niveles diferenciados de actividad de transactivación y transrepresión sobre genes sensibles a GC para tratar, controlar, reducir, mejorar, o aliviar afecciones inflamatorias, especialmente inflamación crónica.
En general, la presente invención proporciona composiciones para tratar, controlar, reducir, mejorar o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica en un sujeto, cuyas composiciones producen un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso que las composiciones que comprenden al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar las mismas afecciones.
15 En un aspecto, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina in vivo o in vitro. Por ejemplo, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina in vitro realizando un cultivo celular y determinando el nivel de un biomarcador asociado con dicho efecto secundario. Tales biomarcadores pueden incluir proteínas (por ejemplo, enzimas), lípidos, azúcares y derivados de los mismos que participan en, o son productos de, la cascada bioquímica que dan como resultado el efecto secundario adverso. A continuación, en el presente documento, se describen adicionalmente métodos representativos de ensayo in vitro.
En otro aspecto, tal infección está causada por bacterias, virus, hongos, protozoos o combinaciones de los mismos.
En otro aspecto adicional, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en blefaritis, conjuntivitis,
25 queratitis, tracoma y combinaciones de los mismos. En una realización, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en blefaritis anterior, blefaritis posterior, queratitis por herpes simple, queratitis por herpes zoster, queratitis bacteriana, queratitis fúngica (tal como queratitis por fusarium), queratitis por acanthamoeba, retinitis por citomegalovirus, retinitis por toxoplasma, conjuntivitis por herpes zoster, conjuntivitis bacteriana, infección bacteriana del humor acuoso y vítreo, endoftalmitis, panoftalmitis, tracoma y combinaciones de los mismos.
En otro aspecto más, dicho al menos un efecto secundario adverso se selecciona del grupo que consiste en, glaucoma, catarata, hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles aumentados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles aumentados de colesterol).
35 En otra realización, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente un día después de administrar por primera vez dicha composición a, y estar presente en, dicho sujeto. En otra realización, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente 14 días después de administrar por primera vez dicha composición a, y estar presente en, dicho sujeto. En otra realización más, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente 30 días después de administrar por primera vez dicha composición a, y estar presente en, dicho sujeto. Como alternativa, un nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente 2, 3, 4, 5 ó 6 meses después de que dichos compuestos
o composiciones se administren por primera vez a, y estén presentes en, dicho sujeto.
En otro aspecto, dicho al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, controlar, reducir o
45 mejorar las mismas afecciones se administra a dicho sujeto a una dosis y frecuencia suficiente para producir un efecto beneficioso equivalente sobre dicha afección con respecto a una composición de la presente invención después de que haya transcurrido aproximadamente el mismo tiempo. En otro aspecto adicional, dicho al menos un glucocorticoide de la técnica anterior se selecciona del grupo que consiste en 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butil fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de
55 halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos. En una realización, dicho al menos un glucocorticoide de la técnica anterior se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, loteprednol etabonato, sales de los mismos, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos fisiológicamente aceptables. En otra realización, dicho al menos un glucocorticoide de la técnica anterior es aceptable para usos oftálmicos.
65 También se describen composiciones que comprenden al menos un mimético de un glucocorticoide en el tratamiento, control, reducción o mejora de tales afecciones.
En otro aspecto de la presente descripción, las composiciones comprenden al menos un agonista de receptores de glucocorticoides disociado (“DIGRA”). Como se usa en el presente documento, un DIGRA puede comprender cualquier enantiómero de la molécula o una mezcla racémica de los enantiómeros.
5 En otro aspecto adicional, las composiciones comprenden un profármaco o una sal de al menos un DIGRA farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto adicional, las composiciones comprende: (a) un DIGRA; un profármaco del mismo, o una sal del 10 mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente antiinfeccioso.
En otro aspecto más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I.
en la que A y Q se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos arilo y heteroarilo sin
15 sustituir y sustituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo sin sustituir y sustituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo sin sustituir y sustituidos, grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo sin sustituir y sustituidos, y grupos heterocíclicos sin sustituir y sustituidos; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C15 (como alternativa, C1-C10, o C1-C5, o C1-C3) lineal o ramificado sin sustituir, grupos alquilo C1-C15 (como alternativa, C1-C10, o C1-C5, o C1-C3) lineal o ramificado sustituidos, grupos
20 cicloalquilo C3-C15 sin sustituir, y grupos cicloalquilo C3-C15 (como alternativa, C3-C6, o C3-C5) sustituidos; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo C1-C15 (como alternativa, C1-C10, o C1-C5, o C1-C3) lineal o ramificado sin sustituir, grupos alquilo C1-C15 (como alternativa, C1-C10, o C1-C5, o C1-C3) lineal o ramificado sustituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo C3-C15 (como alternativa, C3-C6, o C3-C5) sin sustituir, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo C3-C15 (como alternativa, C3-C6, o C3-C5) sustituidos, grupos arilo, grupos
25 heteroarilo, y grupo heterocíclicos; B comprende un grupo carbonilo, amino, hidrocarburo divalente, o heterohidrocarburo; E es un grupo hidroxi o amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, -NH-o -NR'-, en el que R' comprende un grupo alquilo C1-C15 (como alternativa, C1-C10, o C1-C5, o C1-C3) lineal o ramificado sin sustituir o sustituido; y en la que R1 y R2 juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C15 sin sustituir o sustituido.
30 En una realización de la presente descripción, B puede comprender uno o más enlaces carbono-carbono insaturados.
En otra realización, B puede comprender un grupo alquilenocarbonilo, alquilenooxicarbonilo, alquilenocarboniloxi, alquilenooxicarbonilamino, alquilenoamino, alquenilenocarbonilo, alquenilenooxicarbonilo, alquenilenocarboniloxi,
35 alqueilenoxicarbonilamino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonilo, alquinilenooxicarbonilo, alquinilenocarboniloxi, alquinilenoxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo o ureido.
En otra realización más, A y Q se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos arilo y heteroarilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi C1
40 C10 (como alternativa, un grupo alcoxi C1-C5, o un grupo alcoxi C1-C3); R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituidos (preferiblemente, grupos alquilo C1-C3); B es un grupo alquileno C1-C5 (como alternativa, grupos alquilo C1-C3); D es el grupo -NH-o -NR'-, en el que R' es un grupo alquilo C1-C5 (preferiblemente, un grupo alquilo C1-C3); y E es el grupo hidroxi.
45 En otra realización más, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupo alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituidos (preferiblemente, grupos alquilo C1-C3); B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado (preferiblemente, un grupo alquilo C1-C5 completamente
50 halogenado; más preferiblemente, un grupo alquilo C1-C3 completamente halogenado).
En otra realización más, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo
55 -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo.
En una realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula II o III.
10 Se describen métodos para la preparación de compuestos de Fórmula I, II, III o IV, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos 6.897.224; 6.903.215; 6.960.581. También pueden encontrarse aún otros métodos para la preparación de dichos compuestos en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2006/0116396 o la Solicitud de Patente PCT WO 2006/050998 A1.
15 Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula I incluyen 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluometil-pentilamino]-1-metilisoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]isoquinol-1(2H)-ona, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-2,6-dimetilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil
20 pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolina, 5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolin2[1H]-ona, 6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2metilquinolina, 8-fluoro-,5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2
25 metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2metilisoquinol-1-[2h]-ona, y enantiómeros de los mismos.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que (a) A es un grupo arilo opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
5 dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo o arilo C1-C15, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5;
15 (c) R3 es el grupo trifluorometilo;
(d)
B es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en los que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e)
D está ausente;
(f)
E es el grupo hidroxi; y
25 (g) Q es un grupo azaindolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está
35 opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino y trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4
45 fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; y 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi
55 C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo o arilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b) cada uno de R1 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de 65 carbono están unidos habitualmente para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c)
B es el grupo metileno o carbonilo;
(d)
R3 es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, aril-alquilo C1-C8 alquilo, arilhaloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido
5 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes;
(e) D es el grupo -NH-;
(f) E es el grupo hidroxi; y 10
(g) Q comprende una benzoxazinona metilada.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen (4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2-bencil-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2-bencil
15 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanoico; (4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (4-metil-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (4-metil-1-oxo-1Hbenzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-metilpentanoico; y (4-metil-1-oxo-1Hbenzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico.
20 En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C125 C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano,
30 trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo o arilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
35 (b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos habitualmente para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c) R3 es el grupo trifluorometilo;
40 (d) B es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino u oxo;
(e)
D está ausente; 45
(f) E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo 50 C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el 55 que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1
60 C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, y trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 2-(3,5-difluorobencil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4metilpentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-dimetilbencil)1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3-bromobencil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-diclorobencil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis5 trifluorometilbencil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbencil-)-1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]benzonitrilo; 2-(3,5-dibromobencil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro
10 2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-4-metilpentan-2-ol.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente sustituido
15 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5,
20 alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos habitualmente para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8,
(c)
R3 es el grupo trifluorometilo; 30
(d)
B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente sustituido independientemente con uno
o dos grupos de sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C5, hidroxi y halógeno;
(e)
D está ausente; 35
(f)
E es el grupo hidroxi o el grupo amino, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5; y
(g)
Q comprende un grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, 1H-piridin-4-ona, 1H
40 piridin-2-ona, 1H-piridin-4-ilidenoamina, 1H-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetrahidropirano, 1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, 2,3-dihidro-1H-isoindol, 2,3-dihidro-1H-indol, croman, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1,2-dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, 4H-benzo[1,4]tiazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina, 1,2-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-4
45 ona, 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 1H-quinolin-4ona, 1H-quinazolin-4-ona, 1H-[1,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,-5]naftiridin-4-ona, 2,3-dihidro-1H[1,5]naftiridin-4-ona, 1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridina-1,3-diona, 1,2dihidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, o tetrahidro[b][1,4]diazepinona, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es
50 independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano,
55 trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes
60 seleccionados entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono
o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, o ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetilpiperidin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-25 trifluorometilpentil]-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hquinolin-4-ona; 1-[4-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-metil-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2,4-dimetilpentil]-3,5-dimetil-1H-piridin-4-ona; 1-[2-hidroxi4-(2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(6-bromobenzo[1,3]dioxol-4-il)-215 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-3-metil-1H-quinolin-4-ona; -[2-hidroxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hquinolin-4-ona; 1-(4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-1H-quinolin-4ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-{4-[5-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(3piridin-3-ilfenil)-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 4-metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(4-oxo-4Hquinolin-1-ilmetil)butil]benzaldehído; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hquinolin-4-ona; 1-[4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-acetil-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[3,3,3-trifluoro-2-(6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-1H25 quinolin-4-ona; 1-(4-{3-[1-(benciloxiimino)etil]fenil}-2-hidroxi-metil-2-trifluorometil-pentil)-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5acetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-{3-[1(metoxiimino)etil]fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-{3-[1-(hidroxiimino)etil]fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1Hquinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,5difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-{2-hidroxi-4-metil-4-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)fenil]-2-trifluorometilpentil}1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1[4-(3-[1,3]dioxan-2-ilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4il)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-235 trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-1H-piridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2hidroximetil-3,5-dimetil-1H-piridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3hidroximetil-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-1H-quinolin-4-ona; 6-cloro-1-[4-(5-fluoro-2hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[-4-(2-difluorometoxi-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H-quinolin-4ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3isopropoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona: 1-[4-(3-etoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin4-ona; 1-[4-(2,5-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-445 metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,2dihidroindazol-3-ona; 7-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-1H-piridin-4-ona; 7-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilhexil)1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,4dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 7-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hquinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2-etoxi5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi55 4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 7-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hquinolin-4-ona; 3-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-5-trifluorometil-1H-piridin2-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-quinolin-4ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-[1,3]dioxan-2-il-4-fluorofenil)-2-hidroxi4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 2-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1λ6-benzo[1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(565 fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-H-quinolin4-ona; 1-[4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(4-benzo[1,3]dioxol-4il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-25 trifluorometilpentil]-1,2-dihidroindazol-3-ona; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H1λ4-benzo[1,4-]tiazin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2hidroximetil-3,5-dimetil-1H-piridin-4-ona; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3metil-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-il-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; y 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5
10 piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que A, R1, R2, B, D, E, y Q tienen los significados que se han descrito anteriormente, y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo C1-C8, aril15 haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi 20 C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de
25 azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que R3 no puede ser trifluorometilo.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo C5-C15, cada uno opcionalmente sustituido
30 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarbaniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino
35 C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c) R3 es el grupo trifluorometilo; 45
(d)
B es el grupo carbonilo;
(e)
D es el grupo -NH-;
(g)
Q comprende un grupo fenilo opcionalmente sustituido que tiene la fórmula
50 (f) E es el grupo hidroxi; y
en la que cada uno de X1, X2,X3 y X4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5,
alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, alcanoílo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo, y amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, y en el que dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o 5 alcoxi C1-C5, y en el que cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estar independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o Q es un anillo monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente independientemente sustituidos con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, alcanoílo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, carbamoiloxi C1-C5, urea, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C5, y amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, y en el que cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estar independientemente sustituido con alquilo C1
15 C5.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen (3,5-dicloro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3-cloro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometil-pentanoico; (2-cloro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico; (2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico; (2,6-dicloro-piridin-4-il)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanoico; (2,3-dicloro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3,5-dimetilfenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3,5-bistrifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2,5
25 dicloro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3-bromo-fenil)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3,5-difluoro-fenil)-amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3,5-dibromo-fenil)-amida del ácido 4-(5fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi
35 C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; 45
(c) R3 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbocicloalquilo C1-C8, aril-alquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi,
55 ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que R3 no puede ser trifluorometilo;
(d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e) D está ausente; 65
(f)
E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q comprende un grupo azaindolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
5 dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo.
15 Los ejemplos de estos compuestos incluyen 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol: 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2c]piridin-2-ilmetil)butil]fenil; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H
25 pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifIuoro-4-metil-4-fenil-2-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenil; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1Hpirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]-[3
35 metilpiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]-[2-fluoropiridin]-2ilmetil)butil]fenol; y 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]-[2-trifluorometilpiridin]-2ilmetil)butil]fenol.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
45 dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b)
cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c)
R3 es el grupo trifluorometilo;
(d)
B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido
55 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e)
D está ausente;
(f)
E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5,
65 dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3,
5 alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 4-ciclohexil-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4pirimidin-5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-il-2[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,115 trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hpirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-6-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 2-[4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)4-metil-2-tieno[2,3-d]piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-625 ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2(4,6-dimetil-H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-(4,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]-piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1trifluoro-4-metil-2-(1-H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(5,7-dicloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-235 metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(7-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran7-il)-1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzo-furan-7il)-1,1,1-trifluoro-2-(5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran45 7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7il)-2-(5-dimetilamino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-piperidin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-piperidin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benciloxi-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4metil-2-[5-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-255 (5-amino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(6-amino-1Hpirrol-o[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(5-amino-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5metilamino-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; cloruro de 7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-io; cloruro de 6-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-io; 4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetilpentan-2ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-oxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro65 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2
ilmetilpentan 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-indazol-1-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-1tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-1-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-furo[2,3-c]piridin-2-ilmetil-1-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran5 7-il)-1-furo[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-1-furo-[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol-; 1,1,1-trifluoro-4metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-bromo-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(3-dimetilaminometil1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-furo(3,2-c)piridin-2-ilmetil-4metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan-2ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,315 dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2metilfenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-tieno[3,2c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 4fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi1,1-dimetil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-6-carboxílico; dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-6-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hindol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-6-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hindol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fluorometilpentil]-1H25 indolo-6-carboxílico; amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-6carboxílico; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indolo-6-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-carbonitrilo; N-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}acetamida; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indo-1-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi-1,1dimetilbutil]fenol; 2-[4-(3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonitrilo; 2trimetilsilaniletil éster del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5carboxílico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; 2-[4-(4fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; {2-[4-(5-Fluoro-235 metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}piperidin-1-ilmetanona; metilamida del ácido 2-[4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}pirrolidin-1-ilmetanona; 1-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]1H-indolo-5-carbonil}piperidin-4-ona; (2-hidroxietil)amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-il}(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona; (2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il) (3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; cianometilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 2-[4(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}(4-metilpiperazin-1-il)metanona; éster metílico del ácido ({2-[4-(5
45 fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonil}amino)acético; carbamoilmetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; éster metílico del ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonil}amino)butírico; ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonil}amino)acético; ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonil}amino)butírico; 2-[4-(3dimetilaminometilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonitrilo; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol6-carbonitrilo; ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5
55 carboxílico; amida del ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1Hindolo-5-carboxílico; dimetilamida del ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; cianometilamida del ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}pirrolidin-1-ilmetanona; [2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metil-2-trifluoro-metilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; amida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; 2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol; 2-[2hidroxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2-3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 7-(4,4,4
65 trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2
hidroxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-metilsulfanil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5metilsulfanilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2-metoxifenil)4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; dimetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)5 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-sulfónico; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4metil-2-(5-fenil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2hidroxi-4-(5-hidroxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-terc-butil-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidroxi4-metil-2-trifluorometilpentil]-1-metil-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1metil-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metanosulfonilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; 15 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorofenil)-4-metil-2quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4(3-fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil) fenol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(2-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3clorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-bromofenil)-1,1,125 trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2-difluorometoxi-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1,1trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,6dihidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-1,6dihidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1,4dihidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(6-metoxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-1,5-dihidropirrolo[3,2c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,3a-dihidropirrolo[3,-2-c]piridin-6ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,7-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 2-[4
35 (5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-1,6-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-6-metil-1,6-dihidropirrolo[2,3-c]piridin-5ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-5ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1,4-dihidropirrolo[3,2b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-1,5-dihidropirrolo[3,2c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-1,5dihidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metoxi-5,6-dihidro-1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1,7-dihidropirrolo[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 2-[4-(3-dimetilaminometilfenil)-2
45 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolin4-ilmetilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-2-(1H-pirrolo[2-,3-d]piridazin-2ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; {2-[4(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifuorometilpentil]-1H-indol-5-il}fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti-1]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}furan-2-ilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}furan-2-ilmetanona; 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi
55 1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-trifluoro-4,4-dimetil-5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-3hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[3-(2-bromopiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]piridina-2-carbonitrilo; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]quinolin-2-ol; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo; 2-(2-cloro-8-metilquinolin4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-[3-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4
65 (2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3
5 (2-metilquinolin-4-ilmetil)butil]fenol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorofenol; y 2-(5,7-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.
10 En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a)
A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1- C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi 15 C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o
20 disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b)
cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; 25
(c)
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de 30 sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5,
35 halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que R3 no puede ser trifluorometilo;
(d) B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
45 (e) D está ausente;
(f)
E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de
50 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5,
55 aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q
60 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin2-il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanoico; éster metílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanoico; 2ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran5 7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-1-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1-(1H-pirrolo[3,2c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5-trimetil-3-(1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclohexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2il)pentan-2-ol; 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2metoxifenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-(1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) heptan-4-ol; 1,1-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1-ciclohexil4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-315 (1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil-)-2,2,5-trimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2ciclobutil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6,6trimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)hex-1-en-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-1-in-3-ol; 1-fluoro-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2,2-difluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-1-en-3-ol; 1,1,1-trifluoro-5-(5-fluoro-2metoxifenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-fenil-1-(1H25 pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilhexan-3-ol; 1,1-difluoro-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5-trimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2ilmetil)hexan-3-ol; 2-(1-fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(1-fluorociclopropil)-4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2-[4,4-difluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)butil]-4-fluorofenol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)1,1-difluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)-1,1-difluoro35 4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(1Hpirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan3-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5dimetil-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-1-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1-difluoro-4-metil-2-(6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5fluoro-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3dihidrobenzo-furan-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3
45 dihidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-1-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 1,1-difluoro-4-(5-metanosulfonil2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7il)-2,5-dimetil-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-bromo-1H-indol-2-ilmetil)-1,1-difluoro-4(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol; y 2-[2-difluorometil-2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1
55 C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
65 (b) cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-C5, en el que uno o ambos están sustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo;
(c) R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
5 carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo
15 de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(d)
B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e)
D está ausente;
(f) E es el grupo hidroxi; y 25
(g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está
35 opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o trifluorometilo.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
45 (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, C1-C5 alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el
55 que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b)
cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c)
B es el grupo carbonilo o el grupo metileno, que está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi y halógeno;
(d) R3 es el grupo trifluorometilo; 65
(e)
D está ausente;
(f)
E es el grupo hidroxi o el grupo amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5; y
(g)
Q comprende un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros condensado a un anillo heteroarilo o heterociclilo
5 de 5 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está
15 opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono
o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, y ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5 o trifluorometilo, en el que Q no puede ser 1H[1,5]naftiridin-4-ona.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4Htieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti-1]-4H-tieno[3,2-b]piridin-725 ona; 4-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4[2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-metoxi-fenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3-metilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]35 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-bromo-1-[4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2b]piridin-7-ona; 6-bromo-4-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin7-ona; 3-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-[1,6]naftiridin-4-ona: 1-[4-(5-Cloro2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-[1,7]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-[1,7]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H45 [1,7]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti-1]-4H-tiazolo[4,5-b]piridin-7ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometil-pentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3-b]piridin-4ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[4-(5fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5
55 metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,7]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-H-tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona;4-[2-hidroxi-4(5-metanosulfonil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(2,3-dihidrobenzofuran7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanosulfonil-2,3dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3
65 dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,5]naftiridin-4ona; 4-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)
5 4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona-; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]
15 1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-d]pirimidin-8-ona; 1-[4-(5-fluoro2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirido[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-c]piridazin-8-ona; 4-[4-(2-trifluorometoxi-3-metilfenil-)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil)-6-bromo4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4Htieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil)-3-cloro-1H-[1,6]naftiridin-4ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2
25 b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H[1,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4Htieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(-2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-{4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il]
35 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-{4-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona-; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirazin-2-il-2,3-dihidrobenzofuran-7il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-2-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 5-{7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-ilmetil)-4,4,-4trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-il}nicotinonitrilo; 4-{4-Metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1dimetil-3-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-ilmetil)butil]fenil}piridina-2-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[5-(2-fluoro-6-metilpiridin4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-{2-hidroxi-4-[5-(1Himidazol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2-trifluorometil-pentil}-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4metil-4-(5-morfolin-4-il-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; y 1-[2-hidroxi-4
45 metil-4-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que A, B, D, E, R' y R2 tienen los significados que se han descrito anteriormente, y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo. carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo C1-C8, arilhaloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1
55 C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que R3 no puede ser trifluorometilo.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido
65 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno,
5 hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b)
cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5;
(c)
R3 es el grupo trifluorometilo;
(d)
B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido
15 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e)
D está ausente;
(f)
E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q comprende un grupo indolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C3, alquiniloxi C2-C5, ariloxi,
25 acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino y trifluorometilo.
35 Los ejemplos de estos compuestos incluyen 4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidro-5cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol, 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2
45 trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo; 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonitrilo; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2ilmetil)4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3carbonitrilo; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; y 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol.
En una realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1
55 C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
65 (b) cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c) R3 es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, arilalquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes
5 de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
15 (d) B es el grupo metileno o carbonilo;
(e)
D es el grupo -NH-;
(f)
E es el grupo hidroxi; y
(g)
Q comprende el grupo
Los ejemplos de estos compuestos incluyen (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2,425 difenilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-(3-metoxibencil)4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-(4-metoxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(4-terc-butilbencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-(3-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenil-propil)-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,335 dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-bencil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-bencil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2(2-metil-2-fenilpropil)pentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluorobencil)-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3fluorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-fluorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)amida del ácido 2-(3,4-difluorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,345 dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluorobencil)-4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3-fluorobencil)4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-fluorobencil)-4-(5-fluoro-2hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-(3,4-difluorobencil)4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(4-fluorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbencil)pentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(4-fluorobencil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3metilbencil)pentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro-255 hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbencil)pentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3,5dimetilbencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido del ácido 2-(2,5-difluorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzo-furan-5-il)amida del ácido 2-(2,5-difluorobencil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2metilbencil)pentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3,5-dimetilbencil)-4-(5-fluoro-2hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(3-clorobencil)-4-(5fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-25 metoxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-clorobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-clorobencil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4metilpentanoico; (1-oxo,-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-bromobencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(2-bromobencil)-4-(5-fluoro-215 hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(5-fluoro-2metoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(5-fluoro-2hidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-(5-fluoro-2metoxibencil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibencil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-(3,5-dimetoxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)-amida del ácido 2-(3,5-dihidroxibencil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-(2-metoxibencil)4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 12-hidroxi-2-(2-hidroxibencil)-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanoico; 15-[2-bencil-4
25 (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-1-ona; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanoico; (1-oxo-1,3dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil-)pentanoico; (1-oxo1,3-dihidroisobenzo-furan-5-il)amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanoico; (1oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4metilpentanoico; (1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)amida del ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2hidroxi-4-metilpentanoico; y 2-bencil-2-hidroxi-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)4-fenil-butiramida.
35 En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que
(a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o
45 disustituido independientemente con alquilo C1-C5 o arilo, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona;
(b)
cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo espiro cicloalquilo C3-C8;
(c)
R3 es el grupo trifluorometilo;
(d)
B es alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 o alquinileno C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido
55 independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de B es independientemente alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, amino, u oxo;
(e)
D está ausente;
(f)
E es -NR6R7, en el que cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, aril-alquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclil-alquenilo C1-C8, heteroaril-alquenilo C2-C8, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre se oxida para dar un sulfóxido o una
65 sulfona, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R6 y R7 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, C1-C5 alcoxi, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno,
5 hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona; y
(g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de Q es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5,
15 alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido independientemente con alquilo C1-C5; o ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que cada grupo de sustituyentes de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1-trifluorometil
25 butilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1-(1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 1-(2,6-dicloro-piridin-4ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 1-(4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2metoxi-fenil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 1-(2-cloro-piridin-4-il-metil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometil-butilamina; 3-(5fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometil-butilamina; 1-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1trifluoro-metil-butilamina: 3-benzofuran-7-il-1-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 3-(2,3dihidro-benzofuran-7-il)-1-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butilamina; 1-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1trifluorometil-butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butilamina; 7-[3-amino-3-(1H
35 benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetil-butil]-2,3-dihidrobenzo-furan-5-carbonitrilo; 1-(6-fluoro-1Hbenzoimidazol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 2-[3-amino-3-(1H-benzoimidazol2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetil-butil]4-fluoro-fenol; 1-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3trifluorometil-butilamina; 1-(1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-1-trifluorometil-butilamina; 1-(1H-benzoimidazol-2ilmetil)-3-metil-3-piridin-4-il-1-trifluorometil-butilamina; 3-metil-1-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-piridin-3-il-1trifluorometil-butilamina; 1-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-1-trifluorometil-butilamina; 3-(2,3dihidrobenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; [3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-metil-amina; etil-[3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1trifluorometilbutil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-propilamina; [3(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-isobutilamina; butil-[3-(5-fluoro-2-metoxi
45 fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1trifluorometil-butil]-dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]acetamida; N-[3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-formamida; N-[3-(5-fluoro-2metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-metanosulfonamida; 1-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3-(5fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)-1-trifluorometil-butilamina; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4-metil-1Hindolo-6-carbonitrilo; N-[3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-1-trifluorometil-butil]-hidroxilamina; y 2(3-amino-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil)-4-fluoro-fenol.
En otra realización más, dicho al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en la que A, B, D, E, R1, R2, R6 y R7 tienen los
55 significados que se han descrito anteriormente, y R3 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo C1-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo C1-C8, aril-haloalquilo C1-C8, heterociclil-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, carbociclo-alquenilo C2-C8, aril-alquenilo C2-C8, heterociclilalquenilo C2-C8, o heteroaril-alquenilo C2-C8, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos de sustituyentes, en el que cada grupo de sustituyentes de R3 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o disustituido
65 independientemente con alquilo C1-C5, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 en el que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado para dar un sulfóxido o una sulfona, en el que R3 no puede ser trifluorometilo.
Los ejemplos de estos compuestos incluyen 1-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1,3-dimetilbutilamina; 1-etil-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclohexil-metil-3-(5-fluoro-2
5 metoxi-fenil)-1-(1H-indol-2-ilmetil)-3-metilbutilamina; 1-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-1-ciclopentil-3-(5-fluoro-2metoxifenil)-3-metil-butilamina; 1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-1-ciclopentilmetil-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1,3-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclopropil-3-(5-fluoro-2metoxifenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)-butilamina; 1-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-butilamina; 2-[3amino-1,1,3-trimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-butil]-4-fluoro-fenol; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2,4dimetil-pentil]-4-metil-1H-indolo-6-carbonitrilo.
Se describen otros compuestos que pueden funcionar como DIGRA y métodos para su fabricación, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992,
15 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561, 2006/0116396, 2006/0189646 y 2006/0189647.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oftálmica para tratar, controlar, reducir, mejorar o aliviar secuelas inflamatorias de una infección oftálmica. En una realización, tal secuela inflamatoria comprende inflamación aguda. En otra realización, tal secuela inflamatoria comprende inflamación crónica. La composición farmacéutica oftálmica comprende: (a) al menos un DIGRA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente antiinfeccioso como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25 La concentración de un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en tal composición oftálmica puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1000 mg/ml (o, como alternativa, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml).
En una realización, una composición de la presente invención está en una forma de una suspensión o dispersión. En
35 otra realización, la suspensión o dispersión está basada en una solución acuosa. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender solución salina estéril. En otra realización adicional, las partículas de tamaño micrométrico o nanométrico de un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente antiinfeccioso pueden recubrirse con un tensioactivo fisiológicamente activo (a continuación se describen ejemplos), después las partículas revestidas se dispersan en un medio líquido. El revestimiento puede conservar las partículas en una suspensión. Dicho medio líquido puede seleccionarse para producir una suspensión de liberación sostenida. Por ejemplo, el medio líquido puede ser uno que sea bastante soluble en el medio ocular en el cual se administra la suspensión.
Un agente antiinfeccioso adecuado para una composición de la presente invención se selecciona del grupo que 45 consiste en un agente antibacteriano, antiviral, antifúngico, antiprotozoario y combinaciones de los mismos.
Ejemplos de agentes antibacterianos derivados biológicamente incluyen aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, dihidrostreptomicina, fortimicina(o fortimicinas), gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), amfenicoles (por ejemplo, azidamfenicol, cloramfenicol, florfenicol, tiamfenicol), ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), β-Iactamas (por ejemplo, carbacefems (por ejemplo, loracarbef), carbapenems (por ejemplo, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolin, pivoxil cefcapeno, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepime, 55 cefetamet, cefixime, cefinanoxime, cefodizime, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpirome, proxetil cefpodoxime, cefprozil, cefroxadina, cefsulodin, ceftazidime, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxime, ceftriaxona, cefuroxime, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexin, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirin sódica, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefinetazol, cefininox, cefotetan, cefoxitin), monobactamos (por ejemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefems, flomoxef, moxalactam), penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, pivoxil amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, hidroyoduro de penetamato, benetamina penicilina G, 65 benzatina penicilina G, bencihidrilamina penicilina G, penicilina G cálcica, hidrabamina penicilina G, penicilina G potásica, procaína penicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina V, benzatina penicilina V, hidrabamina penicilina
V, penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), ritipenem, lincosamidas (por ejemplo, clindamicina, lincomicina), macrólidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de
5 eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina, primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina), polipéptidos (por ejemplo, amfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina (o gramicidinas), mikamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptón, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de cinc), tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, dexiciclina, guameciclina, Iimaciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), cicloserina, mupirocina y tuberina.
Ejemplos de agentes antibacterianos sintéticos incluyen 2,4-diaminopirimidas (por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por ejemplo , furaltadon, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, 15 nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofuirantoina), quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina, o una fluoroquinolona que posee el nombre químico de monoclorhidrato del ácido 7-[(3R)-3-aminohexahidro-1 H-azepín-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílico), sulfonamidas (por ejemplo , acetil sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloraminas B, cloraminas T, dicloramina T, n2-formilsulfisomidina, n4-β-D-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4’(metilsulfamoíl)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, 25 sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por ejemplo acedapsona, acediasulfona, acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona), clofoctol, hexedina, metenamina, anhidrometilencitrato de metenamina, hippurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, y xibomol. En una realización, una composición de la presente invención comprende un agente antiinfeccioso seleccionado del grupo que consiste en cinoxacina, ciprofloxacina,
35 clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidixíco, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina, y una fluoroquinolona que posee el nombre químico de ácido monoclorhidrato del ácido 7-[(3R)-3-aminohexahidro-1H-azepín-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílico.
Ejemplos de agentes antivirales incluyen Rifampina, Ribavirina, Pleconaril, Cidofovir, Aciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Vidarabina, Amantadina, Zanamivir, Oseltamivir, Resquimod, antiproteasas, interferón PEGilado (Pegasys™), proteasas anti VIH (por ejemplo, lopinivir, saquinivir, amprenavir,
45 inhibidores de fusión al VIH, inhibidores nucleótidos de la RT del VIH (por ejemplo, AZT, Lamivudina, Abacavir), inhibidores no nucleótidos de la RT del VIH, Doconosol, interferones, hidroxitolueno butilado (BHT) e Hipericina.
Ejemplos de agentes antifúngicos biológicamente derivados incluyen polienos (por ejemplo, amfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, siccanina, tubercidina y viridina.
Ejemplos de agentes antifúngicos sintéticos incluyen alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina), imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol,
55 enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, quetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por ejemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato cálcico, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diclorhidrato de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro potásico, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotión, ácido undecilénico y propionato de cinc.
Ejemplos de agentes antiprotozoarios incluyen sulfato de polimicina B, bacitracina de cinc, sulfato de neomicina (por ejemplo, Neosporina), imidazoles (por ejemplo, clotrimazol, miconazol, quetoconazol), diamidinas aromáticas (por
65 ejemplo, isetionato de propamidina, Broleno), polihexametilen biguanida (“PHMB”), clorhexidina, pirimetamina (Daraprim®), sulfadiazina, ácido folínico (leucovorina), clindamicina y trimetoprim-sulfametoxazol.
En un aspecto, el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en bacitracina de cinc, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, gatifloxacina, sulfato de gentamicina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, sulfacetamida sódica, polimixina B, sulfato de tobramicina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, valaciclovir,
5 famciclovir, foscarnet, ganciclovir, formivirsen, cidofovir, anfotericina B, natamicina, fluconazol, itraconazol, quetoconazol, miconazol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, clotrimazol, isetionato de propamidina, polihexametilen biguanida, clorhexidina, pirimetamina, sulfadiazina, ácido folínico (Ieucovorin), clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol y combinaciones de los mismos.
La concentración de un agente antiinfeccioso en tal composición oftálmica puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1000 mg/ml (o, como alternativa, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/ml,
15 o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml).
En otro aspecto, una composición de la presente invención puede comprender adicionalmente un tensioactivo no iónico, tal como polisorbatos (tal como polisorbato 80 (monooleato de poliextileno de sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno de sorbitán), polisorbato 20 (monolaurato de poliextileno de sorbitán), normalmente conocidos por su nombres comerciales Tween® 80, Tween® 60, Tween®20), poloxámeros (polímeros de bloque sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como los normalmente conocidos por sus marcas registradas Pluronic®; por ejemplo, Pluronic® F127 o Pluronic® F108)), o poloxaminas (polímeros de bloque 25 sintéticos de óxido de etileno y óxido de propileno unidos a etilen diamina, tal como los comúnmente conocidos por sus nombres comerciales Tetronic®M; por ejemplo, Tetronic® 1508 o Tetronic® 908, etc., otros tensioactivos no iónicos tales como BBrij®, Myrj® y alcoholes grasos de cadena larga (es decir, alcohol oleílico, alcohol estearílico, alcohol miristílico, alcohol docosohexanoílico, etc.) con cadenas de carbono que poseen aproximadamente 12 o más átomos de carbono (por ejemplo, tal como de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono). Tales compuestos se definen en Martindale, 34ª ed., págs. 1411-1416 (Martindale, “The Complete Drug Reference”,
S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, Londres, 2005) y en Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª Ed., pág. 291 y el contenido del capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, Nueva York, 2006). La concentración de un tensioactivo no iónico, cuando está presente, en una composición de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 por ciento en peso (o, como
35 alternativa, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 por ciento en peso).
Adicionalmente, una composición de la presente invención puede incluir aditivos, tales como tampones, diluyentes, vehículos, adyuvantes u otros excipientes. Para una aplicación ocular puede usarse cualquier tampón adecuado farmacológicamente aceptable. En la composición pueden emplearse otros agentes para una diversidad de propósitos. Por ejemplo, pueden emplearse agentes tamponantes, conservantes, co-disolventes, aceites, humectantes, emolientes, estabilizantes o antioxidantes. Los conservantes hidrosolubles que pueden emplearse incluyen bisulfito sódico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, cloruro de benzoalconio, clorobutanol, timerosal, alcohol
45 etílico, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico y alcohol feniletílico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de desde aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 5% en peso (preferentemente, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 2% en peso). Agentes tamponantes hidrosolubles adecuados que pueden emplearse para la vía de administración deseada son carbonato sódico, borato sódico, fosfato sódico, acetato sódico, bicarbonato sódico, etc., aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (“US FDA”). Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 11. Como tal, el agente tamponante puede ser tanto como de aproximadamente el 5% en peso con respecto al peso base de la composición total. En la formulación también pueden incluirse electrolitos tales como, pero sin limitación, cloruro cálcico y cloruro potásico.
55 En un aspecto, el pH de la composición se encuentra en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 11. Como alternativa, el pH de la composición se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, o de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8. En otro aspecto, la composición comprende un tampón que posee un pH en uno de dichos intervalos de pH.
En otro aspecto, la composición posee un pH de aproximadamente 7. Como alternativa, la composición posee un pH en un intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 7.5.
En otro aspecto adicional, la composición posee un pH de aproximadamente 7.4. 65
En otro aspecto aún, una composición también puede comprender un compuesto modificador de la viscosidad diseñado para facilitar la administración de la composición en el sujeto o para propiciar la biodisponibilidad en el sujeto. En un aspecto más, el compuesto modificador de la viscosidad puede seleccionarse de manera que la composición no se disperse rápidamente después de administrarse en el vítreo. Tales compuestos pueden potenciar
5 la viscosidad de la composición e incluyen: polioles monoméricos, tales como, glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol; diversos polímeros de la familia de la celulosa, tales como hidroxipropilmetil celulosa (“HPMC”), carboximetil celulosa (“CMC”) sódica, hidroxipropil celulosa (“HPC”); polisacáridos tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, tal como dextrano 70; proteínas hidrosolubles, tal como gelatina, polímeros vinílicos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona; carbómeros, tales como carbomer 934P, carbomer 941, carbomer 940 o carbomer 974P; y polímeros del ácido acrílico. En general, una viscosidad deseada puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 centipoises (“cps”).
En otro aspecto adicional, al presente invención proporciona una composición para tratar, controlar, reducir, mejorar
15 o aliviar secuelas inflamatorias de una infección oftálmica. En una realización, la composición comprende: (a) al menos un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en las reivindicaciones; (b) un agente antiinfeccioso; y (c) un agente antiinflamatorio distinto de dicho DIGRA y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El DIGRA, el agente antiinfeccioso y el agente antiinflamatorio, distinto de dicho DIGRA y sal del mismo farmacéuticamente aceptable, están presentes en cantidades eficaces para tratar, controlar, reducir, mejorar o aliviar las afecciones. En una realización, tal agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos (“NSAID”), ligandos de receptores activados por proliferadores de peroxisomass (“PPAR”), tales como ligandos de PPARα, PPARδ o PPARγ; combinaciones de los mismos; y mezclas de los mismos.
25 Son ejemplos de NSAID: derivados del ácido aminoarilcarboxílico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumícico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico), derivados del ácido arilacético (por ejemplo, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amfenaco, amtolmetina guacilo, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenaco sódico, etodolac, felbinac, ácido fenclócico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiacínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados del ácido arilbutírico (por ejemplo, bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucin), ácidos arilcarboxílicos (por ejemplo, clidanac, ketorolac, tinoridina), derivados del ácido arilpropionico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido
35 proticínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazoles (por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados del ácido salicílico (por ejemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato cálcilo, diflunisal, etersalto, fendosal, ácido gentísico, glicol salicilato, imidazol salicilato, acetilsalicilato de Iisina, mesalamina, salicilato de morfolina, 1-naftil salicilato, olsalazina, parsalmida, fenil acetilsalicilato, fenil salicilato, salacetamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina), tiazinocarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido ε-acetamidocaproico, S-(5’-adenosil)-Lmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, α-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina,
45 perisoxal, proquazona, superóxido dismutasa, tenidap, zileuton, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.
En otro aspecto de la presente invención, un agente antiinflamatorio es una molécula de unión a PPAR. En una realización, tal molécula de unión a PPAR es una molécula de unión a PPARα, PPARδ o PPARγ. En otra realización, tal molécula de unión a PPAR es un agonista de PPARα, PPARδ o PPARγ. Tal ligando de PPAR se une a y activa PPAR para modular la expresión de genes que contienen el elemento de respuesta apropiado a los proliferadores de peroxisomas en su región promotora.
Los agonistas de PPARγ pueden inhibir la producción del TNF-α y de otras citocinas inflamatorias mediante
55 macrófagos humanos (C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) y linfocitos T (A.E. Giorgini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)). Más recientemente, se ha demostrado que el agonista natural de PPARγ 15desoxi-Δ-12,14-prostaglandina J2 (o “15-desoxi-Δ-12,14-PG J2”), inhibe la neovascularización y la angiogénesis (X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274: 9116-9121 (1999)) en córnea de rata. Spiegelman et al., describen, en la Patente de Estados Unidos 6.242.196, métodos para inhibir la proliferación de células híperproliferativas sensibles a PPARγ usando agonistas de PPARγ. Spiegelman et al. describen numerosos agonistas de PPARγ sintéticos así como métodos para diagnosticar células híperproliferativas sensibles a PPARγ. Los PPAR se expresan diferencialmente en células normales frente a enfermas. PPARγ se expresa en grados diferentes en los diversos tejidos oculares, tales como algunas capas de la retina y córnea, coriocapilares, tracto uveal, epidermis conjuntival y músculos intraoculares (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 6.316.465).
65 En un aspecto, un agonista de PPARγ usado en una composición de la presente invención es una tiazolidinodiona, un derivado o un análogo de la misma. Los ejemplos de agonistas de PPARγ basados en tiazolidinodiona incluyen, pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona y derivados químicos de los mismos. Otros agonistas de PPARγ incluyen Clofibrato (etil 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionato), ácido clofíbrico, ácido (2-(4
5 clorofenoxi)-2-metilpropanoico, GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-{2-(metil-2-piridinilamino)etil}-L-tirosina), GW 7647 ácido (2-{{4-{2-{{(ciclohexilamino)carbonil}(4-ciclohexilbutil)amino}etil}fenil}tio}-2-metilpropanoico) y WI 14643 ácido ({{4-cloro-6-((2,3-dimetilfenil)amino}-2-pirimidinil}tio}acético). GW 1929, GW 7647 y WI 14643 se encuentran disponibles en el mercado, por ejemplo, de Koma Biotechnology, Inc. (Seúl, Korea). En una realización, el agonista de PPARγ es 15-desoxi-Δ-12, 14-PG J2.
10 Ejemplos de agonistas de PPAR-α incluyen los fibratos, tales como fenofibrato y gemfibrozil. Un ejemplo no limitante de agonista de PPAR-δ es GW501515 (disponible de Axxora LLC, San Diego, California o EMD Biosciences, Inc. San Diego, California).
15 En otro aspecto más, un método para preparar una composición de la presente invención comprende combinar: (i) al menos un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en las reivindicaciones; y (ii) un agente antiinfeccioso; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, tal vehículo puede ser una solución salina estéril o un tampón fisiológicamente aceptable. En otra realización, tal vehículo comprende un medio hidrófobo, tal como un aceite farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, tal vehículo comprende
20 una emulsión de un material hidrófobo y agua.
Los tampones fisiológicamente aceptables incluyen, pero sin limitación, un tampón fosfato o un tampón Tris-HCl (que comprende tris(hidroximetil)aminometano y HCl). Por ejemplo, un tampón Tris-HCl que posee un pH de 7,4 comprende 3 g/l de tris(hidroximetil)aminometano y 0,76 g/l de HCl. En un aspecto adicional, el tampón es 10X
25 solución salina tamponada con fosfato (“PBS”) o 5X solución PBS.
En algunas circunstancias otros tampones también pueden ser adecuados o deseables, tales como tampones basados en HEPES ácido (N-{2-hidroxietil}piperazin-N’-{2-etanosulfónico}) que posee un valor de pKa de 7,5 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 6,8-8,2; BES ácido (N,N-bis{2-hidroxietil}2-aminoetanosulfónico) que 30 posee un valor de pKa de 7,1 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 6,4-7,8; MOPS ácido (3-{Nmorfolino}propanosulfónico) que posee un valor de pKa de 7,2 a 25 ºC; y un pH en el intervalo de aproximadamente 6,5-7,9; TES ácido (N-tris{hidroximetil}-metil-2-aminoetanosulfónico) que posee un valor de pKa de 7,4 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 6,8-8,2; MOBS ácido (4-{N-morfolino}butanosulfónico) que posee un valor de pKa de 7,6 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 6,9-8,3; DIPSO (3-(N,N-bis{2-hidroxietil}amino)-235 hidroxipropano)) que posee un valor de pKa de 7,52 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 7-8,2; TAPSO ácido (2-hidroxi-3{tris(hidroximetil)metilamino}-1-propanosulfónico) que posee un valor de pKa de 7,61 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 7-8,2; TAPS ácido ({(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino}-1propanosulfónico) que posee un valor de pKa de 8,4 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 7,7-9,1; TABS ácido (N-tris(hidroximetil)metil-4-aminobutanosulfónico) que posee un valor de PKa de 8,9 a 25 ºC y un pH en 40 el intervalo de aproximadamente 8,2-9,6; AMPSO ácido (N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2hidroxipropanosulfónico) que posee un valor de pKa de 9,0 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 8,39,7; CHES ácido (2-ciclohexilamino)etanosulfónico) que posee un valor de pKa de 9,5 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 8,6-10,0; CAPSO ácido (3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico) que posee un valor de pKa de 9,6 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 8,9-10,3; o CAPS ácido (3-(ciclohexilamino)-1
45 propanosulfónico) que posee un valor de pKa de 10,4 a 25 ºC y un pH en el intervalo de aproximadamente 9,7-11,1.
En algunas realizaciones, una composición de la presente invención se formula en un tampón que posee un pH ácido, tal como de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,8, o como alternativa, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,8. En dichas realizaciones, la capacidad del tampón de la composición permite de manera
50 deseable que la composición llegue a tener rápidamente un pH fisiológico después de administrarse al paciente.
Debe entenderse que, en los siguientes ejemplos, las proporciones de los diversos componentes o mezclas pueden ajustarse a las circunstancias apropiadas.
55 Ejemplo 1
Dos mezclas I y II se preparan por separado mezclando los ingredientes de la Tabla 1. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla I
Ingrediente
Cantidad
Mezcla I
ciprofloxacina HCl
0,2 g
Carbopol 934P NF
0,25 g
Agua purificada
99,55 g
Mezcla II
Propilenglicol
5 g
EDTA
0,1 mg
Compuesto de Fórmula IV
50 g
Ejemplo 2:
Dos mezclas I y II se preparan por separado mezclando los ingredientes de la Tabla 2. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 2
Ingrediente
Cantidad
Mezcla I
moxifloxacina
0,2 g
diclofenaco
0,3 g
Carbopol 934P NF
0,25 g
Agua purificada
99,25 g
Mezcla II
Propilenglicol
5 g
EDTA
0,1 mg
Compuesto de Fórmula IV
50 g
Ejemplo 3:
Dos mezclas I y II se preparan por separado mezclando los ingredientes de la Tabla 3. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla 15 combinada se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 3
Ingrediente
Cantidad
Mezcla I
gatifloxacina
0,2 g
ciglitazona
0,2 g
Carbopol 934P NF
0,25 g
Agua purificada
99,35 g
Mezcla II
Propilenglicol
3 g
Triacetina
7 g
Compuesto de Fórmula II
50 g
EDTA
0,1 mg
Ejemplo 4:
20 Dos mezclas I y II se preparan por separado mezclando los ingredientes de la Tabla 4. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
25 Tabla 4
Ingrediente
Cantidad
Mezcla I
sulfato de tobramicina
0,3 g
gemfibrozil
0,3 g
Carbopol 934P NF
0,25 g
Aceite de oliva
99,15 g
Mezcla II
Propilenglicol
7 g
Glicerina
3 g
Ingrediente
Cantidad
Compuesto de Fórmula III
50 g
Ciclosporina A
5 g
HAP (30%)
0,5 mg
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Nota: "HAP" representa fosfonatos de hidroxialquilo, tales como los conocidos con el nombre comercial Dequest®.
Ejemplo 5:
Los ingredientes enumerados en la Tabla 5 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 5
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
Povidona
1
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,5
trifluridina
0,1
Tiloxapol
0,25
BAK
10-100 ppm
Agua purificada
cs para 100
Nota: "BAK" representa cloruro de benzalconio.
10 Ejemplo 6: Los ingredientes enumerados en la Tabla 6 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. 15 Tabla 6
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
Povidona
1,5
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,75
Foscavir
0,1
Tiloxapol
0,25
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Agua purificada
cs para 100
Ejemplo 7:
Los ingredientes enumerados en la Tabla 7 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 20 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 7
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
CMC (MV)
0,5
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,75
anfotericina B
0,1
ketorolac
0,3
Tiloxapol (un tensioactivo)
0,25
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Agua purificada
cs para 100
Ejemplo 8:
Los ingredientes enumerados en la Tabla 8 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 8
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
CMC (MV)
0,5
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,75
miconazol
0,2
15-desoxi-A-12,14-prostaglandina J2
0,3
Tiloxapol (un tensioactivo)
0,25
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Agua purificada
cs para 100
Ejemplo 9:
10 Los ingredientes enumerados en la Tabla 9 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 9
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
CMC (MV)
0,5
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,75
bacitracina cinc
0,2
flurbiprofeno
0,2
levofloxacina
0,3
Tiloxapol (un tensioactivo)
0,25
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Agua purificada
cs para 100
15 Ejemplo 10: Los ingredientes enumerados en la Tabla 10 se mezclan durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. 20 Tabla 10
Ingrediente
Cantidad (% en peso)
CMC (MV)
0,5
HAP (30%)
0,05
Glicerina
3
Propilenglicol
3
Compuesto de Fórmula IV
0,75
moxifloxacina
0,2
15-desoxi-A-12,14-prostaglandina J2
0,3
clotrimazol
0,2
Tiloxapol (un tensioactivo)
0,25
Alexidina 2HCl
1-2 ppm
Agua purificada
cs para 100
En otro aspecto, un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente antiinfeccioso se incorporan en una formulación para administración tópica, administración sistémica, inyección periocular o inyección intravítrea. Deseablemente, una formulación intravítrea inyectable puede comprender un vehículo que proporcione 25 una liberación prolongada de los ingredientes activos, tal como durante un periodo mayor de aproximadamente 1 semana (o mayor de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses). En determinadas realizaciones, la formulación de liberación prolongada comprende deseablemente un vehículo que es insoluble o solo moderadamente soluble en el vítreo. Tal vehículo puede ser un líquido, emulsión, gel o semisólido basado en aceite. Como ejemplos de líquidos basados en aceite se incluyen aceite de ricino, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de
sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, aceite de maní y parafina líquida.
En otra realización, un compuesto o composición de la presente invención puede administrase por inyección
5 intravítrea, por ejemplo a través da la pars plana del cuerpo ciliar, para tratar o prevenir glaucoma o su progresión usando una aguja de calibre fino, tal como un calibre de 25-30. Típicamente, a un paciente se le administra una cantidad de aproximadamente 25 μl a aproximadamente 100 μl de una composición que comprende un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un concentración de tal DIGRA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable se selecciona de los intervalos descritos anteriormente.
En otro aspecto adicional, un DIGRA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se incorpora en un dispositivo oftálmico que comprende un material biodegradable y el dispositivo se implanta en un sujeto para proporcionar un tratamiento de larga duración (por ejemplo, más largo de aproximadamente 1 semana o más largo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses) de las secuelas inflamatorias de la infección. Un médico tratante puede
15 implantar tal dispositivo en el tejido ocular o periocular del sujeto.
En otra realización, tal inflamación es una inflamación crónica.
En otra realización más, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en blefaritis, conjuntivitis, queratitis, tracoma, y combinaciones de los mismos. En una realización, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en blefaritis anterior, blefaritis posterior, queratitis por herpes simple, queratitis por herpes zoster, queratitis bacteriana, queratitis fúngica (tal como queratitis por fusarium), queratitis por acanthamoeba, retinitis por citomegalovirus, retinitis por toxoplasma, conjuntivitis por herpes zoster, conjuntivitis bacteriana, infección bacteriana del humor acuoso y vítreo, endoftalmitis, panoftalmitis, tracoma y combinaciones de los mismos.
25 En otra realización, la composición comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio distinto de un DIGRA y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Tal agente antiinflamatorio se selecciona de los descritos anteriormente. Las concentraciones del DIGRA, de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, del agente antiinflamatorio y del agente antiinfeccioso se seleccionan para que estén en los intervalos descritos anteriormente.
En otro aspecto, una composición de la presente invención se administra por vía intravítrea o periocular. En otro aspecto más, una composición de la presente invención se incorpora en un sistema o dispositivo de implante oftálmico y el sistema o dispositivo de implante se implantan quirúrgicamente en la parte posterior del ojo del paciente para la liberación prolongada del ingrediente (o ingredientes) activo. Un sistema o dispositivo de implante
35 típico, adecuado para su uso en un método de la presente invención, comprende una matriz biodegradable con el ingrediente (o ingredientes) activo impregnado o disperso en su interior. En las Patentes de Estados Unidos 5.378.475; 5.773.019; 5.902.598; 6.001.386; 6.051.576; y 6.726.918 se describen ejemplos de sistemas o dispositivos de implante oftálmico para la liberación prolongada del ingrediente activo.
En un aspecto adicional, una composición de la presente invención se administra una vez a la semana, una vez al mes, una vez al año, dos veces al año, cuatro veces al año, o a una frecuencia adecuada que se determina que es apropiada para el tratamiento, control, reducción, mejora o alivio de la secuela inflamatoria de la infección oftálmica.
Comparación de glucocorticoides y DIGRAS
45 Una de las acciones más frecuentes no deseables de terapia con glucocorticoides es la diabetes esteroidea. La razón de esta afección no deseable es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por la inducción de la transcripción de enzimas hepáticas implicadas en la gluconeogénesis y metabolismo de aminoácidos libres que se producen de la degradación de proteínas (acción catabólica de glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosina aminotransferasa (“TAT”). La actividad de esta enzima puede determinarse fotométricamente a partir de cultivos de células de hepatoma de ratas tratadas. Por tanto, la gluconeogénesis por un glucocorticoide puede compararse con la de un DIGRA midiendo la actividad de esta enzima. Por ejemplo, en un procedimiento, las células se tratan durante 24 horas con la sustancia de ensayo (un DIGRA o glucocorticoide) y después se mide la actividad TAT. Después, se comparan las actividades TAT para el DIGRA y glucocorticoide
55 seleccionados. En lugar de TAT, pueden usarse otras enzimas hepáticas, tales como, fosfoenolpiruvato carboquinasa, glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-2,6-bifosfatasa. Como alternativa, en un modelo animal los niveles de glucosa en sangre pueden medirse directamente y compararse los de los sujetos individuales, tratados con un glucocorticoide para una afección seleccionada, con los de los tratados con un DIGRA para la misma afección.
Otro resultado no deseable de terapia con glucocorticoides es la catarata inducida por GC. El potencial cataratogénico de un compuesto o composición puede determinarse cuantificando el efecto del compuesto o composición sobre el flujo de iones potasio a través de la membrana de células lenticulares (tal como células epiteliales lenticulares de mamíferos) in vitro. Tal flujo iónico puede determinarse, por ejemplo, mediante técnicas electrofisiológicas o técnicas de formación de imágenes de flujo iónico (tales como con el uso de colorantes
65 fluorescentes). Un método ejemplar in vitro para determinar el potencial cataratogénico de un compuesto o composición se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2004/0219512.
Otro resultado adicional no deseable de terapia con glucocorticoides es la hipertensión. La presión arterial de sujetos similarmente afines tratados con glucocorticoides y DIGRA para una afección antiinflamatoria puede medirse directamente y compararse.
5 Otro resultado más no deseable de terapia con glucocorticoides es la PIO aumentada en el sujeto. La PIO de sujetos similarmente afines tratados con glucocorticoides y DIGRA para una afección puede medirse directamente y compararse.
ENSAYO: Comparación del DIGRA que posee la Fórmula IV con dos corticosteroides y un NSAID en el tratamiento de inflamación.
1. INTRODUCCIÓN
15 Los procesos inflamatorios son de origen multidimensional y se caracterizan por episodios celulares y moleculares complejos que implican numerosos componentes que no se han identificado. Las prostaglandinas se encuentran entre estos mediadores y desempeñan una función importante en determinadas formas de inflamación ocular. La paracentesis de la cámara anterior en el ojo de conejo induce reacción inflamatoria debido a la alteración de la barrera hematoacuosa (“BHA”), que está mediada, al menos en parte, por prostaglandina E2 [Referencias 1 – 3 más adelante]. La administración intraocular o tópica de PGE2 altera la BHA. [Referencia 4, más adelante]. El programa de tratamiento adoptado en este estudio fue similar al programa de tratamiento de los NSAID clínicos (Ocufen) usado por cirujanos para pacientes antes de someterse a cirugía catarática. Los autores de la presente invención realizaron investigaciones con un agonista de receptores de glucocorticoides disociado (“BOL-303242-X”, un compuesto que posee la Fórmula IV anterior) a dosis diferentes en un modelo de paracentesis de conejo evaluando
25 niveles de biomarcadores acuosos y la actividad de la MPO del cuerpo ciliar-iris en comparación con vehículo, dexametasona, loteprednol y flurbiprofeno.
2. MÉTODOS
2.1. Fármacos y Materiales 2.1.1. Artículos de ensayo
BOL-303242-X (formulaciones tópicas al 0,1 %, 0,5% y 1%), lote 2676-MLC-1 07, Bauch & Lomb Incorporated 35 (“B&L”) Rochester, Estados Unidos.
Vehículo (PEG 3350 al 10%; Tween 80 al 1%; tampón fosfato pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, Estados Unidos.
Visumetazone® (formulación tópica Dexametasona al 0,1%), lote T253, Visufarma, Roma, Italia.
Lotemax® (formulación tópica Loteprednol al 0,5%), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Italia.
Ocufen® (formulación tópica Flurbiprofeno al 0,03%), lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda. 45
2.2. Animales
Especie: Conejo
Raza: Nueva Zelanda
Procedencia: Morini (Reggio Emila, Italia)
Sexo: Macho 55 Edad al Inicio del Experimento: 10 semanas.
Intervalo de Peso al Inicio del Experimento: 2,0-2,4 kg.
Número Total de Animales: 28
Identificación: Marca en la oreja con un código alfanumérico (es decir, A1 significa artículo de ensayo A y animal 1).
Justificación: El conejo es una especie no roedora convencional usada en estudios farmacodinámicos. El
65 número de animales usado en este estudio es, a criterio los investigadores participantes en el experimento, el número mínimo necesario para realizar correctamente este tipo de estudio y es coherente con la normativa
reguladora mundial.
Aclimatación/Cuarentena: Después de la recepción, un miembro del personal veterinario evaluó la salud general de los animales. Se dejaron transcurrir siete días entre la recepción de los animales y el inicio del 5 experimento para aclimatar a los animales al entorno del laboratorio y para observar el desarrollo de su enfermedad infecciosa.
Conservación de los Animales: Todos los animales se alojaron en un habitáculo limpio y descontaminado, con una temperatura constante (22 ± 1 ºC), humedad (relativa, 30%) y ciclo de luz/oscuridad constante (con luz
10 entre 8,00 y 20,00). Los animales disponían de alimento comercial y agua corriente a discreción. Sus pesos corporales se midieron justo antes de realizar el experimento (Tabla T-1). Todos los animales tenían un peso corporal incluido en la parte central de la curva de distribución de peso corporal (10%). Cuatro conejos se sustituyeron por animales de edad similar y peso procedentes del mismo proveedor porque tres de ellos mostraron síntomas de inflamación ocular y uno murió después de llegar.
15 Disposiciones de Bienestar de los Animales: Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la normativa ARVO (Asociación para la Investigación de la Visión y Oftalmología) sobre el uso de animales para la investigación. En este estudio no existen sistemas de ensayo alternativos que se hayan validado adecuadamente para permitir la sustitución del uso de animales vivos. Se realizaron muchos esfuerzos para
20 obtener la cantidad de información máxima reduciendo al mismo tiempo al mínimo la cantidad de animales necesarios para su estudio. Según el mejor entendimiento de los autores de la presente invención, este estudio es necesario o no duplicativo. El Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la Universidad de Catania revisó y aprobó el protocolo del estudio y cumplía con la normativa aceptable del cuidado para el bienestar de los animales.
2.3. Preparaciones experimentales 2.3.1 Diseño del estudio y aleatorización
30 Veintiocho conejos se distribuyeron aleatoriamente en 7 grupos (4 animales/ grupo) como se muestra en la siguiente tabla.
Tabla 8
Grupo
Nº de conejos Tratamiento Observaciones y mediciones Terminación y ensayos
I
4 CTR Gotas, 50 μl, 180, 120, 90 y 30 min antes de la primera paracentesis y 15, 30, 90 min después de la primera paracentesis Observaciones clínicas y diámetro pupilar 180 y 5 min antes de la primera paracentesis y 5 min antes de la segunda paracentesis. Paracentesis a las 0 y 2 horas. Terminación inmediatamente después de la segunda paracentesis. Recogida de humor acuoso para realizar mediciones de PGE2, proteína, leucocitos y LTB4 Recogida cuerpo ciliariris para realizar la medición de la actividad de MPO.
II
4 BOL al 1%
III
4 BOL al 0,5%
IV
4 BOL al 0,1%
V
4 LE 0,5%
VI
4 Dex 0,1%
VII
4 F al 0,03%
CTR=vehículo; BOL=BOL-303242-X; LE=loteprednol etabonato; Dex=dexametasona; F=flurbiprofeno
35 A cada artículo de ensayo se le asignó de manera aleatoria una letra de la A a la G.
A = Vehículo (PEG3350 al 10%/Tween 80 al 1 %/PB pH 7,00) B = Ocufen (Fluorbiprofeno al 0,03%) C = Visumetazone (Dexmetasona al 0,1 %)
40 D = Lotemax (Loteprednol etabonato al 0,5%) E = BOL-303242-X al 0,1% (1 mg/g) F = BOL-303242-X al 0,5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X al 1% (10 mg/g)
45 2.3.2 Preparación de reactivos para ensayo MPO
2.3.2.1 Tampón fosfato (50 mH; pH = 6)
5 Se disolvieron 3,9 g de NaH2PO4 2H2O en un matraz volumétrico a 500 ml con agua. El pH se ajustó a un pH = 6 con NaOH 3N.
2.3.2.2 Bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio (0,5%)
Se disolvieron 0,5 g de bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio en 100 ml de tampón fosfato.
2.3.2.3 Solución de o-dianisidina 2HCl (0,0167%) / H2O2 (0,0005%)
La solución se preparó reciente. Se diluyeron diez microlitros de H2O2 (30% en peso) a 1 ml con agua (solución A). 15 Se disolvieron 7,5 mg de o-dianisidina 2HCl en 45 ml de tampón fosfato y se añadieron 75 μl de la solución A.
2.4 Protocolos experimentales 2.4.1 Tratamiento de los animales y recogida de muestras.
Cada conejo se colocó en un dispositivo de sujeción y se etiquetó con un código alfanumérico. Las formulaciones se instilaron (50 μl) en el saco conjuntival de ambos ojos 180, 120, 90 y 30 min antes de la primera paracentesis; después a los 15, 30, 90 min tras la primera paracentesis. Para realizar la primera paracentesis los animales se anestesiaron por inyección intravenosa de 5 mg/kg de Zoletil® (Virbac; tiletamina HCl 2,5 mg/kg y zolazepam HCl 2,5
25 mg/kg) y en cada ojo se administró una gota de anestésico local (Novesina®, Novartis). La parecentesis de la cámara anterior se realizó con una aguja de calibre 26 acoplada a una jeringa con tuberculina; la aguja se introdujo en la cámara anterior a través de la córnea teniendo cuidado de no dañar los tejidos. Dos horas después de la primera paracentesis, se sacrificó a los animales con 0,4 ml de Tanax® (Intervet International B.V.) y se realizó la segunda paracentesis. Se extrajeron aproximadamente 100 μl de humor acuoso en la segunda paracentesis. El humor acuoso se fraccionó inmediatamente en cuatro alícuotas y se conservó a -80 ºC hasta análisis. Después ambos ojos se enuclearon y el cuerpo ciliar-iris se extirparon con cuidado, se colocaron en tubos de polipropileno y se conservaron a -80 ºC hasta análisis.
2.4.2. Medición del diámetro pupilar
35 El diámetro pupilar de los dos ojos se midió con un calibrador de Castroviejo, 180 min y 5 min antes de la primera paracentesis y 5 min antes de la segunda paracentesis.
2.4.3 Evaluación clínica
La evaluación clínica de los ojos se realizó con una lámpara de hendidura (4179-T; Sbisà, Italia) 180 min y 5 min antes de la primera paracentesis y 5 min antes de la segunda paracentesis. La puntuación clínica se asignó de acuerdo con el siguiente esquema:
45 0 = normal 1 = dilatación diferenciada de los vasos del iris y conjuntivales 2 = dilatación moderada de los vasos del iris y conjuntivales 3 = hiperemia iridal intensa con destello en la cámara anterior 4 = hiperemia iridal intensa con destello en la cámara anterior y presencia de exudados fibrinosos.
2.4.4 Medición de prostaglandina E2 (PGE2)
Para la determinación cuantitativa de PGE2 en el humor acuoso se usó el kit de Inmunoensayo para PGE2 (R&D Systems; Cat. No. KGE004; Lot. No. 240010). Once microlitros o 16 μl de humor acuoso se diluyeron a 110 μl o 160
55 μl con la solución diluyente calibradora proporcionada en el kit. Se cargaron cien microlitros de muestras y de patrones en una placa de 96 pocillos y se registraron en un trazado de placa. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Se usó un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (corrección de longitud de onda a 540 nm) para realizar el calibrado y el análisis de las muestras.
2.4.5. Medición de proteína
Para determinar la concentración de proteína en el humor acuoso se usó el Kit de Cuantificación de Proteína (Fluka; Cat. No. 77371; Lot. No. 1303129). Cinco microlitros de humor acuoso se diluyeron a 100 μl con agua. Veinte microlitros de muestras y de patrones se cargaron en una placa de 96 pocillos y se registraron en un trazado de
65 placa. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Se usó un lector de
microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 670 nm se usó para realizar el calibrado y el análisis de las muestras.
2.4.6 Medición de leucocitos (PMN)
Para determinar el número de leucocitos se usó un hematocímetro (Cámara de Neubauer Mejorada; línea Bright, Hausser Scientific) y un microscopio Polyvar 2 (Reichert-Jung).
2.4.7 Medición de Leucotrieno B4 (LTB4)
Para la determinación cuantitativa de la concentración de LTB4 en el humor acuoso se usó el kit de Inmunoensayo para LTB4 (R&D Systems; Cat. No. KGE006; Lot. No. 243623). Se diluyeron 11 μl de humor acuoso a 110 μl con la solución diluyente calibradora proporcionada en el kit. Se cargaron 100 μl de muestras y patrones en una placa de 96 pocillos y se registraron en un trazado de placa. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Se usó un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (corrección de longitud de onda a 540 nm) para realizar el calibrado y el análisis de las muestras.
2.4.8 Medición de mieloperoxidasa (MPO)
La actividad MPO se midió como describieron previamente Williams et al. [5]. Los cuerpos ciliares-iris se secaron cuidadosamente, se pesaron y se sumergieron en 1 ml de solución de bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio. Después, con un homogeneizador ultrasónico (HD 2070, Bandelin Electronic) las muestras se sometieron a ultrasonido durante 10 s en hielo, se congelaron-descongelaron tres veces, se sometieron a ultrasonido durante 10 s y se centrifugaron a 14.000 g durante 10 min para retirar los residuos celulares. Una alícuota del sobrenadante (40200 μl) se diluyó a 3 ml con la solución o-dianisidina 2HCl H2O2. El cambio de absorbancia a 460 nm se controló continuamente durante 5 min usando un espectrofotométro (Espectrómetro UV/Vis Lambda EZ 201; Perkin Elmer). Para cada muestra se determinó la pendiente de la línea (Δ/min) y se usó para calcular el número de unidades de MPO en el tejido de la siguiente manera:
(Δ /min)⋅106
MPOunidades /g =
ε ⋅ μ ⋅ mg en la que ε = 11,3 mM-1 Los valores se expresaron como unidades de MPO/g de tejido.
2.5.
Análisis de los datos
El diámetro pupilar, PGE2, proteína, PMN y MPO se expresaron como media ± ETM (Error Típico de la Media). El análisis estadístico se realizó usando ANOVA de una vía seguido de un ensayo post hoc de Newman-Keuls. La puntuación clínica se expresó como % de ojos y el análisis estadístico se realizó usando Kruskal-Wallis seguido de un ensayo post hoc de Dunn. El valor P<0,05 se consideró estadísticamente significativo en ambos casos. Para los análisis y los gráficos se usó el programa informático Prism 4 (Programa Informático GraphPad, Inc.).
3.
RESULTADOS
3.1 Medición del diámetro pupilar
Los datos originales se presentan en las Tablas T-2 y T-3. Entre los tratamientos con CRT y el resto, no se encontraron diferencias estadísticas significativas.
3.2. Evaluación clínica
Los datos originales se presentan en las Tablas T-4 y T-5. Solamente el grupo tratado con LE al 0,5% mostró una diferencia significativa frente al CTR (p<0,05).
3.3 Medición de prostaglandina E2 (PGE2)
Los datos originales se presentan en las Tablas T-6 y T-7. Los tratamientos con F al 0,03%, LE al 0,5%, BOL al 0,1% y BOL al 0,5% fueron estadísticamente significativos frente al CTR (p<0,05).
3.4 Medición de proteína
Los datos originales se presentan en las Tablas T-8 y T-9. Se observó un significado estadístico para los tratamientos con F al 0,03% y BOL al 1% frente al CTR con un valor p<0,001 y BOL al 0,5% frente al CTR con un valor p<0,05.
3.5 Medición de leucocitos (PMN)
Los datos originales se presentan en las Tablas T-10 y T-11. Todos los tratamientos fueron estadísticamente significativos frente al CTR (p<0,001). 5
3.6 Medición de leucotrieno B4 (LTB4)
Todas las muestras estaban por debajo del límite de cuantificación (aproximadamente 0,2 ng/ml) del ensayo.
10 3.7 Medición de mieloperoxidasa (MPO)
Los datos originales se presentan en las Tablas T-12 y T-13. Se observó una diferencia estadísticamente significativa para todos los tratamientos frente al CTR con un valor p<0,01 para F al 0,03% y un valor p<0,001 para Dex al 0,1%, LE al 0,5%, BOL al 0,1%, BOL al 0,5% y BOL al 1%.
4. AN�?LISIS
Las conclusiones preliminares de los datos generados son las siguientes:
20 • En este modelo BOL-303242-X es activo.
• No hubo una gran diferencia entre estas concentraciones de BOL-303242-X y NSAID y controles positivos esteroides.
25 No hubo una fuerte respuesta a la dosis para BOL-303242-X, tal vez porque a estas dosis se está a una eficacia máxima o exposición máxima del fármaco. Sin embargo, los resultados muestran que BOL-303242-X es un fármaco antiinflamatorio eficaz al igual que algunos de los esteroides o NSAID de la técnica anterior normalmente aceptados. Algunos otros datos muy preliminares (no mostrados) sugieren que BOL-303242-X no posee algunos de los efectos secundarios de los corticosteroides.
5. REFERENCIAS
1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier.
Exp Eye Res, 25, 483-498. 35
2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448.
3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in 40 the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270.
4. Stjemschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. SpringerVerlag, Nueva York, págs. 311-365.
45 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2: 465-469.
Tabla T-1: Peso corporal de los conejos medido antes del experimento 50
ID Conejo
Sexo Peso corporal (g)
A1
M 2090
A2
M 2140
A3
M 2100
A4
M 2320
B1
M 2270
B2
M 2190
B3
M 2340
B4
M 2300
C1
M 2160
C2
M 2160
C3
M 2280
C4
M 2400
D1
M 2220
D2
M 2200
D3
M 2180
ID Conejo
Sexo Peso corporal (g)
D4
M 2260
E1
M 2170
E2
M 2330
E3
M 2350
E4
M 2300
F1
M 2190
F2
M 2240
F3
M 2120
F4
M 2200
G1
M 2410
G2
M 2270
G3
M 2310
G4
M 2130
Media ± D.T.
2236,8 ± 89,2

Tabla T-2: Datos originales del diámetro pupilar a -180 min (inicial), -5 min (5 min antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis) y diferencia calculada entre el valor a + 155 min y el valor a 180 min.
Tratamiento
ID conejo Ojo Diámetro (mm)
T1: -180 min
T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 – T1)
CTR
A1 DX 6,0 5,5 4,0 -2,0
SX
5,5 5,5 4,0 -1,5
A2
DX 6,0 6,5 4,5 -1,5
SX
6,0 6,5 5,0 -1,0
A3
DX 6,5 6,5 5,0 -1,5
SX
6,6 6,5 5,0 -1,5
A4
DX 6,0 6,5 5,0 -1,0
SX
6,0 6,5 5,0 -1,0
F al 0,03%
B1 DX 5,0 6,0 4,0 -1,0
SX
5,0 6,0 3,5 -1,5
B2
DX 7,0 6,5 5,5 -1,5
SX
6,0 7,0 5,0 -1,0
B3
DX 6,0 6,5 4,5 -1,5
SX
6,0 6,5 6,0 0,0
B4
DX 5,5 6,0 5,5 0,0
SX
6,0 5,5 5,0 -1,0
Dex al 0,1%
C1 DX 6,0 5,5 5,5 -0,5
SX
7,0 6,5 5,5 -1,5
C2
DX 5,5 6,5 6,0 0,5
SX
5,5 6,0 6,0 0,5
C3
DX 6,5 6,0 4,5 0,0
SX
6,5 6,5 5,0 -1,5
C4
DX 6,5 7,0 6,0 -0,5
SX
7,0 7,5 6,5 -0,5
LE al 0,5%
D1 DX 6,0 6,0 4,5 -1,5
SX
6,0 6,0 5,0 -1,0
D2
DX 6,5 6,5 5,5 -1,0
SX
6,5 6,5 5,5 -1,0
D3
DX 6,0 6,0 6,0 0,0
SX
6,5 6,5 6,0 -0,5
D4
DX 6,5 6,5 6,0 -0,5
SX
6,5 6,5 5,0 -1,5
BOL al 0,1%
E1 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5
SX
6,5 6,5 6,0 -0,5
E2
DX 6,5 7,0 5,0 -1,5
SX
6,5 7,0 6,0 -0,5
E3
DX 7,0 7,0 6,5 -1,0
Tratamiento
ID conejo Ojo Diámetro (mm)
T1: -180 min
T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 – T1)
SX
7,5 7,5 6,5 -1,0
E4
DX 7,0 6,5 5,5 -1,5
SX
7,0 7,0 5,5 -1,5
BOL al 0,5%
F1 DX 8,0 8,0 6,5 -1,5
SX
8,0 8,0 6,5 -1,5
F2
DX 7,0 7,0 6,5 -0,5
SX
7,0 7,0 6,0 -1,0
F3
DX 7,5 7,5 7,0 -0,5
SX
8,0 8,0 7,0 -1,0
F4
DX 7,0 7,0 60 -1,0
SX
7,5 7,0 6,5 -1,0
BOL al 1%
G1 DX 6,0 6,0 5,5 -0,5
SX
6,5 6,5 5,0 -1,5
G2
DX 6,0 6,5 5,0 -1,0
SX
6,0 6,5 5,0 -1,0
G3
DX 6,5 7,0 5,5 -1,0
SX
6,5 7,0 5,0 -1,5
G4
DX 6,5 6,5 6,0 -0,5
SX
6,5 6,0 6,0 -0,5

Tabla T-3: Diferencia entre el valor del diámetro pupilar a T3= +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis) y el valor a T1= -180 min (inicial) (Media ± ETM)
Tratamiento
ID Grupo conejo Media (mm) Δ(T3-T1) ETM n
CTR
A -1,4 0,12 8
F al 0,03%
B -0,9 0,22 8
Dex al 0,1%
C -0,8 0,30 8
LE al 0,5%
D -0,9 0,18 8
BOL al 0,1%
E -1,1 0,16 8
BOL al 0,5%
F -1,0 0,13 8
BOL al 1%
G -0,9 0,15 8

Tabla T-4 Datos originales de la puntuación clínica a -180 min (inicial), -5 min (5 min antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis
Tratamiento
ID Conejo Ojo Puntación Clínica
-180 min
-5 min +115 min
CTR
A1 DX 0 1 3
SX
0 1 3
A2
DX 0 0 2
SX
0 0 2
A3
DX 0 0 3
SX
0 0 3
A4
DX 0 0 3
SX
0 0 3
F al 0,03%
B1 DX 0 0 2
SX
0 0 2
B2
DX 0 0 2
SX
0 0 2
B3
DX 0 0 2
SX
0 0 2
B4
DX 0 0 2
SX
0 0 2
Tratamiento
ID Conejo Ojo Puntación Clínica
-180 min
-5 min +115 min
Dex al 0,1%
C1 DX 0 0 1
SX
0 0 1
C2
DX 0 0 1
SX
0 0 1
C3
DX 0 1 3
SX
0 1 3
C4
DX 0 0 1
SX
0 0 1
LE al 0,5%
D1 DX 0 0 2
SX
0 0 2
D2
DX 0 0 1
SX
0 0 1
D3
DX 0 0 1
SX
0 0 1
D4
DX 0 0 1
SX
0 0 1
BOL al 0,1%
E1 DX 0 0 2
SX
0 0 2
E2
DX 0 0 2
SX
0 0 2
E3
DX 0 0 2
SX
0 0 2
E4
DX 0 0 3
SX
0 0 3
BOL al 0,5%
F1 DX 0 0 2
SX
0 0 2
F2
DX 0 0 1
SX
0 0 2
F3
DX 0 0 1
SX
0 0 1
F4
DX 0 0 2
SX
0 0 2
BOL al 1%
G1 DX 0 0 2
SX
0 0 2
G2
DX 0 0 2
SX
0 0 2
G3
DX 0 0 2
SX
0 0 2
G4
DX 0 0 2
SX
0 0 2

Tabla T-5: Puntuación clínica expresada como porcentaje de ojos a -180 min (inicial), -5 min (5 min antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 min antes de la segunda paracentesis)
Tratamiento
ID Grupo Conejo N (ojos) Puntuación (%)
0
1 2 3 4
-180 min
CTR
A 8 100 - - - --
F al 0,03%
B 8 100 - - - --
Dex al 0,1%
C 8 100 - - - --
LE al 0,5%
D 8 100 - - - --
BOL al 0,1%
E 8 100 - - - --
BOL al 0,5%
F 8 100 - - - --
BOL al 1%
G 8 100 - - - -
-5 min
Tratamiento
ID Grupo Conejo N (ojos) Puntuación (%)
0
1 2 3 4
CTR
A 8 75 25 - - --
F al 0,03%
B 8 100 - - - --
Dex al 0,1%
C 8 75 25 - - --
LE al 0,5%
D 8 100 - - - --
BOL al 0,1%
E 8 100 - - - --
BOL al 0,5%
F 8 100 - - - --
BOL al 1%
G 8 100 - - - -
+115 min
CTR
A 8 - - 25 75 --
F al 0,03%
B 8 - - 100 - --
Dex al 0,1%
C 8 - 75 - 25 --
LE al 0,5%
D 8 - 75 25 - --
BOL al 0,1%
E 8 - - 75 25 --
BOL al 0,5%
F 8 - 37,5 62,5 - --
BOL al 1%
G 8 - - 100 - --

Tabla T-6: Datos originales de niveles PGE2 en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis
Tratamiento
Muestra PGE2 (ng/ml)
CTR
2-A1-DX 3,81
2-A1-SX
2,91
2-A2-DX
4,77
2-A2-SX
1N/Dis
2-A3-DX
1,46
2-A3-SX
3,00
2-A4-DX
1,87
2-A4-SX
1,88
F al 0,03%
2-B1-DX 1,04
2-B1-SX
0,75
2-B2-DX
0,85
2-B2-SX
1,11
2-B3-DX
2,11
2-B3-SX
0,93
2-B4-DX
0,61
2-B4-SX
2,11
Dex al 0,1%
2-C1-DX 2,51
2-C1-SX
N/Dis
2-C2-DX
2,32
2-C2-SX
N/Dis
2-C3-DX
2,10
2-C3-SX
3,03
2-C4-DX
2,32
2-C4-SX
1,30
LE al 0,5%
2-D1-DX 2N/D
2-D1-SX
N/D
2-D2-DX
N/D
2-D2-SX
0,23
2-D3-DX
N/D
2-D3-SX
0,68
2-D4-DX
N/D
2-D4-SX
1,10
Tratamiento
Muestra PGE2 (ng/ml)
BOL al 0,1%
2-E1-DX 1,62
2-E1-SX
1,88
2-E2-DX
2,15
2-E2-SX
0,70
2-E3-DX
1,34
2-E3-SX
1,03
2-E4-DX
N/D
2-E4-SX
N/D
BOL al 0,5%
2-F1-DX 2,31
2-F1-SX
2,59
2-F2-DX
N/D
2-F2-SX
0,53
2-F3-DX
0,75
2-F3-SX
0,80
2-F4-DX
1,62
2-F4-SX
1,09
BOL al 0,1%
2-G1-DX 0,50
2-G1-SX
1,87
2-G2-DX
1,71
2-G2-SX
4,04
2-G3-DX
1,11
2-G3-SX
3,78
2-G4-DX
N/D
2-G4-SX
N/D
1N/Dis = no disponible2N/D = no detectable, por debajo del límite de cuantificación
TABLA T-7: Niveles de PGE2 en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis (Media ± ETM)
Tratamiento
Grupo de muestra Media (ng/ml) ETM n
CTR
A 2,815 0,449 7
F al 0,03%
B 1,189 0,209 8
Dex al 0,1%
C 2,263 0,232 6
LE al 0,5%
D 0,672 0,250 3
BOL al 0,1%
E 1,452 0,221 6
BOL al 0,5%
F 1,384 0,306 7
BOL al 1%
G 2,168 0,586 6

Tabla T-8: Datos originales de niveles de proteína en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis
Tratamiento
Muestra Proteína (mg/ml)
CTR
2-A1-DX 50,24
2-A1-SX
53,51
2-A2-DX
28,73
2-A2-SX
1N/Dis
2-A3-DX
40,09
2-A3-SX
30,84
2-A4-DX
41,79
2-A4-SX
30,35
F al 0,03%
2-B1-DX 20,78
2-B1-SX
28,80
2-B2-DX
N/Dis
2-B2-SX
23,41
2-B3-DX
20,21
2-B3-SX
17,53
2-B4-DX
15,12
Tratamiento
Muestra Proteína (mg/ml)
2-B4-SX
20,52
Dex al 0,1%
2-C1-DX 31,31
2-C1-SX
N/Dis
2-C2-DX
31,81
2-C2-SX
N/Dis
2-C3-DX
35,95
2-C3-SX
37,15
2-C4-DX
32,12
2-C4-SX
32,40
LE al 0,5%
2-D1-DX 36,41
2-D1-SX
39,10
2-D2-DX
34,69
2-D2-SX
26,10
2-D3-DX
26,30
2-D3-SX
28,16
2-D4-DX
40,90
2-D4-SX
39,85
BOL al 0,1%
2-E1-DX 34,87
2-E1-SX
34,41
2-E2-DX
31,14
2-E2-SX
22,82
2-E3-DX
29,46
2-E3-SX
31,69
2-E4-DX
35,70
2-E4-SX
49,25
BOL al 0,5%
2-F1-DX 33,98
2-F1-SX
33,65
2-F2-DX
19,99
2-F2-SX
27,11
2-F3-DX
19,72
2-F3-SX
36,35
2-F4-DX
27,21
2-F4-SX
32,24
BOL al 1%
2-G1-DX 20,99
2-G1-SX
21,48
2-G2-DX
15,11
2-G2-SX
20,28
2-G3-DX
20,94
2-G3-SX
21,89
2-G4-DX
20,03
2-G4-SX
30,76
1N/Dis = no disponible

Tabla T-9: Niveles de proteína en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis (Medio ± ETM)
Tratamiento
Grupo de muestra Media (mg/ml) ETM n
CTR
A 39,364 3,754 7
F al 0,03%
B 20,910 1,648 7
Dex al 0,1%
C 33,457 1,001 6
LE al 0,5%
D 33,905 2,190 8
BOL al 0,1%
E 33,667 2,655 8
BOL al 0,5%
F 28,844 2,249 8
BOL al 1%
G 21,435 1,529 8

Tabla T-10: Datos originales de cantidad de PMN en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis
Tratamiento
Muestra PMN (cantidad/μl)
CTR
2-A1-DX 90
2-A1-SX
80
2-A2-DX
70
2-A2-SX
1N/Dis
2-A3-DX
70
2-A3-SX
80
2-A4-DX
50
2-A4-SX
40
F al 0,03%
2-B1-DX 50
2-B1-SX
40
2-B2-DX
N/Dis
2-B2-SX
20
2-B3-DX
10
2-B3-SX
40
2-B4-DX
30
2-B4-SX
20
Dex al 0,1%
2-C1-DX 20
2-C1-SX
N/Dis
2-C2-DX
20
2-C2-SX
N/Dis
2-C3-DX
50
2-C3-SX
40
2-C4-DX
20
2-C4-SX
30
LE al 0,5%
2-D1-DX N/Dis
2-D1-SX
N/Dis
2-D2-DX
40
2-D2-SX
20
2-D3-DX
20
2-D3-SX
30
2-D4-DX
40
2-D4-SX
20
BOL al 0,1%
2-E1-DX N/Dis
2-E1-SX
20
2-E2-DX
40
2-E2-SX
50
2-E3-DX
20
2-E3-SX
20
2-E4-DX
20
2-E4-SX
N/Dis
BOL al 0,5%
2-F1-DX 40
2-F1-SX
20
2-F2-DX
20
2-F2-SX
10
2-F3-DX
10
2-F3-SX
10
2-F4-DX
20
2-F4-SX
40
Tratamiento
Muestra PMN (cantidad/μl)
BOL al 1%
2-G1-DX 30
2-G1-SX
20
2-G2-DX
30
2-G2-SX
40
2-G3-DX
20
2-G3-SX
30
2-G4-DX
40
2-G4-SX
20
1N/Dis = no disponible

Tabla T-11: Cantidad de PMN en muestras de humor acuoso recogidas en la segunda paracentesis (Medio ± ETM)
Tratamiento
Grupo de muestra Media (cantidad/μl) ETM n
CTR
A 68,571 6,701 7
F al 0,03%
B 30,000 5,345 7
Dex al 0,1%
C 0,000 5,164 6
LE al 0,5%
D 28,333 4,014 6
BOL al 0,1%
E 28,333 5,426 6
BOL al 0,5%
F 21,250 4,407 8
BOL al 1%
G 28,750 2,950 8

Tabla T-12: Datos originales de la actividad de MPO en muestras del cuerpo ciliar-iris recogidas después de la segunda paracentesis
Tratamiento
Muestra Peso corporal del cuerpo ciliar-iris (mg) 1Volumen (μl) 2Δ/min MPO Unidad/g
CTR
A1-DX 41,7 40 0,021 1,11
A1-SX
42,3 40 0,024 1,26
A2-DX
46,6 40 0,039 1,85
A2-SX
40,5 40 0,037 2,02
A3-DX
48,9 40 0,075 3,39
A3-SX
51,1 40 0,049 2,12
A4-DX
36,6 40 0,013 0,79
A4-SX
38,8 40 0,019 1,08
F al 0,03%
B1-DX 39,5 100 0,049 1,10
B1-SX
42,7 100 0,082 1,70
B2-DX
34,1 100 0,013 0,34
B2-SX
36,6 100 0,031 0,75
B3-DX
45,6 100 0,038 0,74
B3-SX
38,0 100 0,027 0,63
B4-DX
40,1 100 0,033 0,73
B4-SX
42,6 100 0,061 1,27
Dex al 0,1%
C1-DX 36,4 100 0,029 0,71
C1-SX
45,8 100 0,031 0,60
C2-DX
42,9 100 0,064 1,32
C2-SX
42,7 100 0,023 0,48
C3-DX
43,0 100 0,019 0,39
C3-SX
46,8 100 0,024 0,45
C4-DX
42,3 100 0,023 0,48
C4-SX
36,1 100 0,021 0,51
LE al 0,5%
D1-DX 38,9 200 0,026 0,30
D1-SX
44,7 200 0,053 0,51
D2-DX
35,9 200 0,067 0,81
D2-SX
40,7 200 0,055 0,60
D3-DX
46,3 200 0,076 0,73
D3-SX
41,9 200 0,096 1,01
D4-DX
46,7 3N/Dis N/Dis N/Dis
D4-SX
32,9 N/Dis N/Dis N/Dis
Tratamiento
Muestra Peso corporal del cuerpo ciliar-iris (mg) 1Volumen (μl) 2Δ/min MPO Unidad/g
BOL al 0,1%
E1-DX 43,6 100 0,051 1,04
E1-SX
37,2 100 0,042 1,00
E2-DX
32,6 100 0,042 1,14
E2-SX
37,4 100 0,045 1,06
E3-DX
36,2 100 0,050 1,22
E3-SX
45,1 100 0,031 0,61
E4-DX
30,4 100 0,036 1,05
E4-SX
42,3 100 0,031 0,65
BOL al 0,5%
F1-DX 45,8 100 0,044 0,85
F1-SX
38,2 100 0,040 0,93
F2-DX
34,9 100 0,031 0,79
F2-SX
42,0 100 0,049 1,03
F3-DX
39,1 100 0,033 0,75
F3-SX
40,6 100 0,034 0,74
F4-DX
36,2 100 0,022 0,54
F4-SX
39,5 100 0,026 0,58
BOL al 1%
G1-DX 32,4 100 0,024 0,66
G1-SX
43,1 100 0,033 0,68
G2-DX
30,6 100 0,017 0,49
G2-SX
39,9 100 0,018 0,40
G3-DX
41,3 100 0,016 0,34
G3-SX
44,9 100 0,052 1,02
G4-DX
36,6 100 0,013 0,31
G4-SX
36,9 100 0,018 0,43
1Volumen = alícuota (μl) del sobrenadante diluida a 3 ml para el análisis. 2Δ/min = media de la pendiente de la línea registrada cada 15 s durante 5 min 3N/Dis = no disponible

Tabla T-13: Actividad de MPO en muestras de cuerpo ciliar-iris recogidas después de la segunda paracentesis (Media ± ETM)
Tratamiento
Grupo de muestra Media MPO Unidad/g ETM n
CTR
A 1,703 0,297 8
F al 0,03%
B 0,906 0,151 8
Dex al 0,1%
C 0,618 0,106 8
LE al 0,5%
D 0,661 0,102 6
BOL al 0,1%
E 0,971 0,079 8
BOL al 0,5%
F 0,775 0,058 8
BOL al 1%
G 0,542 0,083 8

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende: (a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado (“DIGRA”), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente antiinfeccioso; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir o mejorar o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica; en la que el DIGRA tiene la Fórmua I o II:
    en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano,
    10 hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo C1-C10 no sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, que adicionalmente
    15 comprende un agente antiinflamatorio seleccionado entre el grupo que consiste en los NSAID, ligandos de PPAR, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.
  3. 3. La composición de la reivindicación 2, para su uso como se indica en la reivindicación 2, en la que dicho agente
    antiinflamatorio adicional comprende un ligando de PPAR. 20
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, en la que el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiprotozoarios y combinaciones de los mismos.
    25 5. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, en la que el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en bacitracina de zinc, cloramfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, gatifloxacina, sulfato de gentamicina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, sulfacetamida sódica, polimixina B, sulfato de tobramicina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, formivirsen, cidofovir, amfotericina B, natamicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
    30 miconazol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, clotrimazol, isetionato de propamidina, polihexametilen biguanida, clorhexidina, pirimetamina, sulfadiazina, ácido folínico (Ieucovorina), clindamicina, trimetoprimsulfametoxazol y combinaciones de los mismos.
ES07813634T 2006-08-07 2007-08-01 Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos Active ES2381045T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83611006P 2006-08-07 2006-08-07
US836110P 2006-08-07
PCT/US2007/074936 WO2008021728A2 (en) 2006-08-07 2007-08-01 Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated' glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2381045T3 true ES2381045T3 (es) 2012-05-22

Family

ID=38823623

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11169315T Active ES2403512T3 (es) 2006-08-07 2007-08-01 Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas
ES07813634T Active ES2381045T3 (es) 2006-08-07 2007-08-01 Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11169315T Active ES2403512T3 (es) 2006-08-07 2007-08-01 Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20080033008A1 (es)
EP (2) EP2049112B1 (es)
JP (1) JP2010500363A (es)
KR (1) KR20090040369A (es)
CN (1) CN101522196A (es)
AT (1) ATE549022T1 (es)
AU (1) AU2007284175A1 (es)
BR (1) BRPI0714815A2 (es)
CA (1) CA2660151C (es)
CY (1) CY1113007T1 (es)
DK (1) DK2049112T3 (es)
ES (2) ES2403512T3 (es)
MX (1) MX2009001334A (es)
PL (1) PL2049112T3 (es)
PT (1) PT2049112E (es)
SG (1) SG174031A1 (es)
SI (1) SI2049112T1 (es)
TW (1) TWI343918B (es)
WO (1) WO2008021728A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
BRPI0912985A2 (pt) * 2008-05-19 2015-10-13 Alcon Res Ltd composições farmacêuticas com polímero de carboxivinila e polímero de povidona
WO2010006306A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating blepharitis
WO2010085572A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with azithromycin
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
GR1008168B (el) * 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
CN111686239B (zh) * 2019-03-11 2021-12-24 中国科学院微生物研究所 抗真菌化合物的应用
CN115516773A (zh) * 2020-05-08 2022-12-23 瑞典爱立信有限公司 多功能aas接收机
CN115516778B (zh) 2020-05-11 2025-07-04 瑞典爱立信有限公司 高效prach调度
WO2026019875A1 (en) * 2024-07-17 2026-01-22 Jnd Therapeutics, Inc. Methods and formulations for treatment of liver cancer using trifluridine

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
ES2079320B1 (es) * 1994-05-17 1996-10-16 Cusi Lab Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones.
US5773019A (en) * 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6242196B1 (en) 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
WO2000000194A1 (en) 1998-06-27 2000-01-06 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
US6716830B2 (en) * 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
AR031135A1 (es) * 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
EP1418903A2 (en) * 2001-04-23 2004-05-19 The Board of Regents of the University of Texas System Prostanoids augment ocular drug penetration
US7216711B2 (en) * 2002-01-08 2007-05-15 Halliburton Eenrgy Services, Inc. Methods of coating resin and blending resin-coated proppant
WO2003059899A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PL373043A1 (en) 2002-03-26 2005-08-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2518940T3 (es) * 2002-07-08 2014-11-06 Pfizer Products Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoides
AU2003297471A1 (en) 2003-01-03 2004-08-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004097410A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Screening methods for cataractogenic risk
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7605264B2 (en) * 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1730145A1 (en) * 2004-03-22 2006-12-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Alpha-trifluoromethyl alcohols or amines as glucocorticoid mimetics
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7417056B2 (en) * 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7635711B2 (en) 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BRPI0714155A2 (pt) * 2006-07-07 2012-12-25 Bausch & Lomb composiÇço, e, uso de um agonista do receptor de glucocorticàide dissociado (digra), uma prà-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
PT2049112E (pt) 2012-06-05
WO2008021728A3 (en) 2008-10-09
ATE549022T1 (de) 2012-03-15
WO2008021728A2 (en) 2008-02-21
ES2403512T3 (es) 2013-05-20
CY1113007T1 (el) 2016-04-13
SI2049112T1 (sl) 2012-05-31
AU2007284175A1 (en) 2008-02-21
PL2049112T3 (pl) 2012-07-31
SG174031A1 (en) 2011-09-29
EP2364707A2 (en) 2011-09-14
HK1131046A1 (en) 2010-01-15
CN101522196A (zh) 2009-09-02
EP2049112B1 (en) 2012-03-14
EP2364707B1 (en) 2013-04-03
BRPI0714815A2 (pt) 2013-05-21
EP2049112A2 (en) 2009-04-22
CA2660151C (en) 2012-04-17
US20080033008A1 (en) 2008-02-07
JP2010500363A (ja) 2010-01-07
EP2364707A3 (en) 2011-12-28
TW200815410A (en) 2008-04-01
KR20090040369A (ko) 2009-04-23
CA2660151A1 (en) 2008-02-21
DK2049112T3 (da) 2012-04-23
MX2009001334A (es) 2009-02-13
TWI343918B (en) 2011-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2403512T3 (es) Composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, o mejorar infecciones y sus secuelas
US20110281882A1 (en) Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, or Ameliorating Inflammatory Pain
EP2061444B1 (en) Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20120316199A1 (en) Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
EP2190431B1 (en) Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist for treating or controlling anterior-segment inflammation
ES2425178T3 (es) Composiciones y métodos para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión
US20120065228A1 (en) Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating ocular inflammatory with lower risk of increased intraocular pressure
HK1141249B (en) Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist for treating or controlling anterior-segment inflammation
HK1131046B (en) Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents