ES2384687T3

ES2384687T3 - Combinaciones para composiciones orales, su preparación y su utilización

Info

Publication number: ES2384687T3
Application number: ES07766319T
Authority: ES
Inventors: Ian Ripley; H Thomas
Original assignee: Oraldent Ltd; Ricerfarma Srl
Current assignee: Oraldent Ltd; Ricerfarma Srl
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2027-07-20
Also published as: CN101495089A; ATE548020T1; CA2658710C; US9987214B2; CN101495090B; US20160361346A1; US9532939B2; JP5883428B2; GB2440440A; CN101495090A; JP2009544603A; JP5452221B2; JP5508005B2; CN101495089B; US20100068157A1; GB0714228D0; CA2658468C; WO2008009958A1; CA2658468A1; ATE551988T1

Abstract

Composicion que presenta un pH en el intervalo de 3 a 8, 5 y que comprende: (a) en el intervalo de 0, 1% a < 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende 0, 45 a 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de los bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;(b) hialuronato de sodio; y(c) agua en la que el hialuronato de sodio presenta un peso molecular promedio de entre 800.000 y 4.000.000.

Description

Combinaciones para composiciones orales, su preparacion y su utilizacion. La presente invencion se refiere a composiciones que contienen flavonoides y que comprenden una sal sodica de acido hialuronico de peso molecular elevado para su utilizacion en la preparacion de composiciones tales como cremas, geles, pastas de dientes, enjuagues dentales o lavados bucales. Particularmente, se refiere a composiciones, preferentemente orales, que comprenden una solucion madre antibacteriana de bioflavonoides combinada con una sal sodica de acido hialuronico de peso molecular elevado, a su preparacion y a su utilizacion. Son conocidas algunas composiciones que comprenden flavonoides con actividad antimicrobiana, particularmente antibacteriana y especialmente antivirica. Sin embargo, el termino "flavonoide" comprende una gran variedad de compuestos diferentes que se pueden obtener por extraccion de diversas fuentes naturales. En funcion de la fuente y de la naturaleza o el metodo de extraccion, la composicion quimica de la mezcla de flavonoides resultante puede variar mucho. La actividad biologica de los flavonoides individuales puede variar mucho (o pueden estar inactivos) en terminos de toxicidad y de eficacia contra microbios tales como virus y bacterias. Por lo tanto, la actividad biologica de dichos flavonoides una vez combinados tambien puede variar. Se ha puesto de manifiesto que la actividad biologica de determinadas combinaciones de flavonoides se puede aumentar, facilitar o incrementar de forma sinergica mediante la adicion de otros agentes a la composicion de flavonoides. Por consiguiente, se ha ded icado mucho esfuerzo a encontrar una combinacion adecuada de flavonoides, con o sin la adicion de otro agente o agentes, que tenga la eficacia deseada contra determinados microbios pero cuya utilizacion no presente efectos toxicos o desventajosos de otro tipo. Un ejemplo de una combinacion de este tipo consiste en una combinacion de extractos de naranja, conocidos como bioflavonoides, y acidos frutales naturales, tal como la vitamina C, que se utiliza en la industria avicola para eliminar los microbios relacionados con los alimentos, tales como E. coli y Salmonella. Sin embargo, hasta la presente invencion no se ha propuesto la utilizacion de una combinacion de bioflavonoide derivado de la naranja y acido frutal en formulaciones destinadas a la higiene personal, por ejemplo de uso oral. Particularmente, las combinaciones conocidas son demasiado acidas para su uso oral. Ademas, aunque se ha propuesto la utilizacion de flavonoides en composiciones como pastas de dientes y lavado bucal, no se han especificado sus componentes flavonoides y/o se han limitado a determinados flavonoides. Por ejemplo, la memoria de patente n° WO 02/47615 da a conocer una composicion oral que comprende un vehiculo organolepticamente adecuado y un terpenoide y/o un flavonoide dispersados en dicho vehiculo; el documento DE-19949575 da a conocer una combinacion de fluoruros y flavonoides para el tratamiento de trastornos dentales y la prevencion de la caries; el documento WO 06/09210 da a conocer composiciones orales que contienen un flavonoide de anillo B libre, un flavano y un agente potenciador de la biodisponibilidad; el documento US 2.888.381 da a conocer composiciones que comprenden soluciones de compuestos bioflavonoides citricos; el documento US 2002/155163 da a conocer combinaciones de vitaminas y minerales integradas que comprenden, entre muchos otros ingredientes, un complejo de bioflavonoide citrico y un complejo de hesperidina para su utilizacion en el tratamiento complementario de las personas con asma; el documento WO 03/97078 da a conocer composiciones nutriceuticas que comprenden alcaloides citricos; el documento WO 03/39452 da a conocer suplementos nutricionales para la prevencion, reduccion y tratamiento de las lesiones por radiacion. Las composiciones pueden incluir ademas ingredientes opcionales, tales como flavonoides; el documento JP62051613 se refiere a una composicion dentifrica que contiene entre el 0,001 y el 0,1% en peso de compuesto o compuestos flavonoides seleccionados entre flavonoles, crisina, hesperetina y hesperidina. Ninguna de las formulaciones segun la tecnica anterior se refiere a u na combinacion de una composicion de bioflavonoides (que a su vez comprende una combinacion determinada de componentes flavonoides solubles en agua) y uno o mas acidos frutales solubles en agua en una cantidad y una forma adecuadas para la administracion oral como solucion y que presenta actividad antibacteriana. El acido hialuronico es el acido mucopolisacarido no sulfurado de la materia fundamental del tejido conjuntivo mas importante desde el punto de vista estrictamente bioquimico y desde el punto de vista fisiologico. En el ser humano, el acido hialuronico esta presente no solo en el tejido conjuntivo, sino tambien en los liquidos biologicos importantes, tales como el humor vitreo, el humor acuoso, etc., y en el cordon umbilical. Tiene una toxicidad practicamente nula y no se conocen contraindicaciones especificas para su uso en humanos. Como otros componentes de sustancias naturales, el acido hialuronico se puede obtener por extraccion a partir de las correspondientes sustancias naturales, por ejemplo crestas de pollo, o por biotecnologia. El acido hialuronico presenta una amplia variedad de pesos moleculares, que pueden estar comprendidos entre 30.000 y mas de 15.000.000, en funcion del tipo de procedimiento utilizado. Dicho acido se ha venido utilizando durante un tiempo en forma de sal sodica tanto en procesos terapeuticos para el ser humano como en tratamientos cosmeticos. En este contexto, la aplicacion exogena de acido hialuronico tiene un efecto beneficioso porque favorece la organizacion conjuntiva y, ademas, actua contra el proceso inflamatorio inducido por los germenes productores de la

hialuronidasa; facilita la descomposicion de los componentes inflamatorios, reduce la permeabilidad capilar anormal, acelera los procesos de reparacion de tejidos y ejerce una accion antiedematogena mediante la union metabolica de agua libre a sus estructuras moleculares. Las indicaciones terapeuticas del acido hialuronico son numerosas, e incluyen dermatopatias por abrasion o excoriacion, ulceras derivadas de vasculopatias arterioscleroticas, ulceras varicosas, retardos en la cicatrizacion y extirpaciones quirurgicas.

En el documento EP 0.444.492 A1 se da a conocer que el acido hialuronico en forma de sal sodica y caracterizado por un peso molecular comprendido entre 800.000 y 4.000.000, preferentemente entre 1.000.000 y 2.000.000, se puede utilizar como principio activo en la preparacion de composiciones farmaceuticas de administracion topica en el tratamiento y la profilaxis de afecciones inflamatorias de la cavidad bucal y para el tratamiento cosmetico y la higiene de la misma.

Los intentos de preparar formulaciones, particularmente orales, que comprendan acido hialuronico y otros agentes antibacterianos, tales como clorhexidina, han fracasado porque las formulaciones resultantes son inestables. En algunas combinaciones es necesario utilizar alcohol para preparar la formulacion, lo que en general no resulta deseable. Se ha descubierto que las combinaciones de acido hialuronico en forma de sal sodica con bioflavonoides se pueden formular para su aplicacion topica, preferentemente oral, y, particularmente, dichas composiciones no requieren alcohol.

Sin pretender vincularse a ninguna teoria en particular, se cree que la mezcla de bioflavonoides elimina bacterias y virus, dando lugar a un entorno optimo para que el acido hialuronico mejore y acelere la velocidad de curacion de los tejidos mucosos y otros tejidos inflamados. Ventajosamente, todos los ingredientes se obtienen de forma natural y no se utilizan sustancias quimicas fuertes o sinteticas en las preparaciones.

De este m odo, l a presente invencion da a conocer una composicion con un pH comprendido entre 3 y 8,5, preferentemente entre 3,5 y 8, preferentemente entre 4 y 7, mas preferentemente entre 5 y 6,5, que comprende:

(a): una cantidad comprendida entre el 0,1% y < 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende entre el 0,45 y el 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de dichos bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;

(b): hialuronato de sodio; y

(c): agua; y, opcionalmente,

(d): un vehiculo farmaceuticamente aceptable para los mismos;

en la que el hialuronato de sodio tiene un peso molecular promedio comprendido entre 800.000 y 4.000.000; y

que puede comprender otro u otrosingredientes farmaceuticamente o farmacologicamente aceptables adecuados para la administracion, preferentemente oral.

El peso m olecular d el h ialuronato de so dio est a co mprendido entre 800.000 y 4. 000.000, y de l a f orma m as preferente entre 1.000.000 y 2.000.000, por ejemplo 1.500.000. Generalmente, las composiciones segun la presente invencion contienen entre el 0,005% y el 10% p/p, relativo al peso total de la composicion, de hialuronato de sodio.

Generalmente, las composiciones segun la presente invencion para uso terapeutico contienen entre el 0,2 y el 10% p/p, relativo al peso total de la composicion, y preferentemente entre el 0,2 y el 1% p/p, de hialuronato de sodio, por ejemplo el 0,4, el 0,6 o el 0,8%.

Las composiciones segun la presente invencion para el cuidado profilactico, cosmetico e higienicode la cavidad bucal contienen entre el 0,005y el 0,1% p/p, relativo al peso total de la composicion oral, de hialuronato de sodio, por ejemplo el 0,01, el 0,02, el 0,05 o el 0,08%, y de la forma mas preferente contienen el 0,01% p/p de hialuronato de sodio.

Preferentemente, l a co mposicion co mprende en e l i ntervalo de 0,1 y el 5 % p/ p de so lucion m adre, m as preferentemente entre el 0,1 y el 2% p/p, por ejemplo aproximadamente el 1%. De forma adecuada, la composicion comprende entre el 20 y el 80% p/p de agua, mas hacia el limite inferior de dicho intervalo si se trata de una pasta de dientes y mas hacia e l l imite s uperior d el m ismo si s e t rata de una co mposicion liquida, t al co mo un lavado/enjuague/spray bucal.Por ejemplo, una pasta puede comprender entre el 20 y el 45% p/p de agua, por ejemplo entre el 20 y el 30% p/p, particularmente si se incluye silice en el componente (d), y una formulacion liquida puede co mprender e ntre e l 60 y el 80% p/p de a gua ( todos los p/p estan bas ados en e l peso t otal de la composicion).

Resulta particularmente preferido que la solucion madre se pueda preparar a partir de bioflavonoides solubles en agua combinados con un acido frutal, tal como los acidos citrico, malico y ascorbico. Uno o mas delos acidos se

neutralizan preferentemente con una base adecuada, tal como una base de amonio cuaternario, por ejemplo una base de colina, tal como carbonato, bicarbonato o, preferentemente, hidroxido de colina. Mas preferentemente, se utilizan co njuntamente ac ido ci trico, m alico y asc orbico en l a pr eparacion d e l a co mposicion, y r esulta particularmente preferente neutralizarlos todos completamente a fin de obtener las sales de citrato, malato y/o 5 ascorbato. Resulta particularmente preferido el ascorbato de colina. De este modo, resulta preferente que la solucion madre no contenga practicamente acidos frutales, lo que significa que su pH es aproximadamente neutro. Los intervalos de pH ejemplificativos para la solucion madre son los valores comprendidos entre el 3 y el 8,5, entre el 3,5 y el 8,5, entre el 3,5 y el 8, entre el 4 y el 8, entre el 4 y el 7,5, entre el 4,5 y el 7,5, entre el 4,5 y el 7, entre el 5 y el 7, entre el 5 y el 6,5, entre el 5,5 y el 6,5 y entre el 5,5 y el 6, siendo por ejemplo dicho pH de aproximadamente 5,

10 aproximadamente 5,5, aproximadamente 6, aproximadamente 6,5 o aproximadamente 7.

Sin pretender vincularse a ninguna teoria en particular, se cree que los acidos frutales, ademas de tener un efecto quelante en agua dura, tienen un efecto sinergico en la actividad biologica de los agentes activos, por ejemplo los bioflavonoides y el ascorbato de colina. De este modo, una solucion madre preferente comprende bioflavonoides

15 solubles en agua y ascorbato de colina (presente en forma de base de colina (por ejemplo, hidroxido) y acido ascorbico, o en forma de la propia sal).

Preferentemente, la solucion madre comprende ademas un disolvente no toxico, tal como un disolvente miscible en agua o hidrofilo, y mas preferentemente comprende agua y un codisolvente miscible en agua, tal como glicerina, un

20 polialcohol o similares. Resulta particularmente preferido que el disolvente comprenda una mezcla de agua/glicerina, preferentemente en u na r elacion c omprendida e ntre 2: 1 y 1: 2 (agua:codisolvente). Mas preferentemente, l os componentes (c) y ( d) ( el r esto co mprende agua, co disolvente o co disolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo o vehiculos) no contienen alcohol, particularmente etanol.

25 De este modo, la solucion madre se puede preparar preferentemente a partir de:

Ingrediente: % (p/p) de ingrediente en la solucion madre

Mezcla de bioflavonoides (45% de biomasa): de 1 a 20, preferentemente de 2 a 15, mas preferentemente de 3 a 15, por ejemplo 3, 4, o 15, de la forma mas preferente 3,3.

Acido citrico: de 1 a 20, preferentemente de 4 a 15, por ejemplo 4, 5, 10 o 15, de la forma mas preferente 4,5.

Acido malico: de 1 a 20, preferentemente de 4 a 15, por ejemplo 4, 5, 10 o 15, de la forma mas preferente 4,5.

Acido ascorbico (vitamina C) *: de 1 a 20, preferentemente de 1 a 5*, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, de la forma mas preferente 1,5.

Solucion de hidroxido de colina (45% de agua)*: de 1 a 45, preferentemente de 4 a 20*, por ejemplo 5, 8, 10, 12, 15 o 18.

Glicerina/agua u otro disolvente o disolventes: el resto, q.v. hasta el 100%, preferentemente de 5 a 50*, por ejemplo 7, 10 o 15, de la forma mas preferente 7,5.

*El aci do ascorbico y e l hi droxido de c olina ( u ot ra b ase de c olina) s e pu eden su stituir por ascorbato de co lina incrementando adecuadamente las cantidades de glicerina y agua (o disolvente o disolventes alternativos). Resulta preferente que el disolvente comprenda aproximadamente el mismo % de glicerina y agua, por ejemplo comprendido entre el 5 y el 25% cada uno de ellos, por ejemplo el 15% de glicerina y el 20% de agua (cuando la colina esta presente en forma de solucion de hidroxido), o por ejemplo del 25% de glicerina y el 25% de agua (cuando la colina y el acido ascorbico estan presentes en forma de ascorbato de colina al 5%).

De este modo, las composiciones segun la presente invencion se pueden preparar preferentemente (en cantidades relativas al peso de la composicion) a partir de:

(a) (i) entre el 0,0002 yel 1,5% p/p de bioflavonoides [excluida la biomasa, que preferentemente contribuye en una cantidad adicional comprendida entre el 0,00024 y el 1,83% p/p];

(ii) entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido citrico; 35

(iii) entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido malico;

(iv) entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido ascorbico;

40 (v) entre el 0,00045 y el 2,03% p/p de base de colina; y (b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo

o vehiculos.

45 Mas preferentemente, las composiciones segun la presente invencion se pueden preparar (en cantidades sobre la base del peso de la composicion) a partir de:

(a): (i) entre el 0,00045 y el 0,9% p/p de bioflavonoides [excluida la biomasa, que preferentemente contribuye en una cantidad adicional comprendida entre el 0,00055 y el 1,1% p/p];

(ii): entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido citrico;

(iii) entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido malico;

(iv): entre el 0,001 y el 2,0% p/p de acido ascorbico;

(v): entre el 0,00045 y el 2,03% p/p de base de colina; y (b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo

: o vehiculos.

En consecuencia, dado que las soluciones madre de la presente invencion se pueden preparar mas preferentemente a partir de los porcentajes indicados en la tabla anterior, las composiciones segun la presente invencion se pueden preparar mas preferentemente a partir de:

(a): (i) entre el 0,000675 y el 0,675% p/p de bioflavonoides [excluida la biomasa];

(ii): entre el 0,015 y el 1,5% p/p de acido citrico;

(iii) entre el 0,015 y el 1,5% p/p de acido malico;

(iv): entre el 0,005 y el 0,5% p/p de acido ascorbico;

(v): entre el 0,015 y el 0,9% p/p de base de colina; y (b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo

: o vehiculos.

Dado que las composiciones preferidas segun la presente invencion comprenden del orden del 1% p/p de la solucion madre, en una forma de realizacion, las composiciones preferidas segun la presente invencion se pueden preparar a partir de:

(a): (i) del orden del 0,0675% p/p de bioflavonoides [excluida la biomasa];

(ii): del orden del 0,15% p/p de acido citrico;

(iii) del orden del 0,15% p/p de acido malico;

(iv): del orden del 0,05% p/p de acido ascorbico;

(v): del orden del 0,09% p/p de base de colina; y (b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo

: o vehiculos.

En otra forma de realizacion, las composiciones mas preferidas segun la presente invencion se pueden preparar a partir de:

(a): (i) del orden del 0,01485% p/p de bioflavonoides [excluida la biomasa];

(ii): del orden del 0,045% p/p de acido citrico;

(iii) del orden del 0,045% p/p de acido malico;

(iv): del orden del 0,015% p/p de acido ascorbico; y (b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo

: o vehiculos.

(ii): del orden del 0,045% p/p de acido citrico;

(iii) del orden del 0,045% p/p de acido malico;

(iv) del orden del 0,06% p/p de ascorbato de colina; y

(b), (c) y (d), con el resto comprendiendo agua, codisolvente o codisolventes y excipiente o excipientes y/o vehiculo 5 o vehiculos.

Preferentemente, l as composiciones segun l a pr esente i nvencion so n co mposiciones topicas. Todas las composiciones a las que se hace referencia en la presente memoriase presentan en una forma adecuada para su administracion topica.

10 Mas preferentemente, l as composiciones segun l a pr esente i nvencion so n co mposiciones orales. Todas las composiciones a las que se hace referencia en la presente memoria se presentan maspreferentemente en una forma adecuada para su administracion topica.

15 La solucion madre se prepara mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Preferentemente, los codisolventes se mezclan con el agua a temperatura ambiente y a continuacion se mezclan con el disolvente los acidos que intervienen en los procesos de neutralizacion, como el acido ascorbico, a una temperatura elevada que se m antiene l o su ficientemente baj a par a ase gurar qu e ni ngun i ngrediente se de grade. En el c aso de l aci do ascorbico, que se descompone termicamente por encimade aproximadamente 55°C, la temperatura se mantiene

20 aproximadamente e ntre 2 5 y m enos de 5 5°C, y pr eferentemente se e ncuentra al rededor de l os 50°C. Preferentemente, la neutralizacion comprende la adicion de hidroxido de colina al acido ascorbico en la mezcla (pH inicial = 1,2, pH final = 5,5a 6,0), o se puede incorporar directamenteascorbato de colina (es decir, con el acido ascorbico ya neutralizado).

25 A co ntinuacion, se incorporan l os acidos restantes ( preferentemente, ci trico y malico), s eguidos por los bioflavonoides, lo que da lugar a una solucion con un pH comprendido aproximadamente entre 2,0 y 6,5, aunque tipicamente esta comprendido aproximadamente entre 2,2 y 3,5, particularmente entre 2,3 y 3,0. Los acidos sin neutralizar restantes tambien se neutralizan esencialmente, por ejemplo con hidroxido de colina, a fin de obtener una solucion esencialmente neutra con un pH comprendido, por ejemplo, entre 5 y 8,5, preferentemente entre 5,5 y 7,

30 mas preferentemente entre 5,5 y 6,5.

El efecto antimicrobiano indicado para las formulaciones segun la tecnica anterior que comprenden un bioflavonoide se basa en la inhibicion por parte de dicho bioflavonoide de la absorcion de aminoacidos esenciales en la membrana citoplasmatica microbiana, por ejemplo mediante la inhibicion de la neuramidasa de los virus. Sin embargo, se cree

35 que l as f ormulaciones segun l a pr esente i nvencion so n eficaces p orque l a c ombinacion de l os bioflavonoides solubles seleccionados con ascorbato de colina da lugar a la encapsulacion del microbio, la descomposicion de los componentes flavonoides y glucosidos en fragmentos independientes y la posterior desactivacion del microbio por parte de los fragmentos flavonoides y el ascorbato de colina.

40 Preferentemente, l a m ezcla de bioflavonoides comprende bi oflavonoides solubles en a gua j unto con biomasa procedente del proceso de extraccion; de este modo, la mezcla de bioflavonoides puede estar asociada con una cantidad comprendida entreel 40yel 60% p/p, preferentemente de aproximadamente el 55% p/p, de biomasa (sobre l a bas e del peso de l a m ezcla d e bi oflavonoides). Preferentemente, l os bioflavonoides son gl ucosidos, seleccionandose particularmente entre isocriocirma, isonaringina, naringina, hesperidina, neohesperidina,

45 neodiosmina, naringenina, poncirina y rhiofolen, y mas preferentemente todos ellos estan presentes en la mezcla. La mayor parte de la mezcla de bioflavonoides comprende naringina y neohesperidina, comprendiendo mas del 75% del componente bioflavonoide (excluida la biomasa). Adecuadamente, otros bioflavonoides (tales como flavonoles, crisina, hesperetina) no estan esencialmente presentes en la mezcla de bioflavonoides y, por lo tanto, el componente bioflavonoide consiste esencialmente en los bioflavonoides solubles en agua mencionados anteriormente, aunque

50 pueden estar presentes trazas de otros bioflavonoides. Resulta particularmente preferido que los bioflavonoides solubles en agua comprendan los siguientes porcentajes (en peso de bioflavonoide en el componente bioflavonoide total):

Bioflavonoide: % del componente bioflavonoide total

Isocriocirma: 2,4

Isonaringina: 2,7

Naringina: 52,0

Hesperidina: 3,1

Neohesperidina: 27,8

Neodiosmina: 3,1

Naringenina: 3,4

Poncirina: 4,4

Rhiofolen: 1,1

Total: 100%

En la presentememoria, unafuente adecuada de una mezcla de bioflavonoides solubles en agua de este tipo se denomina "HPLC 45", cuyo aproximadamente 45% (de la composicion total HPLC 45) comprende dichos bioflavonoides, comprendiendo el resto (aproximadamente el 55%) biomasa, tal como pectinas, sacaridos y acidos organicos menores. Tal como se ha mencionado anteriormente, resulta particularmente preferido que la mayor parte de la mezcla de bioflavonoides comprenda naringina y neohesperidina, por ejemplo estando presentes en una cantidad mayor del 35% del componente bioflavonoide en una mezcla con biomasa, por ejemplo HPLC 45. De este modo, preferentemente estan presentes los siguientes bioflavonoides en los siguientes porcentajes relativos al peso de la composicion total HPLC 45:

Bioflavonoide: % en HPLC 45 (componente bioflavonoide + biomasa)

Isocriocirma: 1,1

Isonaringina: 1,2

Naringina: 23,4

Hesperidina: 1,4

Neohesperidina: 12,5

Neodiosmina: 1,4

Naringenina: 1,5

Poncirina: 2,0

Rhiofolen: 0,5

Total: 45% de HPLC 45

10 La mezclaHPLC 45 esta comercializada por Exquim (la rama alimenticia del Grupo Ferrer) como complejode bioflavonoides citricos 45% HPLC. Se obtiene a partir de una materia prima compuesta por la corteza blanca de naranjas amargas inmaduras (carne de color rojo/sangre), tales como naranjas de Sevilla clasificadas como "no comestibles" de las que se han eliminado mayormente las pepitas, la carne y la piel grasa, o que permanecen sin

15 desarrollar.Esta materia prima se tritura en un disolvente ionico hidrofilo, tal como agua o mezclas de aguay alcohol, preferentemente de agua y etanol en una relacion de aproximadamente 1:10-20 (disolvente: materia prima). La mezcla resultante se filtra para obtener una biomasa soluble en agua, que se reserva, y una biomasa insoluble, que se descarta. A continuacion, la biomasa soluble en agua se somete a filtracion fina, tras lo cual se somete a destilacion subita para obtener un polvo higroscopico de color marron (HPLC 45).

20 Preferentemente, la mezcla de bioflavonoides para su utilizacion en las composiciones segun la presente invencion se distingue particularmente porque comprende glucosidos solubles en agua de la mezcla obtenida a partir de pomelo u otros citricos u o tras fuentes vegetales, q ue co mprenden flavonoides insolubles en agua; y, m as preferentemente, se distingue de la mezcla obtenida cuando en la materia prima estan presentes cantidades

25 sustanciales de semillas, pulpa y/o carne de dichas frutas, que comprenden particularmente componentes insolubles en agua. Ademas, es mas probable que la materia prima mas desarrollada/madura segun la tecnica anterior haya sido sometida a pesticidas y/o fertilizantes sinteticos, y por lo tanto es menos "organica" o pura en su origen que la mezcla de bioflavonoides de las soluciones segun la presente invencion.

30 Preferentemente, la solucion madre comprende del 1 al 20%, preferentemente del 2 al 15%, mas preferentemente del 3 al 15%, por ejemplo el 3, el 4 o el 15%, de la forma mas preferente el 3,3% p/p de la HPLC 45. De este modo, la solucion madre comprende del 0,45 al 9%, preferentemente del 0,9 al 6,75%, mas preferentemente del 1,35 al 6,75%, por ejemplo el 1,35, el 1,8 o el 6,75%, de la forma mas preferente el 1,485% p/p de la mezcla de bioflavonoides.

35 Preferentemente, la composicion segun la invencion y, particularmente en ausencia de otros ingredientes excepto el agua, la solucion madre, tiene un pH comprendido entre 3 y 8,5, mas preferentemente entre 4 y 7,5, por ejemplo entre 5 y 7; resulta particularmente preferente un pH comprendido entre 5,5 y 6,5. Por lotanto, dela forma mas preferente, lacomposicion no contiene sustancialmenteiones hidrogeno, por ejemplo procedentes de los acidos

40 frutales,ya que se han neutralizado esencialmente los acidos frutales utilizados en la preparacion de la solucion madre y/o la composicion, preferentemente, tal como se ha descrito anteriormente, mediante la adicion de una base a la solucion madre. Por otro lado, cuando la composicion comprende ademas un agente de tamponacion, el pH de la solucion madre puede variar fuera de estos intervalos, siempre que dicho agente de tamponacion este presente en una cantidad eficaz para proporcionar a la composicion un pH comprendido dentro de dichos intervalos.

45 De este modo, el componente (d) de las composiciones segun la presente invencion puede comprender un agente de tamponacion para regular o ajustar el pH de la composicion final, tal como un hidroxido de metal alcalino o hidroxido de amonio o un fosfato monobasico, dibasico o tribasico, por ejemplo un fosfato de tri(metal alcalino). Dado que la cantidad de hidroxido es mas dificil de medir quela de fosfato dibasico, resulta preferido utilizar fosfatos

50 monobasicos y dibasicos.Otra alternativa consiste en utilizar una combinacion de acido fosforico con un fosfato dibasico o tribasico, tal como de tri(metal alcalino). Los fosfatos se incorporan preferentemente en forma de sus sales de sodio, potasio o amonio; mas preferentemente, se utilizan sales de sodio. Sin embargo, en los casos en los que se quieran evitar los efectos hipertensivos de los iones de sodio, se pueden utilizar los fosfatos de monopotasio

y dipotasio. Si el agente de tamponacion es fosfato disodico, por ejemplo, el mismo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 5% p/p de la composicion, preferentemente dentro del intervalo comprendido entre el 0 y el 0,5%, siendo por ejemplo de aproximadamente el 0,05% p/p.

Otro ingrediente opcional, el componente (d), puede comprender una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de sodio o monofluorofosfato de sodio, en una cantidad de hasta aproximadamente el 0,5% p/p de las composiciones segun la invencion. La fuente de fluoruro esta presente preferentemente en una cantidad comprendida entre el 0 y el 0,15%, por ejemplo de aproximadamente el 0,05% p/p en las composiciones liquidas, aunque mas en las pastas de dientes, donde resulta adecuada una cantidad comprendida entre el 0 y el 0,3%, por ejemplo de aproximadamente el 0,24% p/p, o comprendida entre 0 y 1.500 ppm (en iones fluoruro).

En las composiciones segun la invencion pueden estar presentes otros aditivos, tales como agentes aromatizantes, edulcorantes o colorantes, o bien conservantes. Son ejemplos de agentes aromatizantes adecuados la menta, por ejemplo derivada de menta piperita o de hierbabuena, la canela, el eucalipto, los citricos,la casia, el anis yel mentol. Los agentes aromatizantes estan presentes en las composiciones orales preferentemente en una cantidad comprendida entre el 0 y el 3%; preferentemente de hasta el 2%, por ejemplo de hasta el 0,5%, preferentemente de aproximadamente el 0,2%, en las composiciones liquidas; aunque, opcionalmente, en una cantidad mayor en las pastas de dientes, preferentemente entre el 0,5 y el 2%, mas preferentemente de aproximadamente el 1% p/p. Los edulcorantes incluyenagentes edulcorantesartificiales o naturales, talescomo la sacarina de sodio, que pueden estar presentes en una cantidad comprendida entre el 0 y el 2%, preferentemente de hasta el 1% p/p, por ejemplo entre el 0,05 y el 0,3% p/p de la composicion oral. Los agentes colorantes soncolores naturales o sinteticos adecuados, tales como dioxido de t itanio o CI 42090, o m ezclas de los mismos. Los agentes colorantes estan presentes en las composiciones preferentemente en una cantidad comprendida entre el 0 y el 3%; preferentemente de hasta el 0,1%, por ejemplo de hasta el 0,05%, preferentemente de aproximadamente el 0,005-0,0005%, en las composiciones liquidas; aunque, opcionalmente, en una cantidad mayor en las pastas de dientes, preferentemente de hasta el 1%, mas preferentemente de aproximadamente el 0,5% p/p. Entre los conservantes habituales, resulta preferido el benzoato de sodio en concentraciones esencialmente insuficientes para alterar el pH de la composicion; de lo contrario, puede ser necesario ajustar la cantidad de agente de tamponacion a fin de alcanzar el pH deseado.

Otros ingredientes opcionales del componente (d) pueden ser otros agentes activos tales como agentes antiplaca y/o agentes antimicrobianos. Entre los agentes adecuados se incluyen compuestos de amonio cuaternario tales como br omuro de dom ifeno, cl oruro d e c etilpiridinio ( CPC), co mpuestos fenolicos, et anol y l os conservantes mencionados anteriormente. Dichos agentes activos pueden estar presentes en una cantidad comprendida entre el 0 y el 4% p/p, pero pueden llegar al 70%, por ejemplo al 30%, en el caso del etanol. Por ejemplo, el CPC o similar esta presente pr eferentemente en una ca ntidad de hast a e l 2% , por ej emplo d e apr oximadamente e l 0, 05% p/ p, particularmente en las composiciones liquidas segun la presente invencion. El etanol puede constituir hasta el 70%, preferentemente entre aproximadamente el 0 yel 30% p/p, en las composiciones liquidas de la invencion, por ejemplo aproximadamente el 15% p/p en un spray bucal, pero son composiciones preferidas segun la invencion, particularmente las composiciones orales, aquellas en las que no se encuentra esencialmente presente el etanol ni ningun otro alcohol.

Otros ingredientes opcionales del c omponente ( d) pueden se r agentes humectantes, t ensioactivos ( no i onicos, cationicos o anfoteros), espesantes, gomas y aglutinantes. Los agentes humectantes adecuados incluyen glicerina, xilitol, glicerol yglicoles como el propilenglicol, que pueden estar presentes en una cantidad de hasta el 50% p/p cada uno de ellos, aunque preferentemente la cantidad total de humectante no es mayor de aproximadamente el 6080% p/p de la composicion. Por ejemplo, las composiciones liquidas pueden comprender hasta aproximadamente el 30% d e gl icerina m as hasta apr oximadamente el 5%, preferentemente aproximadamente el 2% p/ p, de xi litol. Preferentemente, los tensioactivos son no anionicos y pueden ser polisorbato 20 o cocoamidobetaina o similares en una cantidad de hasta aproximadamente el 6%, preferentemente comprendida entre el 1,5 y el3% p/p de la composicion.

Cuando las composiciones orales segun la invencion se presentan en forma de spray bucal, resulta preferente incluir un agente formador de pelicula en una cantidad de hasta aproximadamente el 3% p/p de la composicion oral, tal como comprendida entre el 0y el 0,1%, preferentemente entre aproximadamente el 0,001 yel 0,01%tal como aproximadamente 0,005% p/p de la composicion oral. Los formadores de pelicula adecuados incluyen (ademas del hialuronato de sodio) los comercializados con el nombre comercial Gantrez.

Cuando las composiciones orales segun la invencion se presentan en forma de pasta de dientes, resulta preferido incluir gomas, aglutinantes y/o espesantes, tales como silice coloidal, carragenina y derivados de la celulosa como la carboximetilcelulosa de so dio. Dichos ingredientes pueden est ar presentes en una ca ntidad de hast a aproximadamente el 3% p/pde la composicion oral, por ejemplo hastaaproximadamente el 2%, preferentemente entre aproximadamente el 0,5 y el 1% p/p de la composicion oral.

Las composiciones de p asta de d ientes segun l a pr esente i nvencion t ambien pueden co mprender un a gente abrasivo, tal como silice hidratada, fosfato dicalcico o metafosfatos de metales alcalinos insolubles en agua, en una

cantidad de hasta aproximadamente el 25% p/p, y preferentemente comprendida entre aproximadamente el 10y aproximadamente el 15% p/p de la composicion oral.

Las composiciones segun la presenteinvencion sepueden administrar por via topica y presentarse en forma de cremas, geles, pastas, pastas de dientes y lavados bucales. En este caso, las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion contienen generalmente excipientes convencionales, por ejemplo polialcoholes como sorbitol y/o maltitol, glicoles como polietilenglicol, espesantes como carboximetilcelulosa, conservantes como paraoxibenzoato de m etilo o pr opilo, a gentes aromatizantes como la menta, e dulcorantes como l a sa carina y agentes colorantes.

Las composiciones segun la presenteinvencion se pueden preparar por cualquiermetodo conocido en la tecnica para la formulacion de composiciones parecidas, tales como una pasta de dientes, un lavado o enjuague, un spray bucal o similares. Todos los metodos comprenden el mezclado fisico intimo de los componentes (a), (b) y (c) y, si esta presente, (d).

Preferentemente, las composiciones se envasan en envases adecuados, por ejemplo tubos de plastico o metalicos, botellas, botes o dispensadores de plastico o de vidrio transparentes, translucidos u opacos, con o sin pulverizador u otro medio aplicador, junto con instrucciones para su uso. Dicho envase puede estar a su vez envasado en una caja de carton o recipiente adecuado de otro tipo, y las mismas u otras instrucciones de uso se pueden incluir en dicho envase o imprimirse sobre el mismo; de forma adecuada, dichas instrucciones pueden estar impresas en una hoja o prospecto del envase. Preferentemente, en el envase se enumeran los ingredientes activos de la composicion, los principales o t odos ellos. Las instrucciones pueden i ncluir l as conocidas por el e xperto e n l a materia de l as composiciones, particularmente las que corresponden a una aplicacion antibacteriana. Asi, en ellas se puede recomendar la aplicacion de una cantidad de pasta de dientes equivalente a un guisante a la dentadura en intervalos regulares, de 2 a 3 veces diarias; que resulta recomendable enjuagar la cavidad bucal con una bocanada de lavado

o enjuague bucal al menos una vez al dia y preferentemente despues de las comidas; y similares.

Por consiguiente, las composiciones orales de la presenteinvencion pueden resultar utiles para el tratamiento, la prevencion o el alivio de los efectos de una infeccion microbiana de la cavidad bucal, particularmente bacteriana, u otro trastorno periodontal; para la limpieza, desinfeccion o eliminacion de los desechos de la cavidad bucal; para tonificar, refrescar, eliminar o mejorar el olor o el sabor en la cavidad bucal; y para mejorar en general la higiene, el aspecto y la sensacion en la cavidad bucal. Asi, la presente invencion da a conocer ademas una solucion madre que comprende una mezcla de bioflavonoides y acidos frutales (tal como la mezcla descrita anteriormente) combinada con la sal sodica de acido hialuronico de peso molecular elevado, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana de la cavidad bucal, particularmente bacteriana; particularmente, en la que dicho medicamento contiene una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 10% p/p (sobre la base del peso total de la composicion oral) de la solucion madre.Preferentemente, lapresenteinvencion da a conocer(a)una solucion madre que comprende una mezcla de bioflavonoides y acidos frutales junto con (b) hialuronato de sodio; en la que el hialuronato de so dio t iene un p eso m olecular promedio co mprendido ent re 80 0.000 y 4.000.000, y ( d) ot ros ingredientes farmaceutica o farmacologicamente aceptables adecuados para la administracion oral (como los que se han descrito anteriormente), en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion microbiana de la cavidad bucal, particularmente bacteriana; particularmente, en la que dicho medicamento comprende una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 10% p/p (sobre la base del peso total de la composicion oral) de la solucion madre.

Las composiciones segun la presente invencion para uso terapeutico se utilizan ventajosamente para afecciones gingivales caracterizadas por manifestaciones inflamatorias del tejido gingival, tales como gingivitis, estomatitis, irritaciones debidas a causas mecanicas como protesis fijas o moviles, intervenciones quirurgicas, etc. Las pastas gingivales segun la presente invencion tambien se pueden utilizar durante la etapa de denticion de los ni�os. Las composiciones orales segun la presente invencion resultan utiles para el tratamiento de mucositis, aftas, liquen plano, candidosis bucal, gingivitis, periodontitis, alveolo seco. Las composiciones segun la presente invencion resultan utiles para el tratamiento de la piel infectada o potencialmente infectada y/o inflamada, por ejemplo acne, quemaduras y heridas.

Las composiciones se gun l a pr esente invencion r esultan ut iles e n e l t ratamiento o prevencion d e i nfecciones, enfermedades o t rastornos pr ovocados por l as bacterias siguientes: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella buccae, Prevotella dentalis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, S. oralis, S. sobrinus, S. mutans, S. intermedius, Lactobacillus acidophilus, Eubacterium nodatum, Actinomyces israelii, Actinomyces naeslundii, C. albicans y C. tropicalis.

En los ensayos biologicos, se puso de manifiesto que una solucion madre (vease el ejemplo 1) utilizada en la preparacion de las composiciones de la presente invencion era inhibidora de todas las bacteriasmencionadas anteriormente en una dilucion de 1/10, y las bacterias no estreptococicas mencionadas anteriormente tambien se inhibieron en una dilucion de 1/100. En los ejemplos siguientes se facilitan otros datos biologicos.

A continuacion, se ilustra la presente invencion mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: preparación de la solución madre

(a) Preparacion de HPLC 45

5 La materia prima comprende la corteza blanca de naranjas amargas inmaduras (color sangre/rojo), tales como las naranjas de Sevilla clasificadas como "no comestibles" de las que se han eliminado mayormentelas pepitas, la carne y lapielgrasa.Dicha materia prima se muele y a continuacion setritura en agua oagua/etanol en una proporcion de aproximadamente 1:10-20 (disolvente: materia prima). La mezcla resultante se filtra a fin de obtener una biomasa solubleen agua, que se conserva, yuna biomasa insoluble, que se descarta. A continuacion, la 10 biomasa soluble en agua se somete a filtracion fina, tras lo cual se somete a destilacion subita para obtener un polvo higroscopico de color marron (HPLC 45). Alternativamente, dicha HPLC 45 se puede obtener a traves de Exquim (Grupo Ferrer).

(b) Composicion de bioflavonoides de la HPLC 45 15 El analisis de la HPLC 45 obtenida en la etapa (a) muestra que el 45% de la composicion total de HPLC 45 comprende bioflavonoides, comprendiendo el resto (55%) pectinas, sacaridos y acidos organicos menores. Estan presentes los siguientes porcentajes (en peso de los bioflavonoides presentes en la HPLC 45) de los siguientes bioflavonoides: 20

Bioflavonoide: % de bioflavonoide en HPLC 45

Isocriocirma: 2,4

Isonaringina: 2,7

Naringina: 52,0

Hesperidina: 3,1

Neohesperidina: 27,8

Neodiosmina: 3,1

Naringenina: 3,4

Poncirina: 4,4

Rhiofolen: 1,1

Total: 100%

Correspondientemente, en peso de la composicion total de HPLC 45, estan presentes los siguientes bioflavonoides:

Bioflavonoide: % HPLC 45

Isocriocirma: 1,1

Isonaringina: 1,2

Naringina: 23,4

Hesperidina: 1,4

Neohesperidina: 12,5

Neodiosmina: 1,4

Naringenina: 1,5

Poncirina: 2,0

Rhiofolen: 2,8

25 (c) Preparacion de la solucion madre

Ingrediente: % de solucion madre

HPLC 45: 15

Acido citrico: 15

Acido malico: 15

Acido ascorbico (vitamina C)*: 5*

Solucion d e hidroxido de colina ( 45% de agua)*: 15*

Glicerina: 15*

Agua: 20*

Total: 100%

El agua, la glicerina y el acido ascorbico se mezclan a temperatura ambiente y a continuacion se aumenta la temperatura a 50°C. Se incorpora hidroxido de colina a fin de neutralizar el acido ascorbico (pH inicial = 1,2; pH final 30 = 5,5-6,0).

[*El acido ascorbico y el hidroxido de colina se pueden sustituir por ascorbato de colina al 5%, aumentandose la cantidad de glicerina y agua al 25% cada una]

A continuacion, se a�aden los acidos restantes (citrico y malico), seguidos de la HPLC 45, obteniendose una solucion madre con un pH comprendido entre 6,2 y 7,2, y que comprende un 6,75% de bioflavonoides (en p/p de la solucion madre).

Ejemplo 2A: spray bucal

INGREDIENTE: PORCENTAJE

Glicerina: 10,000

Etanol: 15,000

�ilitol: 2,000

Polisorbato 20: 1,500

Solucion madre, pH ajustado a 6,44: 1,000

Aroma: 0,200

Sacarina sodica: 0,080

Cloruro de cetilpiridinio: 0,050

Fosfato disodico �12H2O: 0,075

Hialuronato de sodio: 0,005

Agua: q.v. hasta el 100%

A. Muestra de laboratorio: Se preparo un spray bucal segun la presente invencion del modo siguiente utilizando los

10 ingredientes mencionados anteriormente: en el recipiente(A) se dispersa el hialuronato de sodio en agua con agitacion para obtener una solucion sin grumos. Se incorpora sacarina de sodio, cloruro de cetilpiridinio, fosfato disodico, xilitol y solucion madre y se agita hasta que todos los ingredientes se disuelven completamente. Se a�ade la glicerina y se mezcla hasta homogeneidad. En un recipiente separado (B) se combinan el polisorbato 20, el aroma y el etanol. Se mezcla hasta que el aroma esta totalmente dispersado. Se incorpora el contenido del recipiente (B) al

15 recipiente (A) con agitacion para obtener un liquido homogeneo.

B. Metodo (de preparacion) alternativo: Se puede preparar un spray bucal segun la presenteinvencion del modo siguiente utilizando los ingredientes mencionados anteriormente: en el recipiente (A) se dispersa el hialuronato de sodio en la glicerina. Se a�ade el agua con agitacion a fin de obtener una solucion sin grumos. Se a�ade xilitol,

20 solucion madre, sacarina de sodio, cloruro de cetilpiridinio y fosfato disodico, y se agita hasta que se han disuelto completamente todos los ingredientes. En un recipiente separado (B) se combinan el polisorbato 20, el aroma y el etanol.Se mezcla hasta que el aroma estatotalmente dispersado.Seincorpora el contenido del recipiente (B) al recipiente (A) con agitacion para obtener un liquido homogeneo.

25 Ejemplo 2B: spray bucal

INGREDIENTE: PORCENTAJE

Glicerina: 10,000

Etanol: 15,000

�ilitol: 2,000

Polisorbato 20: 1,500

Solucion madre, pH ajustado a 6,44: 1,000

Aroma: 0,200

Sacarina sodica: 0,080

Cloruro de cetilpiridinio: 0,050

Fosfato disodico �12H2O: 0,075

Hialuronato de sodio (peso molecular promedio 1.500.000): 0,01

Agua: q.v. hasta el 100%

Se puede preparar un spray bucal segun la presente invencion como se ha descrito utilizando los ingredientes mencionados anteriormente:

Ejemplo 3: enjuague bucal

INGREDIENTE: PORCENTAJE

Glicerina: 25,000

Etanol: 0,000

�ilitol: 2,000

Polisorbato 20: 1,500

Solucion madre (pH = 6,23 despues de 6 meses a presion y temperatura ambientes): 0,500

Aroma: 0,200

Sacarina sodica: 0,050

Fluoruro de sodio: 0,050

Fosfato disodico �12H2O: 0,050

CI 18965 (Amarillo 2G) CI 42051 (azul patente V): 0,0009 0,0003

Hialuronato de sodio (peso molecular promedio 1.500.000): 0,01

Agua q.v. hasta el 100%: 70,53

A. Muestra delaboratorio: Se puede preparar un enjuague bucal segun la presente invencion del modo siguiente

5 utilizando los ingredientes mencionados anteriormente: en el recipiente (A) se dispersa el hialuronato de sodio en agua con agitacion para obtener una solucion sin grumos. Se incorpora sacarina de sodio, fluoruro de sodio, fosfato disodico, colorante colorantes, xilitol y solucion madre, y se mezcla hasta que todos los ingredientes se disuelven completamente. Se a�ade la glicerina y se mezcla hasta homogeneidad. En un recipiente (B) separado se combinan el polisorbato 20 y el aroma. Se mezcla hasta que el aroma esta totalmente dispersado. Se incorpora el contenido

10 del recipiente (B) al recipiente (A) con agitacion para obtener un liquido homogeneo.

B. Metodo (de preparacion) alternativo: Se puede preparar un enjuague bucal segun la presente invencion del modo siguiente utilizando los ingredientes mencionados anteriormente: en el recipiente (A) se dispersa el hialuronato de sodio en agua con agitacion para obtener una solucion sin grumos. Se a�aden humectante o humectantes, solucion

15 madre, sacarina de sodio, fluoruro de sodio, fosfato disodico y colorante. Se mezcla hasta que todos los ingredientes se disuelven completamente. En un recipiente separado (B) se combinan el polisorbato 20, el aroma y el etanol. Se mezcla hasta que el aroma esta totalmente dispersado. Se incorpora el contenido del recipiente (B) al recipiente (A) con agitacion para obtener un liquido homogeneo.

20 Ejemplo 4: pasta de dientes

INGREDIENTE: PORCENTAJE

Glicerina: 30,000

Silice hidratada - abrasivo: 12,000

Silice hidratada - espesante: 11,000

�ilitol: 10,000

Cocamidopropilbetaina (30%): 3,000

Goma de xantano: 1,000

Solucion madre (pH = 6,68 despues de 6 meses a presion y temperatura ambientes): 0,500

Hialuronato de sodio (peso molecular promedio 1.500.000): 0,1

Aroma: 1,000

Sacarina sodica: 0,260

Fluoruro de sodio: 0,240

Dioxido de titanio: 0,500

Agua: hasta el 100%

A. Muestra de laboratorio: Se puede preparar una pasta de dientes segun la presente invencion del modo siguiente utilizando los ingredientes mencionados anteriormente: en el recipiente (A) se dispersa el hialuronato de sodio en 25 agua con agitacion para obtener una solucion sin grumosyse a�ade laglicerina.Se agregan sacarina de sodio, fluoruro de sodio, solucion madre y xilitol, y se agita hasta disolucion. Se transfiere el contenido del recipiente A a un mezclador de vacio (recipiente B). Se premezclan los polvos (silices hidratadas, goma de xantano ydioxido de titanio) en el recipienteC y se a�ade a lafase liquidadel mezclador de vacio (B).Se mezcla en vacio hasta homogeneidad. Se incorpora el tensioactivo y el aroma al mezclador de vacio (B) y se mezcla en vacio a fin de

30 obtener una pasta suave.

Ejemplo 5: preparación de la solución madre

Se preparo la siguiente solucion madre de la forma descrita anteriormente:

Mezcla de bioflavonoides 3,3% Acido malico 4,5% Acido citrico 4,5%

5 Glicerina 7,5% Acido ascorbico 1,5% Agua 78,6% pH de la solucion 1,5 a 1,75

10 Ejemplo 6: preparación de la solución madre

Se preparo la siguiente solucion madre de la forma descrita anteriormente:

Mezcla de bioflavonoides 3,3%

15 Acido malico 4,5% Acido citrico 4,5% Ascorbato de colina 6,0% alquil glucosido LFG61 13,3% Propilenglicol 7,5%

20 Agua 60,9% pH de la solucion 1,5 a 1,75

Actividad antibacteriana

25 Se pueden llevar a cabo del modo siguiente pruebas para determinar si las composiciones segun la presente invencion son activas contra una serie de organismos anaerobios y bacterias facultativas implicados en trastornos periodontales.

Metodo y materiales

30 Las bacterias que se pueden utilizar incluyen Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella buccae, Prevotella dentalis, Streptococcus gordonii y Streptococcus sanguinis, particularmente las cepas de tipo ATCC. Todos los anaerobios se pueden cultivar en caldo anaerobico exigente (FAB) a 37°C durante 24 h en una camara anaerobica Don Whitely (disponible a traves de Don Whitley,

35 �or�shire, Reino Unido). Las bacterias facultativas se pueden cultivar en caldo nutriente con un 10% (v/v) de dioxido de ca rbono a 37° C durante 24 h. El cu ltivo de inicio es 1 m l d e u n cr ecimiento d e un a n oche que c ontiene aproximadamente 106 cfu/ml. Los cultivos se complementan con composiciones segun la presente invencion en concentraciones de hasta solo 1/10.000 (0,001%); siendo el diluyente el caldo apropiado. El crecimiento se puede estimar mediante el aumento espectrofotometrico de la absorcion a 650 nm.

40 El crecimiento en placas de agar con sangre al 5% (v/v) se puede utilizar para evaluar la pasta de dientes y las composiciones de lavado bucal. Se pueden cortar pocillos con un diametro de aproximadamente 0,5 cm en el agar y llenarse con diluciones de la composicion respectiva; siendo el diluyente el caldo apropiado. Las placas se preinoculan con aproximadamente 0,2 ml de caldo que contiene 106 cfu/ml. La concentracion inhibitoria minima se

45 toma como la concentracion en el pocillo en el que no se observa inhibicion del crecimiento.

Pruebas adicionales

Se sometieron a ensayo dos soluciones madre:ejemplo 5 y ejemplo 6.Se prepararonunas series de diluciones

50 dobles para cadaformulacion, conun pH de 1,75 y 2,0, respectivamente, utilizando una infusionde cerebroy corazon (BHI) o caldo de Sabouraud como diluyente, obteniendose soluciones con un intervalo de concentraciones (8% - 0,015625% de solucion madre, v/v).

Se obtuvieron cepas de varias especies bacterianas y de Candida (vease tabla 1) y se cultivaron durante 48 h en las

55 condiciones a propiadas. Se pr epararon s uspensiones d e ca da m icroorganismo e n ca ldo ( caldo B HI p ara las bacterias ycaldo de Sabouraud para especies de Candida) hasta un nivel de turbidez aproximadamente igual al patron 3,0 de McFarland.

Tabla 1. especies de microorganismos utilizados en el presente estudio

Bacterias aerobicas: Bacterias anaerobicas Levaduras

Streptococcus gordonii Streptococcus sanguinis: Actinomyces odontolyticus Actinomyces viscosus Clostridium difficile Porphyromonas gingivalis Prevotella buccae Prevotella intermedia Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis

Se incorporo unvolumen de 100 �lde cadasuspension microbiana a los pocillos deunaplaca de microtitulacion. Se incorporo un volumen igual de la solucion del ejemplo 5 o el ejemplo 6 (que contiene el caldo emparejado) a cada pocillo, obteniendose concentraciones finales de solucion madre comprendidas entre el 4% y el 0,0078125% (v/v).

5 Tambien se p repararon pocillos sin so lucion m adre y/o si n ni ngun microorganismo par a qu e si rvieran c omo controles. Cada placa de microtitulacion se incubo durante 24 h a 37°C en las condiciones atmosfericas apropiadas. Tras la incubacion, se estimaron las cantidades relativas de cada especie microbiana midiendo la turbidez en cada pocillo con un espectrofotometro que llevaba a cabo lecturas de absorbancia para una longitud de onda de 544 nm. Las lecturas de absorbancia se corrigieron con los controles en ausencia de microorganismos.

10 La concentracion minima inhibitoria (CMI) se definio comola concentracion mas baja de solucion madre que dio lugar a una cantidad s ignificativamente r educida de l microorganismo ( es decir, una r educcion � 50% ) en comparacion con l os controles, donde el m icroorganismo se c ultivo e n a usencia d e so lucion m adre. Los experimentos se realizaron por triplicado y las CMI se determinaron para las formulaciones del ejemplo 5 y el

15 ejemplo 6 en presencia de cada especie microbiana.

Resultados:

Los valores de CMI observados para los 13 microorganismos en respuesta a las dos formulaciones del ejemplo 5 y 20 el ejemplo 6 se resumen en la siguiente tabla 2.

El crecimiento de todos los microorganismos estudiados fue inhibido por la dos formulaciones del ejemplo 5 yel ejemplo 6, a excepcion de la Candida glabrata. No se observo ninguna inhibicion del crecimiento de esta especie de levadura por parte de la formacion del ejemplo 6, incluso cuando la misma estaba presente en una concentracion del

25 8% (v/v), la mas alta utilizada en este estudio.

La comparacion de las CMI de las dos formulaciones del ejemplo 5 y el ejemplo 6 sugirio que el ejemplo 5 era mas eficaz que el ejemplo 6 en la inhibicion del crecimiento microbiano. LaCMI paratodos los microorganismos fue menor con el ejemplo 5 que con el ejemplo 6, a excepcion de la Porphyromonas gingivalis, para la que am bas

30 formulaciones presentaron un valor identico del 1%. Ademas, el ejemplo 5 inhibio el crecimiento de todos los microorganismos cuando s e enco ntraba en un a co ncentracion d el 1 % ( v/v), i ncluso au nque l a r educcion d el crecimiento n o f uera de l � 50% ( el cr iterio est ablecido en est e est udio par a definir l a C MI). Esto r espalda l a utilizacion de un 1% (v/v) de la solucion madre del ejemplo 5 como concentracion de trabajo preferente en futuros productos e investigaciones.

35 Tabla 2. Valores de CMI observados en el presente estudio para cada microorganismo como respuesta a las formulaciones del ejemplo 5 y del ejemplo 6.

Microorganismo: CMI (% de solucion madre, v/v)

Ejemplo 5: Ejemplo 6

Actinomyces odontolyticus: 0,015625 2

Actinomyces viscosus: 2 4

Clostridium difficile: 1 2

Porphyromonas gingivalis: 1 1

Prevotella buccae: 2 4

Prevotella intermedia: 2 4

Streptococcus gordonii: 0,03125 2

Streptococcus sanguinis: 0,03125 2

Candida albicans: 0,125 8

Candida glabrata: 0,0625 � 8*

Candida krusei: 0,015625 2

Candida parapsilosis: 0,03125 8

Candida tropicalis: 0,0625 8

* no se observa ninguna inhibicion del crecimiento, incluso con la concentracion mas alta utilizada en este estudio

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion que presenta un pH en el intervalo de 3 a 8,5 y que comprende:

(a)

en el intervalo de 0,1% a < 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende 0,45 a 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de los bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;

(b)

hialuronato de sodio; y

(c)

agua en la que el hialuronato de sodio presenta un peso molecular promedio de entre 800.000 y 4.000.000.
2.

Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
3.

Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el peso molecular del hialuronato de sodio esta comprendido entre 1.000.000 y 2.000.000.
4.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 0,005 a 10% p/p, 0,2 a 10% p/p, 0,2 a 1% p/p, 0,005 a 0,1% p/p, o 0,01% p/p de hialuronato de sodio sobre la base del peso de la composicion total.
5.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla de bioflavonoides se obtiene a partir de la corteza blanca de naranjas amargas inmaduras.
6.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla de bioflavonoides esta asociada con la biomasa.
7.

Composicion segun la reivindicacion 6, en la que la biomasa se encuentra en el intervalo de 40 a 60% p/p sobre la base del peso de la mezcla de bioflavonoides.
8.

C omposicion segun cu alquiera de l as r eivindicaciones 1 a 4, que co mprende 0, 00045 a 0,9% p/ p de bioflavonoides, 0,001 a 2,0% p/p de acido citrico, 0,001 a 2,0% p/p de acido malico, 0,001 a 2,0% p/p de acido ascorbico y 0,00045 a 2,03% p/p de base colina.
9.

Composicionsegun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,que comprende una sal de unacido frutal seleccionada de entre las sales de citrato, malato y ascorbato.
10.

Composicion segun la reivindicacion 9, en la que la sal es de una base de amonio cuaternario.
11.

Composicion segun la reivindicacion 10, en la que la base es la colina.
12.

Composicion segun la reivindicacion 11, en la que la sal de acido frutal es el ascorbato de colina.
13.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion presenta un pH en el intervalo de 3,5 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6,5.
14.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en el intervalo de 20 a 80% p/p agua sobre la base del peso de la composicion.
15.

Composicion segun la reivindicacion 14, en la que la composicion es una pasta de dientes que comprende 20 a 40% p/p de agua o una composicion liquida que comprende 60 a 80% p/p de agua.
16.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en el intervalo de 0 a 30% p/p alcohol, sobre la base del peso de la composicion.
17.

Composicion segun la reivindicacion 16, en la que el alcohol es el etanol.
18.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los bioflavonoides se seleccionan de entre i socriocirma, i sonaringina, nar ingina, hesp eridina, neo hesperidina, neod iosmina, nar ingenina, ponci rina y rhiofolen.
19.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un vehiculo seleccionado de entre agentes fluorantes, aromas, edulcorantes, colorantes y conservantes; agentes antiplaca y antimicrobianos; humectantes, tensioactivos, espesantes, gomas, aglutinantes y agentes abrasivos; y formadores de pelicula.
20.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que resulta adecuada para el uso topico u oral.
21.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se encuentra en forma de pasta, crema, pomada, gel o liquido, preferentemente en forma de pasta de dientes, spray bucal, enjuague bucal o lavado bucal.
22.

Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento, la prevencion o el alivio de los efectos de una infeccion microbiana de la cavidad bucal u otro trastorno periodontal.
23.

Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 22, en la que la infeccion es bacteriana.
24.

Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 22, para el tratamiento de mucositis, aftas, liquen plano, candidosis bucal, gingivitis,periodontitis, alveolo seco, afecciones gingivales caracterizadas por manifestaciones inflamatorias del tejido gingival, tales como gingivitis o estomatitis, irritaciones debidas a causas mecanicas, como protesis fijas o moviles o intervenciones quirurgicas, y para la etapa de denticion en los ni�os.
25.

Composicion segun las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de piel infectada, potencialmente infectada y/o inflamada, tal como acne, quemaduras y heridas, en la que opcionalmente la infeccion microbiana se selecciona de entre: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella buccae, Prevotella dentalis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, S. oralis, S. sobrinus, S. mutans, S. intermedius, Lactobacillus acidophilus, Eubacterium nodatum, Actinomyces israelii, Actinomyces naeslundii, C. albicans y C. tropicalis.
26.

Utilizacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la limpieza, desinfeccion

o eliminacionde restos de la cavidad bucal;para tonificar, refrescar, eliminar o mejorar el olor o el sabor en la cavidad bucal; o para ocuparse de la higiene, el aspecto y la sensacion en la cavidad bucal.
27. Procedimiento para la preparacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende someter a m ezclado f isico i ntimo l os componentes (a), ( b), ( c) y opcionalmente un vehiculo farmaceuticamente aceptable.