ES2405930T3 - Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C - Google Patents

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Bruno Simoneau
Murray D. Bailey
Montse Llinas-Brunet
Dale Cameron
Anne-Marie Faucher
Dominik M. Wernic
Nathalie Goudreau
Marc-André Poupart
Jean Rancourt
Youla S. Tsantrizos
Teddy Halmos
Elise Ghiro
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Abstract

Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropil-carboxílicos, o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezclacon una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicoso la forma N-protegida del mismo.

Description

Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de derivados de ácidos 5 1-aminocilciclopropil-carboxílicos según se define en las reivindicaciones.
Jimenez et al describen en Tetrahedron Letters 35/32: 5945-5948 (1994) una vía de síntesis estereo-controlada para obtener derivados de ácidos 1-aminociclopropano-1-carboxílicos purso en cuanto a los enantiómeros.
10 Fliche et al describen en Synthetic Communications 24 (20): 2873-2876 (1994) la síntesis de ácidos (1R,2S) y (1S,2S) dehidrocoronámicos utilizando sucesivamente dos esterasas con diferentes regioselectividades y una química convencional.
Yee et al describen en J Org. Chem 57: 3525-3527 (1992) un método para resolver enzimáticamente ésteres de ácidos 15 carboxílicos a-sustituidos.
Spero y Kaqpadia describen en J Org. Chem 61: 7398-7401 (1996) una síntesis enantioselectiva de derivados de aminoácidos a,a-sustituidos a través de resolución enzimática.
en la que B es H, un arilo C6 o C10, arilalquilo C7-16; Het o (alquil inferior)-Het, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alcanoílo C1-6; hidroxi; hidroxialquilo; halo; haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino
25 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior)amida;
o B es un derivado de acilo de fórmula R4-C(O)-; un carboxilo de fórmula R4-O-C(O)-; una amida de fórmula R4-NH-
C(O)-; una tioamida de fórmula R4-N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de fórmula R4-SO2, en que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoílo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)-amida;
30 (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquil-cicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido
o (alquil inferior)-amida;
(iii) amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior)amida;
(iv) arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, 35 (alquil inferior)amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; o
(v) Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, (alquil inferior)amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; R5 es H o alquilo C1-6;
con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, R4 no es (ii) un cicloalcoxi; e 40 Y es H o alquilo C1-6;
R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi C 1-6, tioalquilo C1-6, amido, (alquil inferior)amido, arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, en que R20 es un cicloalquilo C3-7 o (alquilcicloalquilo) C4-10 saturado o insaturado, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,
45 o R20 es un arilo C6 o C10 o aralquilo C7-14, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,
o R20 es Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21, en que cada R21 es independientemente alquilo C1-6; alcoxi C1-6; tioalquilo inferior; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior)-Het;
amido opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior)
5 Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo C6 o C10, aralquilo C7-14 o Het, estando dichos arilo, aralquilo o Het opcionalmente sustituidos con R22;
en que R22 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alcoxi C1-6; amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6; sulfonilo; (alquil inferior)sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo;
10 carboxilo; amida; (alquil inferior)amida; o Het opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
R1 es H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres.
15 Definiciones
Como se utilizan en el presente contexto, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se señale otra cosa distinta:
20 La designación "P1, P2 y P3" tal como se utiliza en el presente contexto, se refiere a la posición de los residuos de aminoácidos comenzando desde el extremo terminal de C del péptido y extendiéndose hacia el extremo terminal de N [es decir que P1 se refiere a la posición 1 desde el extremo terminal de C, P2: a la segunda posición desde el extremo terminal de C, etc.) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249264].
Las abreviaturas para los a-aminoácidos utilizados en esta solicitud se exponen en la Tabla A.
TABLA A
Aminoácido
Símbolo
Ácido 1-aminociclopropil-carboxílico
Acca
Alanina
Ala
Ácido aspártico
Asp
Cisteína
Cys
Ciclohexil-glicina (también denominada: ácido 2-amino-2-ciclohexil-acético)
Chg
Ácido glutámico
Glu
Isoleucina
Ile
Leucina
Leu
Fenilalanina
Phe
Prolina
Pro
Valina
Val
terc.-butil-glicina
Tbg
El término "halo", tal como se utiliza en el presente contexto, significa un sustituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo.
El término "alquilo C1-6" o "(alquil inferior)" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con
otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terc.-butilo, hexilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 2-metil5 propilo, 1,1-dimetil-etilo.
El término "cicloalquilo C3-7" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro
sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Este término incluye también un grupo "espiro"-cíclico tal como espiro10 ciclopropilo o espiro-ciclobutilo:
El término "(alquilcicloalquilo) C4-10" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un radical cicloalquilo que
contiene de tres a siete átomos de carbono enlazado a un radical alquilo, conteniendo los radicales enlazados hasta diez 20 átomos de carbono; por ejemplo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo o cicloheptil-etilo.
El término "alquenilo C2-10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa un radical alquilo como antes se ha definido, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene además por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo incluye alilo y vinilo.
El término "alcanoílo C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa radicales 1-oxo-alquilo lineales o ramificados que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen formilo, acetilo, 1-oxo-propilo (propionilo), 2-metil-1-oxo-propilo, 1-oxo-hexilo y otros similares.
30 El término "alcoxi C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa el radical -O(alquilo C1-6) en el que alquilo es como antes se ha definido, que contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi y 1,1-dimetil-etoxi. Este último radical es conocido
corrientemente como terc.-butoxi.
35 El término "cicloalcoxi C3-7" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un grupo cicloalquilo C3-7 enlazado a un átomo de oxígeno tal como, por ejemplo:
40 El término "arilo C6 o C10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa o bien un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
El término "aralquilo C7-16" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, 45 significa un arilo C6 o C10 como antes se define, enlazado a un grupo alquilo, en el que alquilo es como antes se define y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Aralquilo C7-16 incluye, por ejemplo, bencilo, butilfenilo y 1-naftilmetilo.
El término "amino-aralquilo" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa un grupo amino sustituido con un grupo aralquilo C7-16 tal como por ejemplo el amino-aralquilo:
El término "(alquil inferior)amido" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un amido mono-sustituido con un alquilo C1-6, tal como:
El término "carboxi-alquilo(inferior)", tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un grupo carboxilo (COOH) enlazado a través de un grupo alquilo(inferior) como antes se define, e incluye por ejemplo ácido butírico.
El término "heterociclo" o "Het", tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical monovalente derivado de la eliminación de un hidrógeno a partir de un heterociclo saturado o insaturado (inclusive aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, "Het" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un heterociclo como antes se ha definido, condensado con uno o más de otros ciclos, ya sean un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de heterociclos apropiados incluyen: pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina, 1Himidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, pirimidina, tiazolo[4,5-b]piridina, quinolina
o indol, o los siguientes heterociclos:
El término "(alquil inferior)-Het" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un radical heterocíclico como antes se define, enlazado a través de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, en que alquilo es como antes se ha definido y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de (alquil inferior)-Het incluyen:
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro sustituyente, significa ésteres del compuesto de fórmula I en los que cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero preferiblemente el extremo terminal de carboxi, ha sido reemplazado por una función alcoxicarbonilo:
en la que el resto R del éster se selecciona entre alquilo (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo); alcoxialquilo (p.ej. metoximetilo); alcoxiacilo (p.ej. acetoximetilo); aralquilo (p.ej. bencilo); ariloxialquilo (p.ej. fenoximetilo); arilo (p.ej. fenilo), opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. Otros ésteres profármacos apropiados pueden
encontrarse en la obra Desing of prodrugs, Bundgaard, H. coordinador de edición, Elsevier (1985), incorporada en esta memoria como referencia. Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables son hidrolizados usualmente in vivo cuando se inyectan a un mamífero y son transformados en la forma ácida del compuesto de fórmula I.
Con respecto a los ésteres antes descritos, a menos que se especifique otra cosa distinta, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres constituye ventajosamente un grupo fenilo.
En particular, los ésteres pueden ser un éster de alquilo C1-16, un éster de bencilo sin sustituir o un éster de bencilo sustituido con al menos un halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro o trifluorometilo.
5 La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente contexto, incluye las derivadas de bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de bases apropiadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Las
sales de Na+, K+ y Ca++ son también consideradas como encontrándose dentro del alcance del invento (véase también el artículo de Pharmaceutical salts, Birge, S.M. y colaboradores, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
10 P1 es un anillo de ciclopropilo en que el carbono 1 tiene la configuración R,
y R1 es etilo, vinilo, ciclopropilo, 1- ó 2-bromo-etilo o 1- ó 2-bromo-vinilo.
15 Los compuestos se sintetizan de acuerdo con un procedimiento general como se ilustra en el Esquema I (en el que CPG es un grupo protector de carboxilo y APG es un grupo protector de amino):
ESQUEMA I
Síntesis de los 4 posibles isómeros de derivados de un ácido 1-amino-ciclopropil-carboxílico sustituido en posición 2 se puede realizar de acuerdo con el Esquema VI.
ESQUEMA VI
5 a) Dicho brevemente, el malonato di-protegido VIa y el 1,2-dihalo-alcano VIb o el sulfato cíclico VIc (sintetizado de acuerdo con K. Burgess y Chun-Yen KE (Synthesis, (1996), 1463-1467) se hacen reaccionar en condiciones básicas para dar el diéster VId.
b) Una hidrólisis regio-selectiva del éster menos impedido estéricamente se realiza para dar el ácido VIe.
10 c) Este ácido VIe es sometido a una transposición de Curtius para dar una mezcla racémica de derivados de ácido 1amino-ciclopropilcarboxílico VIf, estando R1 en "sin" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica de esta síntesis se presenta en el Ejemplo 9.
15 d, e) Alternativamente, la formación selectiva de los ésteres a partir del ácido VIe con un apropiado haluro (P*Cl) o alcohol (P*OH) forma el diéster VIg en que el P* éster es compatible con la hidrólisis selectiva del P éster. La hidrólisis del P éster proporciona el ácido VIh.
f) Una transposición de Curtius en VIh da una mezcla racémica de derivados de ácidos 1-amino-ciclopropil-carboxílicos VIi, estando el grupo R1 en "anti" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica para esta síntesis se presenta en el Ejemplo 14.
Una síntesis alternativa para la preparación de derivados VIIf (cuando R1 es vinilo y está en "sin" con respecto al grupo carboxilo) se describe seguidamente.
ESQUEMA VII
10 El tratamiento de iminas VIIa comercialmente disponibles o fácilmente obtenibles con 1,4-dihalo-buteno VIIb en presencia de una base produce, después de hidrólisis de la imina resultante VIIc, el compuesto VIId que tiene el sustituyente alilo en "sin" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica de este procedimiento se presenta en los Ejemplos 15 y 19.
15 La resolución de todas las anteriores mezclas enantioméricas en el carbono 1 (VIe y VIId) se puede llevar a cabo por medio de: separación enzimática (Ejemplos 13, 17 y 20) con esterasa.
20 Después de resolución, la determinación de la estereoquímica absoluta se puede llevar a cabo tal como se presenta en el Ejemplo 11.
La resolución enantiomérica y la determinación de la estereoquímica se pueden llevar a cabo de la misma manera para las mezclas enantioméricas en el carbono 1 en que el sustituyente en C2 está en "anti" con relación al grupo carboxilo
25 (VIi).
EJEMPLOS
Los Ejemplos que no se refieren a los procedimientos definidos en las reivindicaciones son para fines de referencia.
El presente invento es ilustrado con mayor detalle por los siguientes Ejemplos no limitativos.
Las temperaturas están dadas en grados Celsius. Los porcentajes de las soluciones expresan una relación de peso a volumen, y las relaciones de las soluciones expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se señale otra
35 cosa distinta. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker de 400 MHz; los desplazamientos químicos (5) se dan en partes por millón. La cromatografía con resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice (SiO2) de acuerdo con la técnica de cromatografía con resolución rápida de Still (W.C. Still y colaboradoress, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
40 Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos incluyen Bn: bencilo; Boc: terc.-butiloxicarbonilo {Me3COC(O)}; BSA: albúmina de suero bovino; CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propanosulfonato; DBU: 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7eno; CH2Cl2 = DCM: cloruro de metileno; DEAD: azo-dicarboxilato de dietilo; DIAD: azo-dicarboxilato de diisopropilo; DIEA: diisopropil-etilamina; DIPEA: diisopropil-etilamina; DMAP: dimetilamino-piridina; DCC: 1,3-diciclohexil-carbodiimida; DME: 1,2-dimetoxi-etano; DMF: dimetil-formamida; DMSO: dimetil-sulfóxido; DTT: ditiotreitol o treo-1,4-dimercapto-2,3
45 butanodiol; DPPA: difenil-fosfonil-azida; EDTA: ácido etilendiamina-tetraacético; Et: etilo; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; Et2O: dietil-éter; HATU: [hexafluorofosfato de O-7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio; HPLC: cromatografía de líquido de alto rendimiento; MS: espectrometría de masas (MALDI-TOF: ionización-desorción con láser ayudada por matriz-tiempo de vuelo, FAB: bombardeo con átomos rápidos); LAH: hidruro de litio y aluminio; Me: metilo; MeOH: metanol; MES: (ácido 2-{N-morfolino}etano-sulfónico); NaHMDS: bis(trimetil-silil)amiduro de sodio; NMM: N-metil
50 morfolina; NMP: N-metil-pirrolidina; Pr: propilo; Succ: 3-carboxi-propanoílo; PNA: 4-nitro-fenilamino o p-nitro-anilida; TBAF: fluoruro de tetra-n-butil-amonio; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio: TCEP: hidrocloruro de tris(2-carboxi-etil)fosfina; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TIS: triisopropil-silano; TLC: cromatografía de capa fina; TMSE: trimetil-silil-etilo; Tris/HCl: hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano.
EJEMPLO 9
A) Síntesis de una mezcla de (1R,2R)/(1S,2S)-ácidos 1-amino-2-etil-ciclopropil-carboxílicos
a) A una suspensión de cloruro de bencil-trietil-amonio (21,0 g, 92,19 mmol) en una solución acuosa al 50% de NaOH (92,4 g en 185 mL de H2O) se le añadieron consecutivamente malonato de di-terc.-butilo (20,0 g, 92,47 mmol) y 1,2dibromo-butano (30,0 g, 138,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante una noche a TA, luego se añadió una mezcla de hielo y agua. El producto bruto se extrajo con CH2Cl2 (3x) y se lavó consecutivamente con agua
10 (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió con resolución rápida (7 cm, 2 a 4% de Et2O en hexano) para proporcionar el deseado derivado de ciclopropano 9c (19,1 g, 70,7 mmol, rendimiento 76%). 1H NMR (CDCl3): 5 1,78-1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,44-1,39 (m, 1H), 1,261,64 (m, 3H), 1,02 (t, 3H, J= 7,6 Hz).
15 b) A una suspensión de terc.-butóxido de potasio (6,71 g, 59,79 mmol, 4,4 eq.) en éter seco (100 ml) a 0ºC se le añadió H2O (270 IL, 15,0 mmol, 1,1 eq.). Después de 5 min, se añadió a la suspensión el diéster 9c (3,675 g, 13,59 mmol) en éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, luego se vertió en una mezcla de hielo y agua y se lavó con éter (3x). La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a 0ºC y se extrajo con AcOEt (3x). La capa orgánica combinada se lavó consecutivamente con agua (2x) y salmuera. Después del tratamiento
20 usual (con Na2SO4, filtración y concentración), el deseado ácido 9d se aisló como un aceite de color amarillo pálido (1,86 g, 8,68 mmol, rendimiento 64%). 1H NMR (CDCl3): 5 2,09-2,01 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 3,8, 9,2 Hz, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 3,0, J = 8,2 Hz, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,0 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
c) Al ácido 9d (2,017 g, 9,414 mmol) en benceno seco (32 mL) se le añadieron consecutivamente Et3N (1,50 mL, 10,76
25 mmol, 1,14 eq.) y DPPA (2,20 mL, 10,21 mmol, 1,08 eq.). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3,5 h y luego se añadió 2-trimetil-silil-etanol (2,70 mL, 18,84 mmol, 2,0 eq.). El reflujo se mantuvo durante una noche y luego la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, con agua, con NaHCO3 acuoso saturado, con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración), el residuo se purificó por cromatografía con resolución rápida (5 cm, mezcla de 10% de AcOEt y hexano)
30 para proporcionar el deseado carbamato 9e (2,60 g, 7,88 mmol, rendimiento 84%) como un aceite de color amarillo pálido. MS (FAB) 330
(MH)+; 1H NMR (CDCl3): 5 5,1 (bs, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 1,68-1,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 5H), 0,03 (s, 9H).
35 d) Al carbamato 9e (258 mg, 0,783 mmol) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (940 IL, 0,94 mmol, 1,2 eq.). Después de 4,5 h se añadió una cantidad adicional de TBAF 1,0 M (626 IL, 0,63 mmol, 0,8 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se puso a reflujo durante 30 min y luego se diluyó con AcOEt. La solución se lavó consecutivamente con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) se aisló la deseada amina 9f (84 mg, 0,453 mmol, rendimiento 58%) como un líquido de color amarillo pálido. 1H NMR
40 (CDCl3): 5 1,96 (bs, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,14 (dd, J = 4,1, 7,3 Hz, 1H), 1,02 (dd, J = 4,1, 9,2 Hz, 1H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 10
Resolución química de (1R,2R)/(1S,2S)-1-amino-2-etil-ciclopropil-carboxilatos de t-butilo (procedentes del Ejemplo 9):
El compuesto 9e procedente del Ejemplo 9 (8,50 g, 25,86 mmol) se trató con TBAF/THF 1 M (26 mL) a reflujo durante 45
10 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y con salmuera (1x), luego se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó para proporcionar la amina libre como un aceite de color amarillo claro. La amina libre se disolvió en CH2Cl2 anhidro (120 mL), NMM (8,5 mL, 77,57 mmol), se añadieron consecutivamente el compuesto 4 (Ejemplo 4) (10,08 g, 27,15 mmol) y HATU (11,79 g, 31,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, luego se trató tal como se ha descrito con anterioridad. La mezcla diastereoisómera bruta se separó por
15 cromatografía con resolución rápida (eluyente - mezcla de hexano y Et2O; 25:75), para proporcionar los dipéptidos 10a (la mancha de elución menos polar) como una espuma de color blanco (4,42 g; 64% del rendimiento teórico) y 10b (la mancha de elución más polar) como una espuma de color marfil (4 g, 57% del rendimiento teórico). En este momento, ambos isómeros se habían separado, pero todavía no se conocía la estereoquímica absoluta.
20 EJEMPLO 11
Determinación de la estereoquímica absoluta de los compuestos 10a y 10b por correlación con el (1R-amino-2Retil-ciclopropil)-carboxilato de t-butilo conocido
El Profesor A. Charette, de la Universidad de Montreal, proporcionó el compuesto 11a que tenía la estereoquímica absoluta que se muestra, la cual fue determinada por cristalografía de rayos X (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 12721). El compuesto 11a (13,2 mg, 0,046 mmol) se disolvió en una mezcla de HCl 1M y EtOAc (240 IL) y se agitó durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 11b como una pasta 5 de color amarillo claro y se acopló al compuesto 4 (18 mg, 0,049 mmol) como se describe en el Ejemplo 10, utilizando NMM (20,3 IL, 0,185 mmol) y HATU (21,1 mg, 0,056 mmol) en CH2Cl2. El material bruto se purificó por cromatografía con resolución rápida (eluyente - mezcla de hexano y Et2O; 50:50) para proporcionar el dipéptido 11c en forma de un aceite (7,7 mg; 31%). Por comparación de las TLC, HPLC y NMR se encontró que el dipéptido 11c era idéntico al compuesto 10a menos polar obtenido en el Ejemplo 10, identificando por lo tanto la estereoquímica absoluta del 10a
10 como (1R,2R).
EJEMPLO 12
El carbamato 9e procedente del Ejemplo 9 (2,6 g, 7,88 mmol) se agitó durante 40 min en TFA a 0ºC. Luego la mezcla se concentró y diluyó con THF (10 mL). Se añadió una solución acuosa de NaOH (700 mg, 17,5 mmol en 8,8 mL de H2O) seguido por una solución en THF (13 mL) de (Boc)2O (2,06 g, 9,44 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó 20 durante una noche a TA (el pH se mantuvo en 8 añadiendo una solución acuosa al 10% de NaOH cuando se necesitaba), luego se diluyó con H2O, se lavó con Et2O (3x) y se acidificó a 0ºC con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y se lavó consecutivamente con H2O (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) se aisló el deseado aminoácido protegido por Boc (12a) (788 mg, 3,44 mmol, rendimiento 44%). 1H NMR (CDCl3): 5 5,18 (bs, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
25 1,32-1,25 (m, 1H), 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
30 El derivado con Boc 12a (0,30 g, 1,31 mmol) se disolvió en Et2O (10 mL) y se trató con diazometano recientemente preparado en Et2O a 0ºC hasta que persistiese el color amarillo de un ligero exceso de diazometano. Después de haber agitado durante 20 min a TA, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 12b como un aceite incoloro transparente (0,32 g, 100%). 1H NMR (CDCl3): 5 5,1 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
a) La mezcla de enantiómeros (1S,2S)/(1R,2R)-éster metílico de ácido 1-Boc-amino-2-etil-carboxílico del Ejemplo 10 (0,31 g, 1,27 mmol) se disolvió en acetona (3 mL) y luego se diluyó con agua (7 mL) mientras que se estaba agitando rápidamente. El pH de la solución se ajustó a 7,5 con NaOH acuoso 0,05 M antes de que se añadiese Alcalase®
10 [extracto de 2,4 L procedente de Novo Nordisk Industrials] (300 mg). Durante la incubación, el pH fue estabilizado con NaOH y se ajustó un regulador del pH (pH-estato) para vigilar la adición de la solución de NaOH. Después de 40 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O (con 5 mL de NaHCO3 saturado) y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró para dar el ácido 13a (48,5 mg). La estereoquímica absoluta se determinó utilizando la correlación descrita en los Ejemplos 10 y 11.
15 b) El tratamiento de una parte alícuota del ácido 13a con diazometano en Et2O para dar el éster metílico, seguido por un análisis mediante HPLC utilizando una columna quiral [Chiralcel® OD-H, mezcla de 2,5% de isopropanol y hexano, isocrática] pusieron de manifiesto una relación 51:1 del isómero (S,S).
20 EJEMPLO 14
Partiendo del ácido 9d descrito en el Ejemplo 9:
c) Al compuesto 9d (1,023 g, 4,77 mmol) en CH3CN (25 mL) se le añadieron consecutivamente DBU (860 IL, 5,75 mmol, 1,2 eq.) y bromuro de alilo (620 IL, 7,16 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA y luego se 5 concentró. El residuo se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2x), con H2O, con NaHCO3 acuoso saturado, con H2O (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el éster 14a deseado se aisló (1,106 g, 3,35 mmol, rendimiento 91%) como un aceite incoloro.
MS (FAB) 255 (MH+); 1H NMR (CDCl3): 5 5,96-5,86 (m, 1H), 5,37-5,22 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,03 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
10 d) Al éster 14a (1,106 g, 4,349 mmol) en CH2Cl2 seco (5 mL) a TA se le añadió TFA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto 14b (854 mg, 4,308 mmol, rendimiento 99%).
MS (FAB) 199 (MH+); 1H NMR (CDCl3): 5 5,99-5,79 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,71-4,62 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,84-1,57 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
15 e) Al ácido 14b (853 mg, 4,30 mmol) en benceno seco (14,8 mL) se le añadieron consecutivamente Et3N (684 IL, 4,91 mmol, 1,14 eq.) y DPPA (992 IL, 4,60 mmol, 1,07 eq.). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4,5 h y luego se añadió 2-trimetil-silil-etanol (1,23 mL, 8,58 mmol, 2,0 eq.). El reflujo se mantuvo durante una noche y luego la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, con agua, con
20 NaHCO3 acuoso saturado, con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el residuo se cromatografió con resolución rápida (5 cm, mezcla de 10 a 15% de AcOEt y hexano) para proporcionar el carbamato 14c (1,212 g, 3,866 mmol, rendimiento 90%) como un aceite de color amarillo pálido. MS (FAB) 314 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5 5,93-5,84 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,60-4,56 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,39-1,22 (m, 1H), 1,03 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,96-0,86 (m, 1H), 0,04 (s, 9H).
25 f) Al carbamato 14c (267 mg, 0,810 mmol) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (1,62 mL, 1,62 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se puso a reflujo durante 30 min y luego se diluyó con AcOEt. La solución se lavó consecutivamente con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (sobre MgSO4, filtración y concentración) se aisló la amina 14d deseada (122 mg, 0,721 mmol, rendimiento 89%) como un
30 líquido de color amarillo pálido. 1H NMR (CDCl3) 5 5,94-5,86 (m, 1H), 5,31-5,22 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,75 (bs, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,70-0,62 (m, 1H).
EJEMPLO 15
a) A una solución en THF (180 mL) de terc.-butóxido de potasio (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 eq.) a -78ºC se le añadió la imina 15a comercialmente disponible (10,0 g, 37,41 mmol) en THF (45 mL). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se
40 agitó a esta temperatura durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió de vuelta a -78ºC para la adición de 1,4-dibromobuteno 15b (8,0 g, 37,40 mmol) y luego se agitó a 0ºC durante 1 h y se enfrió de retorno a -78ºC para la adición de terc.butóxido de potasio (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó finalmente durante una hora más a 0ºC y se concentró para proporcionar el compuesto 15c.
45 b, c, d) El compuesto 15c se recogió en Et2O (265 mL) y se trató con una solución acuosa 1 N de HCl (106 mL). Después de 3,5 h a TA, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue lavada con Et2O (2x) y alcalinizada con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La amina deseada se extrajo con Et2O (3x) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el residuo se trató con una solución 4 N de HCl en dioxano (187 mL, 748 mmol). Después de concentración, la sal hidrocloruro 15d se aisló como un sólido de color pardo (2,467 g, 12,87 mmol, rendimiento 34%). 1H NMR (CDCl3) 5 9,17 (bs, 3H), 5,75-5,66 (m, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 6,4, 10,2 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 6,4, 8,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 16 Preparación de (1R,2S/1S,2R)-éster etílico de ácido 1-Boc-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxílico:
10 La sal hidrocloruro 15d (1,0 g, 5,2 mmol) y (Boc)2O (1,2 g, 5,7 mmol) se disolvieron en THF (30 mL) y se trataron con DMAP (0,13 g, 1,04 mmol, 0,2 eq.) y diisopropil-etilamina (2,8 mL, 15,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h antes de ser diluida con EtOAc (40 mL) y se lavó consecutivamente con una solución (acuosa) saturada de NaHCO3, con HCl acuoso al 5% y con salmuera saturada. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró para
15 dar, después de purificación por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de 15% de EtOAc y hexano), el compuesto 16a (0,29 g, 23%). 1H NMR (CDCl3) 5 5,80-5,72 (m, 1H), 5,29-5,25 (dd, J = 17,2, 17,2 Hz, 1H), 5,24-5,1 (bs, 1H), 5,10 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,85-1,73 (bs, 1H), 1,55-1,5 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,25 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
20 EJEMPLO 17
Resolución enzimática de (1R,2S)/(1S,2R) 1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilato de etilo:
a) El derivado racémico 17a (0,29 g, 1,14 mmol) se disolvió en acetona (5 mL) y se diluyó con H2O (10 mL). El pH se ajustó con NaOH acuoso 0,2 N a 7,2 antes de que se añadiese Alcalase® (300 mg). Para mantener constante el pH durante la incubación, se añadió una solución de NaOH mediante un valorador con pH-estato durante 9 días hasta que se hubiera añadido la cantidad teórica de la base. Después de extracción con un ácido y con una base como se describe
30 en el Ejemplo 13, se aislaron el éster sin hidrolizar (0,15 g, 100%) y el material hidrolizado (0,139 g, 95%). El análisis del éster sin hidrolizar por HPLC utilizando una columna quiral, puso de manifiesto una relación de 43:1 del compuesto 17c deseado al que se asignó la estereoquímica (R,S) basándose en la correlación química, como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Condiciones para el análisis por HPLC: columna Chiralcel® OD-H (4,6 mm x 25 cm), condiciones isocráticas utilizando
35 una fase móvil a base de una mezcla de 2,5% de isopropanol y hexano.
EJEMPLO 18
Resolución de (1R,2S)/(1S,2R)-1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilato por cristalización con ácido dibenzoil-Dtartárico
A una solución de una mezcla racémica bruta de (1S,2R y 1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilatos de etilo [obtenida a partir del éster etílico de N-(difenilmetilen)-glicina (25,0 g, 93,5 mol) como se describe en el Ejemplo 15] en 10 EtOAc (800 mL) se le añadió ácido dibenzoil-D-tartárico (33,5 g, 93,5 mol). La mezcla se calentó a reflujo, se dejó a TA durante 15 min y luego se enfrió a 0ºC. Se obtuvo un sólido de color blanco después de 30 min. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc (100 mL) y se secó en aire. El sólido se suspendió en acetona (70 mL), se sonicó y se filtró (3x). Luego el sólido se recristalizó dos veces en acetona caliente (tanda cosechada A). Las aguas madres se concentraron y el residuo se recristalizó tres veces en acetona caliente (tanda cosechada B). Las dos tandas cosechadas de los sólidos 15 amorfos de color blanco de sal de ácido dibenzoil-D-tartárico se combinaron (5,53 g) y suspendieron en una mezcla de Et2O (250 mL) y solución saturada de NaHCO3 (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sobre MgSO4) y se filtró. El material filtrado se diluyó con una mezcla de HCl 1 N y Et2O (100 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se evaporó con CCl4 para proporcionar hidrocloruro de 1(R)-amino-2(S)-vinil-ciclopropano-carboxilato de etilo (940 mg, rendimiento 11%) como un sólido higroscópico de color blanco: [a]25D +39,5º (c 1,14 MeOH); [a]25365
20 +88,5º (c 1,14 MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) 5 9,07 (s ancho 2H), 5,64 (ddd, J=17,2, 10,4, 8,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J=17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, picos impedidos por DMSO, 1H), 1,84 (dd, J=10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J=8,3, 6,0 Hz, 1H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 156 (MH)+; se determinó que la pureza enantiomérica era de 91% ee según el análisis por HPLC (columna CHIRALPAK AS®, mezcla de Hex y i-PrOH) del derivado de Boc.
EJEMPLO 19
Preparación de (1R,2S)/(1S,2R)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico
Preparación de la imina 19b El hidrocloruro del éster etílico de glicina 19a (1519,2 g, 10,88 mol, 10 eq.) se suspendió en terc.-butil-metil-éter (8 L). Se añadieron benzaldehído (1115 g, 10,88 mol, 1 eq.) y sulfato de sodio anhidro (773 g, 5,44 mol, 0,5 eq.) y la mezcla se
35 enfrió a 5ºC en un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota trietilamina (2275 mL, 16,32 mol, 1,5 eq.) en el transcurso de 15 min (con uso de 0,5 L de terc.-butil-metil-éter para enjuagados) y la mezcla se agitó durante 40 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se sofocó por adición de agua enfriada con hielo (5 L) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con terc.-butil-metil-éter (1 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de NaHCO3 saturado (400 mL) y agua (1,6 L) y luego con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se
40 concentró bajo presión reducida y el aceite residual de color amarillo se secó hasta peso constante en vacío. La imina 19b se obtuvo como un aceite amarillo espeso que solidifica a -20ºC (2001 g, rendimiento 96%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 8,30 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 4,40 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7 Hz, 3H).
Preparación de una mezcla racémica de N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-hidrocloruros de ésteres etílicos de ácidos 1-amino-2
vinil-ciclopropano-carboxílicos 19e:
Se suspendió terc.-butóxido de litio (4,203 g, 52,5 mmol, 2,1 equiv.) en tolueno seco (60 mL). La imina 19b (5,020 g, 26,3
5 mmol, 1,05 equiv.) y el dibromuro 19c (5,348 g, 25 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en tolueno seco (30 mL) y esta solución se añadió gota a gota durante 30 min a la solución agitada de LiOtBu a la temperatura ambiente. Después de compleción, la mezcla de color rojo oscuro se agitó durante 10 min adicionales y se sofocó por adición de agua (50 mL) y terc.-butil-metil-éter (TBME, 50 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo una segunda vez con TBME (50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se añadió HCl 1 N (60 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h.
10 La fase orgánica se separó y extrajo con agua (40 mL). Las fases acuosas se combinaron luego, se saturaron con sal (35 g) y se añadió TBME (50 mL). La mezcla agitada se alcalinizó luego a pH 13 - 14 por cuidadosa adición de NaOH 10 N. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos que contenían la amina libre 19d se combinaron y se añadió carbonato de di-terc.-butilo (5,46 g, 25 mmol, 1 equiv.). Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la TLC puso de manifiesto algo de amina libre sin reaccionar. Se
15 añadió una cantidad adicional de di-carbonato de di-terc.-butilo (1,09 g, 5 mmol, 0,2 equiv.) y la mezcla se puso a reflujo durante 2 h, en cuyo punto el análisis por TLC indicó una conversión completa del compuesto 19d en el carbamato 19e. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con resolución rápida utilizando mezclas de 10% y luego 20% de EtOAc y hexano como eluyente. El compuesto 19e purificado se obtuvo como un aceite de color amarillo transparente que solidificaba
20 lentamente en vacío (4,014 g, rendimiento 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 5,77 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,18 (s ancho, 1H), 5,11 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 4,24-4,09 (m, 2H), 2,13 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 1,79 (m ancho, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (t, J= 7 Hz, 3H).
Preparación del compuesto del título 19f por medio de trans-esterificación del compuesto 19e:
25 El éster etílico 19e (10,807 g, 42,35 mmol) se disolvió en metanol seco (50 mL) y se añadió una solución de metóxido de sodio en MeOH (al 25% p/p, 9,7 mL, 42 mmol, 1 equivalente). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h, en cuyo punto el análisis por TLC indicó una transesterificación completa (19e Rf 0,38, 19f Rf 0,34 en una mezcla 20% de EtOAc y hexano). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se acidificó a pH 4 utilizando HCl 4 N en dioxano.
30 El NaCl precipitado se eliminó por filtración (con uso de terc.-butil-metil-éter para los lavados) y los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió terc.-butil-metil-éter (100 mL) al residuo y los sólidos se eliminaron por filtración. La evaporación del material filtrado bajo presión reducida y la desecación bajo vacío dieron el éster metílico 19f puro (10,11 g, rendimiento 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 5,75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1H), 5,18 (s ancho, 1H), 5,11 (ddd, J = 10, 1,5, 0,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (q, J = 9 Hz, 1H), 1,79 (m ancho, 1H),
35 1,50 (m ancho, 1H), 1,46 (s, 9H).
EJEMPLO 20
Resolución enzimática del (1R,2S)/(1S/2R)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano40 carboxílico
(1R,2S) Preparación de N-Boc-(1R,2S)-éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico 20a:
45 El éster racémico 19f (0,200 g, 0,83 mmol) se disolvió en acetona (3 mL) y se añadió agua (7 mL). Se añadió NaOH 0,05 M (1 gota) para llevar el pH de la solución a ~8 y luego se añadió Alcalase® 2.4L (Novo Nordisk Biochem, 0,3 g en un mL de agua). La mezcla se agitó enérgicamente a la temperatura ambiente, manteniéndose el pH de la solución en 8 utilizando un valorador automático. Al comienzo de los días 4º y 5º de agitar a pH 8, se añadió una solución adicional de enzima (2 x 0,3 g). Después de un total de 5 días, se consumió un total de 8,3 mL de NaOH 0,05 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y la fase orgánica se separó. Después de haber lavado con salmuera, el extracto orgánico se secó (sobre MgSO4) y se concentró en vacío. El compuesto 20a (0,059 g, rendimiento 30%) se obtuvo como un aceite transparente: la 1H NMR era idéntica a la del compuesto 19f. HPLC (Chiralcel ODH, 4,6 x 250 mm, mezcla
5 isocrática al 1% de EtOH en hexano, caudal 0,8 mL/min):(1R,2S)-2 Rt 19,3 min (97%); (1S,2R)-2 Rt 17,0 min (3%).
Preparación del (1R,2S)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico 20b:
El compuesto 20a (39,96 g, 165,7 mmol) se disolvió en dioxano (25 mL) y la solución se añadió gota a gota con agitación
10 a HCl 4 N en dioxano (Aldrich, 250 mL). Después de 45 min, el análisis por TLC indicó una desprotección completa. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con MeOH (2 x 100 mL). Se añadieron éter (300 mL) y MeOH (10 mL) al residuo oleoso de color pardo y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, dando como resultado la precipitación de un material semi-sólido. Se añadió una cantidad adicional de MeOH (15 mL) y se continuó la agitación durante 6 h, en cuyo punto se recogió un sólido de color
15 amarillento por filtración. El producto se lavó con 5% de MeOH en éter (50 mL) y con éter (2 x 50 mL), y se secó en vacío para dar el compuesto 20b como un sólido de color amarillento (22,60 g, rendimiento 76%). Los materiales filtrados (inclusive los líquidos de lavado) se evaporaron en vacío para dar una cantidad adicional del compuesto 20b como un aceite de color pardo (7,82 g, rendimiento 26%). Ambas fracciones fueron suficientemente puras para utilizarse en la síntesis de inhibidores de proteasa de HCV: [a]25D +38,2º (c 1,0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,15 (s ancho,
20 3H), 5,65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,50 (q, solapa con señal de DMSO, J = 9 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2vinilcilciclopropil-carboxílicos, o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezcla
    5 con una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicos o la forma N-protegida del mismo.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha esterasa es Alcalase®.
    10 3. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2R)/(1S,2S)-Boc-1-amino-2etilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
    que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas:
  3. 4.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.
  4. 5.
    Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2S)/(1S,2R)-Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
    25 que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas:
  5. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo30 condiciones en las que se controla el pH.
  6. 7. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2S)/(1S,2R)-Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
    que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar un producto de la fórmula:
  7. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.
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