SA99200617B1 - مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c - Google Patents

مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c Download PDF

Info

Publication number
SA99200617B1
SA99200617B1 SA99200617A SA99200617A SA99200617B1 SA 99200617 B1 SA99200617 B1 SA 99200617B1 SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A SA 99200617 B1 SA99200617 B1 SA 99200617B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
amino
optionally
compound
Prior art date
Application number
SA99200617A
Other languages
English (en)
Other versions
SA99200617A (ar
Inventor
مونتسه ليناس-برونيت
موري دي. بيلي
ديل كاميرون
اليز جيرو
ناتالي جودرو
تيدي هالموس
مارك - اندريه بوبارت
جان رانكورت
يولا تسانتريزوس
دومينيك ورنيك
آن- ماري فوشيه
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد filed Critical بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد
Publication of SA99200617A publication Critical patent/SA99200617A/ar
Publication of SA99200617B1 publication Critical patent/SA99200617B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص : يتعلق الاختراع الراهن بمخاليط راسيمية racemates، أصناء فراغية diastereoisomers وزمراء بصرية optical isomers لمركب بالصيغة (I):حيثB يمثل H، أريل c6 aryl c6، أريل C10 aryl C10، أرالكيل 16-C7-16 arallcyl C7؛ Het او (ألكيل منخفض Het-(lower alkyl (منخفض: منخفض الوزن الجزيئي ،(molecular weight يحمل كل منها اختياريا بديلا من الكيل 6-C1-6 alkyl C1؛ ألكوكسي 6-C1.6 C1 alkoxy؛ ألكانويل 6-C1-6 alkanoyl C1؛ هيدروكسي hydroxy؛ هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl؛ هالو halo؛ هالو الكيل haloalkyl؛ نترو nitro؛ سيانو cyano؛ سيانوألكيل cycnoalkyl؛ أمينو amino يحمل اختياريا بديلا من ألكيل 6-C1-6 alkyl C1؛ أميدو amido؛ أو (ألكيل منخفض) أميد lower alkyl)amide)؛ أو B يمثل مشتقة أسيل acyl derivative بالصيغة -R4 -(C(O؛ كربوكسيل carboxyl بالصيغة R4-O-C(O)-؛ أميد amide بالصيغة R4-N(R5)-C(O)-؛ثيوأميد thioamide بالصيغة -(R4-N(R5)-C(S؛ أو كبريتونيل sulfonyl بالصيغة R4-SO2؛ R5 يمثل H أو ألكيل C1-6 alkyl C1-6؛ و Y يمثل H أو ألكيل 6-C1-6 alkyl C1؛r3 يمثل ألكيل 8-C1-8 alkyl C1، الكيل حلقي 7-C3 C3-7 cycloalkyl، او ألكيل حلقي ألكيل 10-C4 C4-10 alkylcycloalkyl، يحمل كل منها اختياريا بديلا من هيدروكسي hydroxy، الكوكسي 6-C1 C1-6 alkoxy، ثيوألكيل 6-C1-6 thioalkyl C1، أميدو amido، (ألكيل منخفض) أميدو (lower alkyl)amido، أريل C6 aryl C6، أريل C10 C10 aryl، أو أرالكيل 16-C7-16 aralkyl C7؛ R2 يمثل O-R20 ،NH-R20 ،CH2-R20 أو، -S R20، حيث R20 يمثل الكيل حلقي C3-7 C3-7 cycloalkyl أو (ألكيل حلقي ألكيل) C4-10(C4-10 (alkylcycloalkyl مشبع أو غير مشبع، يحمل كل منها اختياريا بديلا واحدا، بديلين أو ثلاثةبدائل من R21،أو R20 يعش أريل C6 aryl C6، أريل C10 C10 aryl أو أرالكيل 14-C7-14 aralkyl C7 يحمل بدائل بشكل اختياري، أو R20 يمثل Het او (ألكيل منخفض Het-(lower alkyl، يحمل كل منهما بدائل بشكل اختياري؛ كربوكسيل carboxyl؛ كربوكسي (ألكيل منخفض) (carboxy(lower alkyl؛ أريل C6 C6 aryl، أريل C10 aryl C1o، أرالكيل 14-C7-14 C7 aralkyl أو Het، ويحمل الأريل aryl، الأرالكيل aralkyl أو Het المذكور بدائل بشكل اختياري؛ و R1 يمثل H؛ ألكيل 6-C1-6 alkyl C1، ألكيل حلقي 7-C3-7 cycloalkyl C3، ألكينيل 6-C2 C2-6 alkenyl، أو ألكاينيل 6-C2-6 alkynyl C2، يحمل كل منها اختياريا بديلا من هالوجين halogen؛ أو ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt أو إستر مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable ester منه.

Description

v
Hepatitis C ‏لالتهاب الكبهد‎ Inhibitor ‏مثبطة‎ Tri-Peptides ‏مركبات ثلاثية الببتيد‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏عمليات لتخليقها؛ تراكيب‎ compounds ‏يتعلق الاختراع الراهن بمركبات‎ 85 وطرق لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ع ‎hepatitis © (HCV)‏ peptide ‏قناا». وعلى وجه التحديد » يزود الاختراع الراهن نظائر ببتيدات‎ (HCV) infection ‎aaa analogs‏ تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي على نظائر من هذا ° القبيل وطرقاً لاستخدام هذه النظائر في معالجة الإصابة بعدوى 1107. كما يزود الاختراع ‏الراهن عمليات ومركبات وسيطة ‎intermediates‏ لتخليق نظائر الببتيدات هذه. ‏خلفية الاختراع ‏إن فيروس التهاب الكبد © ‎(HCV)‏ يعتبر العامل الرئيسي المسبب لنوع من التهابات ‏الكبد غير النوعين ‎A‏ و ‎B‏ يحدث بعد تقل الدم ‎post-transfusion‏ أو يُكتسب من المجتمع ‎٠‏ 000770017-26001:60 في جميع أنحاء العالم ‎٠‏ ويقدر أن ما يزيد عن ‎١5٠١‏ مليون شخص في ‏جميع أنحاء العالم مصابون بعدوى الفيروس. وتتحول إصابة نسبة كبيرة من الحاملين ‏للفيروس ‎carriers‏ إلى شكل مزمن ‎chronically‏ وتتطور عند العديد منهم إلى مرض كبدي ‏مزمن ‎chronic liver disease‏ يطلق عليه التهاب الكبد المزمن ©. وهذه المجموعة بدورها ‏معرضة بدرجة كبيرة للإصابة بمرض كبدي خطير مثل ‎liver cirrhosis Al aol‏ ‎٠‏ سرطان خلايا الكبد ‎hepatocellular carcinoma‏ ومرض الكبد الفتاك ‎terminal liver disease‏ ‏المؤدي إلى الموت. ولم توضّح بشكل دقيق الآلية ‎mechanism‏ التي يبقى بها فيروس ‏التهاب الكبد © فعالا مسببا ارتفاع معدل الإصابة بمرض كبدي مزمن. ومن غير ‏المعروف كيف يتفاعل ‎HCV‏ مع جهاز المناعة ‎host immune system Jilall‏ وكيف يتفاداه. ‏وبالإضافة إلى ‎dha Ta Tel dd‏ حتى الآن أدوار الاستجابات المناعية الخلوية ‎HCV ‏في الوقاية من الإصابة بعدوى‎ cellular and humoral immune responses ‏والخلطية‎
¢ والمرض الناشئ عن ذلك. وقد وصفت الغلوبلينات المناعية ‎immunoglobulins‏ للوقاية من التهاب الكبد الفيروسي المققرن بنقل الدم ‎«transfusion-associated viral hepatitis‏ غيسر أن مركز التحكم بالمرض ‎Center for Disease Control‏ لا يوص في الوقت الحاضر بالمعالجة بالغلوبلينات المناعية لهذا الغرض. والافتقار إلى استجابة مناعية واقية وفعّالة يعيق تطوير ° 101 لقاح ‎vaccine‏ أو إجراءات وقائية ملائمة بعد التعرض ‎post-exposure prophylaxis‏ 88065 ولهذا وعلى المدى القريب؛ تعلق الأمال بشكل ‎JS‏ على التدخلات المضادة للفيروسات ‎.antiviral interventions‏ وقد أجريت دراسات إكلينيكية ‎clinical studies‏ مختلفة بهدف تمييز عوامل صيدلية قادرة على معالجة الإصابة بعدوى ‎HCV‏ في مرضى مصابين بالتهاب الكبد المزمن © ‎JS‏ ‎١‏ فعال. وقد اشتملت هذه الدراسات على استخدام ألفا-إنترفيرون ‎interferon-alpha‏ في صورة مفردة وفي توليفة ‎combination‏ مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات. وقد بينت هذه الدراسات أن ‎Tae‏ كبيراً من المشاركين لم يستجيبوا لهذه العلاجات ‎ctherapies‏ ووجد أن نسبة كبيرة من الذين استجابوا بشكلٍ مرض انتكسوا بعد انتهاء المعالجة. وحتى الوقت الحاضر؛ كان الإنترفيرون ‎(IFN) interferon‏ هو العلاج المتوفر الوحيد ‎Vo‏ الذي له فائدة مثبتة موافق عليها في العيادة للمرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن ©. غير أن معدل الاستجابة طويل الأمد ‎sustained respoponse rate‏ منخفض كما أن المعالجة بالإنترفيرون ‎interferon‏ تسبب تأثيرات جانبية خطيرة (أي اعتلال الشبكية ‎cretinopathy‏ التهاب الغدة الدرقية ‎cthyroiditis‏ التهاب البنكرياس الحاد ‎acute pancreatitis‏ والكابة ‎(depression‏ تؤثر سلبياً على حياة المرضى المعالجين. وفي الوقت الحاضر؛ أصبح استخدام الإنترفيرون ‎interferon Ye‏ في توليفة مع ريبافيرين ‎ribavirin‏ معتمدآً لمعالجة المرضى اللذين لا يستجيبون ل ‎IFN‏ بمفرده. إلا أن التأثيرات الجانبية التي يسببها ‎IFN‏ لا تخف باستخدام توليفة العلاج هذه. ‎Slug‏ على ذلك؛ ثمة ‎dala‏ لتطوير ‎Jal se development‏ مضادة للفيرروسات تكون فعالة لمعالجة الإصابة بعدوى ‎HOV‏ وتتغلب على قيود العلاجات الصيدلية الحالية. و ‎HCV‏ عبارة عن فيروس يحتوي على ‎RNA‏ (حمض ريبي نووي ‎ribonucleic‏ ‎(acid Yo‏ ذي جديلة موجبة مغلفة ‎enveloped positive strand RNA virus‏ من عائلة فلافيفيريدا ‎dev‏
°
HCV ‏أحادي الجديلة ل‎ RNA genome RNA ‏ويبلغ طول المجين لب‎ .Flaviviridae family single open 3 — da ‏وله إطار قراءة مفقوح‎ Ly» & nucleotide ‏تنكليوتيد‎ 6 single large ‏يحمل شيفرة متعدد بروتين ضهم واحد‎ (ORF) reading frame ‏وفي الخلايا المصابة‎ -amino acid ‏حمض أميني‎ ٠٠ ‏يتكون من حوالي‎ polyprotein ‏بالعدوىء؛ يُشق متعدد البروتين هذا عند مواقع متعددة بواسطة أنزيمات بروتياز خلوية‎ (NS) ‏لإنتاج بروتينات بنيوية وغير بنيوية‎ cellular and viral proteases ‏وفيروسية‎ ‏يجرى إنتاج البروتينات غير‎ (HCV ‏ل00001:8:. وفي حالة‎ and non-structural (NS) proteins ‏ذكقال‎ «(NS4B «NS4A 3 152( mature nonstructural proteins ‏البنيوية الناضجة‎ ‏باستخدام أنزيمي بروتياز فيروسيين. الأول؛ المميز بشكل رديء حتى الآن؛ يقوم‎ (NSSB ‏والثاني عبارة عن بروتياز سبرين‎ INS3 ‏و‎ NS2 (junction ‏بالشق عند نقطة الاتصال‎ ٠ 1153 — 1 N-terminal region ‏موجود ضمن المنطقة الطرفية النتروجينية‎ serine protease ‏اللاحقة بعد‎ cleavages ‏(يُشار إليه يما بعد ب بروتياز 853) ويتوسط جميع خطوات الشق‎ ‏عند المواقع‎ trans ‏وبشكل مقابل‎ NS3-NS4A ‏عند موقع الشق في‎ cis ‏بشكل مجاور‎ 3 ‏ويبدو أن بروتين 11548 يؤدي عدة‎ NSSA-NSSB s NS4BNSSA (NS4A-NS4B ‏المتبقية في‎ ‏لبروتياز 1153 ومن الممكن أن يساهم في‎ cofactor ‏وظائف فقد يعمل كأنزيم مساعد‎ ‏لي 1483 ومكوناتثت أنزيمات‎ membrane localization ‏تعيين موضنع الغشناء‎ cS) all (JF <i ‏أخرى. ويبدو أن‎ viral replicase components ‏تضاعف فيروسية‎ ‏ضروري لحالات المعالجة بحيث يعزز الفعالية‎ NS4A 3 1453 ‏من بروتياز‎ complex ‏البروتين 1153 فعالية‎ edad ‏عند جميع المواقع. كما‎ proteolytic efficiency ‏الحالتة للبروتينات‎
NS5Bs .RNA helicase RNA ‏وهليكاز‎ nucleoside triphosphatase ‏ثلاثي فوسفاتاز نكليوزيدي‎ Ye ‏فيروس‎ replication ‏وله علاقة في تضاعف‎ RNA ‏يعتمد على‎ RNA ‏عبارة عن بوليمراز‎ التهاب الكبد ‎.C‏ ‏وتتمثل طريقة عامة لتطوير العوامل المضادة ‎lag pill‏ في شل نشاط أنزيمات تحمل شيفرتها فيروسات ‎virally ancoded enzymes‏ ضرورية لتضاعف الفيروس. وفي هذا الصدد؛ ‎Yo‏ يصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم خخ إلا 4 البد (-) ‎enantiomer‏ () لنظير
: النكليوزيد من سيتوسين-٠»‏ ؟-اكساثيو لان ‎cytosine-1,3-oxathiolane‏ (يعرف كذلك ب ‎(3TC‏ ‏كعامل فعال ضد ‎(HOV‏ ومع أن التجارب الاكلينيكية السابقة أظهرت أن هذا المركب كان آمناآً عند استخدامه لمعالجة ‎HIV‏ (فيروس نقص المناعة البشرية ‎(human immunodeficiency virus‏ ‎HBV‏ (فيروس التهاب الكبد ‎(hepatitis B virus B‏ إلا أنه لم يثبت اكلينيكياً حتى الآن أنه فعال ‎٠‏ ا لمعالجة 1107 ولم تذكر آلية ‎alee‏ ضد الفيروس حتى ‎OY)‏ ‏وقد أدت الجهود المكثفة لاكتشاف مركبات تثبط بروتياز ‎NS3‏ أو هليكاز 8718 ل ‎HCV‏ إلى ما يلي: وصفت براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,177,748 مركبات كربوكساميد تحمل بدائل من حلقة مخلطة ‎heterocyclic-substituted carboxamides‏ ونظائرها كعوامل فعالة ضد 1107. ووجهمت ‎٠١‏ هذه المركبات نحو فعالية الهليكاز ‎helicase activity‏ لبروتين 1153 في الفيروس ولكن لم تذكر الاختبارات الاكلينيكية ذلك حتى الآن. ذكر تشو ‎Chu‏ ومعاونوه (في مجلة ‎(Tet.
Lett.‏ ص 2177-7174 45 ١م)‏ أن فنانثرين كينون ‎phenanthrenequinone‏ فعال ‎ua‏ بروتياز 1153 ل ‎HCV‏ في أنبوب الاختبار. ولم تذكر أية تطورات أخرى تتعلق بهذا المركب. ‎Vo‏ ذكرت ورقة مقدمة في المؤتمر الدولي التاسع ‎Ninth International Conference‏ حول بحث يتعلق بمضادات الفيروسات ‎«Antiviral Research‏ يوراباندي ‎(Urabandi‏ فوكيشيما مستطفولص اليابان 147 لم ‎cAntiviral Research)‏ المجلد ‎Va Fe‏ فهرس 823 (الملخص 4) 21227( أن مشتقات ثيازوليدين ‎thiazolidine‏ مثبطة لبروتياز ‎HCV‏ ‏وثمة دراسات عديدة ذكرت مركبات مثبطة ‎Slay iY‏ بروتياز سيرين ‎serine protease‏ ‎Y.‏ أخرى ‎Jie‏ إلستاز من كريات بيضاء بشرية ‎human leukocyte elastase‏ وذكرت عائلة واحدة من هذه المركبات في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 18/771764 (هوشفست ماريون ‎٠ (2) 116 «Hoechst Marion Roussel Jus)‏ والببتيدات المذكورة في هذا الطلب عبارة عن نظائر مورفولينيل كربونيل-بتزويل-ببتيد ‎morpholinylcarbonyl-benzoyl-peptide‏ مختلفة بنيوياً عن ببتيدات الاختراع الراهن. ‎ev‏
يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 44/171974 من شركة فيرتكس فارماسوتيكلز إنك ‎Vertex Pharmaceuticals Inc ٠‏ عن مثبطات لبروتياز سيرين ‎serine protease‏ وتحديدا بروتياز 853 لفيروس التهاب الكبد ©. وهذه المثبطات عبارة عن نظائر ببتيدات أساسها ركيزة طبيعية ‎natural substrate‏ من ‎NS5A/SB‏ ومع أنه تم الكشف عن مركبات ثلاثية ° الببتيد ‎tripeptides‏ عديدة؛ إلا أن كافة نظائر الببتيدات هذه تحتوي على مجموعة وظيفية من كربونيل منشط عند الطرف الكربوني ‎C-terminal aqctivated carbonyl function‏ كسمة أساسية. كما ذكر أن هذه النظائر فعالة ضد بروتياز سيرين ‎serine protease‏ آخر ولذلك فهي ليست متخصصة ببروتياز 1153 ل ‎HCV‏ ‏ذكر هوفمان لاروش ‎Hoffman LaRoche‏ كذلك مركبات سداسية الببتيد ‎hexapeptides‏ ‎Ve‏ بصفتها مثبطات بروتيناز ‎proteinase‏ مفيدة كعوامل مضادة للفيرروسات لمعالجة الإصابة بعدوى11077. وتحتوي هذه الببتيدات على ألدهيد ‎aldehyde‏ أو حمض بوروتيك ‎boronic acid‏ عند الطرف الكربوني. وصف ستيينكو هلر ‎Steinkahler‏ ومعاونوه وانجالينيلا ‎Ingallinella‏ ومعاونوه تثبيط منتج ‎NS4A-4B‏ (في مجلة ‎Biochemistry‏ المجلد ‎FV‏ ص 1059-8411 ‎(AY EAGT sas‏ ‎ve‏ 598١م).‏ إلا أن الببتيدات ونظائر الببتيدات الموصوفة لا تشمل ولا تؤدي إلى تصميم ببتيدات الاختراع الراهن. وتتمثل ميزة للاختراع الراهن في أنه يزود مركبات ثلاثية الببتيد ‎Alafia tripeptides‏ لبروتياز ‎NS3‏ لفيروس التهاب الكبد ©. وتكمن ميزة أخرى لأحد أوجه الاختراع الراهن في الحقيقة ‎A Bic)‏ في أن هذه © المركبات تثبط بصفة خاصة بروتياز ‎NS3‏ ولا تظهر فعالية مثبطة ملحوظة عند تراكيز تصل إلى ‎٠٠١‏ ميكروجزيئي ضد أنزيمات بروتياز سيرين ‎serine proteases‏ أخرى مثل إلستاز من كريات بيضاء بشرية ‎Hall « (HLE) human leukocyte elastase‏ من بنكرياس الخنازير ‎(PPE) porcine pancreatic elastase‏ ؛ أو كيموتربسين من بنكرياس البقر ‎bovine‏ ‎«pancreatic chymotrypsin‏ أو بروتياز سيستثين ‎Jie cysteine proteases‏ كاثبسين ‎B‏ من كبد ‎Yo‏ بشري ‎.human liver cathepsin B (Cat B)‏ ‎qty‏
A
‏وتتمثل ميزة أخرى للاختراع الراهن في أنه يزود ببتيدات صغيرة منخفضة الوزن‎ ‏وقد‎ cell membranes ‏قد تكون قادرة على اختراق أغشية الخلايا‎ molecular weight ‏الجزيئي‎ ‏مع مخططات جانبية جيدة‎ Al ‏وفي الجسم‎ cell culture ‏تكون فعالة في مستنبت الخلايا‎ للحركات الدوائية ‎.good pharmacokinetic profile‏ ° الوصف العام للاخترا 2 يشمل نطاق الاختراع الراهن مخاليط راسيمية ‎racemates‏ أصناء فراغية ‎ya) 5 diastereoisomers‏ )¢ بصرية ‎optical isomers‏ لمركب بالصيغة )1( : 0 ‎P3 2‏ م أ ‎Doe‏ ‎YY Fons‏ ‎HY of 0 X Pe‏ ‎iH‏ ‏0 : 2 ‎٠‏ حيث ‎B‏ يمثل ‎<H‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل وى ‎aryl‏ ورت أرالكيل ‎Het ¢Cruig aralkyl Cris‏ أو (ألكيل منخفض ‎cHet— (lower alkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sa‏ من ألكيل من ‎Cy alkyl‏ الكوكسي ‎alkoxy Cig‏ م©؛ الكانويل مر ‎alkanoyl‏ ,.:©؛ هيدروكسي ‎thydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎¢hydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎¢haloalkyl‏ نترو ‎¢nitro Vo‏ سيانو مصدن؛ سيانو ألكيل 1بوالدمم«منن؛ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ أميدو ‎tamido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أو ‎B‏ يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة -(0)0-ب8؛ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏بالصيغة -(0-20)0-م8؛ أميد ‎amid‏ بالصيغة -(0)0-(م2708ب8؛ 55 أميد ‎thicamide‏ ‏بالصيغة ‎Re-N(Rs)-C(S)-‏ أو كبريتونيل ‎sulfonyl‏ بالصيغة ,14-50 ‎Cua‏ ‎Ry Y.‏ يمثل: )1( ألكيل ‎alkyl Cro‏ ...© يحمل ‎Goliad‏ بديلاً من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ألكانويل من الإمصقالة ي0؛ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ الكوكسي م ‎«Cg alkoxy‏ أمينو
‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ©؛ أميدو ‎amido‏ أو ‎Jas)‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي ‎«Cs. cycloalkyl Cs‏ ألكوكسي حلقي ‎«C37 cycoalkoxy Ci‏ أو ألكيل حلقي ألكيل ‎«Cap alkyleycloalkyl Cao‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sas‏ ‏| من هيدروكسي ‎hydroxy‏ كربوكسيل ‎carbonyl‏ (الكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎(Crs‏ ‏ال ل ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل بن ‎«Cp alkyl‏ أميبدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎(iii)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎٠‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل © ‎aryl‏ و أو أرالكيل مدن ‎aralkyl‏ ود يحمل كل منها اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎«Cis alkyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎BEN) <amido‏ منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Taal Shay‏ أو بديلين من ألكيل ‎Croatkyl Crs‏ أو ‎Het (v) Vo‏ أو ‎Jas)‏ منخفض ‎Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkyl) amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎Rs‏ يمثل ‎of H‏ ألكيل من الوالقمن؛ أ شريطة أنه عندما ‎Ry‏ يمثل أميد ‎amide‏ أو ثيوأميد ‎cthioamide‏ فإن ‎(ii) Jas ¥ Ry‏ ألكوكسي حلقي ‎teycloalkoxy‏ و ‎JH Jim Y‏ ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ تع يمثل ألكيل من ‎«Cg alkyl‏ ألكيل حلقي ‎«Cs; cycloalkyl Cap‏ أو ألكيل حلقي ألكيل ‎alkyleycloalkyl Coo‏ و.م؛ يحمل كل ‎Lie‏ اختيارياً ‎Shy‏ من هيدروكسي ‎chydroxy Yo‏ ألكوكسي ‎«Cs alkoxy Ci‏ ثيو ألكيل من ‎«Ci thioalkyl‏ أميدو ‎<amido‏ ‎ev‏
Ve
Cio Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ «(lower alkyl)amido ‏منخفض) أميدو‎ Just) ‏يدى؛‎ aralkyl Cris ‏أرالكيل‎ of caryl
J Sf ‏يمفثل‎ Ry ‏ستل ميته أر ميتو حيث‎ ¢CHp-Ryp ‏يمثل‎ R? ‏بره أر (ألكيل حلقي أكيل) مه من‎ cycloalkyl Cap ‏حلقي‎ ‎daly ‏مشبع أو غير مشبع؛ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً‎ (alkyleycloalkyl) °
Ray ‏بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ ‏يدب‎ aralkyl ‏وت أو أرالكيل يد‎ aryl ‏اتصقيى أريل من‎ Cg ‏يمثتل أريل‎ Ryo ‏أو‎ ‎Ray ‏واحدآً؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ Say ‏يحمل كل منها اختيارياً‎
Muay ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ <Het—(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏يمثل‎ Ry ‏أو‎ ‎(Ry ‏واحداً؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ ١ (Cy alkoxy ‏ير؛ الكوكسي من‎ alkyl Crg ‏حيث يمثل كل ريعز على حدة ألكيل‎ (SH ‘OH NO, ¢sulfonyl ‏كبريتونيل‎ ¢lower thioalkyl ‏ثيو ألكيل منخفض‎ faaly Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ¢halo ‏هالو‎ ‎Cio Cro ‏ىت أريل‎ aryl Cs ‏مث أريل‎ alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ — (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏يدب‎ aralkyl ‏أرالكيل ودج‎ caryl \o ‘Het ‏أو‎ Cg aryl Co ‏أريل‎ «Crs alkyl Crs ‏بديلاً من ألكيل‎ GLA) ‏يحمل‎ amido ‏أميدو‎ ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏يدبا‎ aralkyl ‏أرالكيل مج‎ «Cy aryl ‏أريل م‎ ¢Het— (lower alkyl ‏أريل‎ ¢carboxy(lower alkyl) ‏كربوكسي (ألكيل منخفض)‎ fcarboxyl ‏كربوكسيل‎ Ye ‏ويحمل‎ cHet ‏أو‎ Coys aralkyl Crag ‏ىت أرالكيل‎ aryl Cio ‏ىت أزيل‎ aryl ©
Ry ‏المذكور اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏أو‎ aralkyl ‏الأرالكيل‎ caryl ‏الأريل‎ ‎(Cs cycloalkyl ‏مر؛ ألكيل حلقي من‎ alkyl Cig ‏يمثل ألكيل‎ Ry, Cus ‏يحمل اختياريآً بديلاً أو‎ amino ‏م©؛ أمينو‎ alkoxy ‏ألكوكسي م‎ ‏(ألكيل‎ ¢sulfonyl ‏ى©؛ كبريتوتيل‎ alkyl ‏بديلين من ألكيل من‎ Yo eV
١١ ‏011؛ 511؛ هالو‎ ¢NO, ¢(lower alkyl)sulfonyl ‏منخفض) كبريتونيل‎ ¢amide ‏أميد‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ¢halo ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏أو‎ ¢(lower alkyDamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢Crg alkyl ‏بديلاً من ألكيل م‎ ‏بو أو‎ cycloalkyl ‏يه ألكيل حلقي بن‎ alkyl ‏لع يمقثل 1ن ألكيل ىن‎ ’ thalogen ‏من هالوجين‎ Sua ‏منها اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ «Chgalkenyl Cog ‏ألكينيل‎ ‎Wa a ‏أو إستر مقبول‎ pharmaceutically acceptable salt Wa a ‏أو ملح مقبول‎ ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable ester ‏ويشمل نطاق هذا الاختراع تركيبا صيدلياً يشتمل على مقدار فعال ضد فيروس التهاب‎ ‏أو إستر‎ therapeutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول علاجياً‎ oI ‏الكبد © من مركب بالصيغة‎ ٠١ carrier medium ‏منه؛ مخلوطاً مع وسط حامل‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏مقبول‎ ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏أو عامل مساعد‎ ‏في‎ C ‏ويشمل وجه هام للاختراع طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد‎ ‏ثديي بإعطاء الثديي مقداراً فعالاً ضد فيروس التهاب الكبد © من المركب بالصيغة ]» أو ملح‎ ‏منه أو تركيب كما وصف أعلاه.‎ Ladle ‏مقبول‎ ester ‏أو إستر‎ ١ ‏ويشمل وجه هام آخر طريقة لتثبيط تضاعف فيروس التهاب الكبد ع بتعريض‎ ‏لفيبروس التهاب الكبد © من المركب بالصيغة ]؛ أو‎ NS3 ‏الفيروس إلى مقدار مثبط لبروتياز‎ ‏منه أو تركيب كما وصف أعلاه.‎ Ladle ‏مقبول‎ ester ‏ملح أو إستر‎ ‏ويشمل وجه آخر كذلك طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد © في‎ ‏ضد فيروس التهاب الكبد © من توليفة من المركب بالصيغة ؛ أو‎ Ylad Take ‏ثديي بإعطائه‎ © ‏منه. ووفقآً لأحد التجسيدات؛ تشتمل التراكيب الصيدلية وفقآ‎ Ladle ‏مقبول‎ ester ‏ملح أو إستر‎ ‏إضافي وتشمل أمثلة على‎ immunomodulatory agent ‏لهذا الاختراع على عامل معدل للمناعة‎ »- ‏عوامل معدلة للمناعة إضافية على سبيل المثال لا الحصر مركبات »-0-وة-إنترفيرون‎ .,p-and d-interferons qty
VY
‏الوصف التفصيلى للتجسيدات المفضلة‎ ‏تعريفات‎ ‏استخدم في هذا البيان» تنطبق التعريفات التالية مالم يذكر غير ذلك: بالرجوع إلى‎ LS (S) ‏الحالات حيث يستخدم (8) (قويم؛ تشكيلة تحرف الضوء باتجاه عقارب الساعة) أو‎ configuration ‏(عسير؛ تشكيلة تحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة) للإشارة إلى تشكيلة‎ 5 ‏الرمز بناءً على سياق الكلام عن المركب‎ ms of ‏أحد البدائل؛ مثل 80 في المركب بالصيغة‎ ‏وليس بناء على سياق الكلام عن البديل وحده.‎ ‏على‎ «glycine ‏الطبيعية؛ باستثناء الغليسين‎ amino acids ‏وتحتوي الأحماض الأمينية‎ ‏غير ذلك بالتحديد؛ تعتبر المركبات التي‎ SY ‏وما لم‎ carbon chiral ‏ذرة كربون لاانطباقية‎ ٍ ‏تشكيله تحرف الضوء‎ ¢ yu) L ‏طبيعية بالتشكيلة‎ amino acids ‏تحتوي على أحماض أمينية‎ ٠ ‏باتجاه اليسار) هي المفضلة. إلا أن مقدمي الطلب يوضحون أن بعض الأحماض الأمينية‎ ‏بالصيغة 1 يمكن أن تكون بالتشكيلة 0 (شذر؛ تشكيلة تحرف الضوء يباتجاه‎ amino acids ‏في ذلك المخاليط‎ Lay Ly © ‏اليمين) أو .1 أو يمكن أن تكون عبارة عن مخاليط من الزميرين‎ ‏الراسيمية عند ذكر ذلك.‎ ‏و 23 كما استخدمت في هذا البيان إلى مواقع شقات‎ 2 P1" ‏وتشير الرموز‎ Vo ‏من الطرف الكربوني لنظائر الببتيدات وامتدادآ‎ Toy amino acids residues ‏الأحماض الأمينية‎ ‏من الطرف الكربوني و 22 يشير إلى‎ ١ ‏يشير إلى الموقع‎ PI ‏نحو الطرف النتروجيني [أي أن‎ ‏ششتر‎ Berger A. ‏(انظر ما جاء عن بيرجر أيه.‎ [all ‏الموقع الثاني من الطرف الكربوني؛‎ ‏ص‎ B257 ‏المجلد‎ (Transactions of the Royal Society London ‏في سلسلة‎ Scechter I. ٠ ‏أي‎ ‎.)م٠٠٠‎ 11264 ‏أ‎ ‎af ue ‏المستخدمة في هذا الطلب‎ o-amino acids ‏واختصارات الأحماض الأمينية-»‎ ‏في الجدول أ.‎ ‏الجدول أ‎ ‏الرمز‎ amino acid ‏الحمض الأمينى‎
Acca l-aminocyclopropyl-carboxylic acid ‏حمض ١-أمينو بروبيل حلقي-كربوكسيليك‎
Ala alanine ‏ألانين‎ ‎a¢V
١
Asp aspartic acid ‏حمض أسبارتيك‎
Cys cysteine ‏سيستثين‎ ‎Chg ‏(يعرف كذلك ب حمض ؟-أمينفو-؟-‎ cyclohexylglycine ‏هكسيل حلقي غليسين‎ (2-amino-2-chg cyclohexylacetic acid ‏هكسيل حلقي أسيتيك‎
Glu glutamic acid ‏حمض غلوتاميك‎
Ile isoleucine ‏أيزولوسين‎ ‎Leu leucine ‏لوسين‎ ‎Phe phenylalanine ‏فنيل ألانين‎
Pro proline ‏برولين‎ ‎Val valine ‏فالين‎ ‎Thg tert-butylglycine ‏ثث (ثالثي ( -بيوتيل غليسين‎ ‏كما استخدم في هذا‎ "(Acca) ]-aminocyclopropyl-carboxylic acid " ‏ويشير المصطلح‎ ‏البيان إلى مركب بالصيغة:‎ 0
HoN
OH
‏كما استخدم في هذا البيان إلى مركب بالصيغة:‎ " tert-butylglycine " ‏ويشير المصطلح‎ o 0
OH
‏أو مشتقة‎ amino acid ‏بالرجوع إلى حمض أميني‎ "residue ‏ويعني المصطلح "شق‎ ‏مصنصة» المقابل‎ acid ‏مشتق من الحمض الأميني-»‎ radical ‏جذر‎ amino acid ‏حمض أميني‎ hydrogen ‏وذرة هيدروجين‎ carboxyl ‏الكربوكسيل‎ de sana ‏من‎ hydroxyl ‏الهيدروكسيل‎ AL. «Gly «Ala «Gln ‏ممنسه-ه. فعلى سبيل المثال؛ تمثل المصطلحات‎ o— sisal de gama ‏من‎ Baal «L-glutamine ‏"الشقات" ,1-غلوتامين‎ Tyr Sar ¢Asn «Cys «Leu «Ser «Phe ¢Asp ‏قتف‎ dle
L- ‏1-أرجينين‎ «L-isoleucine ‏آ-أيزولوسين‎ «glycine ‏وغليسين‎ <L-alanine ‏-ألانين‎ ‏زا‎
Ve ‏آ1-سيرين‎ «L-phenylalanine ‏.1-فنيل ألانين‎ (L-aspartic acid ‏وحمض 1-أسبارتيك‎ carginine «L-asparagine ‏آ1-أسباراجين‎ «L-cysteine ‏,[1-سيستثين‎ «L-leucine ‏عصاهو-» ]آ-ليوسين‎ ‏ساركوسين 88005106 و آ-تيروزين 1-0705106؛ على الترتيب.‎ ‏أو‎ amino acid ‏بالرجوع إلى حمض أميني‎ ‘side chain ‏ويعني المصطلح "سلسلة جانبية‎ ‏عند الموقع‎ carbon ‏مجموعة مرتبطة بذرة الكربون‎ amino acid residue ‏شق حمض أميني‎ ° ‏فعلى سبيل المثال؛ تكون السلسلة الجانبية من‎ .o-amino ‏في الحمض الأميني-» ونع‎ » ‏عبارة عن‎ alanine ‏للألانين‎ chydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ glycine ‏مجموعة-ة للغليسين‎ ‏وللاطلاع على مجموعات-‎ isopropyl ‏عبارة عن أيزوبروبيل‎ valine ‏وللفالين‎ methyl ‏مثيل‎ ‏أو السلاسل الجانبية المحددة للأحماض الأمينية-» 5 معنصة-ه يمكن الرجوع إلى ماجاء‎ R ‏(الفصل‎ Biochemistry ‏في كتاب حول الكيمياء الحيوية‎ A.
L.
Lehninger ‏عن أيه. إل. هنينجز‎ ٠ . ( ‏ًا‎ ‎halogen ‏من هالوجين‎ Shy ‏كما استخدم في هذا البيان‎ "halo ‏ويعني المصطلح "هالو‎ .iodo ‏أو يودو‎ fluoro ‏فلورو‎ «chloro ‏كلورو‎ cbromo ‏يختار من برومو‎ ‏كما‎ " (lower) alkyl ‏أو "الكيل (منخفض)‎ " Cig ‏1وللة‎ Crp ‏ويعني المصطلح " ألكيل‎ acyclic alkyl ‏استخدم في هذا البيانء إما بمفرده أو مع بديل آخرء بديلاً من ألكيل لا حلقي‎ yo ‏وتشمل على‎ carbon ‏إلى + ذرات كربون‎ ١ ‏مستقيم أو متفرع السلسلة به من‎ 5 1-001 ‏ثث-بيوتيل‎ butyl ‏بيوتيل‎ propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏سبيل المثال مثيل الإطاع» إثيل‎ =Y ¢l-methylpropyl ‏بروبيل‎ ليثم-١‎ <l-methylethyl ‏إثيل‎ ليثم-١‎ chexyl ‏هكسيل‎ ‎.1,1-dimethylethyl ‏و ٠١١٠-ثنائي مثيل إثيل‎ 2-methylpropyl ‏مثيل بروبيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إما‎ "Cy cycloalkyl ‏حلقي مين‎ Js ‏ويعني المصطلح‎ Ys ‏ذرات كربون‎ Y ‏به من © إلى‎ cycloalkyl ‏من ألكيل حلقي‎ Sh AT ‏بمفرده أو مع بديل‎ ‏بنتيل حلقي‎ «cyclobutyl ‏بيوتيل حلقي‎ cyclopropyl ‏ويشمل بروبيل حلقي‎ carbon ‏ويشمل هذا المصطلح‎ .cycloheptyl ila ‏وهبتيل‎ cyclohexyl la ‏هكسيل‎ cyclopentyl ‏أو بيوتيل‎ spiro-cyclopropyl ‏بروبيل حلقي حلزوني‎ Jie "spiro ‏حلقية "حلزونية‎ de gana ‏كذلك‎ ‎:spiro-cyclobutyl ‏حلقي حلزوني‎ Yo atv
Vo ‏على سبيل المثال‎ "unsaturated cycloalkyl ‏ويشمل المصطلح "ألكيل حلقي غير مشبع‎ :icyclohexenyl ‏هكسينيل حلقي‎ ‏كما استخدم في‎ " Capo (alkyleycloalkyl) Caro ‏حلقي ألكيل)‎ Jl) ‏ويعني المصطلح‎ ‏مرتبط‎ carbon ‏ذرات كربون‎ ١ ‏به من ؟ إلى‎ cycloalkyl ‏جذر من ألكيل حلقي‎ cola ‏هذا‎ ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏ويحتوي الجذران المرتبطان على ما لا يزيد عن‎ calkyl ‏بجذر من ألكيل‎ ‏بنتيسل حلقي إثيل‎ «cyclopropylmethyl ‏على سبيل المثال بروبيل حلقي مثيل‎ carbon cyclohexylethyl ‏هكسيل حلقي إثيل‎ «cyclohexylmethyl ‏هكسيل حلقي مثيل‎ «cyclopentylethyl ٠١ .cycloheptylethyl ‏أو هبتيل حلقي إثيل‎ ‏مدي" كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو‎ alkenyl ‏ويعني المصطلح "ألكينيل ود‎ carbon ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏كما عرّف أعلاه به من ؟ إلى‎ alkyl ‏جذر من ألكيل‎ AT ‏مع جذر‎ alkenyl ‏واحدة على الأقل. ويشمل الألكينيل‎ double bond ‏ويحتوي كذلك على رابطة مزدوجة‎ vinyl ‏وفينيل‎ allyl ‏على سبيل المثال أليل‎ ve ‏ى" كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده‎ alkanoyl ‏ويعني المصطلح "ألكانويل م‎ + ‏إلى‎ ١ ‏مستقيم أو متفرع به من‎ Loxoalkyl ‏جذر من ١-أكسو ألكيل‎ AT ‏أو مع جذر‎ ‏بروبيل‎ وسكأ-١‎ acetyl ‏أسيتيل‎ formyl ‏ويشمل فورميل‎ carbon ‏ذرات كربون‎ «2-methyl-l-oxopropyl ‏-أكسو بروبيل‎ ٠١-ليثم-١‎ <l-oxopropyl (propionyl) ‏(بروبيونيل)‎ ‏وما أشبه.‎ 1-oxohexyl ‏هكسيل‎ وسكأ-١‎ Y. ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو‎ "Cg alkoxy Cig ‏ويعني المصطلح "ألكوكسي‎ ‏كما عرف أعلاه‎ alkyl ‏حيث الألكيل‎ -0 (Cre alkyl) -0 (Crs ‏مع جذر آخرء الجذر (ألكيل‎
يحتوي على ما لا يزيد عن ‎١‏ ذرات كربون ‎~carbon‏ ويشمل الأأكوكسي ‎alkoxy‏ متوكسي ‎«methoxy‏ إثوكسي ‎ethoxy‏ بروبوكسي ‎¢1-methylethoxy (Ss) ليثم-١ cpropoxy‏ بيوتوكسي ‎butoxy‏ و ‎AY)‏ مثيل إثنوكسي ‎,1-dimethylethoxy‏ 1 ويعرف الجذر الأخير ‎dale‏ ب ‎Eh‏ -بيوتوكسي ‎.tert-butoxy‏ ‏ويعني المصطلح "ألكوكسي حلقي بيع ‎cycoalkoxy‏ بين" كما استخدم في هذا البيانء إما بمفرده أو مع جذر ‎de gana AT‏ ألكيل حلقي بين ‎cycloalkyl‏ .© مرتبطة بذرة أكسجين ‎coxygen‏ على سبيل المثال: © ويعني المصطلح 'أريل ‎Caryl Cg‏ أو أريل من ‎aryl‏ من" كما استخدم في هذا البيانء ‎ye‏ إما بمفرده أو مع جذر آخر ¢ إما مجموعة عطرية أحادية الحلقة ‎aromatic monocyclic group‏ بها ‎١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة ‎aromatic bicyclic group‏ بها ‎٠١‏ ‏ذرات كربون ‎carbon‏ ويشمل الأريل ‎aryl‏ على سبيل ‎Jill‏ فتيل ‎«phenyl‏ ١-تفقيل‏ ‎1-naphthyl‏ أو 7 ‎.2-naphthyl Ji‏ ويعني المصطلح " أرالكيل ‎aralkyl Crag‏ ,بت" كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده ‎0٠‏ أو مع جذر ‎«AT‏ أريل ‎Cs aryl Cs‏ أو أريل ‎aryl Cro‏ © كما عرف أعلاه مرتبطاً بمجموعة ألكيل ‎calkyl‏ حيث الألكيل ‎alkyl‏ كما عرف أعلاه يحتوي على ‎١‏ إلى 7 ذرات كربون ‎carbon‏ ‏ويشمل الأرالكيل ‎Crag aralkyl Cris‏ على سبيل المثال بنزيل ‎cbenzyl‏ بيوتيل ‎Josh‏ ‎cbutylphenyl‏ و١‏ -تفثيل مثيل ‎.1-naphthylmethyl‏ ‏ويعني المصطلح "أمينو أرالكيل ‎"amino aralkyl‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو مع جذر آخرء؛ مجموعة أمينو ‎amino‏ تحمل بديلاً من مجموعة أرالكيل ‎aralkyl Cris‏ من مثل أمينو الأرالكيل ‎amino aralkyl‏ التالي: مح
VY
‏كما استخدم في هذا‎ "(lower alkyDamide ‏منخفض) أميد‎ JU)" ‏ويعني المصطلح‎
Crs alkyl ‏يحمل بديلآً واحداً من ألكيل ىر‎ amide ‏البيان» إما بمفرده أو مع جذر آخرء أميد‎ ‏مثل:‎ ‎I ‎~~ ‏كما استخدم في‎ "carboxy(lower)alkyl ‏ويعني المصطلح أكربوكسي ألكيل (منخفض)‎ ° ‏مرتبطة عن طريق‎ (COOH) ‏هذا البيان؛ إما بمفرده أو مع جذر آخرء مجموعة كربوكسيل‎ ‏كما عرف أعلاه وتشمل على سبيل المثال حمض‎ (lower) alkyl ‏مجموعة ألكيل (منخفض)‎ butyric acid ‏بيوتيريك‎ ‏كما استخدم في هذا البيان» إما‎ "Het ‏أو‎ "heterocycle ‏ويعني المصطلح "حلقة مخلطة‎ ‏مشتق بإزالة ذرة هيدروجين‎ monovalent radical ‏بمفرده أو مع جذر آخر؛ جذر أحادي التكافؤ‎ - ٠ 0 ‏من حلقة مخلطة (بما في ذلك الحلقة العطرية) مشبعة أو غير مشبعة تتألف من‎ hydrogen (nitrogen ‏تختار من نتروجين‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏أعضاء وبها من‎ ١ ‏أو‎ 61 ‏كما استخدم في هذا‎ "Het" ‏وعلاوة على ذلك؛ يعني المصطلح‎ sulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ‏مع حلقة أخرى واحدة أو أكثر قد تكون‎ fused ‏البيان» حلقة مخلطة كما عرف أعلاه مدمجة‎ ‏حلقة مخلطة أو أي حلقة أخرى. وتشمل أمثلة الحلقات المخلطة الملائمة: بيروليدين‎ 4 «pyrrole ‏ثيازوليدين عدتلنامهمتط» بيرول‎ ctetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ epyrrolidine ‏أيزوكسازول‎ <1H-imidazole ‏111-إيميدازول‎ «diazepine ‏ديازبين‎ cthiophene (sii ‏-ديوكسان‎ 4 «) «piperidine ‏بيبريدين‎ <tetrazole ‏تترازول‎ «thiazole ‏ثيازول‎ ¢isoxazole ‏ثيازولو‎ pyrimidine ‏بيريميدين‎ pyridine ‏بيريدين‎ «4-morpholine ‏-مورفولين‎ £ ¢1,4-dioxane ‏أو‎ «indole ‏أو إندول‎ «quinoline ‏كينولين‎ cthiazolo[4,5-b]-pyridine نيديريب-]ب-٠‎ ¢£] Y. ‏الحلقات المخلطة التالية:‎ ‏يك +( نون‎ : ‏أو‎ \ J \_/ ¢ ‏أ‎ ‎ty
ا ويعني المصطلح ‎JS)"‏ متخفض ‎alkyl‏ :©«م1)-11:2' كما استخدم في هذا ‎coll‏ جذر حلقي مخلط كما عرف أعلاه مرتبط عن طريق مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة؛ ‎Cua‏ الألكيل ‎alkyl‏ كما عرف أعلاه يحتوي على ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات كربون ددتاتهه. وتشمل أمثلة على (ألكيل منخفض ‎‘Het— (lower alkyl‏ ‎Sn 0‏ 2 ‎CL :‏ و ‎CL‏ : ويعني المصطلح "إستر مقبول صيدلياً ‎"pharmaceutically acceptable ester‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو مع بديل آخر؛ إسترات ‎esters‏ المركب بالصيغة 1 حيث يستعاض عن أي من المجموعات الوظيفية من الكربوكسيل ‎carboxyl‏ في ‎cog ad)‏ ولكن يفضل الطرف الكربوكسي ‎ccarboxy terminus‏ بمجموعة وظيفية من الكوكسي كربونيل ‎:alkoxycarbonyl \‏ 0 بهل :ٍ ‎Cua‏ يختار الشق ‎R‏ في الإستر ‎ester‏ من ألكيل ‎Jie) alkyl‏ مثيل اراء؛ إثيل ‎«ethyl‏ ع (عادي)-بروبيل ‎n-propyl‏ ثث- بيوتيل ‎«t-butyl‏ ع-بيوتيل 1ا:ه-ه)؛ ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ (مثل مثوكسي مثيل ‎(methoxymethyl‏ ألكوكسي أسيل ‎alkoxyacyl‏ (مثل ‎Vo‏ أسيتوكسي مثيل ‎¢(acetoxymethyl‏ أرالكيل ‎aralkyl‏ (مثل بنزيل ‎¢(benzyl‏ أريلوكسي ألكيل ‎aryloxyalkyl‏ (مثل فنوكسي مثيل ‎(phenoxymethyl‏ أريل ‎aryl‏ (مثل فنتيل ‎«(phenyl‏ يحمل اختيارياً بديلاً من هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل ‎alkyl Cry‏ به أو ألكوكسي بن ‎Crs alkoxy‏ وثمة إسترات ‎esters‏ أخرى ملائمة بصفتها عقاقير أولية ‎prodrugs‏ في المرجع زه ‎Design‏ ‎cprodrugs‏ للمحرر إتش بنغارد ‎(Bundgaard,H.‏ إلسيفير ‎Elsevier‏ )© 4 ٠م)‏ الذي ذكر في هذا ‎Y.‏ البيان للإحالة إليه كمرجع. وعادة ما تتحلماً ‎hydrolyze‏ الإسترات ‎esters‏ المقبولة صيدلياً هذه في الجسم الحي عند حقنها في ثديي ‎mammal‏ وتتحول إلى الشكل الحمضي ‎acid form‏ من المركب بالصيغة 1. ‎qty‏
١ ‏من المستحسن أن يحتوي أي شق‎ code] ‏الموصوفة‎ esters ‏وفيما يتعلق بالإسترات‎ ‏إللى 6 ذرات كربون‎ ١ ‏وتحديدا‎ carbon ‏ذرة كربون‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏موجود على‎ alkyl ‏ألكيل‎ ‏موجود في إسترات‎ aryl ‏ما لم يذكر غير ذلك. ومن المستحسن أن يشتمل أي شق أريل‎ 0 .phenyl ‏هذا القبيل على مجموعة فنيل‎ a esters
° وبصفة خاصة قد تكون الإسترات ‎esters‏ عبارة عن ألكيل مد إستر ‎«Cy.16 alkyl ester‏ بنزيل إستر ‎benzyl ester‏ لا يحمل بدائل أو بنزيل إستر ‎benzyl ester‏ يحمل بديلاً 5 ‎Tas)‏ على الأقل من هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل من ‎«Cy alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cis‏ م©؛ نترو ‎nitro‏ أو ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏
ويشمل المصطلح "ملح مقبول صيدلياً ‎"pharmaceutically acceptable salt‏ كما استخدم في هذا البيان تلك الأملاح المشتقة من قواعد مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable‏ 5. وتشمل أمثلة على القواعد الملائمة كولين ‎«choline‏ إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ وإثيلين ثنائي أمين ‎.ethylenediamine‏ كما يشمل نطاق الاختراع أملاح ‎Ca™ «(K' Na’‏ (انظر أيضاً ما جاء عن بيرج؛ إس. ‎Birge, 5. M. of‏ ومعاونيه في بحث بعنوان ‎Pharmaceutical salts‏ في مجلة ‎J.
Pharm.
Sci‏ المجلد 77 ص )187 1707م الذي ذكر في هذا البيان للإحالة إليه ‎ve‏ كمرجع). التجسيدات المفضلة يشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة 1 حيث 8 يمثل بشكل مفضل أريل ين ‎«Cg aryl‏ أريل ‎aryl Cro‏ © أو أرالكيل ‎«Cre aralkyl Cris‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ‎«Cus alkyl Cis‏ الكوكسي ‎«Cu alkoxy Crs‏ ألكانويل ‎(Cig alkanoyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy ٠٠‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترو ‎¢nitro‏ سيانو ‎ccyano‏ سيانو ألكيل ‎<amido aul «cyanoalky!‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎Jess amino‏ اختيارياً ‎Sa‏ من ألكيل ‎Cre‏ اوللة ‎Cg‏ أو 8 يمثل بشكل مفضل ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما ‎laa‏ بديلآً من ألكيل م ‎alkyl‏ من؛ ألكوكسي ‎(Cy alkoxy Cig‏ ألكانويل من ‎Cg alkanoyl Yo‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎¢halo‏ هالو ألكيل
‎<haloalkyl‏ نترى دجنف سيانو ‎coyano‏ سيانو ألكيل ‎coyanoalkyl‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎c(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلا من كيل ‎Cre‏ ‎alkyl‏ م وعلى نحو بديل» ‎B‏ يمثل بشكل مفضل :18-50 حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل ° ألكيل م ‎C6 alkyl‏ أميدى ‎Just) ‘amido‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أريل ‎Jal «Cg aryl Cg‏ فى ‎«Cho aryl‏ أرالكيل ‎aralkyl Cras‏ يدبت أو ‎Het‏ يحمل كل ‎Wie‏ اختيارياً بديلا من ألكيل من ‎.Cre alkyl‏ وعلى نحو بديل؛ ‎B‏ يمثتل بشكل مفضل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎R4-C(0)-‏ ‏حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل: ‎(i) ٠١‏ ألكيل ‎alkyl Crp‏ ,© يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ مت ‎camido sul‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎camide (lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎¢Cy alkyl‏ 0 ألكيل حلقي ‎cycloalkyl Cs‏ بن أو ألكيمسل حلقي ‎Sm‏ من ‎Vo‏ ودين ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوثئيل ‎«(Cp alkoxy)carbonyl‏ أميدو ملتسم (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ‎¢Crsalkyl Crs SSI‏ ‎(iv)‏ أريل ‎aryl Cs‏ بت أريل م ‎aryl‏ و أو أرالكيل ‎«Cy aralkyl Crys‏ يحمل كل ‎Leia 79‏ اختيارياً ‎Shy‏ من ألكيل ‎(«Crs alkyl Cre‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أميدىو ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ع0نصة(اوالة ‎«(lower‏ أو ‎amino sid‏ يحمل اختيارياً ‎So‏ من ألكيل من ‎alkyl‏ م؛ ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎Cg alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاآ من ألكيل
لض ‎game «Cig alkyl Cig‏ مونصسة؛ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyDamide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من ألكيل من ‎Crsalkyl‏ ‏وعلى نحو بديل؛ 8 يمثل بشكل مفضل كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالصيغة ‎¢Ry-0-C(0)-‏ ‏حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل: ° 0 ألكيل مد ‎alkyl‏ ,© يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل ‎(carboxyl‏ ألكانويل من ‎alkanoyl‏ .رن هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي ‎«Cp alkoxy Ci‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Taal Sony‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cys alkyl Crp‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بين ‎cycloalkyl‏ ىت الكيل حلقي ألكيل ‎«Cao alkylcycloalkyl Cig‏ 0 يحمل كل منهما اختياريا بديلاً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ (الكوكسي ‎(Cro‏ ‏كربونيل ‎«(Cus alkoxy)earbonyl‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎«Cr alkyl Cig‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎talkyl)amide‏ ‎(iv)‏ أريل © ‎«Co aryl‏ أريل ‎aryl Crp‏ ون أو أرالكيل يدت ‎aralkyl‏ يرن يحمل كل منها ب اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل م ‎«Cig alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدى ‎Justi) camido‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل .© ‎tCigalkyl‏ أو ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎alkyl‏ :©100)-116؛ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎«Cog alkyl Ce‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Taal Sha‏ أو أ بديلين من ألكيل ‎«Cis alkyl Crs‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميدو ‎.(lower alkyl)amido‏ وعلى نحو بديل؛ 8 يمثل بشكل مفضل أميد ‎amido‏ بالصيغة ‎ReN(Rs)-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ ‏يمثل بشكل مفضل: ‎(i)‏ ألكيل ‎Cryo alkyl Corio‏ يحمل اختيارياً ‎Sha‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎Crs‏ ‎«Cy alkanoyl Yo‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎camido sx} «Cy alkoxy‏ ‎atv‏
‎YY‏ ض (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyhamido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً ‎Tash‏ أو بديلين من ألكيل ين ‎(Cog alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي مين ‎cycloalkyl‏ بن» ألكيل حلقي ‎«C4.10 alkylcycloalkyl Caio Ji‏ ويحمل كل منهما اختيارياً ‎Sy‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ ‏° كربونيل ‎«(C1 alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎«amido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎(lower‏ ‎calkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ واحد أو بديلين من ألكيل ‎Cre‏ ‎alkyl‏ من؛ ‎(iii)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ‎(Cys alkyl Crs UST‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل ‎Co aryl Cao‏ أو أرالكيل مد ‎aralkyl‏ مود يحمل كل ‎٠١‏ منها اختيارياً بديلآً من ألكيل من ‎«Cpe alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎¢Cy alkyl Cis‏ أو ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎alkyl‏ :1008)-:11؛ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎«Cre alkyl Cy.‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Crs alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ و ‎Rs‏ يمثل بشكل مفضل 1] أو ‎.methyl Jie‏ وعلى نحو بديل؛ ‎B‏ يمثل بشكل مفضل ثيوأميد ‎thioamide‏ بالصيغة ‎Cua §R-NH-C(S)‏ ‎Jia) Ry‏ بشكل مفضل: 0 ألكيل ‎alkyl Cro‏ .© يحمل اختيارياً ‎Soa‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ألكانويل ‎Cis‏ ‎Y.‏ الإمصقللة :© أو ألكوكسي من لامعطلقين؛ ‎(ii)‏ ألكيل حلي بين ‎cycloalkyl‏ بين أو ألكيل حلقي ألكيل ‎alkylcycloalkyl Cao‏ ردي يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sho‏ من كربوكسيل ال«هت»ه»؛ (ألكوكسي ‎(Cus‏ كربونيل ‎«(Cy alkoxy)carbonyl‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎.amido‏ ‏وبشكل أفضل؛ 8 يمثل أريل © ‎Caryl‏ أو أريل ‎Cro aryl Cio‏ يحمل اختيارياً بديلا ‎Ye‏ ...من ألكيل مث ‎alkyl‏ ير ألكوكسي ‎«Cy alkoxy Cre‏ ألكانويل م ‎Ce alkanoyl‏ هيدروكسي و
YY
‏نترو‎ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ <halo ‏هالو‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ <hydroxy ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «amido ‏أميدى‎ ccyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ «cyano ‏سيان‎ ¢nitro
Cre ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏بحيث 3 يمثل على سبيل المثال:‎ «Cog alkyl ‏ا‎ JQ . Me’ 0
ON a
TL ‘ RG
NC. : ‏لا لل.‎
F. hd ¢ ‏يليا‎ ¢ 0 TL
HO
NC
¢ 3 ّ 0 ¢ JL : gy
OMe ‏أو‎ ¢ PER ¢ . 2
Cis ‏مر ألكوكسي‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Shy ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏بشكل أفضل‎ Jia 3 ‏أو‎ ‎camido ‏أميدو‎ chalo ‏هالو‎ ¢hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏الكانويل من‎ «Cg alkoxy eV
Y¢ ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين‎ amino ‏أو أمينو‎ ¢(lower alkylamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏انوللهة ى©؛ بحيث‎ Cog ‏من ألكيل‎ < 5 A 0 N ‏حيث ,8 يمثل بشكل مفضل أريل‎ Re-SO; ‏وعلى نحو بديل» 8 يمثل بشكل أفضل‎ ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ Het ‏أو‎ Cra aralkyl Cia ‏أرالكيل‎ «Cio aryl Cio ‏أريل‎ «Cg aryl Cs ° ‏بحيث‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Js) amido ‏م©؛ أميدى‎ alkyl ‏بديلاً من ألكيل م‎ ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B © 0 Qo 0 ‏يا _ ا‎ ‏أو‎ ¢ = “a 3 Cr “a \ o > 2 0 0 \V4
S\. . ‏لح‎ ‎R4-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏يمثل بشكل أفضل مشتقة أسيل‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏حيث‎ ٠ ‏هيدروكسي‎ «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sas ‏يحمل اختيارياً‎ Crug alkyl Cryo ‏ألكيل‎ (i) ‏ورن)؛ أو‎ alkoxy ‏أو ألكوكسي من‎ hydroxy ‏ممم‎ alkylcycloalkyl ‏أو ألكيل حلقي ألكيل مدي‎ Cs.7 cycloalkyl ‏ألكيل حلقي مين‎ 0 carboxyl ‏كربوكسيل‎ hydroxy ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ «(Crs alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ Vo tev
Yo 0 0 o
SUG g 0 8 9 ‏اه ؛ أو‎ mo A ¢ oS : I: 9 3 So : ١ 0 ‏بشكل مفضل:‎ fies ‏أو ب‎ ‏ودبن» يحمل كل‎ aralkyl ‏من أو أرالكيل مدب‎ aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Cg ‏أريل‎ (iv) ‏يمثل‎ B ‏بحيث‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cig alkyl ‏اختيارياً بديلآ من ألكيل من‎ Leia : :لاثملا ‏على سبيل‎ ° 0 0 ’ 6 | or o ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏أو‎ ‏أميدو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cis alkyl ‏من ألكيل من‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ 3 Cus camino ‏أمينو‎ amido 0 ‏و‎
وعلى نحو بديل؛ ‎B‏ يمثل بشكل أفضل كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالصيغة -(0-0)0بة حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل: 0 ألكيل ‎alkyl Ciao‏ م يحمل اختيارياً ‎So‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ألكانويل ‎Cis‏ ‎«Ch alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cis‏ من ‎camido sal‏ ° (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمبنو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ من؛ 0 ألكيل حلقي ‎«Cy; cycloalkyl Cag‏ ألكيل حلقي ‎Ji‏ مدين ‎alkylcycloalkyl‏ وميه يحمل كل منهما ‎Spas GLAST‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎«(Cys alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختياريا بديلً واحدا أو بديلين من ألكيل ‎Crs alkyl Cro‏ بحيث ‎Jia 3‏ على سبيل المثال: 0 0 ‎SL JL ; SA JL‏ : 0 0 0 0 بل لب ‎~o 0‏ 0 0 ‎OL oe mo‏ ‘ أو ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل: ‎(iv)‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل ‎aryl Cro‏ ورت أو أرالكيل ‎aralkyl Cris‏ مدب يحمل كل ‎vo‏ منها اختيارياً ‎Sony‏ من ألكيل ‎«Crs alkyl Cis‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎Crealkyl‏ أو ‎Het (v)‏ أو ‎JY)‏ منخفض ‎(Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل من ‎«Cre alkyl‏ هيدروكسي ««ه:لزا؛ أميدو ‎camido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎So‏ من ألكيل ‎(Croalkyl Cup‏ بحيث 8 يمثل على سبيل المثال:
ل 0 0 0 0 ‎i ¢ (ON J ¢ {) J‏ ‎“ue‏ 0 و ٍ ©" لي ‎٠‏ ‏وعلى نحو ‎B chy‏ يمثل بشكل أفضل أميد ‎amide‏ بالصيغة -(2)0-(م1108ي8 حيث ‎Ry‏ ‏يمثل بشكل مفضل: ‎(i)‏ ألكيل ‎Cg alkyl Crip‏ يحمل ‎Sas GLAS)‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ الكانويل ‎Crs‏ ‎«Cy alkanoyl °‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي م ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآً واحداً أو بديلين من ألكيل من ‎(Cre alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎Cs.7 cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي ألكيل ميث ‎alkylcycloalkyl‏ وي يحمل كل منهما اختيارياً ‎Say‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي م كربونيل ‎«(Cy alkoxy)carbonyl ٠١‏ أميدى ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sy‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎Crs‏ اولاة .©؛ و ‎Rs‏ يمثل ‎JH‏ مثيل ‎cmethyl‏ بحيث 8 يمثل على سبيل المثال: ‎SL‏ ‏= ‏أو بخ يمثل بشكل مفضل : ‎(ii)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Tandy Sa‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cs alkyl Crs‏ بحيث 8 يمثل على سبيل المثال: [ أو ‎Jia Ry‏ بشكل مفضل: زا
YA
‏يحمل كل‎ «Cy aralkyl Cras ‏أر أرالكيل‎ Cio aryl Cio ‏أريل‎ «Cg aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ‏أو‎ amino ‏أمينو‎ ¢hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cig alkyl ‏منها اختيارياً بديلا من ألكيل م‎ ‏ى؛ أو‎ alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sa ‏يحمل اختيارياً‎ amido ‏أميدو‎ ‏أمينو‎ <hydroxy ‏ب هيدروكسي‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Sb ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ amido ‏أو أميدو‎ amino ° x
OCA
2
CL 0 5 9 ‏ل‎ Se LAN (R,-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ thicamide ‏يمثل بشكل أفضل ثيوأميد‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏حيث‎ ‏أو‎ «Crualkyl ‏ألكيل مدن‎ (i) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏7:©؛ بحيث‎ cycloalkyl Cag ‏ألكيل حلقي‎ (ii) Ve ‏لل للا‎ ‏؛ أو 8 إ:‎ 8 ‏يمثل بشكل‎ Ry ‏حيث‎ Re-NH-C(O)- ‏بالصيغة‎ amide ‏يمثل أميد‎ B ‏وبشكل أكثر تفضيلاً؛‎ ‏مفضل:‎ ‎Crs ‏ألكاتنويل‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sy ‏يحمل اختيارياً‎ Cro alkyl Cro ‏ألكيل‎ 0 amido ‏يت أميدو‎ alkoxy ‏ألكوكسي من‎ <hydroxy ‏هيدر وكسي‎ «Cp alkanoyl Vo ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداً‎ amino ‏أمينو‎ ¢(lower alkylamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ‏من؛‎ alkyl ‏أو بديلين من ألكيل م‎
Caro alkyleycloalkyl Corp ‏ألكيل‎ ila ‏بن أو الكيل‎ cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ (ii) (Crs ‏(الكوكسي‎ carboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلا من كربوكسيل‎ ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «amido ‏أميدو‎ «(Cs alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ Y. ¢V
Ya ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديليين من‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkylamide ‏.؛‎ alkyl ‏من‎ SSH ‏ندال‎ ‎¢ A ¢ ‏ل 8 ل‎ J i 2 ١ 0 0 i H 0 0 ¢ J é J i i
J ‏بد‎ ‎| A J ¢ J ¢ N : N 0 0 ¢ ro _X J ¢ veo _X J 2 8 | 8
I I
HN J j¢ HN J
SJ *# 8 ‏ب‎ 8 0 0 ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏أو‎ ٠ ‏يحمل اختيارياً‎ Cr.6 aralkyl ‏أو أرالكيل مد‎ Cio aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl ‏أريل م‎ (iv) ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Ci alkyl Cy ‏من ألكيل‎ Sha ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ camido 0 ‏ل‎ 8 tert-butoxycarbonyl ‏ثث-بيوتوكسي كربوتثيل‎ Jig 8 ‏وبشكل أكثر تفضيلاً كذلك؛‎ ٠١ ‏أو‎ (Boc)
v. 0 > A
H ‏وبشكل أفضل؛ 7 يمثل‎ methyl ‏أو مثيل‎ H ‏وبشكل مفضل؛ 7 يمثل‎ ‏أو‎ «C37 cycloalkyl ‏يرن ألكيل حلقي مول‎ alkyl Cis ‏يمثل ألكيل‎ 3 (aia ‏وبشكل‎ ‏هيدروكسي‎ Ce Sy ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cayo alkyleycloalkyl Caio ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ cacetamido ‏أسيتاميدو‎ «C6 thicalkyl ‏ثيوألكيل من‎ «Cs alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ° ‏على‎ Jia B ‏بحيث‎ «Cre aralkyl Cr.16 ‏من أو أرالكيل‎ aryl ‏ونا أريل من‎ aryl ‏أريل م‎ ‏سبيل المثال:‎
Ny Ny ‏ب | ب‎ ¢ ¢ ¢ :
Y | oH hg ‘ 7 ; 2
Y ‏ل‎ ‎5 5 ‏ب إ:‎ i ‏ب‎ ‏أ‎ ‎tert-butylglycine ‏وبشكل أفضل « 8 يمثل السلسلة الجانبية من ثث -بيوتيل غليسسين‎ ‏أو:‎ Chg «Val «Ile «(Tbg) oo * ‏أو‎ 3
Val ‏أو‎ Chg «Tbg ‏وبشكل أكثر تفضيلاً؛ تع يمثل السلسلة الجانبية من‎ ‏ب‎
A
S- ‏يمشل‎ R? ‏ويشمل نطاق الاختراع الراهن مركبات بالصيغة 1 حيث وبشكل مفضل؛‎ ‏أرالكيسل‎ «Cp aryl Cro ‏أريل‎ «Co aryl Cs ‏بشكل مفضل أريل‎ Jing Rog ‏حيث‎ ORap ‏أو‎ Rap 0 ‏منها اختيارياً بديلاً واحدآ؛ بديلين أو‎ JS ‏يحمل‎ «—CHy~Het ‏أو‎ Het «Cy.i6 aralkyl ‏مدب‎ ‎Ry ‏بدائل من‎ ‏ى0؛ ثيوألكيل‎ alkoxy Crs ‏مر؛ ألكوكسي‎ alkyl Cus ‏يمثل ألكيل‎ Ry ‏وبشكل مفضل»‎ ‏أو بديلين‎ Taal ‏يحمل اختياريا بديلاً‎ amido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ tlower thioalkyl ‏منخفض‎ ‏أرالكيل وى وى‎ «Cy aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ «Ci alkyl Cis ‏من ألكيل‎ ‏هالاو 60؛ ثلاني‎ ¢OH ¢NO, ¢Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het «aralkyl
Cio Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ trifluoromethyl ‏فلورومثتيل‎ ‏المذكور‎ Het ‏الأرالكيل أو‎ caryl ‏يحمل الأريل‎ (Het ‏أو‎ «Cry aralkyl Cris ‏أرالكيل‎ caryl Ve
Cy. Cis ‏ألكوكسي‎ (Cys alkyl ‏يمقل ألكيل م‎ Ry; ‏وبشكل أفضل؛‎ Ray ‏من‎ Soa ‏اختيارياً‎ ‏منخفض)‎ J) ¢di(lower alkyl)amino ‏منخفض) أمينو‎ Js) ‏ثنائي‎ amino ‏أمينو‎ ¢ alkoxy ‏ويحمل الأريل‎ Het ‏أو‎ «Cro aryl Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Co ‏أريل‎ «(lower alkylamide ‏أميد‎ ‎Ry ‏المذكور اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏أو‎ aryl ‏ى؛ ألكيل حلقي بن مين‎ alkyl Crs ‏يمثل ألكيل‎ Rap ‏وبشكل مفضل:؛‎ vo ‏أحادي- أو ثنائي-(ألكيل منخفض) أمينو‎ tamino ‏أمينو‎ ¢Cpealkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ ¢cycloalkyl ‏كبريتونيل ألكيل‎ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢mono-or di-(lower alkyl)amino carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ¢thalo ‏هالو‎ ¢OH ¢NO, ¢sulfonylalkyl (Cs cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ ¢Cyg alkyl Cus ‏يمثل ألكيل‎ Ryp ‏وبشكل أفضل»؛‎ Het ‏أو‎ ‎mono-or ‏مصتصم؛ أحادي- أو ثنائي-(ألكيل منخفض) أمينو‎ sil ‏م©؛‎ alkoxy Cie ‏ألكوكسي‎ 7 thalo ‏هالى‎ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدو‎ ¢di(lower alkyl)amino
Cre Cus ‏يقل ألكيل‎ Ryy ‏وبشكل أكثر تفضبلا‎ Het ‏أو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداآ أو‎ amino ‏أمينو‎ halo ‏م©؛ هالو‎ alkoxy ‏اوللة؛ الكوكسي من‎ (lower ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢amido ‏أميدو‎ ¢lower alkyl ‏بديلين من ألكيل منخفض‎ ¢ethyl ‏إيل‎ ¢methyl ‏وبشكل أكثر تفضيلاً كذلك؛ ويا يمثل مثيل‎ Het ‏ع#فنسولانوالة؛ أو‎ Yo
أيزوبروبيل ‎¢isopropyl‏ ثث -بيوتيل ‎tert-butyl‏ مثوكسي ‎¢methoxy‏ كلوري متماط؛ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل منخفض ‎¢lower alkyl‏ أميدو ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أو (ألكيل منخفض)- ١"-تيازول ‎(lower‏ ‎.alkyl)2-thiazole‏ ‏5 وعلى نحو بديل « ‎R?‏ يختار بشكل مفضل من المجموعة التي ‎alts‏ من: حا ‎N.
N‏ ‎Y | 0‏ ¢ ‎N‏ ‎T0‏ ‏0 ‎N‏ ‎NINA °~‏ 4 ‎N‏ ‏0 > سر ‎N x N‏ حي ‎N _ | N CL |‏ : ‎N. xn‏ . ‎NY‏ . \° وبشكل أفضل» ‎R?‏ يمثل ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎¢l-naphthylmethoxy‏ 7-تفثيسل مثوكسي ‎¢2-naphthylmethoxy‏ بنزيلوكسي بجدمارهدهط» ١-نفثيلوكسي ‎—Y ¢l-naphthyloxy‏ نفثيلوكسي ‎¢2-naphthyloxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل بدائل؛ يحمل ‎Sha‏ واحدآً > أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف أعلاه. وبشكل أكثر تفضيلا؛ ‎RP‏ يثل ‎-١‏ ‏تفيل مثوكسي ‎¢1-naphtylmethoxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل بدائل أو يحمل بديلاً واحدآً أو بديلين من ,يج كما عرف أعلاه؛ بحيث ‎R?‏ يمثل على سبيل المثال: ‎qty‏
YY
N N a “7
COO
~° ‏"سر‎ ‎CR ‎oN OMe CRN i ‏و‎ x ¢ xn
AO O°
HoN A OMe x ~ . Jia R? «SUX ‏وبشكل أفضل‎
R; N, 2A NN . —RaiB a : ‏0س‎ ‏ثث-‎ cisopropyl ‏أيزوبروبيل‎ Jie Cre alkyl Cr ‏,ري يمثل ألكيل‎ «dual ‏وبشكل‎ ‏مثل مثوكسي‎ Ci alkoxy ‏الكوكسي من‎ ¢cyclohexyl ‏أو هكسيل حلقي‎ tert-butyl ‏م بيوتيل‎ «methoxy ‏6و‎ me ‏صو‎ on, on ¢ | 60 ~
Jie lower thioalkyl ‏ثيو ألكيل منخفض‎ ‏ا ص ؛‎ ¢chloro ‏كلورو‎ Jie halo ‏هالو‎ ٠١ ‏أو أريل م‎ © aryl © ‏أريل‎ «Ci alkyl Ci ‏يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل‎ amino ‏أمينو‎ ‎¢Ph-N(Me)- dimethylamino ‏بحيث ,ريا يمثل على سبيل المثال : ثنائي مثيل أمينو‎ «Cp aryl eV
تين أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Cio aryl Cio‏ أرالكيل ‎Cris aralkyl Cris‏ لا يحمل بدائل ¢ مثل فنيل ‎phenyl‏ أو ‎Ph‏ ‏سا ؛ أو ‎Ry‏ يمثل بشكل أفضل ‎Het‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ري حيث .مي يمثل ألكيل ° من ‎alkyl‏ مين ألكوكسي من ‎alkoxy‏ منت أميدى ‎amido‏ (ألكيل متنخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً 5 ‎Taal‏ أو بديلين من ألكيل ‎Crs‏ ‎«Cog alkyl‏ أو ‎Het‏ بحيث ‎Rpg‏ يمثل على سبيل المثال: . ‎CO ~ i‏ : حا ‎AC‏ ‏مي ض »أو با ‎١‏ ‏حم حو مخ من بن ‎Se‏ ل ‎N‏ \ ¢ / \ ¢ ‎i N‏ الم أو ‎LL‏ . وبشكل أكثر تفضيلاً؛ ىري يمثل أريل م ‎«Cs aryl‏ أريل © ‎aryl‏ © أو ‎Het‏ يحمل ‎٠١‏ كل ‎Leia‏ اختيارياً بديلاً من ‎Ry‏ كما عرف ‎wef‏ بحيث ,يع يمثل على سبيل المثال: دب : 4م ْ ا 5 نَ 5 ¢ ‎a‏ ¢ ‎Me‏ ‏\ ‏\ ‏5 ‘ 6 ‎eV‏ ro
NY NY
‏ل ؛‎ 1 : \ =
N 1 N . ‏آل‎ XT 1 ‏ل‎ Y 7 , XU ‏ض‎ Ny
S\ A A ‏يمثل:‎ R? ‏وبشكل أكثر تفضيلاً كذلك؛‎ ‏لسع‎ ‏يرا حر‎ Rup se °~
Nm
RAB x ‏سر‎ . qty
حيث ,مي يمثل بشكل مفضل ألكيل ‎alkyl Cig‏ مر (مثل ميل ‎¢(methyl‏ ألكوكسي ‎Cus‏ ‎alkoxy‏ من (مثل مثوكسي ‎(methoxy‏ أو هالو ‎halo‏ (مثل كلورو ‎Rp ¢ (chloro‏ يمثل بشكل مفضل ألكيل ‎(Crgalkyl Crp‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآ من ألكيل من ‎alkyl‏ بن أميدو ‎camido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏ و وري يمثل بشكل مفضل ألكيل ° م ‎alkyl‏ عب أو ألكوكسي من ‎«Cy alkoxy‏ أمينو ‎«amino‏ ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«OH «NO, ¢(lower alkyl)amide‏ هالو ‎¢halo‏ ثلادثي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl‏ أو كربوكسيل ‎carboxyl‏ وبشكل أفضلء 8 يمثل ألكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ م» أو ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎alkyl)amino‏ :0100«8. وبشكل أكثر ‎Rup «Sai‏ ‎Jia‏ متوكسي ‎.methoxy‏ ‎٠‏ وكما وصف في هذا البيان أعلاه فإن الجزء 21 من المركبات بالصيغة 1 يمثل بيوتيل حلقي ‎cyclobutyl‏ أو بروبيل حلقي ‎coyclopropyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ‎RY‏ ‏وبشكل ‎(aie‏ لج يمثل تن ألكيل بن ‎«Crs alkyl‏ ألكيل ‎Cas (ila‏ ‎«Cys cycloalkyl‏ أو ألكيتيل مين ‎alkenyl‏ بي يحمل اختيارياً بديلا من هالو ‎JS dug halo‏ أفضل؛ ‎RY‏ يمثل إثيل ‎cetyl‏ فينيل ‎evinyl‏ بروبيل حلقي ‎-١ cyclopropyl‏ أو ‎=X‏ بروموإثيل -! ‎or 2-bromoethyl Vo‏ أو ‎-١‏ أو ‎—Y‏ بروموفينيل ‎1-0r-2-bromovinyl‏ + وبشكل أكثر تفضيلاات ‎R!‏ ‏يمثل فينيل ‎vinyl‏ ‏وعندما ‎RY‏ لا يمثل 11 فإن 21 يمثل بشكل مفضل نظام بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ ‎system‏ بالصيغة: ‎Rr‏ ‎Wa‏ ‎aN‏ ‎I‏ ‎٠‏ 0 حيث كل من ,© و :© يمثل ذرة كربون لا تماثلية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ‎١‏ و " في البروبيل الحلقي ‎cyclopropyl‏ وعلى الرغم من إمكانية وجود مراك ز لا تمائلية ‎asymmetric centers‏ أخرى عند أجزاء أخرى من المركبات بالصيغة ‎I‏ إلا أن وجود المركزين اللاتماثليين يعني أن المركب بالصيغة 1 يمكن أن يوجد في صورة مخاليط راسيمية من أصناء ‎a¢yV‏
لل فراغية. وكما هو موضح في الأمثلة في هذا البيان لاحقآً؛ يمكن تحضير المخاليط الراسيمية ومن ثم فصلها إلى زمراء بصرية ‎optical isomers‏ فردية؛ أو يمكن تحضير هذه الزمراء البصرية عن طريق تخليق لا انطباقي ‎.chiral synthesis‏ ‎JL‏ يمكن أن يوجد المركب بالصيغة 1 في صورة خليط راسيمي من الأصناء ‎٠‏ الفراغية عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ ولكن حيث يكون ‎RY‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ ‏رقم ؟ باتجاه مجاور ‎syn‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة ‎carbon‏ رقم ١؛‏ ويمثل بالجذر: ‎Rr!‏ ‎Y‏ ‎NTN‏ أو # 0 ® نع { و £ هم ا 7 6 00 أو يمكن أن يوجد المركب بالصيغة 1 في صورة خليط راسيمي من الأصناء الفراغية حيث ‎vs‏ يكون ‎RY‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ؟ باتجاه مقابل ‎anti‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ١؛‏ ويمثل بالجذر: لج كال أو ‎a‏ ‏3 ‎R! Rl‏ و 4 كي ري ‎o +)‏ وتباعاء يمكن فصل المخاليط الراسيمية إلى زمراء بصرية فردية. ويتعلق الاكتشاف الأكثر أهمية ‎Gd‏ لهذا الاختراع بإضافة بديل من ل18 على ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎Y‏ ‎Vo‏ بالإضافة إلى التوجيه ‎spatial orientation El‏ للجزء 01. ويتعلق الاكتشاف بتشكيلة ذرة ‎ev‏
YA
‏ويكون لذرة الكربون‎ H ‏لا يمثل‎ Ry ‏اللاتماثلية. ووفقآً لتجسيد مفضل؛‎ ١ ‏رقم‎ carbon ‏الكربون‎ ‎.1 ‏التشكيلة‎ ١ ‏رقم‎ carbon
R! 8 ٍ 3 RS
XX
0 0
R! 7 ‏:م‎ R 0 ‏عندما‎ potency ‏عند ,© تاثيراً على الفعالية‎ (RY) ‏وبشكل أوضح؛ يكون لإضافة بديل‎ + يضاف ‎RY‏ بكيفية بحيث يكون ل » التشكيلة 8. فعلى سبيل المثال يكون للمركبين 101 ‎(RY RY) YoY, (SY RY)‏ فعاليات تقابل ‎AY Yo‏ نانو جزيئي على الترتيب. وعند ‏المقارنة مع المركب ‎١١١‏ المتمثل في بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ لا يحمل بدائل (فعالية تقابل ‎Eve‏ نانو جزيئي)؛ تلاحظ زيادة كبيرة في الفعالية. وعلاوة على ذلك؛ كما هو مبين للمركبين ‎(YoY, 0‏ عندما يكون لذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ التشكيلة 8 يعزز تثبيط البروتياز ‎٠‏ | 1683 ل ‎HCV‏ بشكل إضافي بسبب تشكيلة البديل ‎RY‏ (على سبيل المثال ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎(alkylen‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ؟ في البروبيل الحلقي ‎cyclopropyl‏ فعلى سبيل ‏المثال يمتلك المركب حيث ‎R‏ مجاور للكربوكسيل ‎carboxyl‏ فعالية أكبر ‎Yo)‏ نانو جزيئي) من ‏فعالية البد حيث ‎RY‏ يكون مقابل للكربوكسيل ‎AY) carboxyl‏ جزيئي). ويمكن ملاحظة ‏تأثير التشكيلة ‎R‏ إزاء التشكيل 8 عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ بمقارنة المركب 401 ‎RY)‏ ‎(SY |‏ له فعالية تبلغ > نانو جزيئي مع الزمير (51؛ ‎(SY‏ المقابل له الذي له فعالية تزيد ‏عن ‎٠١‏ ميكرو جزيئي؛ حيث يزيد الفرق بينهما عن ‎lem ١5٠0١0‏ ‏وبناءً على ذلك يتمثل المركب الأكثر تفضيلاً في زمير بصري حيث يكون البديل 18 والكربونيل ‎carbonyl‏ في اتجاه متجاور في التشكيلة المطلقة التالية:
ٍ Ya
Rl
NX
‏سه‎ N R
I carbon ‏تكون ذرات الكربون‎ cothyl ‏وفي الحالة حيث 8 يمثل إثيل‎ Jal ‏فعلى سبيل‎
RGR ‏و ؟ بالتشكيلة‎ ١ ‏اللاتمائلية عند الموقعين‎ ‏ويشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة ! حيث‎ ‏و0:» يحمل‎ aralkyl Cre ‏يمثل أريل © اوه ؛ أريل من اصد م أو أرالكيل‎ 8 ° (Cys alkoxy ‏م الكوكسي من‎ alkyl Cus ‏من ألكيل‎ Say ‏كل منها اختيارياً‎ ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cig alkanoyl ‏من‎ J il ‏سيانو‎ cyano ‏سيانو‎ ¢nitro ‏نترى‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ hydroxyalkyl ‏أو‎ «(lower alkyl)amido ‏(ألكيل منخفض) أميدو‎ «amido ‏أميدو‎ «cyanoalkyl ‏ألكيل‎ ‏دولل ©؛ أو‎ Crs ‏يحمل اختياريا بديلاً من ألكيل‎ amino ‏أمينو‎ ٠ ‏من ألكيل‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Het (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ © «C16 alkanoyl Ci. ‏ير ألكانويمل‎ alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ «C6 alkyl ‏من‎ ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎<amido ‏أميدو‎ «cyanoalkyl ‏سيانو 0 » سيانو أألكيل‎ «nitro ‏نترو‎ ¢haloalkyl
Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amido ‏منخفض) أميدو‎ J) yo
SCs alkyl Crs ‏من ألكيل‎ ‏(الكيل منخفض)‎ ¢amido ‏يمثل بشكل مفضل أميدو‎ Ry ‏يمثل :8-50 حيث‎ 8
J ll J ‏ون؛‎ aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Cg ‏أريل‎ ¢(lower alkyl)amide ‏أميد‎ ‎Cre ‏كل منها اختيارياً بديلآ من ألكيل‎ Jas «Het ‏يد أو‎ aralkyl ‏مد‎ ‏أو‎ «Cy alkyl Y. ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ Ry-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏يمثل مشتقة أسيل‎ B ‏بي‎
‎(i)‏ ألكيل من ‎alkyl‏ © يحمل اختيارياً بديلآً من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ‏هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎«amido‏ (ألكيل منخفض) أميد عونصسةلانوالة ‎«(lower‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ أو بديلين من ألكيل مي ‎¢Cpg alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أو ألكيل حلقي ألكيل ‎Cato Cato‏ ‎«alkylcycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي .© كربونيل ‎«(Cpe alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎Jt) «amido‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Taal Shay‏ أو بديلين من ألكيل ‎‘Crsalkyl Crs‏ ‎(iv) \‏ أريل ‎«Caryl Cg‏ أريل ون ‎Croaryl‏ أو أرالكيل مدن ‎«Cg aralkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sn‏ من ألكيل 6 ‎«Cig alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎Justi) samido‏ منخفض) أميد ‎alkyl)amide‏ 006 أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ من ألكيل ‎(Crealkyl Crs‏ ‎Het (iv)‏ أو ‎Jat‏ منخفض ا وللة ‎«Het— (lower‏ يحمل ‎JS‏ منهما اختيارياً ‎Sha‏ من ‎Vo‏ ألكيل ‎«Cis alkyl Cy‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ أمينو 0 يحمل اختيارياً ‎Stay‏ من ألكيل من ‎camido sud «Cog alkyl‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Dba las)‏ من ألكيل ‎Crs Crs‏ ‎calkyl‏ أو 8 يمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالصيغة ‎(R4-0-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل:
7 0 ألكيل مون ‎alkyl‏ .© يحمل ‎Lois)‏ بديلاً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل من ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي م ‎alkoxy‏ م©» أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً ‎Tass‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cg alkyl Crs‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏
‎(ii)‏ ألكيل حلقي بين ‎Cy; cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي كيل م ‎«Cy alkyleycloalkyl Yo‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sao‏ من كربوكسيل
ف ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎alkoxy)carbonyl‏ مىن) أمينو ‎amino‏ ‏يحمل اختيارياً ‎Taal Spas‏ أو بديلين من ألكيل ‎amido sam) «Crs alkyl Cus‏ أو (ألكيل منخفض) أميد 6ص( وللة ‎¢(lower‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Ce aryl Ce‏ أريل ‎«Cy aryl Cro‏ أرالكيل ‎aralkyl Cris‏ ودب يحمل ° اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ‎«Cig alkyl Ci‏ هيدروكسي ‎camido sal hydroxy‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياآً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎¢Cy.6 alkyl Ci‏ أو ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎Jes amino‏ اختيارياً ‎Soa‏ ‎Taal ١‏ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Cis‏ م©؛ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو ‎B‏ يمثل أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎(R-N(R9)-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i)‏ ألكيل ‎Cro alkyl Cryo‏ يحمل اختيارياً ‎Soa‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ‎J sill‏ م ‎alkanoyl‏ ير هيدروكسسي ‎¢hydroxy‏ الكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy yo‏ م أميدو ‎«amido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآً واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎(Cr alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي مين ‎cycloalkyl‏ بين أو ‎J St‏ حلقي ‎Ji‏ مدي ‎«Cuno alkylcycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلا من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (الكوكسي ‎(Cre‏ كربونيل ‎«(Crs alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎camido‏ ‎Y.‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyDamido‏ أو أمينو 0 يحمل اختياريآً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل ‎(Cp alkyl Crs‏ ‎amino sisal (ii)‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدا أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎(iv)‏ أريل ‎«Coaryl Co‏ أريل ‎Cio‏ الات ,© أو أرالكيل ‎«Crue aralkyl Crus‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل .© ‎alkyl‏ ى©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو
LY
‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide Awl ‏(ألكيل منخفض)‎ «amido ‏ولاه ©؛ أو‎ Crs ‏اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من‎ «Het—(lower alkyl ‏منخفض‎ Just) ‏أو‎ Het (v) ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أمينو‎ <hydroxy ‏.©؛ هيدروكسي‎ alkyl ‏من‎ JI ‏منخفض) أميد‎ Jl) ‏أو‎ amido ‏أميدو‎ (Cr alkyl Cp JST ‏من‎ ° ‏و‎ «(lower alkyl)amide ‏أو‎ «methyl ‏يمثل بشكل مفضل 11 أو مثيل‎ Rs ‏يمثل:‎ Ry Cus ‏بالصيغة -(111-0)5-ب8؛‎ thioamide ‏يمثل ثيوأميد‎ 8 ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏بديلا من كربوكسيل‎ LULA) ‏يحمل‎ Crag alkyl Crag ‏ألكيل‎ (3) ‏من ؛‎ alkoxy ‏أو ألكوكسي من‎ Ci¢alkanoyl ‏من‎ ٠١
Coto ‏ب أو ألكيل حلقي كيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بين‎ (ii) ‏«ب©؛ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من كربوكسيل 00:01تهه؛‎ alkylcycloalkyl tamido ‏أو أميدى‎ amino ‏م©)» أمينو‎ alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cy ‏(ألكوكسي‎ ‎‘methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ 7 ‏أو ألكيل حلقي‎ «C3; cycloalkyl Cs; ‏ألكيل حلقي‎ «C4 alkyl ‏يمثل ألكيل مر‎ 3 Vo ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلا‎ «Cy alkyleycloalkyl ‏ألكيل مين‎
Crs ‏يوألكيل‎ «Cy alkoxy ‏الكوكسي من‎ chydroxy ‏من هيدروكسي‎
Cio aryl ‏ب أريل من‎ aryl Cs ‏أريل‎ cacetamido ‏أسيتاميدو‎ «Cy thioalkyl ¢Cr.16 aralkyl Cys ‏أرالكيل‎ of
Cio ‏أريل‎ «Cs aryl ‏بشكل مفضل أريل م‎ Jig Ry, ‏حيث‎ O-Ry ‏يمثل ,ي5-8 أو‎ R? ve. ‏أو +011 -»؛ يحمل كل منها اختيارياً‎ Het «Cy aralkyl Cy. ‏وت أرالكيل‎ aryl ‏حيث‎ Ry ‏بديلاً واحدآ؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ ‏©؛ ثيو ألكيل منخفض‎ alkoxy ‏ألكوكسي من‎ ¢Cy alkyl Crs ‏يمثل ألكيل‎ Ry, ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداآً أو‎ amido ‏أو أميدو‎ amino ‏:©ه!؛ أمينو‎ thioalkyl «Cyp aryl Cig ‏أريل‎ «Cs aryl ‏أريل ين‎ © alkyl ‏بديلين من ألكيسل م©‎ Yo tv
LY
‘NO; ¢Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏مدبث»‎ aralkyl ‏أرالكيل مد‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ¢halo ‏هالو‎ «OH (Het ol ‏ممم‎ aralkyl ‏أرالكيل مجن‎ ¢Cyq aryl Cro ‏أريل‎ ¢Cq aryl Cs ‏ازيل‎ ‏حيث‎ (Ryy ‏المذكور اختياريا بديلاً من‎ Het ‏الأرالكيل أو‎ aryl ‏ويحمل الأريل‎
Cis ‏ألكوكسى‎ ¢Csg cycloalkyl Czy ‏م؛ ألكيل حلقي‎ alkyl Ci. ‏يمثل الكيل‎ Rn ° 70000- ‏يذ‎ i ‏أحادي-؛ ثنائي-(ألكيل منخفض)‎ tamino ‏من؛ أمينو‎ alkoxy ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢or-di-(lower alkyl) amino ‏ثلاثي فلورومقيل‎ thalo ‏011؛ هالو‎ ¢NO, ¢sulfonylalkyl ‏كبريتونيل ألكيل‎ ‏أو 1161 أو‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ trifluoromethyl ‏يختار من المجموعة التي تتألف من:‎ R® ٠١
On ¢ Naa °~ ‏حك‎ ‏ما‎ | 0 ¢ Naa 0 0
AA On ¢ IX st 0 ~°
N 2 Sy ¢ x
N
‏-تفثيل مثوكسى‎ Y ¢l-naphthylmethoxy ‏يمثل ١-نفيل مثتوكسي‎ R ‏أو‎ ‎¢1-naphthyloxy ىسكوليتفت-١‎ ¢benzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ ¢2-naphthylmethoxy eV
$e (Ji ‏لا يحمل‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢2-naphthyloxy ‏"-نفثيلوكسي‎ ‏كما عرف أعلاه؛‎ Ry ‏أو يحمل بديلين من‎ Taal ‏يحمل بديلاً‎ ‏يحمل كل‎ cyclopropyl ‏أو بروبيل حلقي‎ cyclobutyl ‏والجزء 21 يمثل بيوتيل حلقي‎
Cra alkyl ‏يمقثل 7 ألكيل ب‎ Ry ‏حيث‎ Ry ‏منهما اختيارياً بديلاً من‎ ‏يحمل‎ Coy alkenyl ‏أو ألكينيل بر‎ «Cas cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ ° ‏المذكور المرتبط بذرة الكربون‎ Ry ‏ويكون‎ chalo ‏اختيارياً بديلاً من هالو‎ ‏المرتبط بذرة الكربون‎ carbonyl ‏رقم 7 باتجاه مجاور للكربونيل‎ carbon ‏ويمثل بالجذر:‎ ١ ‏رقم‎ carbone rl
Y
‏نا ل أو‎ #8 0
R! x & ‏و 4 سه‎ “NTS ‏لا‎ | EO © 6 ‏أو‎ ©, aryl Cg ‏يمثل أريل‎ 3 Cua 1 ‏ويشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة‎ ١ ‏مناء‎ alkoxy ‏ألكوكسي مر‎ «C16 alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م‎ Cio aryl ‏أريل من‎ ‏هالو‎ hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cr alkanoyl ‏ألكانويل من‎ camido ‏سيانو مصدره» سيانى ألكيل [بوالدمصدن» أميدى‎ ¢nitro ‏نترى‎ chaloalkyl ‏متوط» هالو ألكيل‎ ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkylamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ “Cr alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏ى©؛ أو 8 يمثل‎ alkyl Cig ‏من ألكيل‎ ٠ ‏ملقطل‎ sla ¢hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏من» الكانويل مي‎ alkoxy ‏م‎ oS Sf
Shay ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ <(lower alkylamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدو‎ ‎Cs Cs ‏يمثل أريل‎ Ry ‏©؛ أو 8 يمثل ,8-50 حيث‎ alkyl Crp ‏أو بديلين من ألكيل‎ Taal ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلا من‎ Het ‏.يدبت أو‎ aralkyl ‏أرالكيل يدرت‎ © aryl ©, ‏أريل‎ caryl ‏:©00؛ أو 8 يمثشل‎ alkyDamide ‏منخفض) أميد‎ JY) amido sual ‏ى©؛‎ alkyl ‏من‎ JST v. ‏يمثل:‎ Ry Cus Ry-C(O)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏مشتقة أسيل‎ q¢V
£0 ‎J (i)‏ مدن ‎Cry alkyl‏ يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ألكوكسي من با«مطادقين؛ أو ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بين ‎Cs cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي أكيل ‎Cato Caro‏ ‎alkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Spa‏ من هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏° كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربونيل ‎alkoxy)carbonyl‏ )؛ أو ‎(iv)‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل من ‎Cio aryl‏ أو أرالكيل ‎«Cry aralkyl Cos‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎Crpalkyl Crs‏ أو هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أو ‎Het (v)‏ يحمل اختياريا ‎Say‏ من ألكيل ‎«Crs alkyl Crp‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎amido‏ أو أمينو ‎famino‏ ‏1 أو ‎B‏ يمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالصيغة ‎(R-0-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: )4( ألكيل مد ‎alkyl‏ .© يحمل اختيارياً ‎Shay‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎Crs‏ ‎alkanoyl‏ ىنث هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cs alkoxy‏ أميدو ‎«amido‏ ‎Jl)‏ منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل بديلاً واحدا أو بديلين من ألكيل من ‎¢Cps alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي من ‎cycloalkyl‏ بن أر أأكيل حلقي ألكيل من .م ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما ‎Lyla)‏ بديلاً من كربوكسيل ‎(carboxyl‏ ‏(الكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎«(Cg alkoxy)carbonyl‏ أميدى ‎camido‏ (ألكيل متخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Tasty Shay‏ أو بديلين من ألكيل مي ‎alkyl‏ م.؛ أو أ ‎(iv)‏ أريل ‎aryl Cro Jaf «Ce aryl Cs‏ وت أو أرالكيل عد ‎«Cope aralkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلآً من ألكيل م ‎«Cog alkyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‏يحمل اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل ‎Crs alkyl Crs‏ أو ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎<Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎«Cys alkyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ أميدو ‎<amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل : ‎Yo‏ اختيارياً بديلآً من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎q¢yV‏
‎Bf‏ يمثل أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎Cia Ry-N(Rs)-C(0)-‏ ‎Ry‏ يمثل: ‎(i)‏ ألكيل ‎Cryo alkyl Cro‏ يحمل اختيارياً بديلآً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل من ‎alkanoyl‏ يرناء هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي ‎«C4 alkoxy Ci‏ أميدو > 11100 (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً ‎Taal g‏ أو بديلين من ألكيل ‎¢Cps alkyl Crs‏ ‎(i)‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl Cay‏ بين أر ألكيل حلقي ‎Cato deel‏ ‎alkyleycloalkyl‏ موديع» يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ‏(الكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎camido sara) (Cys alkoxy)carbonyl‏ (ألكيل منخفض) ‎٠١‏ أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً ‎Taal‏ أو بديلين من ألكيل م ‎¢Cig alkyl‏ و ‎Rs‏ يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎¢methyl‏ أو ‎Ry‏ يمثل: ‎(iii)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل بر ‎Cry alkyl‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cs aryl Co‏ أريل مون ‎Cio aryl‏ أو أرالكيل ‎«Crug aralkyl Crys‏ يحمل كل ‎\o‏ منها اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل م ‎«Cg alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‏أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎¢Crgalkyl‏ أو ‎Het (v)‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل م© ‎«Crs alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎tamido‏ أو 8 يمثل ثيوأميد ‎thioamide‏ بالصيغة ‎Ry Cua $R-NH-C(S)-‏ يمثل: ‎(i) 9‏ ألكيل مدر ‎C10 alkyl‏ أو ‎JH (ii)‏ حلقي بين ‎cycloalkyl‏ بو؛ أو 8 يمثل أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎ReNH-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i)‏ ألكيل ودر ‎Crp alkyl‏ يحمل اختيارياً ‎Shas‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎«Cig alkanoyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي من ‎camido sap) «Cis alkoxy‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً ‎Yo‏ أو بديلين من ألكيل م ‎alkyl‏ من؛ ‎eV‏
و ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أر ألكيل حلقي أكيل ‎Caro‏ مم ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كريوكسيل ‎carboxyl‏ ‏(ألكوكسي ‎(Cis‏ كربونيل ‎«(Cr alkoxy)carbonyl‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ° ألكيل من ‎$C alkyl‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Ce aryl Cg‏ أريل ‎aryl Crp‏ ون أو أرالكيل ‎Cry aralkyl Crys‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎«Ci alkyl Coe‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎tamido‏ ‏7 يمثل ‎‘H‏ ‎R? ١‏ يمثل السلسلة الجانبية من ثث-بيوتيل غليسين ‎Chg «Val le « (Tbg) tert-butylglycine‏ أو: ‎Ng‏ أو ‎Ng‏ ¢ ‎Jia R’‏ ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎¢1-naphtylmethoxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل ‎«ly‏ ‏يحمل بديلاً واحدآً أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف أعلاه؛ أو ‎R?‏ يمثل: نحص ‎Ry‏ ‎ANF‏ ‎Vo‏ سر حيث يري يمثل ألكيل ‎alkyl Crs‏ م؛ ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ ى؛ أريل ‎Cs‏ ‎Ja Cs aryl‏ م ‎aryl‏ ,© أو ‎JI of ¢Het‏ منخفض ‎thalo sla ¢lower thioalkyl‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎alkyl‏ .:؛ ‎of‏ أريل ‎«Cs aryl Co‏ أريل © ‎«Cg aryl‏ أرالكيل ‎Crag aralkyl Crys‏ أو © يحمل كل منها اختيارياً ‎Sea‏ ‎ve‏ من ري ‎Ryy Cus‏ يمثل ألكيل من ‎«C6 alkyl‏ ألكوكسي من ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من 1ولله مت؛ أو ‎¢Het‏
م ‎Sia 71‏ بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ حيث تكون ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ بالتشكيلة ‎(R‏ ‎Rr!‏ ‎Rr!‏ ‎SRS‏ ‏£7 ; ‎i 5 5 R‏ ‎=H‏ يمثل ‎<—N‏ او 0 0 ‎Ri‏ ‎F‏ ‎«—NTF‏ ¢ #؟ 0 ولا يمثل إثيل ‎cethyl‏ فينيل ‎vinyl‏ بروبيل ‎-١ cyclopropyl (sila‏ أو 7-بروموإثيل 2 ‎Lor‏ ‎bromoethyl‏ أو )= أو 7-برومو فينيل ‎or 2-bromovinyl‏ 1. ويشمل نطاق الاختراع كذلك مركبات بالصيغة 1 حيث: ‎A‏ ¢ ‎>A‏ ¢ ‎B‏ يمثل ثث -بيوتوكسي كربونيل ‎(Boc) tert-butoxycarbonyl‏ أو ‎RP‏ يمثل السلسلة الجانبية من ‎Chg «Tbg‏ أو ‎¢Val‏ ‎Jia R?‏ : ‎x‏ ‎R 1‏ 2246 ‎AN Roa‏ ل ؟ أو <° ‎Ras,‏ ‎=x‏ ‎N:‏ 2 5 ‎Nn‏ ‎Ras‏ |= ‘ ‎x‏ ‏0 ‏0 صر ل
£4 حيث يوي يمثل ألكيل ‎C16 alkyl Cus‏ (مقل مثيل ‎¢(methyl‏ ألكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ من (مثل مثوكسي ‎(methoxy‏ أو هالو ‎halo‏ (مثل كلورو ‎Rpg ¢ (chloro‏ يمثل ألكيل ‎«Cp alkyl Cr‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ من ألكيل من ‎«Cig alkyl‏ أميدى ‎camido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ و وري ° يمقل ألكيل مث ‎«Crs alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ من أمينى ‎camino‏ ثنائي ‎Jas)‏ منخفض) أمينو ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎«OH (NO, ¢alkyl)amide‏ هالو ملقيل ثلادتي فلورومثيل ‎ctrifluoromethyl‏ أو كربوكسيل ‎¢carboxyl‏ ‏و ‎P1‏ يمثل: ‎TN‏ ‎R‏ سم 0 0 ‎of jal‏ يشمل نطاق هذا الاختراع كل مركب بالصيغة 1 كما هو مبين في الجداول من ‎١‏ إلى ‎.٠١‏ ‎Gag‏ لتجسيد بديل» يمكن أن تشتمل التراكيب الصيدلية وفقآ لهذا الاختراع ‎Lad‏ على عامل ‎AT‏ مضاد ل ‎HCV‏ وتشمل أمثلة ‎Jal gal‏ مضادة ل ‎sto HOV‏ 8-إنترفيرون -» ‎cor B-interferon Vo‏ ريبافيرين ‎ribavirin‏ وأمانتادين ‎.amantadine‏ ‎Gy‏ لتجسيد بديل آخرء قد تشتمل التراكيب الصيدلية ‎Gy‏ لهذا الاختراع ‎Ln‏ على مثبطات أخرى للبروتياز في 1107. ‎Tag‏ لتجسيد بديل آخر ‎IS‏ يمكن أن تشتمل التراكيب الصيدلية ‎Gy‏ لهذا الاختراع ‎Lad‏ على مثبط لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة ‎HOV‏ تشمل على سبيل المثال لا الحصر © | هليكاز ‎chelicase‏ بوليمراز ‎cpolymerase‏ بروتياز فلزي ‎metalloprotease‏ أو موقع دخول ريبوسوم داخلي ‎(IRES) internal ribosome entry site‏ ويمكن أن تعطى التراكيب الصيدلية وفقا لهذا الاختراع عن طريق الفم ‎corally‏ بطريقة غير معوية ‎parenterally‏ أو بواسطة خزان مغروز ‎reservoir‏ ل100180160. ويفضل الإعطاء عن ‎qty‏
طريق الفم أو بواسطة الحقن 10(»0000. ويمكن أن تحتوي التراكيب الصيدلية وفقاً لهذا الاختراع على أية مواد حاملة ‎carriers‏ مواد مساعدة ‎adjuvants‏ أو سواغات ‎vehicles‏ تقليدية غير سامة ومقبولة صيدليا. وفي بعض الحالات؛ يمكن ضبط درجة حموضة التركيبة ‎formulation‏ باستخدام أحماض ‎cacids‏ قواعد ‎bases‏ أو محاليل منظمة لدرجة الحموضة ‎buffers‏ ‎٠‏ مقبولة ‎Wana‏ لتعزيز ثبات المركب المشكّل أو تعزيز الشكل المستخدم لتصريفه. ويشمل المصطلح إعطاء بطريقة غير معوية كما استخدم في هذا البيان تقنيات حقن أو تسريب ‎injection or infusion‏ تحت الجلد ‎¢subcutaneous‏ داخل الجلد 2018001206005 داخل الوريد ‎cintravenous‏ داخل العضل ‎intramuscular‏ داخل المفصل 008-2:00018» داخل التجويف الزلالي ‎cintrasynovial‏ داخل القص ‎cintrasternal‏ داخل الغمد ‎intrathecal‏ وداخل موضع إصابة ‎.intralesional ٠١‏ ويمكن أن تكون التراكيب الصيدلية في صورة مستحضر معقم قابل للحقن ‎«sterile injectable preparation‏ على سبيل المثال؛ في صورة معلق ‎suspension‏ معقم مائي أو زيتي ‎JB‏ للحقن. ويمكن إعداد هذا المعلق وفقاً لتقنيات معروفة في التقنية باستخدام عوامل تشتيت ‎dispersing agents‏ أو عوامل ترطيب ‎wetting agents‏ (مثل ‎٠‏ على سبيل المثال؛ ‎Vo‏ توين ‎(Tween 80 Av‏ وعوامل تعليق ‎suspending agents‏ ملائمة. ويمكن أن تعطى التراكيب الصيدلية وفقا لهذا الاختراع عن طريق الفم بأي شكل جرعة مقبول للإعطاء عن طريق الفم بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ كبسولات ‎capsules‏ أقراص ‎ctablets‏ ومعلقات مائية ‎aqueous suspensions‏ ومحاليل مائية ‎aqueous‏ ‎solutions‏ وفي ‎Ala‏ الأقراص المستخدمة عن طريق الفم؛ تشمل المواد الحاملة المستخدمة ‎Y.‏ عادة اللاكتوز ‎lactose‏ ونشا الذرة ‎starch‏ 0000. كما تضاف عادة ‎Jal se‏ تزليق ‎lubricatings‏ ‎Jia cagent‏ ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ وللإعطاء عن طريق الفم على شكل كبسولات؛ تشمل المواد المخففة ‎diluents‏ المفيدة للاستخدام اللاكتوز ‎lactose‏ ونشا الذرة المجفف. وعندم إعطاء المعلقات المائية عن طريق الفم؛ يخلط المقوم الفعال ‎active ingredient‏ مع عوامل تشكيل استحلاب ‎emulsifying agents‏ وعوامل تعليق. ويمكن إضافة عوامل تحلية ‎sweetening ~~ Yo‏ و/أو إضفاء نكهة ‎flavoring‏ و/أو تلوين ‎coloring‏ معينة حسب الرغبة.
LA
‏ويمكن إيجاد سواغات أو مواد حاملة أخرى ملائمة لتحضير المستحضرات والتراكيب‎
Remington’s " ‏المذكورة أعلاه في كتب نصوص صيدلية قياسية؛ على سبيل المثال في كتاب‎ ‏الطبعة‎ «The Science and Practice of Pharmacy ‏في مقالة بعنوان‎ <"Pharmaceutical Sciences ‏مدينة ايستون‎ Mack Publishing Company ‏إصدار شركة ماك ببليشنغ كومباني‎ 4 ‏م).‎ 4 5( Pa. ‏ولاية بنسيلفانيا‎ ¢Easton ° وتعتبر مستويات الجرعة التي تقع بين حوالي ‎050١‏ وحوالي ‎٠٠١‏ ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم؛ ويفضل بين حوالي ‎١,5‏ وحوالي ‎YO‏ ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم من المركبات المثبطة للبروتياز الموصوفة في هذا البيان مفيدة للاستخدام في صورة جرعة علاجية واحدة ‎monotherapy‏ للوقاية من ومعالجة المرض الذي يسببه 1107. وعادة ما تعطى ‎٠‏ التراكيب الصيدلية ‎Gap‏ لهذا الاختراع بمعدل يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي © مرات ‎Bag‏ ‏أو على نحو بديل؛ تعطى بالتسريب المتواصل ‎infusion‏ 000000008. ويمكن اتباع أسلوب إعطاء من هذا القبيل في المعالجة طويلة أو قصيرة الأمد. ويتفاوت مقدار المقوم الفعال الذي يمكن خلطه مع المواد الحاملة لإنتاج شكل جرعة مفردة اعتماداً على العائل المعالج والأسلوب المحدد للإعطاء. ويحتوي مستحضر نموذجي على المركب الفعّال بمقدار يتراوح من حوالي ‎٠‏ - 960 إلى حوالي ©9069 (وزن/وزن). ويفضل أن تحتوي مستحضرات من هذا ‎Jill‏ على المركب الفعال بمقدار يتراوح من حوالي 970780 إلى حوالي ‎Toh‏ ‏وكما سيدرك المتمرس في التقنية؛ قد تكون هناك حاجة إلى جرعات أقل أو أعلى من تلك المذكورة أعلاه. وتعتمد الجرعة وطرق المعالجة الخاصة لأي مريض محدد على عوامل مختلفة ‎Jodi‏ فعالية المركب الخاص المستخدم؛ العمرء وزن الجسم؛ الحالة الصحية العامة؛ © . الجنس؛ النظام الغذائي؛ زمن الإعطاء؛ معدل الإخراج ‎erate of excretion‏ توليفة العقار ‎cdrug combination‏ شدة وتقدم الإصابة بالعدوى. استعداد المريض للإصابة بالعدوى وحكم الطبيب المعالج. وبشكل عام؛ تبدأ المعالجة بجرعات صغيرة تقل بصفة جوهرية عن الجرعة المثلى من الببتيد. وبعد ذلك؛ يتم زيادة الجرعة بمقادير صغيرة حتى يتم الوصول إلى التأثير الأمثل ‎optimum effect‏ في هذه الظروف. وعموماً؛ من المرغوب بدرجة كبيرة إعطاء oY ‏المركب بمستوى تركيز يعطي عادةٌ نتائج فعالة ضد الفيروسات بدون إحداث أية تأئثيرات‎ ‏جانبية مؤذية أو ضارة.‎ ‏وعامل‎ of ‏وعندما تشتمل تراكيب هذا الاختراع على توليفة من مركب بالصيغة‎ ‏علاجي أو وقائي إضافي واحد أو أكثرء ينبغي أن يوجد كل من المركب والعامل الإضافي‎ ‏و9680 من‎ ٠١ ‏إلى 96100 والأفضل بين حوالي‎ ٠١ ‏بمستويات جرعة تقع بين حوالي‎ ٠ ‏الجرعة التي تعطى عادة في صورة جرعة علاجية واحدة.‎ ‏وعندما يتم تشكيل هذه المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلياً مع مادة حاملة مقبولة‎
NS3 ‏صيدلياً؛ فإن التركيب الناتج يمكن أن يعطى داخل جسم ثديي؛ مثل البشرء لتثبيط بروتياز‎ ‏ل 1107 أو لمعالجة أو الوقاية من الإصابة بعدوى فيروس 1107. كما يمكن تحقيق معالجة‎ ‎a ٠‏ هذا القبيل باستخدام مركبات هذا الاختراع في توليفة مع عوامل تشمل على سبيل المثال لا الحصر: عوامل معدلة للمناعة؛ مثل ‎<a‏ م-ه /-إنترفيرون ‎or 7 interferons‏ -]-ه؛ عوامل أخرى مضادة للفيروسات ‎Jie‏ ريبافيرين ‎cribavirin‏ أمانتادين ‎amantadine‏ مثبطات أخرى لبروتياز 1453 ل 1107 أو مثبطات لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة ‎(HCV‏ تشمل على سبيل المثال لا الحصر هليكاز ‎chelicase‏ بوليمراز ‎polymerase‏ بروتياز فلزي ‎metalloprotease Vo‏ « أو موقع دخول ريبوسوم داخلي ‎«(IRES)‏ أو توليفة منها. ويمكن خلط العوامل الإضافية مع مركبات هذا الاختراع لتشكيل جرعة مفردة. وعلى نحو بديل يمكن إعطاء هذه العوامل الإضافية إلى ثديي بشكل منفصل كجزء من شكل جرعة متعددة. ‏ووفقآً لذلك؛ يزود تجسيد ‎Gy AT‏ لهذا الاختراع ‎Gola‏ لتثبيط فعالية بروتياز 1053 ل ‎HCV‏ في الثدييات بإعطاء مركب بالصيغة ‎Gua I‏ تكون البدائل كما عرفت أعلاه. ‏أ وفي تجسيد مفضل؛ تعتبر هذه الطرق مفيدة في تقليل فعالية بروتياز 1153 ل ‎HCV‏ ‏في ثديي. وإذا اشتمل التركيب الصيدلي على مركب ‎Gy‏ هذا الاختراع فقط بصفته المكون الفعال؛ فإن هذه الطرق يمكن أن تشتمل بشكل إضافي على خطوة لإعطاء ‎a Al‏ المذكور عامل يختار من عامل معدل للمناعة؛ عامل مضاد للفيروسات؛ مثبط لبروتياز ‎(HCV‏ مثبط لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة ‎HCV‏ مثل هليكاز ‎chelicase‏ بوليمراز ‎«polymerase‏ ov (Ji ‏ويمكن إعطاء هذا العامل الإضافي إلى الثديي‎ .IRES ‏أو‎ metalloprotease ‏بروتياز فلزي‎ ‏بشكل متزامن مع؛ أو بعد إعطاء تراكيب هذا الاختراع.‎ ‏وفي تجسيد مفضل بديل؛ تعتبر هذه الطرق مفيدة لتثبيط تضاعف الفيروس في تديي.‎ ‏أو الوقاية منه. وإذا اشتمل التركيب‎ HOV ‏هذه الطرق مفيدة في معالجة مرض‎ Jia ‏وتعتبر‎ ‏لهذا الاختراع فقط بصفته المكون الفعال؛ فإن هذه الطرق يمكن أن‎ Gy ‏الصيدلي على مركب‎ 6 ‏تشتمل بشكل إضافي على خطوة لإعطاء الثديي المذكور عامل يختار من عامل معدل للمناعة؛‎ ‏مثبط لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة‎ HCV ‏عامل مضاد للفيروسات؛ مثبط لبروتياز‎ ‏بشكل متزامن مع أو بعد إعطاء‎ Ji ‏ويمكن إعطاء هذا العامل الإضافي إلى الثديي‎ (HCV ‏لهذا الاختراع.‎ Gy ‏التركيب‎
‎١‏ ويمكن استخدام المركبات المذكورة في هذا البيان كذلك كمواد مفاعلة تستخدم في المختبرات ‎laboratory reagents‏ كما يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع لمعالجة أو الوقاية من التلوث الفيروسي للمواد ومن ثم تقليل خطر الإصابة بالعدوى الفيروسية لموظفي المختبرات أو المعالجة الطبية أو المرضى الذين يكونون على اتصال مباشر مع مواد من هذا القبيل (مثل الدم؛ الأنسجة؛ أدوات وأثواب الجراحة؛ أدوات وأثواب المختبرات؛ أجهزة ومواد
‎ve‏ جمع الدم).
‏ويمكن أيضاً استخدام المركبات المذكورة في هذا البيان كمواد مفاعلة تستخدم في البحوث العلمية ‎research reagents‏ كما يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع كضابط إيجابي ‎positive control‏ لإقرار صحة معايرات بديلة تعتمد على الخلية ‎surrogate cell-based assays‏ أو معايرات تضاعف فيروسي في أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي.
‎vy.‏ العملية
‏تم تخليق مركبات الاختراع الراهن ‎Tag‏ لعملية ‎dale‏ كما هو موضح في المخطط 1 (حيث ‎CPG‏ يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group‏ و ‎APG‏ يمثل مجموعة واقية ‎(amino protecting group sia‏ ‎eV‏ ot 1 ‏المخطط‎
‎٠ |‏ — 1ج
‎PI—CPG + APG—P2 ‏يمل‎ AGP—P2—P1—CPG
‎AGP—P3 —= AGP—P3—P2—PI—CPG‏ + وريم
‎B==p3—pP2—P1 ‎peptide ‏باستخدام تقنيات قرن ببتيدات‎ P35 P2 ‏بشكل مختصر؛ يمكن ربط 01؛‎ ‏بأي ترتيب طالما أن‎ la ‏و03‎ P2 ‏ويمكن ربط المجموعات 01؛‎ Jaa ‏معروفة‎ coupling ٠ ‏أو‎ P1-P2 ‏ب‎ P3 ‏المركب النهائي يقابل الببتيدات بالصيغة ]. فعلى سبيل المثال؛ يمكن ربط‎ : P2-P3 ‏ربط 71 ب‎ (Sa ‏وبشكل عام؛ يتم تطويل 6 الببتيدات بنزع المجموعة الواقية عن مجموعة م-‎ ‏غير‎ carboxyl ‏في الشق الطرفي النتروجيني وقرنها مع مجموعة الكربوكسيل‎ a-amino ‏أمينو‎ ‏على نحو‎ nitrogen ‏التالي الموقى عند ذرة النتروجين‎ amino acid ‏للحمض الأميني‎ (318 gall ٠١ ‏ملائم؛ من خلال رابطة ببتيد باستخدام الطرق الموصوفة. ويكرر إجراء نزع المجموعة‎ ‏الواقية والقرن هذا إلى أن يتم الحصول على السياق المرغوب. ويمكن إجراء هذا القرن‎ ‏بأسلوب تدريجي كما هو موضح في‎ amino acids ‏باستخدام مكونات الأحماض الأمينية‎ ‏وفقاً‎ solid phase peptide synthesis ‏المخطط 1 أو بواسطة تخليق الببتيدات في طور صلب‎ ‏المجلد‎ «J.
Am.Chem.Soc. ‏في مجلة‎ Merrifield ‏جاء عن ميريفيلد‎ Lad Mal ‏للطريقة الموصوفة‎ yo ‏ام؛ والذي ذكر في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. ويمكن‎ ATF 7154-7144 ‏ص‎ 8 amino acid ‏حمض أميني‎ camino acids ‏إجراء القرن بين مكونين من الأحماض الأمينية‎ ‏طريقة‎ azide method ‏أو جزئي ببتيد باستخدام طرق قرن قياسية مثل طريقة أزيد‎ cating mixed carbonic-carboxylic acid anhydride ‏أنهيدريد حمض كربونيك-كربوكسيليك مختلط‎ carbodiimide ‏طريقة كربو ثنائي إيميد‎ ٠» (isobutyl chloroformate ‏(كلوروفورمات أيزوبيوتيل‎ Ye eV
00 (ثنائي هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد ‎ddicyclohexylearbodiimide‏ ثنائي أيزوبروبيل كربو ثنائي إيميد ‎diisopropylcarbodiimide‏ أو كربو ‎AUD‏ إيميد ‎carbodiimide‏ قابل للذوبان في الماء)؛ ‎active ester Jill fi YAS yh‏ (إستر بارا-نتروقتيل ‎«p-nitrophenyl ester‏ إستر ‎sual‏ هيدر وكسي سكسينيك ‎¢(N-hydroxysuccinic imido ester‏ طريقة المادة ‎٠‏ المفاعلة وودوارد كيه ‎Woodward reagent K‏ طريقة كربونيل ‎SB‏ إيميدازول ‎ccarbonyldiimidazole‏ طريقة المواد المفاعلة الفوسفورية ‎phosphorus reagents‏ أو طرق التأكسد -الاختزال ‎-oxidation-reduction‏ ويمكن تعزيز بعض من هذه الطرق (وخصوصاً طريقة كربو ثتنائي إيميد ‎(carbodiimide‏ بإضافة ١-هيدروكسي‏ بنزوتريازول ‎.1-hydroxybenzotriazole‏ ويمكن إجراء تفاعلات القرن هذه في محلول (طور سائل) أو طور ‎٠١‏ صلب. وبشكل ‎(ga‏ تتضمن خطوة القرن إجراء قرن نازع للماء ‎dehydrative coupling‏ لمجموعة كربوكسيل حرة ‎free carboxyl‏ لإحدى المواد المتفاعلة مع مجموعة الأمينو الحرة ‎free amino group‏ للمادة المتفاعلة الأخرى في وجود عامل قرن ‎coupling agent‏ لتشكيل رابطة أميد ‎Ns he amide‏ وصف عوامل القرن هذه في كتب النصوص العامة المتعلقة بكيمياء الببتيد ‎chemistry Vo‏ 060006 على سبيل المثال؛ في ما جاء عن إم. بودانزكي ‎M.
Bodanszky‏ في كتاب " ‎"Peptide Chemistry‏ الطبعة الثانية المُنقحة؛ إصدار سبرنغر -فير لاج ‎«Springer-Verlag‏ برلين ‎Berlin‏ ألمانيا ‎(a) 44Y) «Germany‏ وتشمل أمثلة على عوامل قرن ملائمة ‎SN (N‏ هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد ‎-١ (N,N’-dicyclohexylcarbodiimide‏ هيدروكسي بنزوتريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ في وجود ‎SEN (N‏ هكسيل حلقي كربو ثتائي يميد ‎N,N’-dicyclohexylcarbodiimide Y.‏ أو -إثيل-78 = ‎SET)‏ مثيل أمينو) بروبيل] كربو ‎SB‏ ‏ايميد ‎.N-ethyl-N’-[(3-dimethylamino)propyl]carbodiimide‏ ويتمثل عامل قرن مفيد وملائم ‎Lee‏ في سداسي فلوروفوسفات (بنزوتريازوليل ‎)١(‏ أكسي) ثلاثي-(ثنائي مثيل ‎(sid‏ ‏فوسفوتيوم ‎(benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate‏ المتوفر تجارياً؛ إما بمفرده أو في وجود ١-هيدروكسي‏ بنؤزوتريازول ‎.1-hydroxybenzotriazole Yeo‏ ويتمثل عامل قرن آخر مفيد وملاثم عملياً في رباعي فلوروبورات
“-(111-بنزوتريازوليل ‎١(‏ ))-74:71011-رباعي مثيبل يورونيسوم عتة 60220010001 ‎2-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N* N’-tetramethyluronium‏ المتوفر تجارياً. كما يتمثل عامل قرن آخر مفيد وملاثم ‎EL ke‏ سداسي فلوروفوسفات 0-(7- أزابنزوتريازوليل ‎NONNN—((V)‏ -ربساعي ميل يورونيسوم ‎hexafluorophosphate °‏ ستتدمتدا بيطا عسه160-”1,11,11,11-(7-22806020118201-1-71)-0 المقوفر تجارياً. ويجرى تفاعل القرن في مذيب خامل ‎cinert solvent‏ مثلاً ‎SLB‏ كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ أو ثنائي مثيل فورماميد ‎.dimethylformamide‏ ‏ويضاف مقدار فائض من مركب أمين ثالثي ‎Sa ctertiary amine‏ ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ب" ‎«diisopropylethylamine‏ ل7-مثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ أو ت-مثيل بيروليدين ‎N-methylpyrrolidine‏ للمحافظة على درجة حموضة مزيج التفاعل عند حوالي ‎A‏ وتتراوح درجة حرارة التفاعل ‎bale‏ بين درجة درجة الصفر المئوي و٠‏ م ويتراوح زمن التفاعل ‎Sale‏ ‏بين ‎Yo‏ دقيقة ‎YE‏ ساعة. وعندما تستخدم طريقة التخليق في الطور الصلب؛ يرتبط الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ الذي يشكل الطرف الكربوني بمادة حاملة غير ‎ALE‏ للذوبان ‎Bale)‏ متعدد ستيرين ‎«(polystyrene‏ وتحتوي هذه المواد الحاملة غير القابلة للذوبان على مجموعة تتفاعل مع ‎de sane‏ الكربوكسيل ‎carboxylic group‏ لتشكيل رابطة ثابتة في ظروف التطويل إلا أنها تُشق بسهولة لاحقا. وتشمل أمثلة عليها: راتنج كلورو أو برومومثيل ‎chloro or bromomethyl‏ ‎cresin‏ راتتج هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl resin‏ راتنج تريتيل ‎trityl resin‏ وراتنج كحول ‎YL‏ 7-مثوكسي - 4 - الكوكسي - ‎.2-methoxy-4-alkoxy-benzylalcohol resin Ja yu‏ والعديد من هذه الراتتجات متوفر تجارياً حيث يكون الحمض الأميني عند الطرف الكربوني المرغوب مدمج مسبقاً. وعلى نحو بديل؛ يمكن دمج الحمض الأميني ‎amino acid‏ على المادة الداعمة الصلبة ‎solid support‏ باستخدام الطرق المعروفة (انظر ما ‎sla‏ عن إس. إس. وانغ .5-5 ‎Wang,‏ في مجلة ‎J.
Am.
Chem.
Soc.‏ المجلد 40 ص 778 ‎a) AVY Yo‏ وما جاء عن ‎vo‏ أثرتون ‎Atherton, E.‏ وآر ‎٠‏ سي. شيبارد ‎Shepard, R.C.‏ في ‎qty‏ ov ‏إصدار‎ YEA) ‏ص‎ ("Solid-phase peptide synthesis; a practical approach" ‏بعنوان‎ GUS ‏وبالإضافة إلى ما سبق؛ توصسف‎ . (م١‎ 185 «Oxford ‏أكسفورد‎ (IRL Press ‏أي آر إل بريس‎ ‏في كتاب‎ Young ‏ويونغ‎ Stewart . ‏عن ستيورات‎ ola ‏طرق أخرى لتخليق الببتيدات فيما‎ ‏الطبعة الثانية؛ إصدار شركة بيرس كيميكال كو.‎ ("Solid Phase Peptide Synthesis” ‏بعنوان‎ ‏ما جاء في كتاب‎ ta) AE IL ‏ولاية إلينوي‎ Rockford ‏مدينة روكفورد‎ «Pierce Chemical Co. ° ‏و للمحررين غروس‎ © oF oF ء١ ‏المجلدات‎ "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"
Academic ‏إصدار شركة أكاديميك بريس‎ <Udenfriend ‏أدنفرند‎ (Meienhofer jd seize «Gross ‏ومعاونيه‎ Bodansky ‏وما جاء عن بودانسكي‎ ؛م١‎ 1487-1156 (New-York ‏نيويورك‎ «Press «Springer-Verlag ‏-فير لاج‎ jai jr ‏إصدار‎ "The Practice of Peptide Synthesis’ ‏في كتاب‎ ‏وذكر كل منها في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع.‎ 6a) 144 (New-York ‏نيويورك‎ ye ‏عموماً‎ amino acids ‏وينبغي وقاية المجموعات الوظيفية لمكونات الأحماض الأمينية‎ ‏أثناء تفاعلات القرن لتفادي تشكّل روابط غير مرغوبة. وتدرج المجموعات الواقية التي‎ "Protective Groups in Organic ‏في كتاب بعنوان‎ Greene ‏يمكن استخدامها فيما جاء عن جرين‎ ‏نيويورك؛ ١154م وكتاب‎ John Wily & Sons ia ‏إصدار جون وايلي أند‎ Chemistry”
Academic ‏المجلد ؟؛ أكاديميك بريس‎ "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" ‏بعنوان‎ Vo ‏ام؛ وذكر كل منهما في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع.‎ TAY cil 503 Press ‏في الشق الطرفي الكربوني في‎ a-carboxyl ‏وعادة ما يتم وقاية مجموعة »-كربوكسيل‎ .carboxylic acid ‏يمكن شقه للحصول على حمض الكربروكسيليك‎ (CPG) ester ‏صورة إستر‎ ‏مثل مثيل‎ alkyl esters ‏إسترات ألكيل‎ )١ ‏وتشمل المجموعات الواقية التي يمكن استخدامها:‎ ‏؟) إسترات أرالكيل‎ ct-butyl ‏وثث-بيوتيل‎ trimethylsilylethyl ‏ثلاثي_مثيل سليل إثيل‎ ¢methyl Ye ‏يمكن‎ esters ‏أو ") إسترات‎ «Jia ‏يحمل‎ benzyl ‏وبنزيل‎ benzyl ‏مثل بنزيل‎ aralkyl esters mild ‏أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة‎ mild base treatment ‏شقها بالمعالجة بقاعدة معتدلة‎ ‏وإسترات فناسيل‎ 01001006171 esters ‏مثل إسترات ثلاثي كلوروإثيل‎ reductive means amino acid ‏في كل حمض أميني‎ o-amino ‏وينبغي وقاية مجموعة »-الأمينو‎ -phenacyl esters ‏ويمكن استخدام‎ (APG) amino ‏واقية للأمينو‎ de gana ‏بسلسلة الببتيد النامية بواسطة‎ 43 Bp Ye eV oA
أية مجموعة واقية معروفة في التقنية. وتشمل أمثلة على مجموعات من هذا القبيل: ‎)١‏ ‏مجموعات أسيل ‎acyl groups‏ مثل فورميل ‎formyl‏ ثلاثي فلوروأسيتيل ‎ctrifluoroacetyl‏ فثاليل ‎«phthalyl‏ بارا-تولوين كبريتونيل ‎(Y ¢p-toluenesulfonyl‏ مجموعات كربامات عطرية ‎aromatic carbamate groups‏ مثل بنزيلوكسي كربوتثيل ‎Cbz) benzyloxycarbonyl‏ أو ‎(z‏ ‏0 ومركبات بنزيلوكسي كربونيل ‎benzylonycarbonyls‏ تحمل بدائل؛ 5 ‎A‏ مثيلوكسي كربوئيل ‎¢(Fmoc) 9-fluorenylmethyloxycarbonyl‏ أ( مجموعات كربامات أليفاتية ‎aliphatic‏ ‎Jia carbamate groups‏ ثث -بيوتيلوكسي كربوثيل ‎¢(Boc) tert-butyloxycarbonyl‏ إثوكسي كربوتيل ‎cethoxycarbonyl‏ ثتائي أيزوبروبيبل مثوكسي كربونيل ‎«diisopropylmethoxycarbonyl‏ وأليلوكسي كربونيل ‎tallyloxycarbonyl‏ ؛) مجموعات
‎١‏ كربامات ألكيل حلقي ‎cyclic alkyl carbamate groups‏ مثل بنتيلوكسي حلقي كربونيل ‎cyclopentyloxycarbonyl‏ وأدامنتيلوكسي كربونيل ‎tadamantyloxycarbonyl‏ ©( مجموعات
‏ألكيل ‎Jie alkyl groups‏ ثلاثي فنيل مثيل ‎)١ benzyl Jy 3 striphenylmethyl‏ ثلاثي ألكيل
‏سليل ‎trialkylsilyl‏ مثل ثلاثي مثيل سيليل ‎trimethylsilyl‏ و ‎(V)‏ مجموعات تحتوي على ثيول
‎.dithiasuccinoyl ‏وثنائي تياسكسينويل‎ phenylthiocarbonyl ‏مثل فنيل ثيوك ربوتيل‎ thiol
‎vo‏ والمجموعة الواقية ل »-أمينو 0«ن”ه-» المفضلة هي ‎Boc‏ أو ‎.Fmoc‏ وثمة مشتقات أحماض
‏أمينية ‎amino acids‏ عديدة موقاة بشكل ملائم لتخليق الببتيدات متوفرة تجارياً.
‏وتشق المجموعة الواقية ل »-أمينو 20100-» في شق الحمض الأميني ‎amino acid‏
‏حديث الإضافة قبل قرن الحمض الأميني ‎amino acid‏ التالي. وعند استخدام المجموعة ‎«Boe‏
‏تختار طريقة حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎acid‏ 0100010866116 صرف أو في ثنائي
‎ethyl J) ‏أو في أسيتات‎ dioxane ‏في ديوكسان‎ HCI ‏أو‎ «dichloromethane ‏كلوروميثان‎ Ye ‏الناتج إما قبل القرن أو في موضع‎ ammonium salt ‏ومن ثم يعادل ملح الأمونيوم‎ .acetate ‏باستخدام محاليل قاعدية مثل محاليل مائية منظمة لدرجة الحموضة؛ أو أمينات ثلاثية‎ Jel ‏أو ثنائي‎ acetonitrile ‏أو أسيتونتريل‎ dichloromethane ‏في ثنائي كلوروميثان‎ tertiary amines ‏وعند استخدام المجموعة 000؛ تكون المواد المفاعلة‎ .dimethylformamide ‏فورماميد‎ Jia
‎Yo‏ المختارة عبارة عن بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيبريدين ‎piperidine‏ يحمل بدائل في ثنائي مثيل
فورماميد ‎cdimethylformamide‏ ولكن يمكن استخدام أي أمين ثانوي ‎.secondary amine‏ وتتم عملية نزع المجموعة الواقية ‎deprotection‏ عند درجة حرارة تقع بين درجة الصفر المئشوي ودرجة حرارة الغرفة ‎(RT) room temperature‏ وتتراوح عادة من ‎٠١‏ إلى ؟ م . وينبغي وقاية أي من الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ التي تحتوي على سلاسل جانبية من مجموعات وظيفية أثناء تحضير الببتيد باستخدام أي من المجموعات الموصوفة أعلاه. وسيدرك أولئك المتمرسون في التقنية أن اختيار واستخدام مجموعات لواقية ملائمة من هذه السلاسل الجانبية من المجموعات الوظيفية يعتمد على الحمض الأميني ‎amino acid‏ ووجود مجموعات واقية أخرى في البببتيد. ويعتبر اختيار المجموعات الواقية هذه ‎Lage‏ من حيث أن المجموعة لا ينبغي إزالتها أثتاء نزع المجموعة الواقية عن ومجموعة »- أمينو ‎o-amino‏ ‎٠‏ وإجراء القرن. فعلى سبيل المثال؛ عند استخدام المجموعة ‎Boe‏ بصفتها المجموعة الواقية ل »-أمينو ‎ca-amino‏ تعتبر المجموعات التالية ملائمة لوقاية السلاسل الجانبية حيث: يمكن استخدام شقات بارا-تولوين كبريتونيل (توسيل) ‎p-toluenesulfonyl (tosyl)‏ لوقاية السلسلة الجانبية من أميتو ‎amino‏ في الأحماض الأمينية ‎Lys Jie amino acids‏ و ‎¢Arg‏ يمكن استخدام شقات أسيتاميدو ‎Vo‏ مثيل ‎cacetamidomethyl‏ بنزيل ‎(Bn) benzyl‏ ‘ أو ثث-بيوتيل كبريتونيل ‎t-butylsulfonyl‏ ‎moieties‏ ]6 448 السلسلة الجانبية من سيستثين ‎cysteine‏ التي تحتوي على كبريتيد ‎tsulfide‏ ‏يمكن استخدام وإيثرات البنزيل ‎benzyl (Bn) ethers‏ لوقاية السلاسل الجانبية من سيرين 58106؛ ثريونين ‎threonine‏ أو هيدروكسي برولين ‎hydroxy proline‏ والتي تحتوي على هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ ويمكن استخدام إسترات البنزيل ‎benzyl esters‏ لوقاية السلاسل الجانبية من حمض ‎Y.‏ أسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض غلوتاميك ‎glutamic acid‏ التي تحتوي على كربوكسي ‎.carboxy‏ ‎aie‏ اختيار ‎Fmoe‏ لوقاية ه-أمين ‎co-amine‏ تعتبر المجموعات الواقية التي أساسها ثث-بيوتيل ‎tert-butyl‏ مقبولة عادة. فعلى سبيل المثال؛ يمكن استخدام 300 من أجل ليسين ‎lysine‏ وأرجينين ‎carginine‏ ثث-بيوتيل ‎tert-butyl ether Ju)‏ من أجل سيرين ‎serine‏ وثريونين ‎threonine Yo‏ وهيدروكسي برولين ‎chydroxyproline‏ وإستر ثث-بيوتيل ‎tert-butyl ester‏ من أجل ‎eV‏
حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض الغلوتاميك ‎glutamic acid‏ ويمكن استخدام اللشق ثلاثي فنيل مثيل (تريتيل) ‎triphenylmethyl(Trityl)‏ لوقاية السلسلة الجانبية من ‎Of‏ ‎cysteine‏ التي تحتوي على كبريتيد ‎sulfide‏ ‏وبمجرد إتمام تطويل الببتيد يتم إزالة كافة المجموعات الواقية. وعند استخدام طريقة ‎٠‏ التخليق في طور سائل؛ يتم إزالة المجموعات الواقية ‎A‏ طريقة يفرضها اختيار المجموعات الواقية. وهذه الطرق معروفة ‎Tan‏ لأولئك المتمرسين في التقنية. وعند استخدام طريقة التخليق في طور صلبء يشق الببتيد عن الراتنج بشكل متزامن مع إزالة المجموعات الواقية. وعند استخدام طريقة الوقاية بمجموعة ‎Boe‏ في التخليق؛ تعتبر المعالجة باستخدام ‎HF‏ لا مائي يحتوي على مواد مضافة مثل كبريتيد ثنائي متيل ‎dimethyl‏ ‎csulfide ٠١‏ أنيزول ‎canisole‏ ثيوأنيزول 06 ؛؛ بارا-كريزول ‎p-cresol‏ عند درجة الصفر المثوي هي الطريقة لشق الببتيد عن الراتنج. ويمكن إجراء شق الببتيد كذلك باستخدام مواد مفاعلة حمضية أخرى مثل مزائج من حمض ثلاثي فلوروميثان كبريتونيك ‎trifluoromethanesulfonic‏ وحمض ثلاثي فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic‏ وإذا ما استخدمت طريقة الوقاية باستخدام ‎Fmoc‏ تشق المجموعة الطرفية النيتروجينية ‎N-terminal‏ من ‎Fmoc‏ ‎١‏ باستخدام ‎of gall‏ المفاعلة الموصوفة ‎linus‏ وتشق المجموعات الواقية الأخرى والببتيد عن الراتنج باستخدام محلول من حمض ثلاثي فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ومواد مضافة مختلفة مثل أنيزول 68 .... الخ. - تخليق المجموعة الواقية ‎B‏ ‏يتم دمج المجموعات الواقية ‎B‏ المختلفة بالطريقة التالية: ‎)١-١ 7‏ عندما ‎B‏ يمثل أريل ‎caryl‏ أرالكيل 1جللض»: تحضر الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ المحتوية على أريل 1«ه بإحدى الطرق الثلاثة المبينة أدناه: { استبدال محب للنواة مباشر ‎direct nucleophilic displacement‏ على شق فلورو- نتروأريل ‎tfluoro-nitro atyl‏ ‎eV‏
WN
E R,
Ooh >
HN COOH Rs
F
‏ا (ب)‎
NO; 8 0 ‏مو‎ ‎=) ‎4-fluoro-3- ‏-؟"-نتروبنزو ثلادني فلوريد‎ gy li ¢ ‏وبعبارة مختصرة؛ يتم مفاعلة‎ ‏(ب) في وجود قاعدة مثل كربونات‎ L-amino ‏مع حمض ,1- أمينو‎ (0 nitrobenzotrifluoride
N-aryl amino acid ‏عند + م لإنتاج حمض 77-أريل أمينى‎ potassium carbonate ‏البوتاسيوم‎ ‏(ج) المرغوب؛‎
Ma ‏وفقاً لطريقة ما‎ copper catalyzed coupling ‏ب) تفاعلات قرن محفزة بالنحاس‎ ° : 5 116 ‏حاتت‎ ٠ 409 a YY ‏المجلد‎ J. Am. Chem. Soc. laa ‏ومعاونيه؛‎ ‎8 :
Ry Rs * JN - Jo
HN COOH N COOH
To ©) : A (4) ‏مع‎ 8 bromo-4-fluorobenzene ‏وبعبارة مختصرة؛ يتم مفاعة برومو-؟؛ -فلوروبنزين‎ potassium ‏(ب) في وجود قاعدة مثل كربونات البوتاسيوم‎ L-amino acid ‏حمض 17- أمينو‎
J JN ‏لإنتاج حمض‎ ; 4+ dic copper iodide ‏ومقدار محفز من يوديد النحاس‎ carbonate Ve ‏(ه) المرغوب؛ أو‎ N-aryl amino acid ‏أمينو‎ ‎aniline ‏عوضاً عن أنيلين‎ triflate ‏ج) استبدال محب للنواة باستخدام تريفلات‎ 2? 0 Y ‏هب‎ Rs
CL. ’ mo” coon. ‏وي‎ CA. CA. (3) 9° ~~ 0 © @) 7 1 (=) q¢vV
> وبعبارة مختصرة؛ يتم مفاعلة أورثو -أنسيدين ‎o-anisidine‏ (و) مع تريفلات ‎triflate‏ ‏(ز) في وجود قاعدة مثل 7 ‎2,6-lutidine (aig‏ عند 0م للحصول على إستر بنزيل ‎٠ (z) benzyl ester‏ وينتج عن الهدرجة ‎hydrogenation‏ باستخدام بلاديوم ‎palladium‏ محمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎90٠١‏ حمض ‎Ja JN‏ أمينو ‎N-aryl amino acid‏ (ط) المرغوب. ‎-١ °‏ ( عندما ‎B‏ يمثل مشتقة ‎sisal‏ ثيازول ‎:aminothiazole dervative‏ ‎Nery prp j—coOMy PRRs (_‏ 7 تمس _ ‎Pmoc—NH-C(S)—HN—Py—(P;~P;}—COOMe‏ ‎uA Br‏ ‎R2‏ ‎R1 he‏ ‎be‏ ‏.بسب وو 1 ‎R2‏ ~ { يتم مفاعلة 70002-ثيوسيانات ‎thiocyanate‏ المحضر ‎lg‏ لما جاء عن كيرني ‎kearney‏ ومعاونيه في مجلة ‎Org.
Chem‏ .1.؛ المجلد ‎AY‏ ص ‎A VAT‏ 4م ؛ مع شق ‎P3‏ موقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد لإنتاج ثيويوريا ‎thiourea‏ ‎٠١‏ ب) تتم مفاعلة مشتقة الثيويوريا 08 مع برومو كيتون ‎bromoketone‏ ملائم لإنتاج مشتقة الثيازول ‎thiazole‏ المقابلة. ‎)٠3-١‏ عندما ‎B‏ يمثل ‎:R-S(0); Sl R-C(0)-‏ يقرن 23 الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد مع كلوريد أسيل ‎acyl chloride‏ أو كلوريد كبريتونيل ‎sulfonyl chloride‏ مناسب على ‎cai sill‏ وهو إما متوفر تجارياً أو يمكن ‎ve‏ تخليقه ‎Why‏ لطرق معروفة ‎Tua‏ في التقنية. ‎)4-١‏ عندما ‎B‏ يمثل ‎:ROC-(0)-‏ ‏يقرن 03 الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد مع كلوروفورمات ‎chloroformat‏ ‏مناسب متوفر تجاريا أو يمكن تخليقه ‎Gy‏ لطرق معروفة جيدا في التقنية. ومن أجل مشتقات 0 تستخدم المجموعة 00(:0. ‎eV‏
على سبيل المثال: 1 ‎o + HN—Ps—[Py=P,]—COOE:‏ 1[ — لا م 0-4 ‎oH‏ ‏0 ‎a‏ ‏م ‎HN===py—[P,—P;}~—COOEt‏ ‏{ يعالج البيوتانول الحلقي ‎cyclobutanol‏ باستخدام فوسجين ‎phosgene‏ لإنتاج الكلوروفورمات ‎chloroformate‏ المقابل. ب) يعالج الكلوروفورمات ‎chloroformate‏ باستخدام و1111 ثلاني ببتيد ‎tripeptide‏ ‏المرغوب في وجود قاعدة مثل ثلاثي إثيل أمين ‎8Y triethylamine‏ 7 بيوتيل حلفي كربامات ‎.cyclobutylcarbamate‏ ‎5-١‏ عندما ‎B‏ يمتل -(0)-متتتب أن -(2111-0)3: يعالج ‎P3‏ الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد باستخدام فسجين ‎phosgene‏ ثم ‎٠‏ أمين ‎amine‏ كما وصف في مجلة ‎Synlett.‏ فبراير؛ المجلد ‎oF‏ ص 144-147 196 ام. "- تخليق شقات ‎p2‏ ‎)١-"‏ تخليق المصادر ‎precursors‏ ‏{ تخليق مشتقات هالو أريل ميثان ‎haloarylmethane‏ ‏يتم تحضير هالو مثيل-/-كينولين ‎Gay (2 11) halomethyl-8-quinoline‏ لطريقة ‎AS‏ ‎Vo‏ إن. كامبل ‎K.
N.
Campbell‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎«J.
Amer.Chem.Soc.‏ المجلد ‎AA‏ ص 1844 ‎١١7١‏ م
1¢ المخطط ‎I‏ ‏= فب ض نب ‎x =‏ ‎N N‏ هالو 0 ‎OH‏ 0 ‎II II‏ للب * زب > ‎N N‏ هالو ‎OH‏ ‏]زد ]رج وبعبارة مختصرة؛ يُحول حمض 8-كينولين كربوكسيليك ‎8-quinoline carboxylic‏ : ‎m) acid‏ أ) إلى الكحول ‎alcohol‏ المقابل )10 —( باختزال هاليد الأسيل ‎acyl halide‏ المقابل ‎I)‏ ‏° ب باستخدام عامل اختزال ‎Jie‏ هيدريد ألومنيوم ليثيوم ‎lithium aluminum hydride‏ وينتج عن معالجة الكحول ‎alcohol‏ )11 ب باستخدام حمض هيدرو هالو 0 ملام مشستقة الهالو ‎halo‏ (1 د) المرغوب. وتبيّن تجسيدات خاصة لهذه العملية في المثال ‎.١‏ ‏ب) تخليق مشتقات كحول أريل ‎aryl alcohol‏ يتم تحضير مشتقات ١-فنيل-؛‏ -<هيدروكسي كينولين ‎2-pheny!-4-hydroxyquinoline‏ ‎Gy (—m) | ٠‏ لطريقة جياردينا ‎Giardina‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎Med.
Chem‏ .1.؛ المجلد ‎of‏ ص 64 -لابغالت ‎94Y‏ ١م‏ المخطط ]11 ب : ‎Ra Ram 2 |‏ ‎HN‏ 2 ‎QT SO‏ ومسل | ‎NH; PFA‏ شه ا 5 ‎OH‏ 1 ‎=I‏ ‏يح
+ دب 3 وري يمثلان ألكيل ‎SH OH «alkyl‏ هالى ملمط ‎NO, (NH,‏ وبعبارة مختصرة؛ يتم تكثيف بنزويل أسيتاميد ‎II) benzoylacetamide‏ { مع الأنيلين ‎1m) aniline‏ ب) المناسب وتحويل الإيمين ‎imine‏ الناتج إلى حلقة باستخدام حمض متعدد فوسفوريك ‎polyphosphoric acid‏ لإنتاج "-فنيل-؛ -هيدروكسي كينولين ‎2-phenyl-d-‏ ‏° مصنامصنسو:200. المقابل. ‎Crug‏ تجسيد خاص بهذه العملية في المثال 7. أو على نحو بديل؛ يمكن إجراء العملية بطريقة مختلفة: يتم تكثيف إستر بنزويل إثيل ‎III) benzoylethyl ester‏ { مع الأنيلين ‎In) aniline‏ ب) المناسب في وجود حمض ويتم تحويل الإيمين ‎imine‏ الناتج إلى حلقة بالتسخين عند ‎SYA‏ لإنتاج 7-فنيل-؛ ‎nS gpm‏ كينولين ‎IIT) 2-phenyl-4-hydroxyquinoline‏ ج) المقابل. ‎dy‏ تجسيدات خاصة بهذه ‎٠١‏ العملية في المثال ؟ (المركب ‎1m)‏ ه)). ‎(YY‏ تخليق ‎P2‏ ‏{ يجرى تخليق برولين يحمل بديلاً عند الموقع ¢ ‎4-substituted proline‏ (حيث ‎R?‏ ‏يرتبط بالحلقة بواسطة ذرة كربون ‎(carbon‏ (بالكيمياء الفراغية ‎stereochemistry‏ التالية): ‎oR?‏ ‎be‏ ‎COOH‏ ‎Vo‏ كما هو مبين في المخطط ‎Gay IV‏ للإجراءات التي وصفيا جيه. إزكويرا ‎J.
Ezquerra‏ ومعاونوه؛ ‎(Tetrahedron Alaa‏ المجلد ‎«FA‏ ص 10 ‎ATVA=AR‏ 1157م) وسي. بدريجال ‎C.Pedregal‏ ومعاونوه؛ مجلة ‎Lett‏ مملعطق10. المجلد ‎(Yo‏ ص أ ‎(Y+01—-Y‏ 44¢ 6 . ‎q¢V‏
ىل المخطط 17 0 0 ‎JJ =‏ 7 بل[ تع ‎Cool COOBa‏ 4 \ تب ‎[AY I.‏ ‎wok _ A‏ 8 ل ‎Boe” AA Loon‏ ‎COOBa ATV‏ ممم ‎IV‏ 7ج وبعبارة مختصرة؛ يتم وقاية حمض ©80-بيروغلوتاميك ‎Boc-pyroglutamic acid‏ في صورة إستر بنزيل ‎benzyl ester‏ وينتج عن المعالجة باستخدام قاعدة قوية مثل ثنائي ° أيزوبروبيل أميد ليثيوم ‎lithium diisopropylamide‏ ثم إضافة عاملة ألكلة ‎Br-) alkylating agent‏ ‎RY‏ أو ‎(LR®‏ المركب ‎IV)‏ ه) المرغوب بعد اختزال الأميد ‎amide‏ ونزع المجموعة الواقية من الإستر ‎ester‏ ‏ب) يمكن إجراء تخليق ؛ -(8)-هيدروكسي برولين يحمل بديلاً عند ذرة الأكسجين ‎O-substituted-4-(R)-hydroxyproline‏ بالصيغة: ‎WOR |‏ ض ‎Bo” 1‏ ‎COOH ١‏ باستخدام العمليات المختلفة الموصوفة أدناه. ‎)١‏ عندما ‎R®‏ يمثل أريل ‎cary!‏ أرالكيل ‎Het caralkyl‏ أو (الكيل منخفض ‎—(lower alkyl‏ ‎Say Het‏ إجراء العملية وفقآ للإجراء الذي وصفه ئي. إم. سميث ‎M.
Smith‏ .8 ومعاونوه؛ مجلة ‎«J.
Med.
Chem‏ المجلد ‎«FY‏ ص 885-875 ‎a) AAA‏ وبعبارة ً مختصرة؛ يتم معالجة 4-30 -(8)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4-(R)-‏ ‎hydroxyproline‏ باستخدام قاعدة مثل هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ أو ثث-
بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎Ale lia 5 potassium tert-butoxide‏ الألكوكسيد ‎Sill alkoxide‏ مع ‎(A... -R? Br-RY) R*- lla‏ للحصول على المركبات المرغوبة. ‎Sais‏ ‏تجسيدات خاصة بهذه العملية في الأمثلة ‎V5 0 of‏ ‎Yay )"‏ من ذلك؛ عندما 829 ‎Jia‏ أريل ‎aryl‏ أو ‎Het‏ يمكن تحضير المركبات كذلك ° بواسطة تفاعل ميتسونوبو ‎ail) Mitsunobu reaction‏ ما جاء عن ميتسونوبو ‎<Mitsunobu‏ مجلة ‎«synthesis‏ ينايرء ص ‎pV 1481 (YAY‏ رانو مده ومعاونيه؛ ‎Tet.
Lett. daa‏ المجلد العدد ‎YY‏ ص ‎ta) 4940 (FYAY-YYVYA‏ كرشناك ‎Krchnak‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎co Tet.
Lett‏ المجلد 6 العدد 0 ص ‎(WV AT=11 AY‏ ‎ta) 490‏ ريختر ‎Richter‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎(Tet.
Lett.‏ المجلد ‎(Fo‏ العدد ‎«YY‏ ص ‎ye‏ م ايكيا 164 م). وبعبارة مختصرة؛ يتم معالجة إستر مثيل ل :4-80 -(8)-هيدروكسي برولين ‎hydroxyproline methyl ester‏ -(5)-300-4 المتوفر تجارياً باستخدام كحول أريل ‎aryl alcohol‏ أو ثيول ‎thiol‏ مناسب في وجود ثلاثي فنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ وثنائي إثيل أزو ثنائي كربوكسيلات ‎diethylazodicarboxylate‏ ‎(DEAD) Vo‏ وحلمأة ‎hydrolyze‏ الإستر ‎ester‏ الناتج إلى الحمض. وتبيّن تجسيدات خاصة بهذه العملية في المثالين 7 و8. المخطط ‎Vv‏ ‏0ر5 1 تيم ‎J‏ ‏| ذ“ انمد ‎“nf Pas‏ ض { ~ , ز) ب ‎iv «Vv‏ وبشكل بديل؛ يمكن إجراء تفاعل ميتسونوبو ‎Mitsumobu‏ في طور صلب (المخطط ‎(Vv‏ . 7 يتم تزويد القالب الذي به 97 عين لجهاز التخليق نموذج 79476 ‎96-well block of the Model‏ ‎synthesizer‏ 396 (من شركة أدفانسد كيم تك ‎(advanced chemTech‏ بمقادير صغيرة من المركب ‎ev‏
‎1A .‏ المرتبط براتنج ‎V) resin-bound compound‏ { وتضاف تشكيلة من كحولات ‎aryl alcohol Jaf‏ أو ثيولات ‎thiols‏ ومواد مفاعلة مناسبة. وبعد الحضن ‎cincubation‏ يغسل كل منتج مرتبط براتنج ‎V)‏ ب)؛ يجفف؛ ويشق عن الراتنج. ويمكن ‎Lead‏ استخدام تفاعل سوزوكي ‎Suzuki reaction‏ (انظر ما ‎sla‏ عن ميايورا ° 428 ومعاونيه؛ مجلة ‎Synth.
Comm.‏ المجلد ‎VY‏ ص “١©؛‏ ساتو 10 ومعاونيه. مجلة ‎«Chem.
Lett.‏ ص 4608 9894٠م؛‏ واتاناب 06 ومعاونيه؛ مجلة ‎«Synlett.‏ ص لا 134 تاكايوكي ‎Takayuki‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎J.
Org.
Chem‏ المجلد ‎OA‏ ص ‎YAY (YY‏ فرينيتي 6 ومعاونيه؛ ‎Lett.
Alas‏ 266 المجلد ‎(Fo‏ العدد 89« ص 314-417 44 ١م؛‏ جوليز 8 ومعاونيه؛ مجلة ‎J.
Org.
Chem‏ المجلد 711 ص ‎c0IVI—ONTA ٠‏ 1997( لإضافة مجموعة وظيفية أخرى إلى بديل الأريل ‎aryl‏ ‏“"-تخليق الشقات ‎Pl‏ ‎)١٠-٠‏ تخليق الزمراء الأربع الممكنة لحمض ١-أمينو‏ بروبيل حلقي كربوكسيليك -1 ‎aminocyclopropyl carboxylic acid‏ يحمل بديلاً عند الموقع ‎Y‏ ‏يجرى التخليق وفقاً للمخطط ‎VI‏ )7( ‎Vo‏ ‎atv‏
المخطط ‎VI‏ ‎R!‏ ‏حا هلو نج هالو ‎«VI‏ ‎roc” > (‏ ‎COP‏ — أو + ‎NCOP‏ ‎IVI R!‏ ‎{CT 5‏ ‎__o‏ \ ب أحه 0 ‎aVI‏ ‏لج ‏تيو ‎HO‏ ‎VI‏ ه تج مجاور للإستر ‎R! R!‏ ‎LX‏ \ ‎COOP‏ 6 يو يز ‎RO SVI SVI‏ »= | تج مجاور للإستر ‎R! R!‏ ‎pe, XC‏ امسيتستسسطة» ّ ‎P'C00 COOH‏ إل 00 1ح ‎LVI OR‏ 1لا لج مقابل للإستر*م { بعبارة مختصرة؛ يتم مفاعلة مالونات يحتوي على مجموعتين واقيتين ‎di-protected‏ ‎V1) malonate‏ { و ٠ء‏ 7-ثنائي هالو ألكان ‎V1) 1,2-dihaloalkane‏ ب) أو كبريتقات ° حلقي ‎V1 ) cyclic sulfate‏ —( (مشللسشق وفقاً ل كيه. بورجز ‎K.Burgess‏ و تشن- ‎eV‏
ف ين كيه ني ‎Sythesis Alas) chun-yen KE‏ ص ؟ 7 ‎(p18‏ في ظروف قاعدية لإنتاج ثنائي الإستر ‎VI) diester‏ د). ب) تجرى حلمأة انتقائية المنطقة ‎hydrolysis‏ 206 9 د للإستر ‎ester‏ المعوق بنسبة قليلة لإنتاج الحمض ‎VI)‏ ه). : —( يخضع هذا الحمض ‎VI)‏ ه) إلى إعادة ترتيب ‎Gy‏ لكورتيوس ‎Curtivs‏ لإنتاج خليط راسيمي من مشتقات حمض ١-أمينو‏ بروبيل حلقي كربيوكى ‎ells‏ -1 ‎VI) aminocyclopropylcarboxylic acid‏ 6 مع كون ‎R'‏ مجاور لمجموعة الكربوكسيل ‎(Fp carboxy)‏ تجسيد خاص لهذا التخليق في المثال 4 © ه) على نحو ‎can‏ يؤدي تشكيل الإستر ‎(SEY) ester‏ من الحمض ‎VI)‏ ه) مع ‎١‏ هاليد ‎halide‏ مناسب ‎(P*CI)‏ أو كحول ‎(P*OH) alcholol‏ إلى تشكيل مركب ثنائي الإستر ‎VI) diester‏ ز حيث يتوافق الإستر ‎P* ester‏ مع الحلمأة الانتقائية للإستر ‎ester‏ ‏©. وينتج عن حلمأة الإستر ‎ester‏ © الحمض ‎VI)‏ ح). و) ينتج عن إعادة ترتيب المركب ‎VI)‏ ح) ‎Bs‏ لكورتيوس ‎Curtius‏ خليط راسيمي من مشتقات حمض ‎١‏ -أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎1-aminocyclopropylcarboxylic‏ ‎(a VI) acid Vo‏ مع كون المجموعة ل مقابلة لمجموعة الكربوكسيل ‎-carboxyl‏ ويبين تجسيد خاص لهذا التخليق في المثال ‎NE‏ ‏وتوصف طريقة تخليق بديلة لتحضير المشتقات ‎VII)‏ و) (حيث لع يمثل فيتيل ‎vinyl‏ ‏مجاور لمجموعة الكربوكسيل ‎(carboxyl‏ أدناه. ‎eV‏
الا المخطط ‎VII‏ ‎R‏ ‎AS‏ سل ‎A FNS‏ انيل مجاور للإستر ‎Her a.‏ 550 به جاد ‎pa‏ ‎VII‏ > الفينيل مجاور للإستر وينتج عن معالجة الأيمينات ‎VID) imines‏ أ) المتوفرة تجارياً أو التي يمكن الحصسول عليها بسهولة باستخدام ١؛ ‏ -ثنائي هالو بيوتين ‎VII) 1,4-dihalobutene‏ ( في وجود قاعدة؛ ‎٠‏ بعد حلمأة الإيمين ‎VII) imine‏ ج) الناتج؛ المركب ‎VID)‏ د) الذي يحتوي على بديل من أليل ‎allyl‏ مجاور لمجموعة الكربوكسيل ‎carboxyl‏ وتبين تجسيدات خاصة بهذه العملية في المثالين و 13 ويمكن فصل ‎resolution‏ كافة المخاليط البدية ‎enantiomeric mixtures‏ عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎VI) ١‏ ه و ‎VII‏ د) المبينة أعلاه عن طريق: ‎)١ Ve‏ فصل أنزيمي ‎enzymatic‏ (الأمثلة ‎١١7 OY‏ و ١٠)؛‏ ") بلورة ‎crystallization‏ باستخدام حمض لا انطباقي ‎chiral acid‏ (المثال ‎(YA‏ أو 0 اشتقاق كيميائي ‎chemical derivatization‏ (المثال ‎٠١‏ 1 وبعد إجراء الفصل؛ يمكن تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة كما هو مبين في المثال ‎A)‏ ‏ويمكن إجراء الفصل البدي وتحديد الكيمياء الفراغية بنفس الأسلوب للمخاليط البدية عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ حيث يكون البديل المرتبط ب ‎C2‏ مقابل مجموعة الكربوكسيل ‎VI) carboxyl‏ ط). ‎(Y-v‏ تخليق حمض ١-أمينو‏ بيوتيل ‎Ala‏ كربوكسيليك ‎1-aminocyclobutyl Carboxylic‏ ‎acid‏ ‎eV‏ yy 1-aminocyclobutyl ‏يُجرى تخليق حمض ١١٠-أمينو بيوتان حلقي كربوكسيليك‎ ‏راماليجام كونداريديار‎ ¢Kavin Douglas ‏لما جاء عن "كافين دوجلاس‎ Gig carboxylic acid «Synth. Commun, ‏في مجلة‎ Woodard Ronald ‏وودارد رونالد‎ ¢Ramaligam Kondaceddiar 0) AAS (YYY=YTV ‏ص‎ ef ‏العدد‎ Yo ‏المجلد‎ ‎VIII ‏المخطط‎ o
NZ Z 1: Cm § a | 4 ٍ Ne — C > ‏ل ب‎
J ‏ماح‎ 0 6 Hack {VII ‏الاج 1]-هلو‎ 0 ‏أ) باستخدام قاعدة في وجود‎ VII) ‏وبعبارة مختصرة؛ ينتج عن معالجة المركب‎ ‏ج) المقابلة. وينتج عن حلمأة‎ VII) cyclobutyl ‏ب) مشتقة البيوتيل الحلقي‎ vi) ‏المركب‎ ‏ج) في ظروف حمضية‎ VID) ‏للمركب‎ ester ‏ومجموعات الإستر‎ isocyanate ‏الأيزوسيانات‎ ‏أمينو -بيوتيل حلقي‎ -١ ‏لحمض‎ hydrochloride salt ‏ملح الهيدروكلوريد‎ (HCI ‏(باستخدام‎ ٠١ ‏حمسض‎ esterify ‏ويؤسثر‎ ٠. (2 VII) 1-aminocyclobutyl carboxylic acid ‏كربوكسسيليك‎ ‏ويوصف تجسيد‎ (HCI ‏في‎ methanol ‏لاحقاً في جو من الميثانول‎ carboxylic acid ‏الكريوكسيليك‎ ‎.7١ ‏خاص بهذه الأسترة في المثال‎ 1-aminocyclobutyl carboxylic ‏تخليق حمض ١-أمينو بيوتيل حلقي كربوكسيليك‎ 9 y ‏يحمل بديلاً عند الموقع ؟‎ - ey vy
IX ‏المخطط‎ ‎>" : ‏قاعدة‎ 1 : | «IX
IX
(No ee ‏له جموعه الوافية‎
AF ‏تنشيط‎ -" 9 ~
OP
IX
2 ‏قاعدة‎ ١
N ‏كوم‎ iL 5 7 ‏معادلة‎ VY
J ‏ب‎ ‎X ‎2 IX
HN COR HN COR
‏حي مقا مي‎ 4 IX SIX { IX) imine ‏مقثل الإيمين‎ old 5a glycine ester ‏مشتقة إستر غليسين‎ alkylation ‏يتم الكلة‎ ( ‏ب‎ IX) homoallylic electrophile ‏للألكترونات‎ aa ‏باستخدام مركب أليلي متجانس‎ 0 alkoxide ‏أو ألكوكسيد‎ hydroxide ‏هيدروكسيد‎ chydride ‏هيدريد‎ (Jie ‏باستخدام قاعدة مناسبة‎ atv
فلزي. وتشمل مجموعات سهلة الإزالة ‎(X) leaving groups‏ يمكن استخدامها في المركب ‎IX)‏ ب) هالوجينات ‎(I «Br Cl) halogens‏ أو مركبات إستر كبريتونات ‎sulfonate esters‏ (ميسيلات ‎mesylate‏ _توسيلات ‎tosylate‏ أو تريفلات ‎.(triflate‏ وتوقى المجموعة الوظيفية من كحول ‎allylic alcohol (ll‏ في ‎IX)‏ ب) باستخدام مجموعات واقية للهيدروكسيل ‎hydroxyl °‏ معروفة ‎Tua‏ في التقنية (مثل أسيتات ‎acetate‏ سليل ‎silyl‏ مركبات أسيتال ‎(acetals‏ .
ب) في خطوة ثانية؛ تُنزع المجموعة الواقية عن مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الوظيفية في المشتقة أحادية الألكيل ‎IX) monoalkylated derivative‏ —( وتحول مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الوظيفية ملائمة إلى مجموعة وظيفية محبة للألكترونات ‎(X)‏ كما
(IX) ‏هو موصوف أعلاه للمركب‎ ١
ج) يتم تشكيل المركب ‎TX)‏ د)؛ في صورة حلقة «0012200؛ إلى مشتقة بيوتان حلقي ‎IX) cyclobutane‏ ه) بالمعالجة باستخدام قاعدة (هيدريدات ‎hydrides‏ ألكوكسيدات ‎alkoxides‏ فلزية) ¢ ثم الحلمأة باستخدام أحماض معدنية مائية ‎aqueous mineral acids‏ والمعادلة باستخدام قاعدة معتدلة. وعند هذه المرحلة؛ يمكن فصل الزميرين المجاور
.flash chromatography ‏والمقابل بالاستشراب الخاطف‎ Vo ‏ه) في ظروف‎ IX) ‏هدرجة الرابطة المزدوجة في المركب‎ Lind ‏د) وبشكل اختياري؛ يمكن‎ ‏و).‎ IX) ‏قياسية لإنتاج المشتقة المشبعة المقابلة‎
ويتضمن الاختراع كذلك عملية لتحضير نظير ببتيد بالصيغة (1) ‎P1 Cua‏ يمثل شق
حمض أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎aminocyclopropyl carboxylic acid‏ يحمل بدائل؛ ا وتشتمل العملية على الخطوة التالية: قرن ببتيد يختار من المجموعة التي تتألف من: ‎¢{APG-P3-P2‏ أو ‎¢AGP-P2‏ ‏مع مركب وسيط ‎P1‏ بالصيغة: با
Yo
R? R! 7 RIS . ‏وى سن 3 وى سن‎ "HN HN 0 0 2 ON
J cre ‏وين أر‎ ‏و‎ HN" R 0 0 ‏أو ألكينيل من‎ cycloalkyl ‏..©؛ ألكيل حلقي‎ alkyl Crs ‏حيث لع يمثل ألكيل‎
CPG chalogen ‏منها اختيارياً بديلاً من هالوجين‎ JS ‏يحمل‎ «Cos alkenyl ‏يمثل مجموعة واقية‎ APG ‏و‎ carboxyl ‏يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل‎ ‏و 73 و 22 كما عرفا أعلاه.‎ amino ‏للأمينو‎ ‏نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين‎ )١ ‏ويتضمن الاختراع كذلك عملية لتحضير:‎ ‏وتشتمل هذه العملية على‎ (HCV ‏أو ") نظير ببتيد مثبط لبروتياز 1453 ل‎ «serine protease ‏الخطوة التالية:‎ ‏ببتيد أو جزء من ببتيد (موقى بشكل ملائم) مع مركب‎ camino acid ‏قرن حمض أميني‎ ‏وسيط 01 بالصيغة:‎ ٠
Rt 3
TRS ome pa. ¢ HN HN 6 6 a 7 ‏د‎ ‎CPG ‏6ح 0 8 أي‎
HN ‏أو‎ HN R 6 0 eV
حيث ‎RY‏ يمثل ألكيل م ‎alkyl‏ مت ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بر أو ألكينيل ‎Cog‏ مي ‎calkenyl‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين ‎chalogen‏ و ‎CPG‏ يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ال«دتاتده. وبنا ¢ على ذلك يتضمن الاختراع عملية لتحضير ‎١:‏ ( نظير ‎Aa‏ متبط للبروتياز : ‎protease ٠‏ أو ( نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين ‎serine protease‏ وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية: قرن حمض أميني ‎camino acid‏ ببتيد أو جزء من ببتيد (موقى بشكل ملائم) مع مركب وسيط بالصيغة : ‎cS a‏ 0-6 توه 0 ‎٠‏ حيث ‎CPG‏ يمتل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎«carboxyl‏ ‏ويتضمن الاختراع كذلك استخدام مركب وسيط 71 بالصيغة: ‎R! 83‏ ‎TR JS‏ ‎Home ¢ \/ LO—CPG‏ 2 ¢ ‎HN HoN‏ 0 0 > 7 جح ‎CPG 5 0—CPG‏ ‎HN R‏ أو ‎HN‏ ‏0 60 حيث ‎RY‏ يمثل ألكيل ‎alkyl Crp‏ ى©؛ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أر ألكينيل ين ‎alkenyl‏ بيع يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من هالوجين ‎chalogen‏ لتحضير: ‎)١‏ نظير ببتيد مثبط لبروتياز ‎Vo‏ سيرين ‎«serine protease‏ أو ‎Y‏ ( نظير ببتيد مثبط لبروتياز 1153 ل ‎HCV‏ ‏ويشمل الاختراع كذلك استخدام مركب وسيط بالصيغة:
yy = >
X 0—CPG
H. 0 ‏نظير ببتيد مثبط‎ ( ١ ‏لتحضير:‎ carboxyl ‏يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل‎ CPG Cus .serine protease ‏نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين‎ (Y ‏أو‎ «protease ‏للبروتياز‎ ‏بالصيغة:‎ P1 ‏ويتضمن الاختراع كذلك استخدام مركب وسيط‎
R! ®
TRIS
0—CPG + { ‏وه‎ ‎‘HN HN" ® 0 0 a <7 N ‏م‎ ‎CPG 0—CPG
HN ‏برو أو‎ 60 6 ‏ه‎ ‎«Cy. alkenyl ‏أو الكينيسل من‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ «Cr alkyl ‏لج يمثل ألكيل من‎ Cua ‏لتحضير مركب بالصيغة كما عرف‎ chalogen ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين‎ ‏أعلاه.‎ ‏بالصيغة:‎ proline ‏يتضمن الاختراع أيضاً استخدام نظير برولين‎ J pal ‏يجان مندة‎
Rem
NF
L
HN. .
OH o ١ ‏حيث‎ ‎¢lower thioalkyl ‏م©؛ ثيو ألكيل منخفض‎ alkoxy ‏منن؛ ألكوكسي م‎ alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ Roja
Cs Cs ‏+0؛ أريل‎ alkyl Cre ‏من ألكيل‎ Toads ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أمينو‎ thalo ‏هالو‎
YA
‏الأرالكيل‎ caryl ‏ويحمل الأريل‎ Het ‏أو‎ ©... aralkyl Cog ‏أرالكيل‎ «Co aryl ‏أريل ون‎ cary
Cis Crs ‏ى©؛ ألكوكسي‎ alkyl Crs ‏اختيارياً بديلاً من ري حيث ري يمثل ألكيل‎ Het ‏أو‎ aralkyl ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدى‎ calkoxy ‏و‎ «Het ‏أو‎ «Crgalkyl Crp ‏أو بديلين من ألكيل‎ Taal y ‏بديلاً‎ ‏ثنائي (ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ «Cp alkoxy ‏ألكوكسي من‎ «Crs alkyl Crs ‏ورم ألكيل‎ ° «OH «NO, «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jit) «di(lower alkyl)amino sil ‏منخفض)‎ ‎tcarboxyl ‏أو كربوكسيل‎ trifluoromethyl ‏ثلاثني فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ ‏نظير ببتيد مشبط‎ ) ering protease ‏نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين‎ )١ ‏لتخليق:‎ ‏عرف أعلاه.‎ LST ‏أو ¥( نظير ببتيد بالصيغة‎ (HCV ‏ل‎ NS3 ‏لبروتياز‎ ‏الأمثئلة‎ ١ ‏يتم توضيح الاختراع الراهن بتفصيل أوفى من خلال الأمثلة غير المحددة التالية.‎ ‏وتعبر النسب المئوية‎ degrees Celsius ‏وقد ذكرت درجات الحرارة بالدرجات المئوية‎ ‏للمحاليل عن نسبة وزن إلى حجم؛ وتعبر نسب المحاليل عن نسبة حجم إلى حجم؛ ما لم يذكر‎ nuclear magnetic resonance (a ‏غير ذلك. وسجلت أطياف الرنين النووي المغناطيسي (ر ن‎ ‏ميغاهرتز؛‎ 506٠0 ‏تردده‎ Bruker ‏من نوع بروكر‎ spectrometer ‏بواسطة مطياف‎ (NMR) Vo parts per ‏بوحدة جزء في المليون‎ (s ‏(دلتا‎ chemical shifts ‏وسجلت الإزاحات الكيمياثية‎ ‏لتقتية ستئيل‎ Ga )5:0( silica gel ‏وأجري الاستشراب الخاطف على هلام السليكا‎ -million ‏(انظر ما جاء عن دبليو.سي.‎ Still's flash chromatography technique ‏للاستشراب الخاطف‎ .)م١‎ AYA 7977 ‏المجلد 47 ص‎ J. Org. Chem. ‏ومعاونيه في مجلة‎ W.C. Still ‏ستيل‎ ‏ثث- بيوتيلوكسي‎ :808 fbenzyl ‏وتشمل الاختصارات المستخدمة في الأمثلة 30: بنزيل‎ 7 bovine serum ‏البقر‎ Jas ‏زلال‎ :BSA {{Me;COC(0)} tert-butyloxycarbonyl ‏كربوتيل‎ ‏7-[('-كولاميدو بروبيل)-ثنائي مثيل أمونيو]-١-بروبان كبريتونات‎ :CHAPS ‏منسنطله؛‎ ‏:كت مديازا زف ىف‎ ¢3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-1-propanesulfonate ‏كلوريد‎ :CH,CL,=DCM ¢1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene ‏صفر] أنديسين (7) ثنائي الحلقة‎ ‏كربوكسيلات‎ AB ‏أزو‎ J ‏نائي‎ :DEAD ‘methylene chloride ‏مثيلين‎ yo
اكه ‎:DIAD ¢diethylazodicarboxylate‏ ثشائي أيزوبروبيل أزو شائي كربوكسيلات ‎:DIEA ‘diisopropylazodicarboxylate‏ ثنائي أيزوبروبيل ‎Ja‏ أمين ‎¢diisopropylethylamine‏ ‎:DIPEA‏ نتائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎:DMAP ¢diisopropylethylamine‏ ثتائي ‎Jia‏ أمينو بيريدين ‎¢dimethylaminopyridine‏ ©©: )¢ ؟-ثنائي هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد -1,3 ‎EY ١١ DME tdicyclohexylcarbodiimide °‏ مثركسي إيثان ‎‘DMF ¢1,2-dimethyoxyethane‏ ‎A‏ مثيل فورماميد ‎DMSO tdimethylformamide‏ ثنائي مثيل كبريتوكسيد ‎¢dimethylsulfoxide‏ 017: ثنائي ثيو ثرييتول ‎dithiothreitol‏ أو ثريو-١؛‏ 4 -ثنائي مركابتو ‎Vo‏ ‎(yi su‏ ديول ‎:DPPA threo-1,4-dimercapto-2,3-butanediol‏ نتائي ‎Jui‏ فوسفوريك أزيد ‎EDTA tdiphenylphosphoryl azide‏ حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي أسيتيك ‎(EtOH cethyl J} :Et ¢ethylenediaminetetraacetic acid ٠١‏ إيثانول ‎(EtOAc tethanol‏ أسيتات ‎{ERO tethyl acetate Ji‏ ثتائي ‎‘HATU «diethyl ether sul (Lil‏ [(7-0١-أزابنزوتريازوليل‏ ‎FY ٠١ -))١ )‏ '-رباعي مثيل يورونيوم سداسي فلوروفوسفات] ‎[(O-7-azabenzotriazol-I-‏ ‎(HPLC $yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate]‏ استشراب بسائل عالي الأداء؛ (ط &( : طيف الكتلة ‎:TOF~MALDI) mass spectrometry‏ تأين بمج أشعة الليزر بمساعدة ‎Vo‏ تإلب-زمن الطيران ‎:FAB «Matrix Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight‏ القصف الذري السريع ‎LAH ¢Fast Atom Bombardment‏ هيدريد ليتيوم ألومنيوم ‎lithium‏ ‎:Me ¢aluminum hydride‏ مثيل ‎:MeOH ¢methyl‏ ميثانول ‎¢methanol‏ 1085: (حمض 10-7- ‎{sd gd ga‏ إيثان -كبريتونيك) ‎¢(2-{N-morpholino}ethane-sulfonic acid)‏ 105ف1د11: ثنائي (ثلاثي مثيل سليل) أميد الصوديوم ‎J—fa~N INMM sodium bis(trimethylsilyljamide‏ ف مورفولين ‎:NMP ¢N-methylmorpholine‏ ل7-مثيل بيروليدين ‎iPr {N-methylpyrrolidine‏ بروبيل ارنه<م؛ ‎Ss SY Succ‏ بروباتويل ‎¢3-carboxypropanoyl‏ : ؛ -نتروفتيل أمينو ‎4-nitrophenylamino‏ أو بارا-نتروأنيليد ‎:TBAF ¢p-nitroanilide‏ فلوريد رباعي-ع-بيوتيل أمونيوم ‎ttetra-n-butylammonium fluoride‏ ل1311: رباعي فلوروبورات ‎[١ - Y‏ ينزو ‎١ -))١ ) Jd gob‏ ٠ء‏ ء ؟-رباعي مثيل يورونيوم ‎2-(1H-benzotriazole-1-y)-1,1,3,3-‏ ‎'TCEP tetramethyluronium tetrafluoroborate Yo‏ هيدروكلوريد ثلاني ) ١-كربوكسي‏ إثيل) ‎ty‏
A
‏حمض ثلاتقي فلوروأسيتيك‎ (TFA tris(2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride ‏فوسفين‎ ‏ثلاثتي أيزوبروبيل‎ :115 ‘tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفور ان‎ ‘THF trifluoroacetic acid ¢thin layer chromatography ‏استشراب الطبقات الرقيقة‎ (TLC ¢triisopropylsilane ‏سيلان‎ ‎— ‏هيدروكلوريد‎ (Tris/HCl trimethylsilylethyl ‏سليل إثيل‎ J fe ‏ثلاثتي‎ 18 .tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride ‏(هيدروكسي مثيل) أمينو ميثان‎ ° ‏وفي أطياف الرنين النووي المغناطيسي (ر ن م) تدل الرموز على ما يلي:‎ (oly ‏ج: معامل الاقتران؛ ف: طيف مفرد؛ ز: طيف مزدوج؛ ث: طيف ثلاثي؛ ر: طيف‎ ‏زاوية انحراف الخط د عن الطيف الصوديومي للضوء‎ : [ul] ‏ع: طيف متعدد؛ هز: هرتزء‎ ‏تأين برش‎ BST ‏المستقطب عند الزاوية المبينة أعلى القوسين؛ ك/ش: الكتلة/شحنة الجزيء؛‎ ‏الإلكترونات»: 118245: ط ك بالتفريق العالي.‎ ١
P2 ‏الوحدات البنائية‎ ١ ‏المثال‎ ‎:)١( bromomethyl-8-quinoline ‏-8/-كينولين‎ Jia ‏تخليق برومو‎ 0) > ‏إ‎ A
Br \o
Y,0 ‏صرف إلى‎ thionyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد ثيونيل‎ VEE) ‏مل‎ ٠١ ‏أضيف‎ ‎8-quinoline carboxylic ‏كربوكسيليك‎ pd ISA ‏غم ) م ملي مول) من حمض‎ ‏المتوفر تجارياً. وسخن هذا المزيج عند 88م لمدة ساعة واحدة قبل تقطير المقدار‎ 0 ‏تحت ضغط منخفض. وأضيف إلى المادة الصلبة‎ thionyl chloride ‏الفائض من كلوريد الثيونيل‎ ‏صرف وسخن عند 80م لمدة ساعة واحدة‎ BIOH ‏الناتجة المائل لونها إلى البني 10 مل من‎ vr. ‏مائي مشسبع؛ جفف الطور‎ NaHCO; ‏و‎ EtOAc ‏قبل تركيزه في خواء. ووزع الركاز بين‎ ‏غم من زيت مائل لونه إلى‎ TA ‏رشح وركز فنتج‎ MgSO, ‏فوق‎ organic. phase ‏العضوي‎ ‏ملي‎ YY) ‏غم‎ VT ‏ملي مول) إلى معلق من‎ VEE ‏البني. وأضيفت هذه المادة (حوالي‎ eV
AN
‏مزيج التفاعل‎ Baga Vem ‏دقيقة وبرد إلى‎ Yo ‏في 200 نقطة نقطة خلال‎ LAH ‏مول) من‎ ‏ببطء‎ MgSOL10H,0 ‏خلال 1,0 ساعة قبل اكتمال التفاعل. وسقي باستخدام‎ avo— ‏ببطء إلى‎ ‏تركيزه‎ Al NaHCO; ‏ووزع المزيج بين 20 و‎ -THF ‏دقيقة ثم رطب باستخدام‎ Ve ‏خلال‎ ‏غم من مادة صلبة‎ 7,9١ ‏وجفف الطور العضوي فوق ,04880 ورشح وركز فنتج‎ Yo + ‏لونها إلى الأصفر مقابلة للكحول (معدل الإنتاج< 9680 خلال خطوتين). وأذيب 3,7 غم‎ dle ٠
HBr ‏في‎ 967 ٠ ‏تركيزه‎ AcOH ‏مل من محلول من‎ Yo ‏ملي مول) من الكحول في‎ 54 ) ‏من وسخن عند ٠م لمدة ساعتين ونصف. وركز المزيج في‎ (Aldrich ‏(من شركة ألدريتش‎ ‏مائي مشبع قبل تجفيفه فوق‎ NaHCO; ‏و‎ EtOAc ‏مل من‎ ٠٠١ ‏خواء حتى الجفاف؛ وزع بين‎ ‏المرغوب (معدل الإنتاج-‎ )١( ‏ترشيحه وتركيزه لإنتاج 1,84 غم من المركب‎ (MgSO, ‏لونها إلى البني.‎ Jil ‏في صورة مادة صلبة‎ (Yo) ++ Ve ‏المثال ؟‎ :(Y) 2-phenyl-4-hydroxyquinoline ‏تخليق ؟ -فنيل - -هيدروكسي كينولين‎ (00 re
J
OH ethyl benzoylacetate ‏ملي مول) من بنزويل أسيتات الإثيل‎ ؟٠١‎ ( per ‏سخن‎ Vo ‏تركيزه‎ NH,OH ‏مل من‎ YO ‏في‎ (sealed tube ‏م (في أنبوب مختوم‎ AO ‏المتوفر تجارياً عند‎ ‏لمدة ساعتين. ورشحت المادة الصلبة المتشكلة عند التبريد وسخنت مع الترجيع في ماء‎ 967٠ ‏ومزجت الطبقات العضوية‎ (CHCl ‏لمدة ساعتين. واستخلص المحلول ثلاث مرات باستخدام‎ ‏رشحت وركزت. ونقي الركاز أصفر اللون بالاستشراب الخاطف‎ (MgSO ‏جففت فوق‎ clas hexane ‏هكسان‎ (EtOAc ‏511168؛ بالتصويل 8 باستخدام مزيج من‎ gel ‏على هلام السليكا‎ Y. ‏المقابل في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ amide ‏غم من الأميد‎ ٠,٠0 ‏فنتج‎ (VEY ‏بنسبة‎ ‎.)9671 = ‏(معدل الانتاج‎ q¢vV
AY
وسخن ‎You‏ ملغم ‎V,0Y)‏ ملي مول) من هذا الأميد ‎amide‏ مع الترجيع باستخدام جهاز دين-ستارك ‎Dean-Stark apparatus‏ مع ‎VEY‏ ملغم )1,07 ملي مول) من ‎aniline (pif‏ و١٠‏ ملغم ‎050A)‏ ملي مول) من أنيلين. ‎aniline HCI HCI‏ في ‎٠١‏ مل من تولوين ‎toluene‏ لمدة ‎1١‏ ‏ساعة. وركّز المحلول فنتج زيت بني اللون مزج مع ‎١‏ غم من حمض متعدد فوسفوريك ‎polyphosphoric acid °‏ وسخن عند ‎١١#‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وصب مزيج ‎J clill‏ في ماء وضبطت درجة حموضته إلى ‎A‏ باستخدام ‎NaOH‏ تركيزه © جزيئي. واستخلص المعلق المائي مرتين باستخدام أسيتات إثيل ‎acetate‏ 1إ80ه. ومزجت الطبقات العضوية ‎cles‏ غسلت بماء أجاج ‎cbrine‏ جففت فوق ‎(MgSO,‏ رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام ‎MeOH‏ تركيزه 967 في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ فنتج ‎pala ١١ ٠١‏ من 7-فنيل-؛ -هيدروكسي كينولين ‎2-phenyl-4-hydroxyquinoline‏ (") (معدل ‏الإنتاج = 9670). تار ن م (50ي(:0) دلتا ‎ANY‏ (زءج- ‎١‏ من اث ‎VAY=Y,AT‏ (ع ‎(HY‏ لالارلا ‎A=)‏ مزل ‎VIA (HY‏ (زن جك هن ‎٠,5/-7,11 (HY‏ (ع أو ‎Y,¥o‏ ‏(زن جح ‎(HY cd) LYE (HY Ga ١‏ ‎ev‏
AY
‏المثال ؟‎ 4-hydroxy-2-phenyl-7- ‏تخليق 4 -هيدروكسسي- "-فنيل- /١-مثوكسي كينولين‎ (9) methoxyquinoline ‏تولوين‎ Q FE 7 ar
Dean-Stark ‏جهاز دين-ستارك‎ ١ ‏مه‎ JUTE 00 ‏نم ا‎
MeO NH, ANA MeO 2 Ph MeO N Ph iv <r Sf * [on ٠ ‏صرف‎ ‎08 ‎1 OMe POChA
MeO N Ph a AY , 4-hydroxy-2-phenyl-7-methoxyquinoline ‏؛ -هيدروكسي - "-فنيل -/١-مثوكسي كينولين‎ 0 (=) ethyl ‏غم )2,0 مول) من بنزويل أسيتات إثيل‎ ٠٠٠١ ‏سخن محلول من‎ 5,١ ‏و‎ 0 m-anisidine ‏مول) من ميتا-أنيسيدين‎ ٠ ) ‏غم‎ ١78,١ ‏(ب) و‎ benzoylacetate ‏لمدة‎ toluene ‏لتر من التولوين‎ ٠ ‏في‎ dioxane ‏مل من 1101 تركيزه ؛ عياري في ديوكسان‎ ‏المبرد بشكل‎ toluene ‏وغسل محلول التولوين‎ .Dean-Stark ‏دين-ستارك‎ lea ‏ساعة في‎ 1,Y0 ٠١ ‏مل في كل مرة؛ مرتين‎ 9106٠0 ‏مل من 1101 مائي تركيزه‎ ٠0١0 ‏متعاقب مرتين باستخدام‎ ‏مل‎ ٠ ‏عياري في كل مرة؛ مرة واحدة باستخدام‎ ١ ‏مل من 148011 تركيزه‎ Yo ‏باستخدام‎ ‏فوق‎ toluene ‏مل من ماء أجاج. وجفف طور التولوين‎ Vou ‏ومرة واحدة باستخدام‎ HO ‏من‎ ‏جب‎ ester ‏غم من مزيج من الإستر‎ ٠ 1 ‏رشح وركز تحت ضغط منخفض فنتج‎ MgSO, / 7645 ‏(د) بنسبة 1:1,7 في صورة زيت بني داكن اللون (معدل الإنتاج-‎ amide ‏والأميد‎ ١ ‏المتشكل.‎ BIOH ‏دقيقة أثناء تقطير‎ Av ‏لمدة‎ a YAY ‏منتج خام). وسخن الزيت الخام إلى‎ 67 ‏ورشح‎ CHCl ‏مل من‎ ٠٠١ ‏الصلبة الداكنة المبردة الناتجة باستخدام‎ 350 triturated ‏وسحنت‎
At
المعلق وغسلت ‎sald)‏ الصلبة الناتجة باستخدام ‎CHCl‏ فنتج 7,6 غم ‎a‏ المركب (ه) في صورة مادة صلبة بيجية اللون (معدل الإنتاج- ‎961١7‏ من معدل انتاج المركب (أ)).
(HY ‏(عف:‎ V,AY=V,AY (HY ‏مل‎ ٠.0 ‏(زءج-‎ Aye Bh ‏رن م (50ق:لوه)‎ 'H ‏هنل‎ ١ 3.0 =z ‏(زز‎ LAE (HY ‏هل‎ Y,Y=g ‏لاف/ا, )<= كت 1,0 إن‎
(HY ‏(ف»‎ YAY (HY ed) 1,Y7 (HD >
؛-كلورو-؟ -فنيل-/١-مثوكسي‏ كينولين ‎4-Chloro-2-phenyl-7-methoxyquinoline‏ )¥(
سخن معلق من ‎4,7١‏ غم (١,7؟‏ ملي مول) من المركب (ه) في 56 مل من و00 إلى درجة حرارة الترجيع ‎sad‏ ساعتين (تم الحصول على محلول رائق نتيجة التسخين). وركز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض. ووزع الركاز بين ‎NaOH‏ تركيزه ‎١‏
‎٠‏ عياري (طارد للحرارة؛ أضيف ‎NaOH‏ تركيزه ‎٠١‏ عياري للمحافظة على درجة حموضة
‏عالية) و ‎5٠٠0‏ مل من 8:0806. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎٠٠١ SHO‏ مل من ماء أجاج ثم جففت فوق ,04850 رشحت وركزت تحت ضغط منخفض فنتج ‎As‏ ‏غم من المركب (؟) في صورة مادة صلبة صفراء باهتة اللون (معدل ‎=z)‏ 9697).
‎'H‏ ر ان م (0قرزيه) ‎Bh‏ احا (ع ‎٠١ (HY 3) ٠١ (HY‏ إن
‏م اج > )4 هن ‎V,0A=Y,08 (HY‏ (عف ‎V,0F (HY‏ )3 ج- ‎٠,١‏ مل ‎٠,78 (HY‏ (زن ج<1,ة؛ ‎V0‏ هزء ‎cd) 7,94 (HY‏ 217). وأعيد هذا التفاعل ثلاث مرات وبلغ معدل الإنتاج ‎Laila‏ 495-/909 وهو أعلى بدرجة كبيرة من معدل الإنتاج الذي بلغ 967648 المذكور في مجلة ‎Chem‏ .1.1460. المجلد ‎cf‏ ص 44لا 5597 لم. ‎atv‏
Ae ‏المثال ؛‎
Boc-4(R)-(naphthalen-l-ylmethoxy) ‏مثوكسي) برولين‎ ( ١ ) ‏()--(نفثالينيل‎ ¢ —Boc ‏تخليق‎ ‎0 proline () ‏لم‎ ‏نآ ل‎
COOH ‏هه‎ أذيب ,© غم ‎YI)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎Boe‏ (8)-هيدروكسي برولين -800-400 ‎hydroxyproline‏ المتوفر تجارياً في ‎٠٠١‏ مل من ‎THE‏ وبرد إلى درجة الصفر المنوي. وأضيف 8 غم )£0,8 ملي مول) من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (في صورة مشتت ‎dispersion‏ بنسبة + % في زيت) على دفعات خلال ‎٠١‏ دقائق وقلب المعلق عند ١ ) ‏لمدة ساعة واحدة. ثم أضيف 8 غم‎ (RT) room temperature 4d all ‏حرارة‎ da ٠١ ‏(حضر كما وصف‎ 1-(bromomethyl)naphthalene ‏-(برومومثيل) نفثالين‎ ١ ‏ملي مول) من‎ ي. أيه. ديكسون ‎E. A. Dixon‏ ومعاونوه في مجلة ‎Can. J. Chem.‏ المجلد 04 ص 71179- ‎(AA) 1‏ وسخن المزيج عند درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VA‏ ساعة. وصب المزيج ‏في ‎٠060‏ مل من الماء وغسل بالهكسان ©1»80. وحمضت الطبقة المائية باستخدام ‎HCI‏ مائي ‎Ve‏ تركيزه + ‎Yo)‏ واستخلصت مرتين باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومزجت الطبقات العضوية ‎(laa‏ غسلت بماءٍ ‎lal‏ جففت فوق ‎MgSO,‏ رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من مكسان ‎thoxane‏ أسيتات إقيل ‏ ولاه ‎acetate‏ حمض أسيثيك ‎acetic acid‏ بنسبة ‎(Y:€9:£9‏ فنتج ‎4,5١‏ غم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت عديم اللون (معدل ‎oH (%07 =z}!‏ ن م (90.(وه) أظهر ‎To‏ وجود مركبين دورانيين ‎Bla: rotamers‏ فل (ع 11 16 (ع ‎(HY‏ 14 (زء ج ‎١4 =‏ هزء ‎٠4-08 (HY‏ (ف ‎(HY (—c) £,37 (HE‏ 4,17 (ف عريض؛ ‎(HY‏ ‎eV
تم 7 (ززء ‎A =z‏ هن ‎to (HY (—e) 17-4 (HY‏ -؟ ‎«—e) ٠,‏ اي) ‎V‏ ,= ‎٠,4 (HY )1/9( ci) Vx (HY «—) 4‏ (ف» (1/1) ‎(HY‏ ‏المثال 0 تخليق ‎~Boc‏ ؛ (8)-(/-كينولين -مثوكسي) بروتين ‎Boc-4(R)-(8-quinoline-methoxy) pro‏ ‎line ٠‏ )(: ‎Q‏ ‎D‏ ‏) ( قي ‎N‏ و 1 ‎OH‏ 0 © أضيف 1,37 غم )4,0 ملي مول) من 806-؛ (8)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4(R)-‏ ‎hydroxyproline‏ في ‎٠٠‏ مل من ‎THF‏ لا مائي إلى معلق (من ‎٠,4‏ غم )78 ملي مول) من ‎٠‏ 11017 مشتت بنسبة 9670 في زيت) في ‎٠‏ مل من 1117. وقلب هذا المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة قبل إضافة 4 7,5 غم ) 4 ملي مول) من برومومثيل-/-كينولين ‎bromomethyl-8-‏ ‎quinoline‏ من المثال ‎١‏ في © مل من ‎THF‏ وسخن مزيج التفاعل عند ١٠م‏ (لمدة © ساعات) قبل إزالة ‎NaH‏ الفائض بحذر باستخدام ‎THF‏ رطب. وركز مزيج التفاعل في خواء وأذيبت المادة الناتجة في ‎EtOAC‏ و 0:ت1. وفصل الطور المائي القاعدي وحمّض باستخدام ‎110١ |‏ مائي تركيزه ‎96٠١‏ إلى درجة حموضة بلغت حوالي © قبل استخلاصه باستخدام ‎Vor‏ ‏مل من ‎(EtOAc‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎(MgSO,‏ رشح وركز فنتج زيت بني اللون. ونتج عن التنقية بالاستشراب الخاطف (باستخدام محلول تصويل ‎eluent‏ من ‎MeOH‏ تركيزه ‎٠‏ في ‎(cHCL 90٠‏ "7,7 غم من المركب )0( المرغوب في صورة مادة صلبة صفراء باهتة اللون (معدل الإنتاج- ‎(YA‏ وبلغت ‎Wigs all‏ ل ‎.%A4Y,0 HPLC‏ 11 ر ‎O‏ ‏م (0ق.(ه) ‎ell‏ وجود مركبين دورانيين بنسبة ‎cf:‏ دلتا ‎11,4-١7‏ (ف عريض؛ ‎(HY‏ ‏آٍ 6
AV
(HD) ‏من‎ AXY 5 ATY = ‏ج‎ SY) ATA (HY ‏رار هل‎ £1 EE ‏(لان‎ AY (HY ce) VEY AT ‏من لو‎ Yor mg ‏إن‎ VOY ‏مز لل‎ VATE ‏(زء‎ 91 ‏ميم‎ (HY ‏(ع‎ 9-4٠4 (HY ‏(عس‎ 77 (HY ‏(تف.‎ 4
Ga) NYE ‏و‎ 77 (HD ‏(ع‎ VEY (HY =) Y,YV-Y, EY (HY =) (HY oo 1 ‏المثال‎ ‎Boc-4(R)-(7-chloroquinoline-4- ‏؛ -أكسو) برولين‎ - نيلونيكورولك-١/‎ )-(R) ¢ —Boc ‏تحضير‎ ‎:(1 ) oxo)proline (0) ٠١ a Na ‏م‎ ‏م‎ ‏مد‎ ‎1 ‎9 OH ‏من إستر متيل ل 46 (8)-هيدروكسي‎ (Use ‏ملغم (4 7,0 ملي‎ 9٠0 ‏وضع‎ ‎—V ‏و 5460 ملغم )0 5 ملي مول) من‎ Boc-4(S)-hydroxyproline methyl ester ‏برولين‎ ‏جاف عند‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 7-chloro-4-hydroxyquinoline ‏كلورو-؛ <هيدروكسي كينولين‎ ‏ملغم (16, ملي مول) من ثلاثي فنيل فوسفين‎ TE) ‏درجة الصفر المئوي. وأضيف‎ ١ ‏ببطء. وقلب المزيج‎ DIAD ‏من‎ (Use ‏ملي‎ Y, £0) ‏ثم أضيف 7 ملغم‎ criphenylphosphine ethyl ‏ساعة. ثم ركز مزيج التفاعل؛ أذيب في أسيتات الإثيل‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏عياري. وجعل الطور المائي قاعدياً‎ ١ ‏واستخلص ثلاث مرات باستخدام 1101 تركيزه‎ acetate ‏ومزجت الطبقات‎ ethyl acetate ‏باستخدام و00 واستخلص مرتين باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏وركزت فنتج زيت أصفر اللون. ونقي الزيت‎ Cia dy MgSO; ‏جففت فوق‎ clea ‏العضوية‎ Ye ‏في صورة مادة صلبة‎ methyl ester ‏من إستر المثيل‎ pale 4 ‏بالاستشراب الخاطف فنتج‎ q¢V
AA
‏ملي مول) من إستر‎ AA) ‏وتمت حلمأة 50860 ملغم‎ (Y00A ‏بيضاء اللون (معدل الإنتاج-‎ ‏ملي مول) من هيدروكسيد صوديوم مائي‎ ١ ,( ‏مل‎ ١,١7 ‏هذا باستخدام‎ methyl ester ‏المثيل‎ ‏عند درجة‎ methanol ‏جزيئي في ؛ مل من الميثانول‎ ١ ‏تركيزه‎ aqueous sodium hydroxide ‏باستخدام‎ Jase 5 methanol ‏الصفر المئوي لمدة ' ساعات. وركز المحلول لإزالة الميثانول‎ ‏مل من الميثانول‎ ٠١ ‏جزيئي. وركز المعلق إلى درجة الجفاف وأذيب في‎ ١ ‏تركيزه‎ Fw HCl ٠ ‏ملغم من المركب )1( المرغوب في‎ PAY ‏ورشحت الأملاح وركز الراشح فنتج‎ methanol ‏صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج كمي).‎ ‏(خليط من مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي )03( دلتا‎ (CD:),80) ‏ر ن م‎ 3 ‏فرلا‎ (HY ‏ر حر (فء‎ 4 (HY ce) 4-7 (HY ‏هز‎ 0 =x 3) 64 5,٠١ (HY ‏(ع‎ 0,Y.—0,Y1 (HY ‏هزء‎ 0 =z 3) 7 (HY ‏(زء ج < 4 هزء‎ ٠ “HEY (HY ‏هزء‎ ٠١ ؛١7-ج‎ 33) T1208 (HY ‏(عء‎ ¥,YY-¥,A) (HY ‏(عف؛‎ 01 (HY ‏(فء‎ ٠,١ ‏و‎ 4 (HY «—) ١ 7 ‏المثال‎ ‎Boc-4(R)-(2-phenyl- ‏(8)-(1-فنيل -١-مثوكسي كينولين- ؛ -أكسو) برولين‎ £ ~Boc ‏تخليق‎ ‎:(V) 7-methoxyquinoline-4-oxo)proline Vo (v)
MeO. ZN © ‏ل‎ ‎. SO 0 N r= : é tert-butoxide ‏ملي مول) من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ VY VY) ‏غم‎ ANT ‏أضيف‎ ‎“Boe ‏دقيقة؛ إلى محلول من 1,77 غم (79,1 ملي مول) من‎ ١١ ‏بمقادير صغيرة؛ خلال‎ ‏محافظ عليه عند‎ DMSO ‏مل من‎ AY ‏في‎ Boc-4(R)-hydroxy proline ‏أ ؛(8)-هيدروكسي برولين‎
كم 5؟م. وقلب المزيج عند 75م لمدة 8 ساعة. وأضيف ‎AY‏ غم (7,0؟ ملي مول) من كلورو - "-فنيل -/١-مثوكسي‏ كينولين ‎chloro-2-phenyl-7-methoxyquinoline‏ 0( إلى مزيج التفاعل على أربع دفعات خلال ‎Vo‏ دقيقة. وقلب مزيج التفاعل عند ‎a Yo‏ لمدة 19 ساعة. وصب المعلق الناتج في 6568 مل من ‎FLO‏ وغسل المزيج ثلاث مرات باستخدام ‎You‏ مل من ‎ERO °‏ في كل مرة لإزالة المقدار الفائض من كلوروكينولين ‎chloroquinoline‏ (وقد وجد فيما بعد أن ‎EtOAc‏ أكثر فعالية). وحمضت الطبقة المائية باستخدام ‎YA‏ مل (من المقدار المحسوب 1,0 مكافئ» £71 مل) من 1101 تركيزه ‎١‏ عياري إلى درجة حموضة تقع بين ؛ و 0 ‎cl indy‏ المادة الصلبة بيضاء اللون المترسبة بالترشيح. وجففت المادة الصلبة الرطبة تحت ‎Lim‏ ‏منخفض فوق ‎POs‏ فنتج ‎١1‏ غم من مشتقة البرولين ‎(V) proline‏ في صورة مادة صلبة ‎٠‏ بيجية اللون (معدل الإنتاج- 9631 تحتوي على ‎DMSO‏ بنسبة “.967 وزن/وزن). ‎'H‏ ران م (60::50)) (خليط من مركبين دورانيين بنسبة ‎)٠:7‏ دلتا ‎AYV‏ (زء ‎=z‏ ‎٠‏ هل ‎HY‏ درف ‎A, Y= OY) VLA‏ حوالي 5.7 هزء )|( ‎YoY EA‏ )2 ‎(HY‏ كا ‎٠,5 =¢ 3) 1,79 (1H) (iY) VEY‏ هن ‎VY (HY‏ (زز ‎AY =z‏ 6 هل ‎((H)‏ 0,04—0,0% (ع. اث ‎٠-74‏ £8 )=( ١11)؛‏ 7 (فء ‎(HY‏ ‎0-٠‏ 1لا (ف عريض؛ ‎(HY‏ 7ير صر (ع لت ,4-1 ‎AF (HY ee)‏ افده (ف؛ ‎(HA‏ q.
A ‏المثال‎
Boc-4(R)-(2-phenyl-6- ‏؛ -أكسو) برولين‎ = al 348g sii - ‏؛ ()-(1 -فنيل‎ ~Boc ‏تخليق‎ ‎(A) nitroquinoline-4-oxo) proline (A) ‏الي‎ ‎QO. ‏م‎ ‎“on °‏ حص أضيف ‎١,77‏ مل (4,89 ملي مول) من ثنائي إثيل أزو ثنائي كربوكسيلات ‎diethyl‏ ‎azodicarboxylate‏ نقطة نقطة إلى محلول مقلب من 1,74 غم ‎AA)‏ ,§ ملي مول) من — فنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ في ‎٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة الصفر المئوي. وبعد ‎Ve‏ دقيقة من التقليب في جو من التتروجين ‎nitrogen‏ أضيف 1 محلول من ‎٠٠٠١‏ غم (04,؟ ملي مول) من إستر مثيل ل 5(4-800)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4(S)-hydroxyproline methyl ester‏ في © مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ثم أضيف معلق من ‎٠,١‏ غم ‎AA)‏ ؛ ملي ‎(Use‏ من ‎Jui V— 4 ju‏ —£ -كينولينول ‎6-nitro-2-‏ ‎phenyl-4-quinolinol‏ المتوفر تجارياً في ‎٠‏ مل من نفس المذيب. وقلب المزيج أحمر اللون ‏لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة الصفر ‎Sl‏ وطوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب ‎yo‏ في خواء. وخفف الزيت المتبقي في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل مرتين بثنائي كربونات الصوديوم ‎bicarbonate‏ «0دنةه؛ مرة واحدة بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة : العضوية فوق ‎«MgSO,‏ رشحت وبخرت في خواء. واستشرب الركاز فوق هلام السليكا ‎silica‏ ‏861 (بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎thexanes‏ أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة حجمية بلغت 0:70 7) فنتج ‎VY‏ غم من إستر المثيل ‎methyl ester‏ المرغوب في صورة مادة صلبة © صفراء فاتحة اللون (معدل الإنتاج- ‎(Yoho‏ ‎ey‏ a
Y,0 =x ‏دلتا 3,09 (زء‎ (VF ‏(خليط من مركبين دورانيين بنسبة‎ (CDCl) p 0 ‏ر‎ 'H
A Y=ANE (HY ‏هل‎ A= ‏إن‎ AVA (HY ‏هل‎ 8 A =z JJ) 1 (HY ‏هزء‎ ‏لاخ‎ (HY «—s) 1 (HY ‏(ف؟‎ VA (HY ‏(ف‎ V,00=Y,08 (HY ‏(ع‎ ‏ل‎ (HY (ge) 1-5 (H «Yn A= ‏(ثء‎ 71 (H ‏ا‎ pA ‏(ث؛ ج-‎ ١6 ((HY,Y ‏(ف؛‎ 4 «(H) «—c) Y,£Y=Y,00 o(H ‏تخراضصاار؟ (ع؛,‎ (HY (i) ’ (HY ‏(فء‎ ‏في مزيج‎ methyl ester ‏ملي مول) من إستر المثيل‎ ٠07( ‏وإلى محلول من 07 ملغم‎ ‏ملي مول) من أحادي هيدرات‎ ٠٠ 0) ‏ملغم‎ AO ‏أضيف‎ (Ja 4:٠١ ‏(بنسبة‎ HO (THF ‏من‎ ‏للحصسول‎ MeOH ‏وأضيف ؟ مل من‎ lithium hydroxide monohydrate ‏هيدروكسيد الليثيوم‎ ‏دقيقة. وقلب‎ Ye ‏ونتج راسب أبيض خلال‎ homogeneous solution ‏على محلول متجانس‎ ٠ ‏المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعات أخرى. وخفف مزيج التفاعل باستخدام‎ thyl ‏واستخلص باستخدام أسيتات الإثيل‎ 96٠١0 ‏محلول مائي من حمض سيتريك تركيزه‎ ‏رشحت وبخرت في خواء فنتج £17 ملغم من‎ MgSO: ‏وجففت الطبقة العضوية فوق‎ acetate (Yoho ‏المرغوب (معدل الإنتاج-‎ (A) ‏الحمض‎ ‏هن‎ Yd = ‏(ززن‎ MEY (HD ‏(ف‎ AAY=AAY ‏رانم (60:0:50) : دلتا‎ 13 yo
SV (HD od) ‏لالارلا‎ (HY ‏هنل‎ dE 3) ANA (HY ‏(عس‎ ATYZATA o(H)
FV AL (HY ‏هل‎ ASE (2) £,8) o(H) (sc) 11-77 (HY «—s) 06 (HA od) VTA (ED ‏رت (ف‎ (HY ‏ف‎ Y,VY-Y,AY (HY =) eV ay
P1 ‏الوحدات البنائية‎ ١ ‏المثال‎ ‏؟ -إثيل بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ -ونيمأ-١‎ (RY 51 )/(RY RA ) ‏تخليق خليط من حمض‎ (IR, 2R)/(1S, 2R) 1-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylic acid 7 5٠ ‏مائي تركيزه‎ NaOH ( ١س_سبسسسسسسسمب«<‎ ‏>صعيعادة‎ oo, + ‏اسح يع‎ BaEtyNCI iq Br ‏آب‎ ‎80 ‎But COz4Bu ‏إلى درجة‎ a ‏حرارة الغرفة 1ج‎ ‏ج) بويع .097 بنزين‎ ‏ثم ٠-ثلاثي مثيل إيثانول‎
HOC CO4tBu ‏تسخين مع الترجيع‎ ‏1د‎ ‏الإثيل مجاور للإستر‎ o ‏تركيزه‎ TBAF (2
Q veh ‏جزيني‎ ٠ ‏بيبل‎ COxtBu - ‏درجة حرارة الغرفة‎ 0 H ‏درجة حرارة الترجيع‎ ‏لير‎ ‎. bah ‏و3‎ CO,tBu $4 ‏الإثيل مجاور للإستر‎ (RR)/(SR) ‏خليط من‎ ‏غم )97,09 ملي مول) من كلوريد بنزيل ثلاثي إثيل أمونيوم‎ 71,١ ‏أ) إلى معلق من‎ ‏غم من‎ 17,4( 960٠ ‏تركيزه‎ si NaOH ‏في محلول‎ benzyltriethylammonium chloride ey ay ‏-ثشث-‎ AL ‏ملي مول) من‎ 47 Y) ‏غم‎ Yo, ‏أضيف‎ (H;0 ‏مل من‎ YAO ‏في‎ 1
SEY) ‏ملي مول) من‎ ١ YAAY) ‏غم‎ ٠٠١ ‏و‎ di-tert-butylmalonate ‏بيوتيل مالونات‎ ‏بشكل متعاقب. وقلب مزيج التفاعل بشدة طوال الليل عند‎ 1,2-dibromobutane ‏بروموبيوتان‎ ‏واستخلص المنتج الخام ثلاث‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة ثم أضيف إليه مزيج من الثلج والماء‎ ‏مرات باستخدام ,01.0 وغسل بشكل متعاقب ثلاث مرات بالماء وبماء أجاج. وجففت الطبقة‎ 0 ‏رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره‎ MSOs ‏العضوية فوق‎ ‏بتركيز يتراوح من ؟ إلى‎ hexane ‏في هكسان‎ ERO ‏ا سم؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ‏4جب)‎ ) cyclopropane ‏ملي مول) من مشتقة البروبان الحلقي‎ Ve WY) ‏غم‎ ١ GY ‏فنتج‎ (% :
VEY (HY =e) VV) VA ‏دلتا‎ (CDCl) ‏كنا ران م‎ .)01 =z GY) ‏المرغوبة (معدل‎
Vo (HY ‏(ع‎ 71 (HY ‏(ع‎ ٠4-68 (HY ‏(فء‎ ٠1 (HY ‏(فء‎ 0٠ ‏رلا هز).‎ ج‎ HY ‏(ثء‎ ب) إلى معلق من ‎LVN‏ غم ‎OVA)‏ ملي مول ‎EE‏ مكافئ) من ثث-بيوتوكس_يد البوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ في ‎٠٠١‏ مل من إيثر جاف ‎dry ether‏ عند درجة الصفر ‎sll‏ 5( أضيف ‎YY‏ ميكرولتر ‎٠5,00(‏ ملي مولء ‎١‏ مكافئ) من ‎HO‏ وبعد © دقائق ‎٠‏ أضيف ‎TY‏ غم ‎١",04(‏ ملي مول) من المركب ثنائي الإستر ‎diester‏ )4 ج) في ‎٠١‏ مل من الإيثر ‎ether‏ المعلق. وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة شم صب في مزيج من الثلج والماء وغسل ثلاث مرات بإيثر #. وحمضت الطبقة المائية باستخدام محلول حمض سيتريك ‎citric acid‏ مائي تركيزه ‎961١‏ عند درجة الصفر المئوي واستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎AcOEt‏ وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ‎Lea‏ بشكل ‎(Na, SO, ‏متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ > ٠ ‏ملي مول) من الحمض )91( المرغوب في صورة‎ 1 A) ‏غم‎ VAT ‏ترشيح وتركيز)؛ فصل‎ ‏دلا ىوح‎ (CDCl) ‏ك1 رن م‎ (TE ‏زيت أصفر باهت اللون (معدل الإنتاج-‎ ‏(ززء‎ Vl) ‏(عف‎ VY VAN (HY ‏آرة من‎ FA =z 53) VAAN (HD) ‏(ع؛‎ ‏رلا‎ =z ‏(ثء‎ ٠ «(HA ‏(فء‎ 1,0) «(H) ‏(عى؛‎ ٠51-1١ OY (HY ‏هزء‎ AY ت١ ‏جح‎ ‎(HY ‏غهزء‎ Ye eV
ج) إلى ‎YY‏ غم (414, ملي مول) من الحمض )39( في ‎YY‏ مل من البنزين
LYS 503 ‏مكافئ) من‎ ١,١4 (ge ‏ملي‎ ٠ V1) ‏مل‎ ٠,5 ٠ ‏أضيف‎ dry benzene ‏الجاف‎ مل ‎٠١7١(‏ ملي مول؛ ‎٠١8‏ مكافئ) من ‎DPPA‏ بشكل متعاقب. وسخن مزيج التفاعل مع الترجيع لمدة 7,25 ساعة ثم أضيف 7,70 مل ‎VAAL)‏ ملي مول ‎Y‏ مكافئ) من ‎HY‏ م مثيل سليل إيثانول 16001را:ها2-010607. واستمر التسخين مع الترجيع طوال الليل ثم خفف مزيج التفاعل باستخدام ‎BO‏ وغسل بشكل متعاقب مرة واحدة بمحلول حمض سيتريك ‎citric‏ 0 مائي تركيزه ‎0٠‏ مرة واحدة بالماء؛ مرة واحدة ب ‎NaHCO;‏ مائي مشضبع؛ مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎(MgSO,‏ ترشيح وتركيز) نقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره © ‎cau‏ بالتصويل باستخدام مزيج ‎٠‏ .من ‎ACOEL‏ تركيزه ‎70٠١‏ في هكسان ‎(hexane‏ فنتج. ‎YN‏ غم ‎VAM)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ )29( المرغوب في صورة زيت أصفر باهت اللون (معدل الإنتاج- ‎77٠١ (FAB) dl L (Yt‏ (ص 77 )؛ ‎'H‏ ر ن م (0001) دلتا )0 (ف عريض؛ ‎(HY‏ ‏17-1 (ع ‎(HY‏ راح (ف و) ‎VAY, YE (HY ca) ٠١١‏ )=— ‎(HA cd) 67 (HO «—e) 11-٠ (HY ‎(— 1) carbamate ‏ملي مول) من مركب الكربامات‎ ٠ VAY) pala YOA ‏إلى‎ (2 Vo ١ ‏تركيزه‎ THF ‏في‎ TBAF ‏مكافئ) من محلول‎ ٠,7 ‏أضيف 440 ميكرولتر )34 ملي مول؛‎ ١ ‏تركيزه‎ TBAF ‏جزيئي. وبعد 0,£ ساعة أضيف مقدار إضافي بلغ 177 ميكرولتر من‎ ‏مكافئ). وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة‎ ١,8 (Ja ‏ملي‎ HY) ‏جزيئي‎ ‎(dd al)‏ سخن مع الترجيع لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم خفف باستخدام ‎LACOE:‏ وغسل المحلول بشسكل © > متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎MgSO;‏ ‏ترشيح وتركيز) فصل ‎AE‏ ملغم )£07 ,+ ملي ‎(Use‏ من الأمين ‎amine‏ (1و) المرغوب ‏ في صورة سائل أصفر باهت اللون.(معدل الإنتاج- 9654). لآ ران م (60010) دلتا 1,37 (ف عريض» ‎VEY (HY —e) 40-6 (HY‏ (فء؛ 4ر١١٠‏ (ع ‎(HY‏ ‏4 (ززء ‎VY 5,١ =z‏ هزء ‎٠١7 (HY‏ (ززء ‎=z‏ )4( 7 هل ‎(HY‏ 14 (ثء ‎(HY ‏,ا هزء‎ =z Yo ey qe ٠١ ‏المثال‎ ‏-إثيل بروبيل حلقي كربوكسيلات‎ ؟-ونيمأ-١‎ (RY 5 )/(R Y RY) ‏الفصل الكيميائي ل‎ ‏(من‎ t-butyl-(1R, 2R)/(1S, 2R) 1-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylate ‏ثث -بيوتيل‎ (4 ‏المثال‎ ‎) _ { ao
NG
St A ">. ‏م‎ o ‏ل ل‎ 11 ‏ا‎ ‎6 & Lo ‏5ه‎ 4 (RRYS,R) ‏ممع امع خليط من‎ 0 + &
TY OK 0 s THY ‏كح‎ ‎ive 0 ب٠‎
RS ‏والزمير‎ RR ‏تم فصل الزمير‎ ‏بواسطة الاستشراب العمودي‎
YO ‏ملي مول) من المركب (5ه) من المثال 4 باستخدام‎ Y °,A%) ‏غم‎ Ao ‏عولج‎ ‏جزيئي عند درجة حرارة الترجيع لمدة £0 دقيقة. وخفقف‎ ١ ‏تركيزه‎ THF/TBAF ‏مل من‎ ‏غسل ثلاث مرات بالماء ومرة واحدة بماء أجاج ثم‎ (EtOAc ‏مزيج التفاعل المبرد باستخدام‎ ‏في صورة زيت أصفر فاتح‎ free amine ‏جفف فوق ,14880 ورشح وبخر فنتج الأمين الطلق‎ ‏مل‎ Ao ‏مل من :011:01 لامائي وأضيف‎ ٠ ‏الطلق في‎ amine ‏اللون. وأذيب الأمين‎ ٠١ (¢ ‏غم (77,9 ملي مول) من المركب 8 (المثال‎ Vo A ‏لدف ملي مول) من 1104 و‎ ‏بشكل متعاقب. وقلب مزيج التفاعل عند درجة‎ HATU ‏ملي مول) من‎ ¥V,0¥) ‏غم‎ ١,74 ‏و‎ ‏وفصل خليط الأصناء الفراغية الخام‎ linus ‏حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم عولج كما وصف‎ ‏فنتج‎ (VO:Yo ‏بنسبة‎ 100 hexane ‏بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج تصويل من هكسان‎ ‏(بقعة التصويل الأقل قطبية) في صورة‎ { ٠١ ) dipeptide ‏غم من المركب ثنائي الببتيد‎ 7 Vo ‏من القيمة النظرية) و ؛ غم من المركب‎ 84 =z WY ‏بيضاء اللون (معدل‎ foam ‏رغوة‎ ‏و‎ =z Lay ‏(بقعة التصويل الأكثر قطبية) في صورة رغوة عاجية اللون (معدل‎ )با١‎ ٠ ) atv
من القيمة ‎٠ (Akad‏ وعند هذه المرحلة كان الزميران متفصلين ولكن الكيمياء الفراغية المطلقة لم تكن معروفة. المثال ‎٠١١‏ ‏تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركبين )1 )1( و (١٠ب)‏ بالربط مع (٠8-أمينو-؟»8-‏ ° إثيل بروبيل حلقي) كربوكسيلات نث-بيوتيل ‎t-butyl (1R-amino-2R-ethylcyclopropyl‏ ‎ig aall carboxylateo‏ الكيمياء الفراغية المطلقة م ‎N‏ ‏~ ‎NH R‏ ‎Ro _— 8 OL . _—‏ ‎RC < Har ff” 6‏ ‎o‏ 6 واب © ‎A‏ ‏مركب مذكور في النشرات العلمية ‎Boc—N Boc—N |‏ ‎R‏ ‎Y St = 1 ON‏ ‎ON 7‏ صن < 0 ‎H‏ ‎o‏ )4 ‎١ 1٠١‏ اج ‎a lie‏ مباشرة بواسطة ّ ‎NMR 4 HPLC (TLC‏ قدم البروفوسور. أيه. شاريت ‎¢A.
Charette‏ من جامعة مونتريال ‎University of‏ ‎Montereal‏ المركب ) ‎١١‏ { الذي له الكيمياء الفراغية المطلقة كما هو مبين والتي حددث ‎yo‏ بواسطة الكشف عن دراسة البلورات بأشعة إكس ‎J.
Am.
Chem.
Alas) X-ray crytallography‏ © المجلد ‎NY‏ ص ١7لا17ء‏ 1955م). وأذيب 7 ملغم )£7 ,+ ملي مول) من المركب (١9أ)‏ في 7560 ميكرولتر من ‎EtOAc/HCI‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي وقلب ‎$A ad‏ ساعة تقريباً. وبخر المزيج إلى درجة الجفاف فنتج المركب ) ‎١‏ اب) في صورة معجون ‎paste‏ أصفر فاتح اللون وقرن مع ‎YA‏ ملغم ) 4 ملي مول) من المركب ) ¢ ( كما وصف في المثال بي ay ‏ملغم )00+ ملي‎ YY) NMM ‏ملي مول) من‎ +, A0) ‏باستخدام ,7 ميكرولتر‎ ٠ ‏في ,11:0©. ونقيت المادة الخام بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج‎ HATU ‏مول) من‎ ‏من المركب ثنائي الببتيد‎ pila ا/,١7 ‏بنسبة 0:56 5) فنتج‎ EHO hexane ‏تصويل من هكسان‎ (TLC ‏المقارنة بواسطة‎ wie .)97671 ‏صورة زيت (معدل الإنتاج-‎ يف)جا١١‎ ) dipeptide )أ٠١( ‏اج) مماثل للمركب الأقل قطبية‎ ١( dipeptide ‏وجد أن ثنائي الببتيد‎ NMR ‏و‎ 1016 ٠
RY) ‏وبذلك ميزت الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب (١٠أ) في صورة‎ ٠١ ‏الناتج في المثال‎ (RY
VY ‏المثال‎ ‏بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ ليثإ-؟-ونيمأ-802-١‎ (RY 81(/)87 RY) ‏تحضير حمض‎ (i "١ ) (IR, 2R)/(1S, 2R) 1-Boc-amino-2-ethylcyclopropylcarboxylic acid ٠١ 0 7 ‏م م 28 صفرم‎ ‏ماني 7125 وهيمده يل‎ NaOH .Y 9 ‏ل‎ 8 (Boc),0 ‏تزيم يل‎ ‏م + لعب‎ [AR ‏4ه) من المثال‎ ) carbamate ‏من مركب الكربامات‎ (Use ‏ملي‎ VAM) ‏قلب 7,1 غم‎ ‏مل‎ ٠١ ‏عند درجة الصفر المثوي. ثم ركز المزيج وخفف باستخدام‎ TFA ‏دقيقة في‎ 5٠0 ‏لمدة‎ 4 (F20 ‏مل من‎ AA ‏في‎ (Usa ‏ملي‎ 1V,0) aie ٠ ) ‏مائي‎ NaOH ‏وأضيف محلول‎ THF ‏من‎ ‏مل من‎ ١١ ‏في‎ (Boc),0 ‏مكافئ) من‎ VY (Usa ‏ملي‎ EE) ‏غم‎ ٠,١6 ‏ثم أضيف محلول من‎ ‏وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة (حوفظ على درجة الحموضة‎ THE
HHO ‏عند الحاجة)؛ ثم خفف باستخدام‎ 961٠١0 ‏مائي تركيزه‎ NaOH ‏بإضافة محلول‎ A ‏عند‎ ‏وحمض عند درجة الصفر المئوي باستخدام محلول حمض‎ EO ‏غسل ثلاث مرات ب‎ ‏واستخلصت الطبقة المائية ثلادث مرات‎ .٠ ‏تركيزه‎ aq. citric acid solution ‏سيتريك مائي‎ ‏باستخدام :6م20 وغسلت بشكل متعاقب مرتين — 1,0 ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد‎ vy. ‏ترشيح وتركيز) فصل 188 ملغم (44, ملي‎ MgSO, ‏المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ ‏المرغوب (معدل الإنتاج-‎ )أ١١(‎ Boc ‏الموقى ب‎ amino acid ‏مول) من الحمض الأميني‎ ev aA (HY ce) V,0A=), 16 (HY ‏(ف عريض؛‎ 0A ‏دلتا‎ (€DCL) ‏ر نم‎ 'H .) 54
HY ‏اث‎ +,44 o(H) (—=e) 719-77 «(H4 ‏(ف؛‎ «(HY (—e) 47-0 ‏؟,لا هز).‎ =z ‏51(/)87؛ 87)-١-102-أمينو-"-إثيل بروبيل حلقي‎ (RY) ‏مثيل لحمض‎ ju) ‏تحضير‎ ‏اب‎ ) (1S, 2R)/(1R, 2R) 1-Bocamino-2-ethylcarboxylic acid methyl ester ‏كربوكسيليك‎ ° 9 7 E10] CHAN; Q 7 a on LL NT CMe vy ‏"اب‎ ‎EO ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ (IVY) Boc ‏ملي مول) من مشتقة‎ ,9٠( ‏غم‎ ١70 cud gill ‏حديثاً في 1:0 عند درجة الصفر‎ jase diazomethane ‏وعولج باستخدام ديازوميثان‎
Co Jl ‏وبعد‎ diazomethane ‏إلى أن بقي اللون الأصفر للمقدار القليل الفائض من ديازوميثان‎ ‏غم‎ ١,77 ‏فنتج‎ Glial) ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ركز مزيج التفاعل إلى درجة‎ Ye ‏لمدة‎ ٠ ‏م‎ oH .)96٠٠00 ‏من المركب ("١ب) في صورة زيت رائق عديم اللون (معدل الإنتاج-‎ 1,00 ‏ل (ف؟ كت 17ر اا (عف أت‎ (HY ‏ف عريض؛‎ ( 5,١ ‏دلتا‎ (CDCl) ‏من‎ 1٠,٠١ ‏دح (ث ج-‎ ((HY ce) ٠١١-78 (HY ‏(ع‎ ٠-7 (HY ‏(فء‎ ‎(Hv ‎ey
المثال ‎١‏ ‏انحلال أنزيمي ل ) ‎(RY S)V)/(RY RY‏ :0-١-أمينو-‏ ٠-إثيل‏ بروبيل حلقي كربوكسيلات مثيل ‎‘methyl (1R, 2R)/(1S, 2R) Boc-l-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylate‏ ‎i 9 a‏ 0 ‎AAS SAS SS‏ ‎Jot waive aa‏ ب) لوقت مسر رق ‎RR)/‏ ‏رك للا دب قي" ° * تحليل بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش ‎chiracel © OD-H‏ ** ثمة إسترات ‎esters‏ أخرى مقبولة ‎Lad‏ (على سبيل المثال ‎(Et‏ ‏{ أذيب ‎0,7١‏ غم ‎١" V)‏ ملي مول) من خليط بدي من إستر مثيل لحمض (١5؛‏ ‎(RY RV)/(RY‏ ١-30-أمينو-7-إثيل‏ كربوكسيليك ‎(IS, 2R)/(IR, 2R) 1-Boc-amino-2-‏ ‎ethylcarboxylic acid methyl ester‏ من المثال ‎٠١‏ في ¥ مل من الأسيتون ‎acetone‏ ثم خفف ‎٠١‏ باستخدام مل من الماء مع التقليب السريع. وضبطت درجة حموضة المحلول إلى ‎Vio‏ ‏باستخدام ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎١06‏ جزيئي قبل إضافة 0 ملغم من الكالاز (علامة تجارية مسجلة) © ‎Alcalase‏ [ناتج استخلاص حجمه ‎٠,4‏ لتر من نوفو نورديسك إندستريالز ‎Novo‏ ‎[Nordisk Industrials‏ وأثناء الحضن حوفظ على درجة الحموضة ثابتة باستخدام ‎NaOH‏ ‏وركب جهاز مثبت لدرجة الحموضة ‎PH stat‏ لمراقبة إضافة محلول ‎NaOH‏ وبعد £4 ساعة خفف المزيج باستخدام ‎EtOAc‏ و 11:0 (مع ه مل من ‎NaHCO,‏ مشبع) وفصلت الأطوار. وحمض الطور المائي باستخدام ‎HCI‏ مائي تركيزه ‎90٠0‏ واستخلص باستخدام ‎(EtOAc‏ جفف فوق ‎«MgSO,‏ رشح وركز فنتج 4/5 ملغم من الحمض ‎(VY)‏ وحددت الكيمياء ‎el ill‏ المطلقة باستخدام طريقة الربط الموصوفة في المثالين ‎٠١‏ و ‎AY‏ ‏ب) بينت معالجة مقدار صغير من الحمض ‎(NF)‏ باستخدام ديازوميثان ‎diazomethane‏ ‏0 في ‎Et,0‏ لإنتاج إستر المثيل ‎methyl ester‏ ثم التحليل بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام عمود لا ‎ey‏
Yao ¢chiracel ® OD-H ‏انطباقي (بالاسم التجاري كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش‎ ‏بتركيز 707,5 في‎ hexane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أيزوبروبانول 0801م0:م0/هكسان‎
Are) ‏بنسبة تبلغ‎ (R ¢S) ‏وجود الزمير‎ (isocratic ‏ظروف أيزوكراتية‎
VE ‏المثال‎ ‎(IR, ‏"-إثيل بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ - ونيمأ-١‎ (s Y 5١ )/(s Y (R) ) ‏تخليق حمض‎ ° :28)/(18, 28) 1-amino-2-ethyleyclopropyl carboxylic acid 7° ‏سرج‎ oBU ‏ج)‎ ‎HOC ‏ديم‎ CH, CN 2 ‏درجة حرارة الغرفة‎ ‏الإثيل مجاور للإستر‎ 7 CHCl; ( TFA ( J ‏درجة حرارة الغرفة ينيم م0 [برللة ا‎ ive ‏بنزين‎ ¢ DPPA ‏ه) تسوه‎ 7 Ir ‏ثم ١-ثلاثي مثيل سليل‎ allyiooc” ‏تسخين مع الترجيع تيه‎ ‏ب‎ ‏جزيني ا‎ ٠١ ‏و) ه328 تركيزه‎ it ‏درجة حرارة الغرفة إلى م‎ 0 al 5 dap wit a ‏درجة حرارة الترجيع‎ ‏الا‎ ‎: ‏عاد‎ ‏الإثيل مقابل للحمض‎ (5)/(RS) :1 ‏من الحمض )29( الموصوف في المثال‎ Tony
CH:CN ‏مل من‎ Yo ‏ملي مول) من المركب )29( في‎ 3 YY) ‏غم‎ ٠,١7 ‏إلى‎ (— ٠١ 117١و‎ DBU ‏مكافئ) من‎ ٠,7 ‏أضيف بشكل متعاقب 460 ميكرولتر (5,75 ملي مول؛‎ ‏وقلب مزيج التفاعل‎ .allyl bromide ‏مكافئ) من بروميد أليل‎ V,0 (sae ‏ملي‎ YA 1) ‏ميكرولتر‎ ‏وغسل بشكل‎ EO ‏لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ثم ركز. وخفف الركاز باستخدام‎
٠١١ ‏مرة‎ 96٠١ ‏تركيزه‎ citric acid solution ‏متعاقب مرتين باستخدام محلول حمض سيتريك مائي‎ ‏ومرة واحدة بماء‎ HO ‏مائي مشبع؛ مرتين ب‎ NaHCO; ‏مرة واحدة ب‎ ¢H,0 ‏واحدة ب‎ ‏غم‎ 1,٠١١ ‏ترشيح وتركيز) فصل‎ MgSO, ‏أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ ‏المرغوب في صورة زيت عديم اللون (معدل‎ (IVE) ester ‏ملي مول) من الإستر‎ Yi YO) ‏(ف‎ 0,A%=0,471 lly (CDCl) ‏)؛ تتا ر ان م‎ 11 ua) Yoo (FAB) ‏الإنتاج- 9641). ط ك‎ ٠ (HY ‏(ع‎ £,0Y=6,0V (HY ‏(ع‎ 515-5470 (HY =e) .17-8,797 ((H) (we) VY ELEY (HY ‏(ع‎ ٠٠ر66‎ (HY od) ‏ا‎ (HY «—e) 5-١ (HY ‏(ثء ج -,ا هزء‎ ٠١١ (HY د) إلى ‎٠,٠١١‏ غم (749,؛ ملي ‎(Usa‏ من الإستر ‎ester‏ )€ 11( في © مل من اهوت ‎٠‏ جاف عند درجة حرارة الغرفة أضيف © مل من 178. وقلب مزيج التفاعل لمدة ساعة ونصف ثم ركز فنتج ‎AoE‏ ملغم (704,؛ ملي مول) من المركب (؛١ب)‏ (معدل الإنتاج- ‎'H «('H ue) 124 (FAB) & Lb .)4‏ ر نم ‎(CDCl)‏ دلتا ‎o,V4-0,44‏ (ع؛ ‎«(HY‏ ‎£,1Y-£,¥) (HY «—) 1-6‏ (ف؛ ‎(HY «—=) ٠٠-7 (HY‏ 1,40= (HY ‏هن‎ VY =z ‏(ث‎ 8A (HY ‏(ف‎ V0) AL (HY ‏(ع‎ ٠84 ‏مل من بنزين‎ YEA ‏ملي مول) من الحمض (؛١ب) في‎ £570) pale 857 ‏ه) إلى‎ Vo ‏مكافئ) من‎ ١,٠4 ‏أضيف بشكل متعاقب 684 ميكرولتر ))9,£ ملي مول؛‎ dry benzen ‏جاف‎ ‏وسخن مزيج التفاعل‎ DPPA ‏مكافئ) من‎ ٠,١7 ese ‏و 157 ميكرولتر )10,€ ملي‎ 7
SEY ‏مكافئ) من‎ 7,٠0 ‏ملي مول؛‎ ACA) ‏مل‎ NYY ‏مع الترجيع لمدة 0,£ ساعة ثم أضيف‎ ‏مثيل سليل إيثانول 7162001ا:وا2-51061. واستمر التسخين مع الترجيع طوال الليل ثم‎ ‏وغسل بشكل متعاقب مرة واحدة بمحلول حمض سيتريك‎ BRO ‏باستخدام‎ Jeli all ‏خفف مزيج‎ yo ‏مائي مشبع؛‎ NaHCO; ‏؛ مرة واحدة بالماء؛ مرة وحدة ب‎ 96٠١ ‏تركيزه‎ Sa citric acid ‏ترشيح‎ MgSO, ‏مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج‎ conn © ‏وتركيز) نقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره‎
YA) ‏فنتج "1,71 غم‎ (V0 ‏إلى‎ ٠١ ‏بتركيز يتراوح من‎ hexane ‏من :001م/-هكسان‎
Os aly ‏(؛ ١ءج) في صورة زيت أصفر‎ carbamate ‏ملي مول) من مركب الكربامات‎ ve و
Voy 2,4 2-6, ‏دلتا‎ (CDCL) ‏يز ر ن م‎ ("H ‏(ص‎ 30٠١6 (FAB) ‏(معدل الإنتاج- 6 ). طك‎ ‏(ع؛‎ 01-٠6 «(HY ‏(ف عريض؛‎ 5.5 «(HY ‏(ع؛‎ 5,7١- 777 «(HY (—<) «(HY ‏(ع؛‎ V,YY-Y 4 «(HY ‏([لع؛‎ 1,101,71١ (HY =) 11-٠ «(HY (HY ‏(فء‎ 4 (HY c—e) 41-7 «(HY ‏هزء‎ V,1 =z ‏(ث؛‎ ev
8 و) أضيف إلى 777 ملغم ‎M04)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ ‏(4اج) 7 مل (1,17 ملي مولء ‎٠.١‏ مكافئ) من محلول ‎TBAF‏ في ‎THF‏ تركيزه ‎١‏ ‏جزيئي. وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حراة ‎od al‏ سخن مع الترجيع لمدة ‎١‏
دقيقة ثم خفف باستخدام :©. وغسل المحلول بشكل متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة بماء
أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎MgSO,‏ وترشيح وتركيز) فصل ‎١١"‏ ملغم
‎٠‏ "ل 771 ملي مول) من الأمين ‎amine‏ (؟١د)‏ المرغوب في صورة سائل أصفر باهت اللون
‎5,77- 5,١ «(uy ‏(ع؛‎ 59,81-8,146 Lily (CDCl) ‏فم‎ , 'H .) 4 ‏(معدل الإنتاج-‎
‎(HY «a °V=z J) £,0A «(HY ic)‏ 5 (ف عريض؛ ‎(HY‏ 1,9-111 (ع؛
‎(1) ‏(ع؛‎ 17-٠ «(HY a vv =z ‏(ث)؛‎ ٠ «(HY ‏(ع؛‎ V,£Y-1 0) «(HY
‎q¢yv
ا المثال ‎Yo‏ ‏تخليق ‎(RY)‏ 51(/)87؛ 87)-١-أمينو-‏ ؟ -فينيل بروبيل حلقي كربوكسياات الإثيسل ‎:ethyl-(1R,2S)/(1S,2S)-1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate‏ ‎Ph‏ ‎TI. x‏ ‎ns 2 THE‏ حسمن زرو >> الصيرة لصم </لام إلى صفرم داب ذأ ‎Ph 7‏ ‎A‏ ‎Ph N COE‏ ‎Vo‏ ب)501 مائي تركيزه ‎١‏ عياري ‎HCI (SD‏ مائي تركيزه ‎١‏ عياري ‎ERO‏ ‎NaHCO; (=‏ 2 د) ‎gy‏ ديوكسان بتركز ؛ عياري م “501:3 اد الفينيل مجاور للإستر ° { إلى ‎١8١‏ مل من محلول من 5,37 غم (1,17؛ ملي ‎١١ se‏ مكافئ) من ثث- بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎tert-butoxide‏ في ‎THF‏ عند ‎A=‏ كام أضيف ٠غم ‎TV, EY)‏ ملي مول) من الإيمين ‎imine‏ )110( المتوفر تجارياً في £0 مل من ‎Bag THE‏ مزيج التفاعل إلى درجة الصفر المئوي وقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة 50 دقيقة. ثم برّد المزيج ثانية إلى -8م لإضافة 6.0 غم ) ‎TV, Eo‏ ملي مول) من ١؛ ‎SEE‏ برومو بيوتين ‎1,4-dibromobutene‏ ‎١‏ )° اب) ثم قلب عند درجة الصفر المئنوي لمدة ساعة واحدة وبرد ثانية إلى ‎A=‏ لام لإضافة ‎١7‏ غم (لا ب ملي مول»؛ ‎٠,١‏ مكافئ) من ثث- بيوتوكسيد البوتاسيوم -1611 ‎potassium‏ ‎butoxide‏ وأخيراً قلب مزيج التفاعل لمدة ساعة واحدة أخرى عند درجة الصفر ‎ssid‏ وركز لإنتاج المركب (5 اج). باء ج؛ 2( أذيب المركب ) 5 اج) في ‎Yo‏ مل من ‎Et,0O‏ وعولج باستخدام ‎٠١‏ ‎Vo‏ مل من محلول 1101 مائي تركيزه ‎١‏ عياري. وبعد ‎V,0‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛
٠ ‏وجعلت قاعدية باستخدام محلول‎ BELO ‏فصلت الطبقات وغسلت الطبقة المائية مرتين ب‎ ‏وغسلت‎ EKO ‏المرغوب ثلاث مرات باستخدام‎ amine ‏مائي مشبع. واستخلص الأمين‎ NaHCO, ‏الاعتيادية (تجفيف فوق‎ dalled) ‏بماء أجاج. وبعد‎ Las ‏الخلاصات العضوية بعد مزجها‎ 1701 ‏من محلول‎ (Use ‏ملي‎ VE A) ‏مل‎ VAY ‏ترشيح وتركيز) عولج الركاز باستخدام‎ MgSO,
م في ديوكسان ‎oS Ji dioxane‏ عياري. وبعد التركيز» فصل 7,461 غم ‎١ AY)‏ ملي مول) من ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ )° ١د‏ في صورة مادة صلبة بنية اللون (معدل الإنتاج< 4 967). 11 ر انام ‎(CDCl)‏ دلتا 1,17 (ف عريض» ‎(HY‏ 9,17-8,75 ([ع؛ 31) 20,94 (زء ‎=z‏ 7 هز ‎0,7١ (HY‏ (زء ‎٠ =z‏ هل ‎5577١ (HY‏ (ع, ‎Y,Ye=Y,VVY «(HY‏ ([ع؛ ‎٠١,١ 4 =z «3J) Y,v0 «(H)‏ هزء ‎\,Yo «(H)‏
(HY ay, ٠ ‏(ث ج-‎ 7١ (HY ‏هل‎ AY 4 =z ‏(ززء‎ ٠
المثال ‎١١‏ ‏تحضير إستر إثيل لحمض ) ‎«SV)/(sY R)‏ ؟5)- ١-20-أمينو--فينيل‏ بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎(IR,25/18,28)-1-Boc-amino-2-vinyleyclopropyl carboxylic acid ethyl ester‏ : ‎SO Da‏ ‎Boro _ 9‏ تيده يل من ‎CRN Sco‏ 8 مل ‎ne a‏ 1 الفينيل مجاور للإستر ‎Vo‏ أذيب ‎٠‏ غم ) ‎°,Y‏ ملي مول) من ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ )° ١د‏ و ‎VY‏ غم ‎0,Y)‏ ملي مول) من ‎(Boc),0‏ في ‎©٠‏ مل من ‎THR‏ وعولج باستخدام 6,17 غم ‎٠,0 6)‏ ملي مول ‎١.7‏ مكافئ) من 01/7 و 7,8 مل )10,1 ملي مول) من ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ وقلب مزيج التفاعل لمدة 4 7 ساعة قبل تخفيفه باستخدام ‎٠‏ مل من ‎EtOAc‏ وغسل بشكل متعاقب ب ‎NaHCO;‏ مائي؛ ‎Sl HCl‏ تركيزه + 0 968 وماء أجاج مشبع. وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO,‏ رشح وركز فنتج بعد التنقية ‎tv‏
Veo (%V° ‏بتركيز‎ hexane OLLa/EtOAC ‏بالاستشراب الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ‏دلت 6 يلار‎ (CDCl) ‏غم من المركب (١١أ) (معدل الإنتاج- 7677). يا ر ن م‎ 4 ‏(ف عريض»‎ 8,1-8,1 4 (HY ‏(ززء ج- "1 17,7 هزء‎ °.Ye—o,Y4 (H) ‏(ع؛‎ ‎(—c) ٠.١ £=Y, V0 (HY —=) EAF-EXY (HY ‏هن‎ 7 Y= ‏(زز‎ 0.٠١ «(H)
LY (HY cd) ٠4 (HD ‏([ع؛‎ 1,0-3,00 (HY ‏(ف عريض»‎ 7-١808 (HY ° (HY ¢ a v,Y =z ‏(ث؛‎ ‎١١7 ‏المثال‎ ‏-فينيل بروبيل حلقي كربوكسيلات الإثيل‎ ؟-ونيمأ-١‎ (SY SV)/(SY RY) ‏فصل أنزيمي ل‎ ‘ethyl ‏(25(/)15,25ب11)‎ 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate ١ 0 ~ ‏بن‎ > 0 > ‏ل‎ PY 08 ‏ذلا ا‎ 1 § SI PR | 08 0 ‏سكل‎ NaOH ‏ركد‎ + 0 N : © 0 0 ‏د للإستر‎ Sad ES)y *(SR) ‏لاج‎ ‎Chiracel © OD- ‏باستخدام عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش‎ HPLC ‏بواسطة‎ (Judas *
H
‏في © مل من‎ )١7( ‏ملي مول) من المشتقة الراسيمية‎ ١ £) ‏أ) أذيب 79 غم‎ ‏مل من 11:0. وضبطت درجة الحموضة عند ؟,ا‎ ٠ ‏وخفف باستخدام‎ acetone ‏الأسيتون‎ ‏من ألكالاز (علامة تجارية‎ pale 00 ‏مائي تركيزه 7 عياري قبل إضافة‎ NaOH ‏باستخدام‎ ١ ‏وللمحافظة على درجة الحموضة ثابتة أثناء الحضن؛ أضيف محلول‎ .Alcalase ‏مسجلة)©‎ ‏خلال 4 أيام إلى أن تمت‎ pH stat titrator ‏بواسطة أداة معايرة مثبتة لدرجة الحموضة‎ NaOH ‏إضافة المقدار النظري من القاعدة. وبعد الاستخلاص باستخدام حمض/قاعدة كما وصف في‎ ‏غير المحلماً و‎ ester ‏من الإستر‎ )961٠0٠0 ‏فصل 0,10 غم (معدل الإنتاج-‎ VF ‏المثال‎ ‏غير‎ ester ‏غم (معدل الإنتاج< 9695) من المادة المحلمأة. وأظهر تحليل الإستر‎ 1990 yy, ‏المرغوب بنسبة‎ (IY) ‏باستخدام عمود لا انطباقي وجود المركب‎ HPLC ‏المحلماً بواسطة‎ yon ‏على أساس الربط الكيميائي كما وصف في‎ (SR) ‏وحددت له الكيمياء الفراغية‎ 7
AY ‏و‎ ٠١ ‏المثالين‎ ‏عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش‎ HPLC ‏ظروف تحليل‎ ‏ظروف أيزوكراتية باستخدام طور متحرك‎ ؛)مس7٠‎ X ‏(أبعاده 7,€ ملم‎ Chiralcel © OD-H .9067,# ‏بتركيز‎ hexane ‏من أيزوبروبانول لمصدم1500:0/هكسان‎ mobile phase ٠١ ‏المثال‎ ‎(IR,25)/(18,25) ‏51(/)587؛ 87)١-أمينو-؟ -فينيل بروبيل حلقي‎ (RY) ‏فصل كربوكسيلات‎ ‏بواسطة البلورة باستخدام حمض ثنائي بنزويل-‎ 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate dibenzoyl-D-tartaric acid él yh l-D (YA) ٠١ ‏بك‎ ‎4 08 150: 0
Ji Y= ونيمأ-١ ‏ل‎ )57 (RY ‏إلى محلول من الخليط الراسيمي الخام (51؛ 87 و‎ racemic )19,28 and 1R,2S) ethyl l-amino-2- ‏بروبيل حلقي كربوكسيلات الإثيل‎ ‏ل‎ J ‏مول) من إستر‎ AY 0) ‏إحصل عليه من 59,0 غم‎ vinyleyclopropyl carboxylate ‏كما وصسف في‎ N-(diphenylmethylene)glycine ethyl ester ‏7<-(ثنائي فنيل مثيلين) غليسين‎ Vo ‏مول) من حمض ثنائي‎ AY,0) ‏أضيف 7,5 غم‎ BOA ‏مل من‎ 800 [Ve ‏المثال‎ ‏وسخن المزيج مع الترجيع؛ ترك عند درجة‎ .01502071-0-:18:16 acid ‏بنزويل-17-طرطريك‎ ‏دقيقة ثم برد إلى درجة الصفر المثوي. وحصل على مادة صلبة‎ ١5 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل من 8042 وجففت‎ ٠٠١ ‏دقيقة. ورشحت المادة الصلبة؛ غسلت ب‎ ٠ ‏بيضاء اللون بعد‎ ‏عرضت لأمواج صوتية‎ cacetone ‏مل من الأسيتون‎ Vo ‏بالهواء. وعلقت المادة الصلبة في‎ - © acetone ‏بلورة المادة الصلبة مرتين في أسيتون‎ Gael ‏ورشحت ثلاث مرات. ثم‎ 40 ‏ساخن (المحصول أ). وركزت السوائل الأم وأعيدت بلورة الركاز ثلاث مرات في أسيتون‎ ‏ساخن (المحصول ب). ومزج المحصولان من المواد الصلبة اللابلورية بيضاء اللون‎ acetone atv
Voy dibenzoyl-D-tartari, acid ok lpg, 5 ‏لملح حمض ثثنائي‎ amorphous white solids ‏مل من محلول‎ Vo. ‏مل 1200 و‎ Yo. ‏غم) وعلق الناتج في مزيج من‎ 0,0 ¥) les salt ‏ورشحت. وخفف‎ MgSO, ‏مشبع. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج؛ جففت فوق‎ NaHCO, ‏عياري وركز نحت ضغط منخفض.‎ ١ ‏مل من 00/10 بتركيز‎ ٠, ‏الراشح باستخدام‎ ‏(«)-أمينو-"(5)-‎ ١ ‏فنتج 140 ملغم من هيدروكلوريد‎ og, ‏الزيتي باستخدام‎ ig) ‏م وبخر‎ ethyl 1 (R)-amino-2(s).yiny; cyclopropan ‏حلقي كربوكسيلات الإثيل‎ Oleg ‏فينيل‎ ‏اللون‎ ¢ Lay, hygroscopic solig ‏في صورة مادة صلبة مسترطبة‎ ecarboxy|ate hydrochloride “Mo + ‏تركيزه 008 لال‎ MeOH) ‏مرق‎ + * pay (50) ‏(معدل الإنتاج-‎ ‏(ززز‎ 16 (HY ‏دلتا 1,01 (ف عريض»؛‎ (CD3)80) ‏تركيزه ٠١١)؛ بز ر ن م‎ MeOH) <JJ) 0,14 «(HY ‏هز؛ء‎ 1,١ ‏إلا‎ =z ‏(زز؛‎ 8,1 «(HY ‘BAY yg VV, vy =z ١ ‏(ع؛ ذروات معاقة ب‎ 0-75١ «(HY ‏(ع؛‎ ,١ 1-6 «(HY 3a ١ ٠ = ‏,أ فز‎ =z ‏(زز‎ 64 (HY ‏هل‎ + You ‏(زز ج-‎ 4 «(HY ‏مويرض‎ ‏وبلغت النقاوة‎ oy ‏(ص‎ You ‏كاش‎ (Esl) ‏ط ك‎ (HY Gav) ‏ار اث ع‎ (mn ‏(باستخدام عمود كايرالباك أيه إس (علامة‎ pre ‏بواسطة‎ BOC ‏البدية 9644 بتحليل مشتقة‎ . (i-PrOH: hexane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان‎ ‘CHIRALPAK AS @ ‏مسجلة)‎ Lula, ١١ ‏(لمثال‎ ‏-فينيل بروبان‎ gi “(SY )81(/)59 ‏تحضير هيدروكلوريد إستر مثيل لحمض ( دي‎ (IR,28)(1s, 29)-L-amino-2-vinyleyelopropane carboxylic ‏وج‎ methy]- ‏حلقي كربوكسيليك‎ ‏و‎ ١ i) ester hydrochlorige ey
٠١ ‏اص‎ ‏وى‎ EN | CoEtHCl 1a
Tr Na;SO/TBME
Et;N
B:
WY r ‏4ج‎ ‎Se coe ‏مكافئ)‎ AA ) LiOtBu ‏تولوين/درجة حرارة الغرفة‎
NaOH ‏ثم‎ « H;0* ‏ثم‎ ‏4ب‎ ‎1427 COE
Bocz0
To TBME ‏د‎ ‎BocHN. CO,Et . BocHN QO.Me
NaOMe
LA SA
‏هه‎ Na (wV4) imine ‏تحضير الإيمين‎ ‏مكافئ) من هيدروكلوريد إستر إثيل غليسين‎ ٠١ ‏مول؛‎ ٠١,44( ‏غم‎ ١514,7 ‏علق‎ ‎tert-butylmethyl ‏من ثث- بيوتيل مثيل إيثر‎ AA ‏في‎ { V4) glycine ethyl ester hydrochloride ‏غم‎ VVY' ‏و‎ benzaldehyde ‏مكافئ) من بنزألدهيد‎ ١ ‏مولء؛‎ ٠ AA) ‏غم‎ Yoo Canal 5 ether ° ‏وبرد‎ anhydrous sodium sulfate ‏مكافئ) من كبريتات صوديوم لامائية‎ ١,5 ‏مول؛‎ 0,88) ‏مكافئ) من‎ ٠,8 ‏المزيج إلى © م في حمام من ثلج وماء. وأضيف 1775 مل (16,77 مول؛‎ ‏لتر من ثث-بيوتيل‎ ١,58 ‏دقيقة (باستخدام‎ ١١ ‏نقطة نقطة خلال‎ triethylamine ‏ثلاثني إثيل أمين‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ 5٠6 ‏للشطف) وقلب المزيج لمدة‎ tert-butylmethyl ether ‏مثيل إيثر‎ ‏الغرفة. ثم سقي مزيج التفاعل بإضافة © لتر من ماء مبرد بالثلج وفصلت الطبقة العضوية.‎ ٠١ tert-butylmethyl ether ‏لتر من ثث-بيوتيل مثيل إيثر‎ ١ ‏واستخلص الطور المائي باستخدام‎ ‏لتر‎ ٠6 ‏مشبع و‎ NaHCO; ‏بمزيج من + £0 مل من‎ aa ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها‎ ‏ركز تحت ضغط منخفض وجفف‎ (MgSO; ‏من الماء ثم بماء أجاج. وجفف المحلول فوق‎ imine ‏غم من الإيمين‎ Yoo) ‏الزيت المتبقي أصفر اللون إلى وزن ثابت في خواء. ونتج‎ .)9647 ‏7م (معدل الإنتاج-‎ ٠- ‏في صورة زيت كثيف أصفر اللون يتجمد عند‎ )ب١١(‎ ve atv
٠ ‏لاحة ارلا‎ EA (HY ‏(ع‎ 1,719 (lH) ‏(ف؟‎ ٠١ ‏ميجامهز )دلا‎ 400 CDCl) ‏ن م‎ LH ١ ‏(ثء ج-‎ VY (HY Oa 1 ‏(رء ج-‎ 74 (HY ‏هن‎ VY =z J) 1,40 (HY ‏(ف‎ ‎(HY ‏هزء‎
تحضير هيدروكلوريد إستر إثيل لحمض 8-©806-(81؛ 51(/)57؛ 57)-١-أمينو‏ - 1 -فينيل ° بروبان حلقي كربوكسيليك ‎N-Boc-(1R,28)/(1S, 2S)-1-amino-2-vinylcyclopropane‏
‎V4) carboxylic acid ethyl-ester hydrochloride‏ ها راسيمي علق ‎4,٠07‏ غم )0,0 ملي مول؛ ‎7,١‏ مكافئ) من ثث-بيوتوكسيد الليثيوم ‎lithium‏ ‎tert-butoxide‏ في ‎٠١‏ مل من تولوين جاف ‎toluene‏ ل. وأذيب ‎Yo‏ 0,0 غم ‎YT)‏ ملي مول) من الإيمين ‎(V9) imine‏ و 5,248 غم ‎YO)‏ ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) من ثنائي البروميد ‎dibromide ٠٠‏ )4 )—( في ‎Vo‏ مل من تولوين جاف ‎dry toluene‏ وأضيف هذا المحلول نقطة نقطة خلال ‎٠‏ دقيقة إلى المحلول المقلب من ‎LiOtBu‏ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد انتهاء الإضافة؛ قلب المزيج الأحمر داكن اللون لمدة ‎٠١‏ دقائق أخرى وسقي بإضافة ‎5٠‏ مل من الماء و56 مل من ثث-بيوتيل مثيل ‎(TBME) tert-butylmethyl ether Jil‏ . وفصل الطور المائي واستخلص مرة ثانية باستخدام ‎5٠‏ مل من ‎TBME‏ ومزجت الأطوار العضوية ‎Lore‏ ‎ve‏ وأضيف ‎Te‏ مل من 1101 تركيزه ‎١‏ عياري وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وفصل الطور العضوي واستخلص باستخدام £0 مل من الماء. ثم مزجت الأطوار المائية معاء أشبعت باستخدام © غم من الملح وأضيف إليها ‎٠‏ 5 مل من ‎.TBME‏ ثم جعل المزيج المقلب قاعدياً بحيث تراوحت درجة الحموضة من ‎١“‏ إلى ‎١64‏ بإضافة ‎NaOH‏ تركيزه ‎٠‏ عياري بحذر. وفصلت الطبقة العضوية واستخلص الطور المائي مرتين باستخدام ‎5٠‏ مل © ...من ‎TBME‏ في كل مرة. ومزجت الخلاصات العضوية التي تحتوي على أمين ‎amine‏ طلق )219( وأضيف 0,67 غم ‎YO)‏ ملي ‎١ (sa‏ مكافئ) من ثنائي ثث بيوتيل ثنائي كربونات ‎ditertbutyldicarbonate‏ وبعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ أظهر ‎TLC‏ وجود مقدار قليل من أمين طلق ‎free amine‏ غير متفاعل. وأضيف مقدار إضافي بلغ 1,04 غم )0 ملي مول؛ ‎٠,١‏ مكافئ) من ثنائي ثث بيوتيل ثنائي كربونات ‎ditertbutyldicarbonate‏ وسخن ‎ve‏ المزيج مع الترجيع لمدة ساعتين؛ وعند هذه اللحظة أظهر تحليل ‎TLC‏ تحول المركب )399(
‏و
٠٠
Chin ‏وبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ .)ه١١(‎ carbamate ‏بشكل كامل إلى كربامات‎ ‏وركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مزيج‎ MgSO, ‏فوق‎ ‏ثم بتركيز 7070. ونتج 6,008 من‎ 96٠0 ‏بتركيز‎ hexane ‏تصويل من 2:086/هكسان‎ ‏المركب (19ه) المنقى في صورة زيت رائق أصفر اللون يتجتّد ببطء في الخواء‎ (PY ‏(معدل الإنتاج-‎ ٠ (HY ‏هزء‎ 4 0٠0 ‏(ززز ج-17؛‎ 0,YY ‏ميجاهز) دلتا‎ £44 «CDCL) ‏ران م‎ 1 ٠,5 ٠١ ‏(زز ج-‎ 8,1١ (HY ‏(ف عريض»‎ 0,18 (HY ‏هزء‎ ),0 OY =z ‏(ززء‎ 0,74 ‏(ع عريض؛‎ 1,74 (HY ‏هزء‎ AS ‏(رء ج-‎ YOY (HY ee) 4,0 4-4,14 (HY a (HY ‏هن‎ ١ ‏(ث ج-‎ ٠,76 (HY a) ٠46 (HY ‏(ع‎ 1 «(H) : ‏تحضير المركب المسمى في العنوان )9 )9( عن طريق الأسترة الانتقالية للمركب (14ه)‎ ©
Or ‏(14ه) في‎ ethyl ester ‏ملي مول) من إستر الإثيل‎ £Y,Y0) ‏غم‎ ٠١,8017 ‏أذيب‎ ‏مكافئ) من‎ ١ ‏جاف وأضيف محلول من 5,7 مل (7؛ ملي مول؛‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ ‏وزن/وزن. وسخن المزيج عند ٠9م لمدة‎ YO ‏مثوكسيد الصوديوم في 34 بتركيز‎ ‏(معدل الانسياب‎ Ry) ‏حدوث أسترة انتقالية كاملة‎ TLC ‏ساعتين وعند هذه اللحظة أظهر تحليل‎ ‏في مزيج من‎ VE =(5)) ‏للمركب‎ Re eo, YA -)له١4( ‏للمركب‎ (rate of flow ٠ ‏وبرد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ .)967١ ‏بتركيز‎ hexane ‏08/هكسان‎ ‎-dioxane ‏تركيزه ء عياري في ديوكسان‎ HCI ‏وحمّض إلى درجة حموضة ؛ باستخدام‎ tert-butylmethyl ether ‏المترسب بالترشيح (باستخدام ثث-بيوتيل مثيل إيثر‎ NaCl ‏وأزيل‎ ‏مل من ثث-‎ ٠٠١ ‏لخطوات الغسل) وأزيلت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. وأضيف‎ ‏إلى الركاز وأزيلت المواد الصلبة بالترشيح. ونتج عن‎ tert-butylmethyl ether ‏بيوتيل مثيل إيثر‎ © methyl ‏غم من إستر مثيل‎ ٠0١,١١ ‏تبخير الراشح تحت ضغط منخفض والتجفيف في خواء‎ .)9694 ‏نقي (معدل الإنتاج-‎ )و١9(‎ ester (HY ‏هزء‎ 4 ٠0 ‏ميجاهز) دلتا 8,75 )553 ج-17؛‎ £44 «CDCL) ‏د رن م‎ ‏ف‎ ١ ‏(ززن ج-‎ 0,1١ (HY ‏(ف عريض؛‎ 50,18 (HY ‏هزء‎ ١ ٠7 =z ‏(ززء‎ 4 gy
ا م ‎¥,V) (HY) 5a‏ (فء ‎7,٠4 (HY‏ (رء ‎=z‏ 5 هزء ‎(HY‏ 1,79 (ع ‎(HY come‏ ‎٠‏ (ع عريض»؛ ‎٠45 (HY‏ (ف» ‎(HY‏ ‏المثال ‎٠١‏ ‏فصل أنزيمي لهيدروكلوريد إستر مثيل لحمض ‎(RY)‏ 87)-١-أمينو-‏ ؟ -فينيل بروبان حلقي ° كربوكسيليك ) ‎(1R,28)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl-ester‏ ‎hydrochloride‏ ‎Smee‏ ‏؛,؟ لثر ألكالاز درجة حموضة ‎MM‏ يزيم ‎BocHN‏ ‎a‏ ‎SO eins‏ © -ديوكسان بتركز ‏ عياري يج ‎BocHN CO;Me‏ ‎١‏ ‏&§ ‎.HCQ‏ ‎HoN COzMe‏ ‎QV‏ ‏تحضير إستر مثيل لحمض ‎(RYV)=Boc~N‏ 57)-١-أمينو-؟‏ -فينيل بروبان حلقي ‎٠١‏ كربوكسيليك ‎N-Boc-(1R,2S)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl ester‏ ‎(iv+)‏ ‏أذيب ‎١700‏ غم ‎AY)‏ ملي مول) من الإستر ‎ester‏ الراسيمي ))5( في ¥ مل من الأسيتون ‎acetone‏ و١‏ مل من الماء. وأضيفت نقطة واحدة من ‎NaOH‏ تركيزه ‎٠.669‏ جزيثي لتصبح درجة حموضة المحلول ‎A‏ تقريباً ثم أضيف 7,4 لتر من ألكالاز (علامة تجارية ‎Vo‏ مسجلة) © ‎Alcalase‏ (من شركة نوفو نورديسك بيوكيم ‎٠,7 «(Novo Nordisk Biochem‏ غم في ‎١‏ مل من الماء). وقلب المزيج بشدة عند درجة حرارة الغرفة وحوفظ على درجة حموضة المحلول عند ‎A‏ باستخدام أداة معايرة أوتوماتية ‎automatic titrator‏ وأضيف مقدار آخر بلغ ‎atv‏
"١١ ‏غم من المحلول الأنزيمي مرة في بداية اليوم الرابع ومرة أخرى في بداية اليوم الخامس‎ oY ‏وبعد فترة زمنية كلية بلغت © أيام؛ استهلك مقدار‎ A ‏من التقليب عند درجة حموضة مقدارها‎
EtOAc ‏مل. وخفف مزيج التفاعل باستخدام‎ AY ‏تركيزه 05 جزيئي بلغ‎ NaOH ‏كلي من‎
MgSO; ‏وماء وفصل الطور العضوي. وبعد الغسل بماء أجاج؛ جففت الخلاصة العضوية فوق‎ ‏صورة زيت رائق (معدل‎ (IV) ‏غم من المركب‎ ١069 ‏م وركزت في خواء. ونتج‎ ‏(باستخدام عمود كايرالسل‎ HPLC (509) ‏لذلك للمركب‎ Blas ‏الإنتاج- 96750). 15ا ران م‎ ‏ملم؛ في ظروف أيزوكراتية؛ بالتصويل‎ YOu x 4,7 ‏أبعاده‎ Chiralcel ODH ‏أوه دي إتش‎ ‏مل/دقيقة):‎ ١,8 ‏تركيزه 961؛ معدل التدفق‎ hexane ‏باستخدام مزيج من 20011 في هكسان‎ .)767( ‏دقيقة‎ ١١7 =R; :Y-(RY SY) ‏دقيقة (976951)؛‎ ٠,7 =R :7-)57 R) ‏بروبان حلقي‎ لينيف--ونيمأ-١-)57‎ (RY) ‏تحضير هيدروكلوريد إستر مثيل حمض‎ oy, (1R,28)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl ester ‏كربوكسيليك‎ («Y +) hydrochloride ‏مل من ديوكسان‎ YO ‏في‎ (IY 0) ‏ملي مول) من المركب‎ VT 5,7( ‏أذيب 9,97 غم‎ ‏مل من !110 تركيزه ؛ عياري في‎ YOu ‏وأضيف المحلول نقطة نقطة مع التقليب إلى‎ dioxane ‏حدوث‎ TLC ‏وبعد £0 دقيقة؛ أظهر تحليل‎ . (Aldrich ‏(من شركة ألدريتش‎ dioxane ‏ديوكسان‎ Vo ‏وأزيلت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض؛ وبخر‎ JS ‏نزع للمجموعة الواقية بشكل‎ ‏مل‎ ٠١0 ‏في كل مرة. وأضيف‎ MeOH ‏مل من‎ ٠ ‏الركاز بشكل إسهامي مرتين باستخدام‎ ‏إلى الركاز الزيتي بني اللون وقلب المزيج طوال الليل‎ MeOH ‏مل من‎ ٠١و‎ ether ‏من الإيثر‎ ‏وأضيف مقدار آخر‎ semi-solid ‏عند درجة حرارة الغرفة مما أدى إلى ترسب مادة شبه صلبة‎ ‏مل واستمر التقليب لمدة ست ساعات؛ وعند هذه اللحظة جمعت مادة‎ YO ‏بلغ‎ MeOH ‏من‎ ¥. ‏في إيثر‎ MeOH ‏مل من‎ 5٠ ‏صلبة صفراء اللون بالترشيح. وغسل المنتج مرة واحدة باستخدام‎ ‏كل مرة؛ وجفف في خواء‎ ether ‏مل من الإيثر‎ 5٠ ‏بتركيز 965 ومرتين باستخدام‎ ether ‏ب) في صورة مادة صلبة صفراء اللون (معدل الإنتاج-‎ V0) ‏فنتج 0 غم من المركب‎ ‏وبخرت نواتج الترشيح (بما في ذلك نواتج الغسل) في خواء فنتج مقدار آخر من‎ .)7 ‏وكان كلا‎ (WYN =z WY) ‏غم في صورة زيت بني اللون (معدل‎ VAY ‏المركب (١7ب) بلغ‎ vo
Wy ° Ye
YAY + [Ll] HOV ‏للاستخدام في تخليق مثبطات بروتياز‎ GIS ‏الجزئين نقيين بشكل‎ (HY ‏ميجاهزء 00:(:90) ) دلتا 4,10 (ف عريض»‎ os ) ‏تر نم‎ .)٠٠١ ‏بتركيز‎ MeOH) 5,14 (HY ‏هز‎ ٠,5 ٠7 =z 33) OFT (HY ‏هن‎ 00 AY =z ‏(زززء؛‎ 05 ‏ج-‎ DMSO ‏(رء تداخل مع إشارة‎ 7,٠0 (HY ‏؛لا, (فء‎ ((H) ‏هزء‎ ),0 ٠ ‏(ززء ج-‎ (HY ‏هز‎ ١ ‏ىف‎ =z ‏(زز‎ ٠,14 (HY ‏هل‎ ٠ =z ‏(ززء‎ LAV (HY ‏هزء‎ 4 5
YY ‏المثال‎ ‎1-aminocyclobutyl carboxylic ‏كربوكسيليك‎ Als ‏مثيل لحمض ١-أمينو بيوتيل‎ jiu) ‏تخليق‎ ‎acid methyl ester
NH; NH;
OF CH:OH/HOI OF 0 0
HQ ‏الاب ملح‎
AR
1,1-aminocyclobutanecarboxylic ‏حمض ١٠١-أمينو بيوتان حلقي كربوكسيليك‎ aa ٠١
Ramaligam ‏رامليجام كوتدارديار‎ ckavin Douglas ‏وفقاآً لبحث كافين دوجلاس‎ 1
Vo ‏المجلد‎ «Synth. Commun, Alas ‏في‎ «Woodard Ronald ‏فودارد رونالد‎ ¢kondareddiar ‏غم )1 ملي مول) من ملح حمض الأمينو‎ ٠,0١ ‏وقلب‎ VAS 777-7597 ‏ص‎ cf ‏العدد‎ ‏م وشبع المزيج‎ ٠- ‏جاف عند‎ methanol ‏في ٠؟ مل من ميثانول‎ { 7١ ) amino acid salt 6 ‏"ب) . واستمر تقليب هذا المزيج لمدة‎ ١ ) ‏جاف فنتج‎ hydrogen chloride ‏بكلوريد هيدروجين‎ Vo ‏م)‎ ١ cic (Rotavap ‏ساعات. ورشح المحلول الساخن وركز الراشح (باستخدام مبخر دوّار‎ ‏غم من مسحوق أبيض‎ ١907 ‏ورشح وجفف فنتج‎ ethylether ‏لإنتاج ركاز سحن في إثيل إيثر‎ ‏جزء‎ 7,17 «i (HY) CHO ‏(معدل الإنتاج- 9687). يلا ران م )£00 ميجاهز؛ ,0) دلتا‎ ~Y, 80 ‏ع؛‎ HY) CH, ‏ع؛ 7,77-7,70 جزء في المليون)؛‎ HY) CH, ‏في المليون)؛‎ ‏جزء في المليون).‎ 7,75-7,٠4 ‏ع؛‎ (HY) CH, ‏جزء في المليون) و‎ Yor vy.
اا مركبات ‎ADE‏ الببتيه ‎tripeptides‏ ‏المثال ‎YY‏ ‏الإجراء العام لتفاعلات قرن تجرى على مادة داعمة صلبة أجري التخليق على أداة تخليق 8 موازية نموذج ‎ACT396‏ من أدفانسد كيم ‎٠‏ ثيك ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) © ‎Advanced ChemTech‏ ذات ‎ABS‏ بها 93 عين. وعادةٌ ما يجرى تخليق ‎YE‏ ببتيد بطريقة مماثلة باستخدام تقنيات تخليق قياسية في طور صلب. وحضرت المركبات الأولية من حمض (70:00-أمينو ‎(amino‏ بروبان حلقي ‎cyclopropane‏ (قد يحمل ‎(Sb‏ كربوكسيليك ‎carboxylic‏ وراتنج وانج ‎Wang resin‏ بطريقة قرن ‎DMAP/DCC‏ (انظر ما جاء في بحث ني أثيرتون ‎Atherton, E‏ و ‎J‏ .سي. شيارد ‎Scheppard, R.
C.‏ بعنوان 0117 ‎«Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach ١‏ جيه آر إل برس ‎JRL Press‏ اكسفورد ‎«Oxford‏ ص ل احغ ا كم ١م).‏ وغذي كل عين ب ‎٠٠١‏ ملغم من الراتنج الأولي (حوالي 506 ملي مول). وغسلت الراتتجات ‎JS‏ متعاقب مرة واحدة باستخدام 1,0 مل من 1040 وثلاث مرات باستخدام 1,0 مل من 0107 في كل مرة. وأزيلت المجموعة الواقية من ‎Fmoc‏ بالمعالجة باستخدام 1,8 مل ‎No‏ من محلول من بيبريدين ‎DMF (piperidine‏ تركيزه 9675 حجم/حجم لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وغسلت الراتنجات أربع مرات باستخدام ‎٠,8‏ مل من ‎DMF‏ في كل مرة؛ ثلاث مرات باستخدام ‎٠,8‏ مل من ‎MeOH‏ في كل مرة وثلاث مرات باستخدام ‎١,8‏ مل من ‎DMF‏ وأجري تفاعل القرن في ‎Tor‏ ميكرولتر من ‎DMF‏ باستخدام 506 ميكرولتر (7© ملي مول) من محلول تركيزه ‎١,8‏ جزيئي من ©17000-حمض أمينو ‎acid‏ معنصسه/هيدرات 1 في ‎«DMF‏ ‏0 و60؛ ميكرولتر ( 4 ملي مول) من محلول تركيزه ‎١‏ جزيئي من ‎DIPEA‏ في ‎DMF‏ 400 ميكرولتر )7+ ملي مول) من محلول تركيزه ‎٠5‏ جزيئي من ‎TBTU‏ في ‎DMF‏ في كل مرة. وبعد الرج لمدة ساعة واحدة؛ فرغت العيون وغسلت الراتنجات باستخدام ‎١,6‏ مل من ‎DMF‏ ‏وأعيد تفاعل القرن مرة أخرى في نفس الظروف. ثم غسلت الراتنجات كما وصسف أعلاه وكررت الدورة باستخدام الحمض الأميني ‎amino acid‏ التالي. ‎Yo‏ وأضيفت المجموعات الواقية بطريقتين: ‎eV‏
Vie ‏باستخدام الطريقة الموصوفة‎ carboxylic acid ‏في صورة حمض كربوكسيليك‎ -١ ‏أوء‎ (acetic acid ‏أعلاه (على سبيل المثال حمض أسيتيك‎ acid ‏كلوريد حمض‎ of anhydride ‏أنهيدريد‎ Jia acylating agent ‏كعامل أسيلة‎ -" ‏ويوضح المثال التالي إضافة مجموعة واقية من انهيدريد سكسينيك‎ chloride ‏والغل اللتحقء؛‎ Fmoc ‏بعد نزع المجموعة الواقية من‎ succinic anhydride ‏أضيف +75 ميكرولتر من 0107 ثم أضيف 400 ميكرولتر من كل من محلول‎ ‏جزيئي؛ 7 ملي مول)و‎ +,°) succinic anhydride ‏لانهيدريد سكسينيك‎ DMF ‏ساعتين وأجريت‎ sad ‏ملي مول). وقلبت الراتتجات‎ ١.4 chia ٠ ) DIPEA
V,0 ‏خطوة لإعادة القرن. وعند نهاية التخليق غسل الراتنج ثلاث مرات باستخدام‎ ‏في كل‎ MeOH ‏مل من 0014 في كل مرة؛ ثلاث مرات باستخدام 1,0 مل من‎ vs
Baal ‏في كل مرة وجفف في خواء‎ DCM ‏مل من‎ ١,8 ‏مرة؛ ثلاث مرات باستخدام‎ ‏ساعتين. وأجري الشق عن الراتنج ونزع المجموعة الواقية المرافق عن السلسلة‎ : 17,8 ‏(بنسبة‎ TIS ‏و‎ DTT 1:0 (TFA ‏مل من مزيج من‎ ١,5 ‏الجانبية بإضافة‎ ‏وبعد الرج لمدة ساعثين ونصف» رشح الراتنج وغسل‎ (Y,0 :7,5 ‏5,؟:‎ ‏وركزت بواسطة الفرز‎ Tan ‏ومزجت نواتج الترشيح‎ DOM ‏باستخدام 5 مل من‎ Vo ‏معكوس‎ HPLC ‏ونقي كل مركب ب‎ vacuum centrifugation ‏الطاردي الخوائي‎
Orv ‏ملم و‎ YY ‏(أبعاده‎ 018 column A ‏الطور تحضيري باستخدام عمود سي‎
MALDI-TOF ‏وميزت الأجزاء التي تحتوي على المنتج بمطياف الكتلة‎ . (ale ‘lyophilized ‏ومزجت وجفدت‎
YY ‏المثال‎ Y.
R. knorr ‏عن آر. كنور‎ sla ‏الإجراء العام لتفاعلات قرن تجري في محلول (انظر أيضاً ما‎ ‏ص 1477 1584م).‎ 7٠0 ‏المجلد‎ Tet. Lett ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏مكافئ) (أو ملح الهيدروكلوريد‎ ١( ‏طلق‎ amine ‏أي أمين‎ Aelia ‏أذيبت المواد‎ ‏مكافئ) في‎ ١ free carboxylic acid ‏له وحمض الكربوكسيليك الطلق‎ hydrochloride salt
TN ‏أضيف ؛ مكافئ من‎ nitrogen ‏وفي جو من النتروجين‎ DMF ‏أو‎ CH,CN ‏أو‎ CHCl, + eV
١ ‏مكافئ من عامل القرن إلى المحلول‎ ٠١# ‏و‎ Nemethylmorpholine ‏مثيل مورفولين‎ ‏أي حمض الكربوكسيليك‎ (All) ‏مكافئ من المادة المتفاعلة‎ ١ ‏دقيقة؛ أضيف‎ Yo ‏المقلب. وبعد‎ ‏(وتشمل عوامل قرن ملائمة عملياً وفعالة لهذا الغفرض سداسي‎ free carboxylic acid ‏الطلق‎ ‏ثلاثي-(ثتائي مثيل أمينو) فسفونيوم‎ ))١( ‏فلوروفوسفات (بنزو تريازوليلوكسي‎ ‏أو‎ (HOBT) benzotriazol-1-lyloxy)tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ° ‏مثيل‎ olay NSNNN=((1) ‏يفضل رباعي فلوروبورات 7-(171-بنزوتريازوليل‎ (TBTU) 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ‏يورونيوم‎ ‏أو رباعي فلوروبورات ©0-(7-أزا بنزوتريازوليل ())-780701»"-رباعي مثيل يورونيوم‎ ‏وروقب‎ ٠ (HATU) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ‏التفاعل بواسطة ©11.0. وبعد اكتمال التفاعل؛ بخر المذيب تحث ضغط منخفض. وأذيب الركاز‎ ya ‏مائي تركيزه‎ citric acid ‏وغسل المحلول بشكل متعاقب باستخدام حمض سيتريك‎ (EtOAc ‏في‎ ‏رشح وركز‎ MgSO; ‏مائي مشبع وماء أجاج. وجفف الطور العضوي فوق‎ NaHCO; ٠ ‏تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف كما وصف أعلاه.‎
Ye ‏المثال‎ ‎Yet ‏تخليق المركب‎ \o = \
N. 0 i
YY 5 0 0 OH fye=(0) atv
VAY
\ - ) o
YY =
RPS ON
0
VE
1 — = 0 0 =
AL N
H Ss LioH (— 9 of N ON Bo THF MeOH 0 ave ) rg o 3
LL J N
0 1 ‏كك‎ ‎0 OH 9" HK 0 ‏ا‎ vet ‏المركب‎ ‎Boc-Et-Acca-OMe ‏للمركب‎ (R ‏غم ) 4 ملي مول) من الزمير (8؛‎ ١.17 ‏عولج‎ { dioxane (JS 5:3 HCL ‏باستخدام مزيج من‎ (VY Jed) ‏الناتج من الفصل الأنزيمي‎ )ج١‎ 9 ‏تركيزه ؛ عياري (لمدة £0 دقيقة) قبل تركيزه في خواء فنتج مادة صلبة بيضاء اللون. وإلى‎ (TBTU ‏من‎ (Use ‏ملي‎ ١5 4( ‏هذا (حوالي 4 ملي مول) أضيف 1 غم‎ HCL ‏ملح ال‎ 800-4008- ‏غم ) 1 ملي مول) من 806-؟ (8)-(ه-كينولين-مثيلوكسي) برولين‎ tA ‏فى‎ DIPEA ‏ملي مول) من‎ ١ V) ‏مل‎ ٠,١ ‏(من المثال °( و‎ 0 quinoline-methyloxy) proline ‏ساعة قبل تركيزه فى‎ V,0 ‏وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ MeCN ‏مل من‎ ٠ ‏بي‎
لا خواء. وأذيبت المادة الناتجة في 060 وغسلت بشكل متعاقب ب ‎NaHCO;‏ مائي مشبع ‎slay‏ ‏أجاج. وجففت فوق ‎(MgSO,‏ رشحت وركزت فنتج ‎YY‏ غم من المركب ‎VE)‏ ب) في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- ‎٠‏ 765). ب) عولج ‎NY‏ غم )110+ ملي ‎(ge‏ من المركب (؛ "ب) عند درجة حرارة الغرفة باستخدام [110/ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ؛ عياري (لمدة ‎١‏ دقيقة) قبل تركيزه في خواء. وعولج ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ الناتج (حوالي 5,؛ ملي مول) باستخدام ‎Vo‏ ‏ملغم ‎YY)‏ ,+ ملي مول) من ‎AY (Boc-Chg-OH.H,0‏ ملغم ‎+,YV)‏ ملي مول) من ‎TBTU‏ في ‎٠‏ مل من ‎Tals MeCN‏ عولج عند درجة الصفر المئوي باستخدام 0.15 مل ‎AY)‏ ملي مول) من ‎.DIPEA‏ وخفف الركاز باستخدام ‎Ju EtOAc‏ بشكل متعاقب ب ‎NaHCO;‏ مائي ‎٠‏ > مشبع وماء أجاج؛ جفف فوق ‎(MgSO,‏ رشح وركز فنتج ‎١7‏ غم من المركب ‎TE)‏ ج) في صورة مادة صلبة بيضاء ضارب لونها إلى الصفرة. وأذيب ‎١,٠4‏ غم من هذه المادة في ‎DMSO‏ ونقيت ب ‎HPLC‏ تحضيري وجفدت فنتج ‎YO‏ ملغم من المركب ‎YE)‏ ج) في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 9677). ‎HPLC‏ (964)؛ ط ك ‎(FAB)‏ كإش: ‎CH ua) 10‏ القيمة النظرية ل ‎HRMS‏ للصيغة بميافياارن ‎(Ha)‏ 72ت ‎\o‏ القيمة العملية: ‎HAYY,YIYo‏ ران م ‎((€D5),80)‏ بين وجود ‎de gana‏ مركبات دورانية؛ دلتا ‎JY) AQ)‏ ج-١,؛‏ و )6 هزء ‎(HY‏ 6 ارا )=( ‎٠,0 (HY‏ (ن ج- ‎Vil‏ ‏هزء ‎VV (HY‏ )3 ج- ‎٠,‏ هز ‎(HY‏ 4-1 1,5 (ع ‎LAC (HY‏ إن جا هزء ‎A «(H)‏ 0,1 0,115 (آفء؛ ‎«(HY‏ 6 (ف عريض» ‎4,1١ (HY‏ (ث؛ ‎«(HY «a AY=z‏ 7 )3( ج44١‏ هزء ‎(HY‏ 07 )2 ج-4,/ ‎VYY-FVA (HY Ga‏ ([ع ‎YY (HY ce) 37-7, (HD (=e) Y,YV=Y,Yo (HY «3) Y,07(H) Y.‏ ,100-1 ‎(HY —c)‏ راح ‎٠1-118 (HS 0G) YY (HY «—=e)‏ (ع ‎(HY‏ ‏17-7 (ع؛ ‎(mY‏ حم (ثء ج-, ‎(HY Oa‏ المركب ‎(Vet)‏ ‏ج) إلى ‎ve‏ ملغم (حوالي 6047© ملي مول) من المركب (74"ج) أضيف ‎١‏ مل ‎vo‏ .من ‎١ MeOH‏ مل من ‎THF‏ و١١‏ ملغم ‎YA)‏ ,+ ملي ‎(Use‏ من أحادي هيدرات هيدروكسيد
ّ| 5" الليثيوم ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في ‎١‏ مل من ‎HO‏ وقلب المحلول الرائق بسرعة لمدة £4 ساعة قبل تركيزه في خواء. وأذيب الببتيد الخام في ‎DMSO‏ ونقي ب ‎HPLC‏ ‏تحضيري وجفد فنتج ‎pale YY‏ من المركب (؛١٠")‏ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 96177). ‎HPLC‏ (9694)؛ ط ك ‎(FAB)‏ ك/ش: (ص 17) 77,7؛ القيمة النظرية م ال ‎HRMS‏ للصيغة ,0ياضمتاير (ص ‎(TH‏ : 17,7444 القيمة العملية: 27774570 تا ر ان م (00:(:50)) بين وجود مجموعة مركبات دورانية بنسبة ‎GY) 8,0 Lal 1:1١‏ ج- ‎4,١‏ قل ‎ATY (HY‏ (ن ‎AY =z‏ من ‎ATT (HD‏ (فه لت ‎AY =z) VAS‏ هزء ‎(HY‏ لاا )3 ج- ‎LYA 5 LAA (HY (—s) V,0F=V,1 (HY 3» LY‏ (آن ج- ‎A‏ و5,لا هزء ‎«(H)‏ و 5,17 (فء ‎«(HY‏ 0-7 (ف عريض» ‎(HY‏ ‎AY =z «&) 190٠‏ من ‎(HY‏ لارتحالا (ع ‎Y,YY=Y,¥0 (HY‏ (ع ‎(HY‏ ‏17-3 (ع ‎V,E6-1,0Y (HY + ce) V,0F =), VY (HY‏ (ع ‎LEY (HY‏ و 4 (اف ‎00m) VA (HY‏ ,) (ع ‎11-٠. (HY‏ (ع ‎SAY (HY‏ (ث؛ ‎=z‏ ‏7 هزء ‎(HY‏ ‎q¢v‏
VY
Yo ‏المثال‎ ‎POY ‏تخليق المركب‎ 9 0 i
IAs SAO 0 0 ‏اا‎ vo ‏و‎ 5 —y ps ‏زات‎ ‎"9 — | ~ —
AC A
0 0 ‏لنت‎ ‎bee ‎0 ‎. 7١١ ‏المركب‎ ‏في 1 مل من‎ { VY =) (Iv 0) ‏ملي مول) من المركب‎ ١ , Y ¥) ‏ملغم‎ YAY ‏علق‎ { ‏ميكرولتر‎ ١١١ ‏و‎ DBU ‏ملي مول) من‎ V,6A) ‏ميكرولتر‎ YY) ‏لامائي. وأضيف‎ CH3ON ٠ ‏بشكل متعاقب وقلب مزيج التفاعل طوال‎ benzylbromide ‏وعد ملي مول) من بنزيل بروميد‎ ) ‏وحمض‎ EtOAc ‏الليل عند درجة حرارة الغرفة. وركز المزيج وخفف الزيت الناتج باستخدام‎ citric ‏وغسل بشكل متعاقب مرتين بحمض سيتريك‎ 96٠١ ‏تركيزه‎ le citric acid ‏سيتريك‎ ‏مشبع؛ مرثين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج.‎ (se NaHCO; ‏مرثين ب‎ 976٠ ‏تركيزه‎ 10 ‏رشحت وبخرت إلى درجة الجفاف. ونقي الزيت الخام‎ (MgSO, ‏فوق‎ EtOAc ‏وجففت طبقة‎ > 0 ‏بنسبة‎ 2108© hexane ‏عديم اللون بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج تصويل من هكسان‎ benzyl ‏ملغم من المنتج الذي يحتوي على بتزيل‎ VIA ‏فنتج‎ (Verde ‏من 8:45 إلى‎ zo (YAY ‏صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج-‎ (V0) (Na + Ua) YEY,Y ‏ص تت ااا ص‎ ١87 (FAB) ‏ذك‎ ‏زا‎
١١١ 5,19 «(HY «—e) ‏دي ارمح‎ «—=) Y,YA=Y,¥Y ‏دلتا‎ (CDCL) ‏تر ن م‎ (8) ٠,74 (HE ee) ٠,40-1,10 (HY ‏هن‎ VY =z ‏(زء‎ ONT (HY ‏(زء ج-١١ هزء‎ (HY ‏هزء‎ ١4,5 0,0 ‏(ثء ج-‎ 51 (HY ‏(ع‎ ٠,77- 1) 14 ‏باستخدام 7 مل من‎ (Ye) ‏ملغم )1,10 ملي مول) من المركب‎ VIA ‏ب) عولج‎ ‏بتركيز ؛ عياري كما ذكر مسبقا. وقرن ملح الهيدروكلوريد‎ dioxane ‏ديوكسان‎ [HCI ‏ملي مول) من المركب (؛) (من المثال 4؛)‎ VY) pile 470,8 ‏الخام ب‎ hydrochloride salt ‏من 11077 و 075,1 ملغم (78, ملي مول) من‎ (Use ‏باستخدام 57 ميكرولتر (71,؛ ملي‎ ‏فنتج ثنائي‎ YY ‏كما وصف في المثال‎ CHICL ‏مل من‎ ١ ‏في‎ (TBTU ‏عن‎ Lage) HATU ‏الراسيمي الخام في صورة زيت برتقالي اللون. ونقيت المادة الخام‎ dipeptide ‏الببتيد‎ ‏بنسبة 04:04( فنتج‎ EfyOthexane ‏بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج تصويل من هكسان‎ - ‏(بقعة التصويل الأقل قطبية) في صورة‎ (aYo) ‏النقي‎ dipeptide ‏ملغم من ثنائي الببتيد‎ 77" ‏رغوة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 9638 من القيمة النظرية).‎ (Na+ ‏ص 1ت لام ص 51 248,7 (ص‎ oY), ¢ dL 8,05 ‏دلتا‎ 1:١ ‏تر ن م (منعه)؛ خليط من مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي‎ ‏(ز عريض؛‎ VAY (HY ‏هزء‎ ٠,5 =z ‘wae ‏(ز‎ VAT (HY ‏هزء‎ A =z ‏عريض؛‎ J) Vo
VY ‏([ع 4) الاح‎ ١,4 -١7/,87 ((He,0 ‏([ف عريض»‎ Vv, (HY ‏هزء‎ 1,0 =z «—<c) £,AY=0, A «(HY ‏عريضء 08 1-77 5,1 (ع؛‎ i) LEA «(He «—c) (HY ‏(ع‎ ٠.0-7.6 (HY ‏(ع‎ 10-4 (HY =) ‏و 541لا‎ ‏(ث؛ ج-‎ AY ‏(ع أت‎ ٠7-١١0 )4 ‏(فء‎ 46 (HY ‏(ع‎ 40-4 (HY ‏هزء‎ Yo v0 Y. dipeptide ‏ملي مول) من المركب ثنائي الببتيد‎ +, YY) ‏ملغم‎ 170١ ‏ج) عولج‎ ‏بتركيز ؛ عياري كما وصف مسبقاً.‎ dioxane ‏مل من 1101/ديوكسان‎ ١ ‏باستخدام‎ (— Yo) ‏ملي مول) من‎ ١7797( ‏الخام ب 84,1 ملغم‎ hydrochloride salt ‏وقرن ملح الهيدروكلوريد‎ ‏ملغم‎ ١5,5 ‏ميكرولتر )114 ملي مول) من 10001و‎ ١١,١7 ‏باستخدام‎ Boc-Chg-OH ‏ساعة‎ Y,V0 ‏لمدة‎ CHCl ‏في " مل من‎ (TBTU ‏(عوضاً عن‎ HATU ‏من‎ (Use ‏ملي‎ Ye) + ev
١7 ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم عولج كما وصف مسبقا فنتج حوالي 111,4 ملغم من المركسب‎ ‏د) الخام في صورة رغوة عاجية اللون (معدل الإنتاج-‎ Yo) tripeptide ‏ثلاثي الببتيد‎ 0٠ *H ‏ص‎ VVY,0 (FAB) ‏طك‎ ‎)»01( ‏المركب‎ ٠ ripeptide ‏ملي مول) من المركب ثلاثي الببتيد‎ +10 YY) ‏ملغم‎ ١5,4 ‏د) أذيب حوالي‎ ‏وأضيف مقدار تقديري (بطرف‎ absolute ethanol ‏صرف‎ Jel ‏"د الخام في ؟ مل من‎ 0 ) ‏بنسبة‎ carbon ‏المحمول على كربون‎ palladium ‏من كل من حفاز البلاديوم‎ (spatula ‏الملوق‎ ‏المزيج طوال الليل في‎ hydrogenated ‏وهدرج‎ .ammonium acetate ‏وأسيتات الأمونيوم‎ 9 ‏عند درجة حرارة الغرفة والضغط الجوي‎ hydrogen filled balloon ‏بالون معبأ بهيدروجين‎ ٠١ ‏ورشح مزيج التفاعل خلال مرشح ميلكس (علامة تجارية مسجلة)©‎ .atmospheric pressure ‏وحمض‎ BIOAC ‏بخر إلى درجة الجفاف ثم خفف باستخدام‎ «ils Sue ١,46 ‏قطره‎ Millex citric acid ‏مرة واحدة بحمض سيتريك‎ al ‏وغسل‎ 96٠١ ‏تركيزه‎ Sa citric acid ‏سيتريك‎ ‏مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ Jo + ‏مائي تركيزه‎ ‏ملغم من ثلاثي الببتيد‎ ٠١,١ ‏رشحت وبخرت إلى درجة الجفاف ثم جفدت فنتج‎ MgSO, Ve .)9687 ‏في صورة مادة صلبة لا بلورية بيضاء اللون (معدل الإنتاج-‎ (¥+1) tripeptide "(Na+ ‏ص لت 168,60 (ص‎ 1TY,0 (FAB) ‏طك‎ ‎AOE ‏خليط من مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 4:1 دلا‎ «(DMSO) ‏تر ن م‎ rd ‏(ز؛‎ Y,AY (HY «—c) V,31-V,41 «(H) «—<) ‏الماح حلا‎ «(HY (3) ALYY ‏و‎ ‏هزء‎ ١١ =z ‏(زء‎ 4 (HY ‏هذ‎ A=g ‏(ن‎ LAY (HE «—c) 47-75 (HY ‏هزء‎ Y. (HY ee) £0 Y= E0Y (HY 2) £)8-HET (HY ‏مل‎ ١7 =z 3) EAA (HD) - ١ «(HY ‏را (ع‎ 7١ (|) (—<) ‏ترتحا ار‎ «(H) «—=<) ‏عضا حال‎ (HY ‏حفر (ع‎ ٠ ‏خو)ء‎ ed) ٠١8 (HV =e) ٠-7 (HA ==) 7 (HY ‏هزء‎ Yo Ve ‏ج-‎ «&) 51 eV
"١ ‏المثال‎ ‎(Fo) ‏تخليق المركب‎ be
Gow (Ge a re SS ore A ; 8 I ‏مسمس‎ ‎1 ‏ا ا‎ ‏عياري‎ 4 HE ‏و‎ ‏م‎ ‎> 1 3 a0
LI I bog I 7090 ‏اد المركب‎ ‏ملغم )1000 ملي‎ AT ‏ملغم )1004+ ملي مول) من الحمض )177( و‎ VA ‏أ) قرن‎ 77١ ‏باستخدام 7 ملغم )1,100 ملي مول) من 1810و‎ )د١١(‎ amine ‏مول) من الأمين‎ ٠ ‏ساعة. وركز مزيج‎ ٠١ ‏لمدة‎ CHCl ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول) من‎ ١" 0) ‏ملغم‎ ‏مشبع ومرة واحدة‎ NaHCO; ‏غسل مرتين ب‎ cethyl acetate ‏أذيب في أسيتات الإثيل‎ (Jeli (71) ‏رشحت وركزت فنتج المركب‎ MgSO; ‏بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ‏في صورة زيت بني اللون؛ استخدم بدون تنقية في الخطوة التالية.‎ ‎١‏ بء ج) قلب حوالي ‎١5080‏ ملي مول من المركب ‎(YT)‏ الخام لمدة ‎7١0‏ دقيقة في ؛ مل من ١110/ديوكسان ‎dioxane‏ بتركيز ؛ عياري وركز إلى درجة الجفاف. وأذيبت المادة الصلبة في ‎٠‏ مل من ‎CHCl‏ وأضيف ‎77١‏ ملغم ‎١,75(‏ ملي مول) من ‎DIPEA‏ ثم أضيف ‎VFA‏ ملغم )000+ ملي مول) من أحادي هيدرات ‎Boc-CHg-OH‏ و ‎١97‏ ملغم )100 ملي مول) من 113717. وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. ‎\o‏ وركز مزيج التفاعل» أذيب في أسيتات الإثيل ‎cethyl acetate‏ غسل مرتين ب ‎NaHCO;‏ مشبع ‎ev
٠5
Coy) ‏رشحت وركزت فنتج‎ MgSO, ‏ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ‏في صورة زيت‎ (YT) ‏ملغم من المركب‎ ٠04 ‏بني اللون نقي بالاستشراب الخاطف فنتج‎ ‏أصفر اللون (معدل الإنتاج< 96764 خلال تفاعلي قرن).‎ (HY a A ‏دلتا ال-5 اا )=—( 111)؛ 4 (زءج-‎ (CDCL) ‏ران م‎ 11 (HY ‏من‎ © =z J) 7 (HY ‏من‎ 3 =z ‏(زز‎ 4 (HY ‏من‎ 4 mg OD) AY oe (HY «—=) ‏ار‎ 6 (HY «po =¢ ‏إن‎ LYA (HY pV A =g ‏49لا (ززن‎ - 4,75 ((H) ‏(عب‎ 07-8 (HY (—s) 0-4 «(HY «—c) 17-8 ‏كت لدجو‎ se) 9-4٠ ‏(ع اث‎ 11-5790 (HY) =) VY ‏(ع‎ ٠, 4-71١ (HD ‏(ع‎ YAY, (HY =) ,17-.04 (HY —=) (HY ‏(ع‎ ٠-58 (HY ‏(ع‎ 17-147 (HD ee) ‏1ت ثراح‎ ٠ (HA <==) ٠.١الحلركال‎ ‏في § مل من 1118 و ؟‎ (3Y7) ‏من المركب‎ (Use ‏ملي‎ ١715( ‏د) أذيب 71 ملغم‎ ‏من هيدرات‎ (Use ‏ملي‎ VY) pide VY ‏وأضيف ؟ مل من محلول مائي من‎ MeOH ‏مل من‎ ‏ساعة. وركز المحلول ونقي ب‎ Vo ‏وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 134 ‏ملغم من المركب (06©) (الزمير الأقل قطبية) في صضورة مادة‎ YO ‏تحضيري فنتج‎ HPLC ٠ ‏صلبة بيضاء اللون.‎ (H ‏(ص‎ 201,4 (FAB) ‏المركب (705): ط ك‎ ‏(ف حير مارم‎ Aeo (HY ‏هل‎ ١ ‏م (0:(:50) )دلتا 7 (ناج-‎ 0 0H ‏لارلا‎ (HY ‏هل‎ AY ‏(زن ج-‎ Aveo ‏مز لت‎ ١ =z ‏(نء‎ AVY (HY ‏(ز؛ ج< هل‎ (HY >a A =g OY ٠.07 (HY ‏هذا‎ ١ ‏ج-‎ 3) ٠,504 (HY ‏لاهذ‎ A=g ‏(زز‎ > (HY ‏هن‎ ٠١ =z ‏(نء‎ oe Y (HY ‏هن‎ VA =z 3) 0.15 (HY «—c) 11-65 ‏هن‎ ٠١ ‏(زء ج-‎ 4.07 HY ‏هل‎ AO ‏ج-‎ 53) EY (HY ‏هزء‎ ١١ =z ‏(زء‎ 5 (HY ‏(ع‎ ١-77١ ‏اق‎ (—=) ,04-7,17 (HY ‏اركف (ع‎ o(H) «(H) (—c) ‏الحم‎ «(HA (—<) ٠م ‏121)؛ إراحة‎ cp 5 8 =z ‏ثرا (زز؛‎ (HY me) +, 80-10 Y 14 ad) ٠.١4 ‏لت‎ ee) ٠77-15 ve eV
١١١
YV ‏المثال‎ ‎(FV) ‏تخليق المركب‎ *
OC QO ’ OC QO
No No;
S ‏ود‎ ‎Xo SC ge X a 0 8 HCL aa, 0 0 oF: vv 0 ‏درجة حرارة الغرفة‎ 8 1A ‏كج‎ ‏م‎ ‎0 i a ‏درجة حرارة‎
AOL
0 ‏ب-‎ BA ‏تاميخدمق‎ (= 0 Ny on ‏درجة حرارة الغرفة‎ +7 ْ avy ° “Yeo “ea 0 { o ¢
SUA Y SA, Y 8 5 OF: Bowior(y 8 6 on ° ‏ب سبك‎ ° v I s ‏درجة حرارة الغرفة‎ o
AYY Fev ‏المركب‎ ‎© 3A ‏من المثال‎ A ‏ملي مول) من محلول الحمض‎ ٠١5( ‏ج) عولج ملغم‎ ‏ملي مول)من‎ 1,١7( ‏ملغم‎ ١776 ‏باستخدام‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ (VA) AccaOEt ‏فينيل‎ (SR) HCI ‏وأضيف 774 ملغم (1,47 ملي مول) من ملح‎ .TBTU ‏مل‎ 0,٠١ ‏يحتوي على‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ١ ‏في‎ YA ‏(من المثال‎ ester ‏إلى محلول الإستر‎ N-methyl morpholine ‏مورفولين‎ HN ‏ملي مول) من‎ 7 ) ‏المنشط السابق. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبخر المذيب في‎ ١ ‏مرتين بمحلول مشبع من ثتائي‎ ethyl acetate ‏خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل‎
١1 ‏ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ sodium bicarbonate ‏كربونات الصوديوم‎ ‏(بالتصويل‎ silica gel ‏رشحت وبخرت في خواء. واستشرب الركاز فوق هلام السليكا‎ (MgSO, ‏بنسبة حجمية بلغت‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من هكسانات وعر0ة»:1-أسيتات الإثيل‎ (YY ‏(معدل الإنتاج-‎ (—=YV) dipeptide ‏من ثنائي الببتيد‎ ١77 ‏فنتج‎ ) ٠ ‏ملي مول) من المركب ثتائي الببتيد‎ VE) ‏ملغم‎ 7١ ‏د ه) قلب محلول من‎ ° ¢ » 3—S Ji hydrogen chloride ‏في ¥ مل من محلول كلوريد هيدروجين‎ (—=Y Y) dipeptide fag) ‏ساعة واحدة‎ sad ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ 14-dioxane ‏؛-ديوكسان‎ ١٠١ ‏جزيئي في‎ ‏ملي مول من‎ ١114 ‏دقائق). وأزيل المذيب في خواء. وعودل‎ ٠١ ‏الترسب في التفاعل بعد‎ ‏مل من‎ V,0 ‏المخفف في‎ (2YV) amine hydrochloride salt ‏ملح هيدروكلوريد الأمين‎
N- ‏مورفولين‎ JN ‏بإضافة 10 ميكرولتر ) )04,« ملي مول) من‎ acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ٠١
Boc Chg OH.H,0 ‏من‎ (Use ‏ملغم تا ملي‎ YA ‏ارطاء«. وعودل محلول من‎ morpholine ‏ثم‎ TBTU ‏ملي مول) من‎ +, V £1) ‏باستخدام £7 ملغم‎ acetonitrile ‏مل من أسيتونتريل‎ V,0 ‏في‎ ‏السابق. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ amine ‏أضيف إلى محلول الأمين‎ ‏مرتين‎ cethyl acetate ‏المخفف بأسيتات الإثيل‎ SON ‏يومين. وأزيل المذيب في خواء. وغسل‎ ‏ومرة واحدة بماء أجاج.‎ sodium bicarbonate ‏بمحلول مشبع من ثنائي كربونات الصوديوم‎ Vo ih ‏ملغم من‎ AT ‏رشحت وبخرت في خواء. ونتج‎ (MgSO, ‏وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ‏واستخدم المركب الخام هذا في التفاعل‎ .)96٠00 ‏(71ه) (معدل الإنتاج-‎ tripeptide ‏الببتيد‎ ‏التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏(171ه)‎ tripeptide ‏ملغم (1145© ملي مول) من ثلاثي الببتيد‎ AT ‏و) إلى محلول من‎ ‏من‎ (Use ‏ملي‎ ١974( ‏ملغم‎ YY ‏أضيف‎ V:V,0 ‏بنسبة‎ HOITHF ‏في © مل من مزيج من‎ © ‏وأضيف مقدار آخر من‎ lithium hydroxide monohydrate ‏أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم‎ ‏مل للحصول على محلول متجانس. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة‎ ١,75 ily MeOH ‏وحمضت‎ (EtOAc ‏الغرفة طوال الليل قبل تبخير المذيب في خواء. ووزع الركاز بين الماء و‎ ‏جزيئي ثم استخلصت مرتين باستخدام أسيتات الإثيل‎ ١ ‏الطبقة المائية باستخدام 1101 تركيزه‎ ‏الناتج من الاستخلاص‎ ethyl acetate ‏الاطا». ووجد المركب المرغوب في أسيتات الإثيل‎ acetate Yo ev
. ا القاعدي الأول. وجففت الطبقة العضوية هذه فوق ‎MgSO,‏ رشحت وبخرت في خواء فنتج 4 ملغم من الحمض الخام الذي نقي ب ‎HPLC‏ تحضيري. وأذيب المركب في ؛ مل من 1 وحقن في عمود معكوس الطور سي ‎reverse phase column ١ A‏ 018 موازن (أبعاده ‎١ YX‏ سم) من نوع واتمان بارتيسيل ١٠-أوه‏ دي إس- ‎‘Whatman Partisil 10-ODS-3‏ ‎٠‏ 2 (طول موجة)-<+؟7 نانومترء المذيب أ = ‎H,O[TFA‏ بتركيز 960,05 المذيب ب- ‎CH;CN/TFA‏ بتركيز 0.001 ‎(Yo‏ وبرنامج التنقية: استخدام المذيب ب بتركيز يتدرج من ‎٠‏ إلى 9670 في ‎٠١‏ دقيقة. وحللت الأجزاء ب ‎HPLC‏ تحليلي. وجمعت الأجزاء المناسبة وجفدت فنتج ‎٠٠‏ ملغم من المركب ثلاثي الببتيد ‎(VV) tripeptide‏ المرغوب في صورة مادة صلبة لا بلورية بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 9660). ‎٠١‏ المركب ‎'H (YY)‏ ران م ‎(CD80)‏ مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 8:7؛ ‎AM ala‏ (زء ‎٠,5 =z‏ هن ‎a) AE (He, Y 3) 5 (HY‏ 4 1) 4 )30 ج- فرك ؟ هل 7ر10 ‎Age‏ (زن ج- ١ر5‏ هن ‎(HA‏ 1-14 (ع ‎(HY‏ ‎٠ :‏ (زء ‎=z‏ 4,0 هزء ‎AYA «(He ,١‏ (زء ‎(H+ A ca 1,0 =x‏ ملأ (فء ّ, ف[ ‎cd) V,YA‏ مريت ‎٠01-64‏ (ع ‎LAY (HY‏ إن ج- ‏ هل ‎LEN (HOGA‏ إن ‎=g Vo‏ 5 هل ‎«(H) (=z) 5.1-9.7 «(HY (—=) 1-7 (H+‏ 4+,0=¥ ,0 (ع ‎A=g (2) £,VY (HY‏ هل ‎«(HY‏ 00,£ (زن ‎V0 0٠١ =g‏ هلز ‎(He A‏ ‎(HY ==) 1-4‏ 10-50 (ف ‎“YAY (HY es) 11-747 (HD‏ ‎A (HD (=) 11-14 (HA (—=) ,17- 4 (HY (=) ٠‏ رات ‎Yoo‏ ‎(HY —=)‏ 41-5 (ع ‎(HY A (i) 1, YY (HY‏ 77-177 (ع ‎(HY‏ ‎Y.‏ لالاراحتم (ف ‎«(HO‏ 64 (فء ‎(HY,Y‏ ‎ev‏
٠
YA ‏المثال‎ ‎(1) ‏تخليق المركب‎ ؟٠١ ‏المركب‎ ‎a ‎j ‎3 ] . 3 1 >< o §
Jd ‏بكر‎ ‎No” Ny 1 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ YE ‏باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ )7٠١( ‏حضر المركب‎ ‏مناسبة.‎ sly ‏وحدات‎ ٠
ACY (HY ‏(ن ج- > هل‎ AGA ‏ران م (00::50)) دلتا‎ 'H (YY +) ‏المركب‎ ‎q =z «J) "717 «(HY ‏هزء‎ Y =z ‏(إزء‎ Ae A (HY ‏هزء‎ q =z ‏(زء‎ AYE «(H) ‏(ف؛ء‎ ‏(ع؛‎ o,11—-o,Yo «(H) ‏هزء‎ A =z ¢ J) 1,9A (HY ‏هزء‎ 1 =z ‏بلالا (إزء‎ (H) ‏هزء‎ ‎«(HY (—c) 0,vY—0, A «(HY ‏(ع.‎ 0,Y4-0,V¢ ¢(H) ‏عريض؛‎ <3) o,0Y «(H) o(H) ‏قم هز؛‎ =z ‏ا (زز؛‎ «(H) «—<) ‏مما حا‎ (HY ‏(ع؛‎ 4:0 ١ «(H) ‏كفا 1 هز؛ء‎ =z ‏-ا ارا (ع؛ 111)؛ 4 (زز؛‎ YY (HY ‏؟-) ف (ع؛‎ 4 ‏احا (ع؛‎ «(H) ‏(ع؛‎ 1 1-1 «(H) ‏(إفء‎ Vy, YY «(HA ‏بحم قرا (ع؛‎ (mv =) SAY, Y «(HA a¢v
Ya ‏المثال‎ ‎)» 0( ‏تخليق المركب‎ (+)
A ”
N
Ye N } 0 0 0 حضر المركب ‎(VY)‏ باستخدام العملية الموصوفة في المثال ‎YY‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. - 76 ‏([ع. 121)؛‎ Ae ‏111)؛ يلحال‎ (i) AYE Lal ((CD),80) ‏رنم‎ H =z ‏م7 (ززء‎ «(HY ‏(ع؛,‎ V,0.-V,0¢ (HY ‏هز؛‎ A =z ‏(زء‎ Y,AY «(H) «—<) ‏با‎ 7 «(HY ‏هزء‎ ١١ ‏دم‎ =z ‏(زز»‎ £,4¢ (HY ‏هزء‎ A =z J) Y,YY «(H) ‏هزء‎ AY ‏همز؛ 31)؛ ام (ززن‎ ١١ =z ‏(زء‎ 1 «(H ‏لدم هزء‎ =z ‏(زز»‎ ١ ‏(فء 171)؛‎ ١ ‎A A =z‏ هزء ‎«(HY‏ لابأحما ا (ع؛ ‎(HY‏ 4 ؟-) م5 )<=—( ‎YE (HY‏ باحغ ارا ‎«—=<) y,66-Y,0% (HY (—c) ‏باخ اما‎ «(HY «—<) Y,80-Y,.% (HY «—<) ‎(HY ٠ (—=) ‏بقلي‎ ,41 «(HY (—=<) ‏اكلاارا‎ AR (HY ‏احلاارا (ع؛‎ YY «(HY ‎.(H) ‏أت حلافى (ع؛‎ «(HO «—<) LYY= A ‎a¢V
٠١ ‏المثال‎ ‎(Fe) ‏تخليق المركب‎ (+A) 7 ْ { ‏يه‎ ‎0: 7
OH
AA Xo ‘0 N 0 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ YY ‏باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ (Yo A) ‏حضر المركب‎ ‏وحدات بناء مناسبة.‎ ‏(ف؛‎ AVY ‏رن م (0(,50)) مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 8:7 دلتا‎ 'H ‏هزء‎ 5 =z ‏(ز»‎ AY (He A ‏هن‎ Ao =z ‏(زء‎ AVY «(H+ A ‏(فء‎ Ato «(HY «(H) «—<) 1,04-V,.0 (HE «—<) V,Y¥v-V,00 «(H) «—<) Y,AY-VY,AQ (HY (H) «—<) 0,1¢-0,A\ (He ,١ ‏هزء‎ Ao ‏(زء ج- +4 هزء 4ر1 أ (زء ج-‎ 1,40 ye «&) 1٠ (HY «—=) 0,2 Y=0,4 A ((H) ‏(عا‎ 0,10-0,Y1 (HY «—<) 1-7
Y,v¢ «(H) A «—<) ¥,4Y-¢,.9 «(H) WA «—<) ‏بحا‎ 1٠ ,¥ ‏هز؛‎ Y,o =z (H) ‏ال ا (لع؛‎ 117 «—<) Y,1+~-Y,14 (HY ‏هزء‎ 615 =z ‏(ززنء‎ ‎11٠ A «—=) ‏ماقرا‎ «(H +, A «—<) Y,VE-Y,YY (He ,Y ‏باح ارا (ع؛‎ ‏اراح آرا ([لع؛‎ (HY, Y ‏(ف؛‎ 4 «(H) A ‏و (فء‎ (HY «—<) ‏يمتح را‎ Yo (HO ‏(ع؛,‎ AAT «(HY eV
كا المثال ‎vy‏ ‏تخليق المركب )1 ‎٠‏ *( ) 4« ¥( ~ : > 0 ‎OH‏ ‎AA Xs‏ ‎N‏ 0 0 0 0 0 حضر المركب ) 4+ 0 باستخدام العملية الموصوفة في المثال ١؟‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. ‎'H‏ رن م (50:(وطع)) مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 7 ‎Ayo Lala‏ (فء ‎٠ ,Y‏ مم (فء ‎«(HY «—<) Y,YA=VY,AQ «(H- A‏ بم لاج إلا (ع؛ ‎«(H)‏ 7 - 77ص (ع؛, ‎Y,«4-VY,\V «(HY‏ (ع, ‎«(He WA‏ أ لحا ‎«J) 1 (He ,V «—<) VY,‏ ‎Ao =x \‏ هن ‎(He A‏ ىأ (ز؛ ¢= 5 هزء ‎-8,٠ «(H) (—=) 0,10-0,A) (He,Y‏ 8,7 (ع؛ ‎o(H) «—<) 5,.71- ٠ (HY‏ أ 2 (ث؛ ‎=z‏ هلا هزء ‎1٠ ,Y‏ ا (ث؛ ‎A =z‏ هن ‎Y,Yy-v,to (H* ,Y «—<) V, IAT VE ((HY,A «—<) يا١- 6٠ «(H+ A‏ (ع؛, 31)؛ اباحاالرا (ع؛ ١131)؛‏ يبحاي ‎«(HY (—s) ١‏ تلابتحغ را (ع؛ ‎YY «(HY‏ ,\ (فء ‎o, AA=Y, YY (HY, Y (i) \, VY «(HY A‏ (ع؛, 117). ‎q¢v‏ vy ‏المثال‎ ‎)٠9١5( ‏تخليق المركب‎ )٠٠٠( : ~ 0
J ey Ca
N N
0 N 0 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ YY ‏حضر المركب )00( باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ ‏وحدات بناء مناسبة.‎ «(H ٠,1١ ‏دلتا متم (فء‎ 16 A ‏مركبين دورانيين (بنسبة‎ ((CD),80) pO 'H =z ‏(ز»‎ Y,AY (HY ‏لأحا قرلا (ع؛‎ 5 «(HY «—<) Aye a—A ot (H+ ,4 ‏(فء‎ ALY
A,0 =z J) 1,AY (8) (—c) V,eY-V,¢8Y «(HY «—c) ‏دم هزنء 171)؛ لاه لأاحة لا‎ =z ‏(ززن‎ 5,71١ ‏(ع, 121)؛‎ 511-08 (H+) ‏هزء‎ A,0 =z <3) ‏أ‎ 1٠ ,1 ‏هزء‎ ٠ «HA AER =z <3) 8,1 [4 (A ١ ‏كال‎ =z ‏(زز»‎ o, YA (He) ‏هزء‎ ١ ‏اال‎ ‎come ‏(ف‎ 4,7 4 (HH) a 1,5 =z ‏(ث‎ 47 (HY (sc) ‏اث 85-5,.7,؛‎ ‏أ حال (ع؛‎ AA «(H) A «—<) 60-7 «(He ,1 ‏هزء‎ Ao =z ‏(ثء‎ ١ «(HY «(H: ,١ ‏هزء‎ ١ =z ‏(زز؛‎ 5 01٠ ,4 ‏اا (زز» جح )\ فقا هز؛‎ 1٠ ,Y ‏أ (ف؛‎ «(HY «—<) Y, YAY, VE (HY «—<) ‏الماح حرا‎ (HN ‏ا (ع,‎ 1-٠ yo (HY «—=) AY) ,Yo «(HA ‏مرا (ف؛‎ [4 qv
المثال ‎vy‏ ‏تخليق المركب )1+( 7" 2 ‎e‏ رلا ‎x‏ ‎o o‏ حضر المركب ‎(FoF)‏ باستخدام العملية الموصوفة في المثال ‎YY‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. تر نم (0ق.و00) دلتا ‎AYA‏ (نه ‎(HY‏ لح ‎ce)‏ لت 56رلا- ‎V,AY (HY —e) 7‏ إن ‎A =z‏ هل ‎=z 53) VLE (HY ce) V,0Y=V, 00 (HY‏ ‎YA‏ هزء ‎(HY‏ 4 (ن ‎=z‏ هل ‎(HY‏ )0 (ن ‎١١ =z‏ مل ‎=z 3) EAT (HY‏ ل ‎(HY‏ 4 (ف عريض؛ ‎(HY‏ 74 (ث ‎Ag‏ مز ‎(HY‏ 4-5714 (ف ‎(HY‏ لا "-م (ع ‎(HY‏ راتحا (عس ‎((H)‏ 4 ,0-7 (ع ‎(HY‏ ‎٠,454‏ (ع, * ‎(HE —) 1-7 (HY‏ 171 (ع ‎V4 (HY‏ ,= 7 (عء؛ ‎(HO‏
المثال 4 »+ تخليق المركب )£47( ‎“oon‏ ‎LOH ١‏ مائي حر ‎CHR‏ مائي يي 8 ع لمن مقاط 0 لا 0 ‎NH, HCl‏ 0 ‎(ive) oa 3‏ )=( ‎"a‏ . © ‎OS‏ ‏0 1 م( مل 0 ذا ‎i 0‏ \ 0 ‎(=e)‏ ‏أ) قرن ‎P2‏ مع ‎Pl‏ ‏قلب ‎١١7١‏ ملغم ) ‎«Yeo‏ ملي مول) من مشتقة إستر مثيل ‎ester methyl‏ المركب ‎(v)‏ ‎(ive)‏ في ؛ مل من مزيج ‎methanol Js THF‏ تركيزه ‎968٠‏ و١‏ مل من 11011 مائي تركيزه ‎١‏ جزيئي عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وركز المحلول (باستخدام مبخر دوار عند ‎٠‏ م( وحمئشض الركاز إلى درجة حموضة بلغت 13 وجحجفد المحلول . وقلب ‎٠‏ - المسحوق الناتج في ¥ مل من ‎DMF‏ جاف في وجود 0,4 مل من 0138 ثم أضيف بشكل متعاقب ‎٠٠١0١‏ ملغم فى" ملي مول) من هيدروكلوريد إستر مثيل لحمض ‎Yo‏ -أميفنو بيوتيل حلقي كربوكسيليك ‎1,1-aminocyclobutylcarboxylic acid methyl ester‏ ‎atyV‏
YA ‏ملغم (لا 451 ملي مول) من [1311. وبعد التقليب لمدة‎ ١4 ‏آب) و‎ 4( hydrochloride silica gel ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ نقي المزيج بالاستشراب الخاطف على هلام السليكا‎
OluSacethyl acetate ‏(مقاس مسامه 670-778 ( بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏من زيت برتقالي اللون (درجة النقاوة 90690 بواسطة‎ pile 98 ‏فنتج‎ 7:١ ‏بنسبة‎ hexane (HPLC ه٠‎
P3 ‏ب) قرن 01-02 مع‎ o— — 90 \ ‏ديوكسان‎ [HQ A ‏د‎ Boc——NH__COH x § i
ON TN
J DMF / DIEA/ TBTU 1 ‏ترح ص0‎ ON ‏مني‎ 1
CH;0H 4
H 0 ‏هتني‎ ‎(=e) ‏و‎ ‎OA &
LP
SK ° 5 8 ٍٍ 0 + ‏اا‎ ‏*ب)‎ 4( dipeptide ‏من المركب ثنائي الببتيد‎ (Yo edge ‏ملغم )100+ ملي‎ AY ‏قلب‎ ‏تركيزه ¢ عياري خلال ساعة واحدة عند درجة حرارة‎ dioxane ‏في © مل من 11©1-ديوكسان‎ ‏الغرفة. وركز المحلول إلى درجة الجفاف (في مبخر دوارء في خواء شديد) فنتجت مادة صلبة‎ - ٠ ‏جاف عند درجة حرارة الغرفة في وجود‎ DMF ‏بيجية اللون. وقلبت هذه المادة في ¥ مل من‎ +,¥0) ‏ملغم‎ ١١و‎ L-Boc-Tbg ‏ملي مول) من‎ ٠ 70) ‏ملغم‎ ٠ ‏ثم أضيف‎ DIEA ‏مل من‎ +8 ‏ملي مول) من [1811. وبعد التقليب لمدة يومين عند درجة حرارة الغرفة؛ صب المحلول في‎ ‏رز‎
د أسيتات الإثيل ‎acetate‏ 1رطه لإنتاج قاعدة طلقة باستخدام كربونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ مائي تركيزه %0 وعولج الطور العضوي فنتج ركاز زيتي أصفر اللون. ونقيت المادة بالاستشراب الخاطف على عمود من هلام السليكا ‎silica gel‏ (مقاس مسامه 6.7778 ( بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎acetate‏ !لرطاه:هكسان ‎hexane‏ بنسبة حجمية بلغت ١:؟‏ و ‎١:5‏ فنتج £0 ‎pile‏ من زيت متجانس وفقاً ل ‎HPLC‏ ‏وأخيراً صبّن ‎saponified‏ + £ ملغم من إستر المثيل ‎methyl ester‏ في ‎١‏ مل من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ تركيزه ‎١‏ عباري في ؛ مل من ميشثانول ‎methanol‏ بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة خلا ‎YU‏ ساعات. وركز المزيج (في مبخر دوار عند ‎٠‏ م( وحمض إلى درجة ‎dia ges‏ بلغت ؛ باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎٠١‏ 10 تركيزه 7 عياري. ونقي هذا المزيج ب ‎HPLC‏ تحضيري على عمود سي ‎C18 VA‏ ‎column‏ بالتصويل باستخدام أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ( بتركيز متدرج من صفر إلى ‎٠‏ 965 ‎(TFA 76501(‏ عند ‎77٠١‏ نانومتر. وجمعت الأجزاء وركزت إلى نصف الحجم وجفدت فنتج ‎٠‏ ملغم من المركب )£01( في صورة مادة صلبة رخوة ‎fluffy solid‏ بيضاء اللون. 1 ر ن م )£44 ‎«laze‏ 50:(وط)) دلتا خليط من مركبات دورانية: ‎(HY) NH"‏ ‎AT ea ve‏ جزء في المليون)؛ ‎HY) CH‏ عء ‎AY‏ جزء في المليون)؛ ‎(HO) Ph‏ ف عريض؛ 7 و 07,لا جزء في المليون)؛ ‎HY) CH‏ عريض؛ 77,/ا جزء في المليون)؛ ‎HY) NH‏ زء ج- 0,1 هزء ‎L,Y)‏ جزء في المليون)؛ ‎(HY) CHO‏ ف عريض»؛ ‎OY‏ جزء في المليون)؛ ‎HY ( CH‏ عء 5,45-4,5/8 جزء في المليون)؛ ‎FY) CH‏ ع؛ 4,04 جزء في المليون)؛ ‎«cd (HY) CHO‏ 7,597 جزء في المليون)؛ ‎HY) CH‏ زء 7,87 جزء في المليون)؛ ‎(HY) © Yo‏ عريض ‎das‏ 7,1-1,8 جزء في المليون)؛ مجموعة ‎«i (HA) Boc‏ 1,76 جزء في المليون) ومجموعة ثث-بيوتيل ‎١,997 (HA) tbutyl‏ جزء في المليون). أظهر ط ك (ص ‎(H+‏ عند ك/ش 6750 ‎.)96٠00(‏ ‏ذروة ‎HPLC‏ 96454 عند ‎١8.5‏ دقيقة.
\YV vo ‏المثال‎ ‏تخليق المركب 1 (الجدول أ(‎ ١ ‏م0021‎ ‎MeO NH, oo. I MeOH ‏تسخين مع الترجيع‎ ٠ (ite) COsMe (re) 0 0 0
J ©
Me H (=e) (ive) m-anisidine ‏مل ) كبام ملي مول) من ميتا - أنيٍ نيسيدين‎ 9,١9 ‏سخن محلول من‎ ‏ملي مول) من ثنائي مثيل أسيتيلين ثنائي كربوكسيلات‎ AY , Y ) ‏مل‎ ٠١ ,٠ ‏هت و‎ ‏مع الترجيع‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ ١٠١ ‏في‎ (=v 0) dimethylacetylene-dicarboxylate ‏لمدة ساعتين. وأزيل المذيب في خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي الخاطف (بالتصويل‎ ‏ونتج‎ ٠ )٠٠١:50 ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من هكسانات وم«ه«16-أسيتات الإثيل‎ .)96749 =z) ‏غم من المركب )==( في صورة زيت برتقالي اللون (معدل‎
AS ‏و‎ =z ‏(زن‎ YAY (HY ‏دلتا "5,1 (ف عريض؛‎ ((CD):S0) ‏تار نم‎ ١ ‏لفلا‎ «(H) ‏(فء‎ 0, «(HY (—c) 6-14 «(H) «—<) ‏هزء ١131)؛ تحاترا‎ (HY (i) ‏فظن‎ «(HY (i) ‏را‎ (HY cd) 0
MeO. N PhO or | OMe Av vi.
MeOC H (—=ve) o ‏ض‎ MeO. Na ore
FZ
HO
(ro) eV
كا وسخن ‎5٠‏ مل من ثنائي فنيل إيثر ‎diphenylether‏ في ‎ples‏ رملي ‎sand bath‏ إلى درجة حرارة داخلية بلغت حوالي ‎You‏ م. وأضيف ‎V,0‏ غم ‎YAY)‏ ملي مول) من ناتج الإضافة؛ المركب ثنائي الإستر ‎YO) diester‏ ج)ء مذاباً في © مل من ثنائي فنيل إيثر ‎diphenylether‏ ‏خلال دقيقتين إلى المذيب الذي عند درجة الغليان. واستمر التسخين ‎sad‏ 0 دقائق ثم ترك ‎٠‏ مزيج التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. وبشكل سريع؛ ترسبت مادة صلبة بيجية اللون. ورشحت المادة الصلبة ثم سحنت باستخدام ميثانول ‎methanol‏ فنتج ١,؛‏ غم من المركب (©"د) المرغوب (معدل الإنتاج- ‎(YY‏ ‏1 ر ان م (50:() دلتا 59,/ (زء ‎١ =z J) Vie (HY a =z‏ هن ث) ‎LAT‏ (زز ج-3 و 1 هل ‎(HY ed) 1,00 (HY‏ فح (ف؟ ‎YALE (HY‏ (فء؛ ‎(HY ve‏ ‎OH 2 N OMe DEAD: PPh M "Ss Me‏ ‎COE heel‏ : 5 . ‎(ro) BocN‏ ‎ry‏ )2¥°—( وبرد محلول من ‎1١7١‏ غم )© ملي مول) من المشتقة مجاور-؛ -هيدروكسي-1- برولين ‎٠,7 (YO) cis-4-hydroxy-L-proline‏ غم (5,771 ملي ‎(Use‏ من المشتقة ؛- هيدروكسي كينولين ‎(V0) 4-hydroxyquinoline‏ و ‎7,8١‏ غم ‎A)‏ 17 ملي ‎(se‏ من — ‎١٠‏ فنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ في ‎VO‏ مل من ‎THF‏ إلى درجة الصفر المئوي لإضافة ‎٠‏ مل ‎Veoh)‏ ملي مول) من ‎DEAD‏ نقطة نقطة خلال ساعة واحدة تقريباً. ثم ترك مزيج التفاعل ‎Bad‏ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل. وأزيل المذيب في خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎hexanes liluSa—ethyl acetate‏ بنسبة ‎١:1١‏ ¥( . ونتج المركب ‎٠ ,( Ve‏ غممن ‎qty‏
ARI
‏ملوث ب 9650 تقريباً من أكسيد ثلاثى‎ (SY) ‏غم من المركب‎ VA ‏النقي؛‎ (TE) ‏المركب‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء اللون.‎ (triphenylphosphate oxide ‏فنيل فوسفات‎ ‏هزء‎ 9 =z ‏(زء‎ At ‏رانم (معه) مركبين دورانيين (بنسبة ع: 16 دلا‎ 'H ‏صقرا‎ 44 =z ‏احا ألا (ع؛ ال 777 (ززن»‎ ٠ «(HY ‏111)؛ 76 (زء ج-, هزء‎
A =z ‏(ث؛‎ £,0¢ (He , 4 ‏ه إلا هزء‎ =z ‏(ث؛‎ 11 «(HY ‏هه هزء؛ 31)؛ 7-77 5,1 (ع؛,‎ ‏ابا ح-ق أ‎ (HY «—<) ‏يبصلا‎ «(HY (3) ‏يا‎ «(HY ‏ام (فء‎ 1 ,١ ‏هزء‎ ‎(Ho, ¢ ‏لاما (فء‎ «(HY ‏(فء‎ \,¢0 «(H) ‏(ع؛‎ Y, Vevey «(HY «—<) ‏32ا؛ 2 محمول على‎ ٠
N, OMe IY ‏بنسبة‎ ©
MeOR—AE
ZZ
WO
“ ‏ض ض‎ 0 OBn (3)
Me N, OMe ‏جح‎ ‎OO ‎WO ‎+ ‎0 OH (c¥°) proline benzyl ester ‏ملي مول) من المشتقة إستر بنزيل برولين‎ ١ ( ‏غم‎ ١7٠0 ‏إلى‎ ‎٠١-لم‎ ٠١رادقمب(‎ ethyl acetate Js) ‏مذاب في مزيج من ميثانول 001ةه-أسيتات‎ (Love) y
YoY + ‏بنسبة‎ carbon ‏محمول على كربون‎ palladium ‏ملغم من بلاديوم‎ ٠٠١ ‏أضيف‎ (Je ‏لمدة ساعة‎ hydrogen ‏وقلب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين‎
Millex-HV Millipore ‏واحدة ونصف. ثم رشح الحفاز على جهاز ميلكس-إتش في ميليبور‎
Yeo ‏ميكرومتر) وبخرت المذيبات في خواء. ونتج‎ ١,48 ‏مقاس مسامها‎ filter unit ‏(وحدة ترشيح‎ . ‏ح المرغوب‎ ١ 5( ‏مقدار كمي بلغ 4 غم من الحمض‎ ‏هزء‎ 9,5 =p ‏مركبين دورانيين بنسبة 0:10 دلتا 8.05 (زء‎ (CDCL) ‏رن م‎ 1 ‏عريض؛‎ i) ‏علا‎ «(HY ‏هزء‎ ¥ =z <2) ‏خملا‎ ٠ ,7 ‏هزء‎ q Nd ‏(ز»‎ Ay (He ,V o,Yo—0o,7\ «(H) ‏هزء‎ Y,0 ‏و‎ 4 =z ‏ل (ززء‎ 0٠ ,¥ ‏ا (ف عريض؛‎ 1٠ Y ° £,0A «(H: ,V ‏ه إلا هزء‎ =z ‏(ث؛‎ ¢,00 1٠ 0 ‏إلا هزء‎ =z ‏(ث؛‎ 0 «(H) ‏(ع؛‎ ‎-Y,¥\ «(H) «—<) ‏احا ارا‎ «(HY «—<) YA —E 0 € «(HY ‏مح (فء‎ «(HY ‏(فء‎ ‎(HA ‏(فء‎ 6 (HY ‏ار (ع؛,‎
M ‏حا‎ OMe + ‏را‎ ‎. 0 - 0 OH (cre)
HCA 0 ‏بر‎ TBTU
OMe Tin
FF ‏درجة حرارة الغرفة‎ (kre)
N, OMe
TC
WO
> ّ OMe °° ‏لإ‎ 0 . (5%) 0 ‏مل من‎ ١ ‏ط) في‎ Yo) amine ‏ملي مول) من ملح الأمين‎ 7١ ) ‏ملغم‎ YVO ‏وعولج‎ ‏مل (5,55 ملي مول) من 0158. ثم أضيف هذا المحلول‎ ١55 ‏باستخدام‎ acetate ‏أسيتونتريل‎ ‏ملغم (1,71 ملي‎ YAR 5 (£70) ‏ملي مول) من الحمض‎ 1,77( pie 03+ ‏إلى محلول من‎ ev
VEN
‏في © مل من 011.077 وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ TBTU ‏مول) من‎ ‏وغسل‎ ethyl acetate ‏الليل. وأزيل المذيب في خواء وخفف الركاز باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏ومرة واحدة بماء‎ sodium bicarbonate ‏مرتين بمحلول مشبع من ثنائي كربونات الصوديوم‎ ‏وأزيل المذيب في خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي‎ MgSO, ‏أجاج وجفف فوق‎ ©57١7 ‏فنتج‎ (Y 5:98 ‏بنسبة‎ hexanes ‏الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من +0012/-هكسانات‎ ° (%V ٠ =z wy ‏المرغوب (معدل‎ )ي١(‎ dipeptide ‏ملغم من المركب ثنائي الببتيد‎ (HY ‏هن‎ Y,0 =z ‏(ن‎ ٠,6 «(HY «jad =z ‏.م (زء‎ Bha(CDCL) ‏تر نم‎ -8,77 ))11١ «—<) o,YVY—0,A) o(H) ‏هزء‎ V0 ‏(زز؛ ج-3 و‎ 7 oH) ‏ملا (فء‎ «(HY ‏131)؛ و (فء‎ «—c) 40-411 «(H) ‏له (ع,‎ -, «(HY ‏(ع؛‎ 8,8 «(HD ‏-خ حرا (ع؛‎ ,4 (HY ‏ارا (فء‎ «(HY ‏لد الس فظن (ع؛‎ (HY ‏مح (فء‎ ٠١ -١ 6 «(HY «—2c) Y,AE—Y,4Y o(H) ‏بحل (ع؛‎ «(H) ‏را (ع؛,‎ 2-4 (HA ‏(فء‎ 1,¢¢ «(H) ‏ا (ع؛‎
M N. OMe ‏جزينئي‎ ١ 2355 NaOH
MeOH: THF
PP aha
Oo
BocN
Ny
OMe ‏لكت‎ ‎0 ‎(5%°) ‎H N, OMe poet wo ‏ا‎ ‎Boa ‎- ‎OMe ‎°° H 0 (are) ty
VEY
‏مذاب‎ (V0) diester ‏ملي مول) من المركب ثنائي الإستر‎ 1,Y8) ‏ملغم‎ ٠١ ‏وبرد‎ ‏إلى درجة الصفر المئوي قبل معالجته‎ (de ٠,9 ‏(بمقدار 0,) مل:‎ MeOH (THF ‏في مزيج من‎ ‏جزيني . وبعد ساعة‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏ملي مول) من‎ \,Y °) ‏مل‎ V, YO ‏بمحلول مائي من‎ ‏واحدة من التقليب عند درجة الصفر المئوي؛ أضيفت ؟ قطرات من حمض أسيتيك جليدي‎ ‏وأزيلت المذيبات في خواء وجفف المركب باستخدام‎ NaOH ‏لمعادلة‎ glacial acetic acid ° ‏لساعات قليلة.‎ pump ‏مضخة‎ ‎0 ‎A 1 a ad
HOC N, OMe ‏صفرم‎ « THF ¢EuN ‏صفرم - درجة حرارة الغرفة‎ 0
BoeN
OMe °° i 6 (dro) o 17 N
So 8 OMe
OO
‏ا ا‎ 0 “ 7 0 ~ oy 0 : ‏(اط)‎ ‏و‎ ك٠‎ J ‏للحمض‎ sodium salt ‏مول من ملح الصوديوم‎ يلم١‎ YO ‏وبرد محلول من‎ ‏إلى درجة الصفر المثوي وأضيف‎ THF ‏مل من‎ A ‏في‎ EN ‏مل (77, ملي مول) من‎ 48 56 ‏وبعد‎ isobutyl chloroformate ‏ملي مول) من أيزوبيوتيل كلوروفورمات‎ VY) ‏مل‎ 8 ٠١ ‏وقلب المحلول الناتج عند‎ diazomethane ‏دقيقة أضيف 9 مل )¥ ,1 ملي مول) من ديازوميثان‎ ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأزيلت المذيبات‎ 9٠0 ‏درجة الصفر المئوي لمدة‎
ا في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين باستخدام محلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق ‎(MgSO,‏ وبخر المذيب في خواء ونقي ‎AcOFt:hexanes‏ بنسبة ‎١‏ د °( فنتج ‎YYA‏ ملغم من المركب ديازوكيتون ‎diazoketone‏ )° =( المرغوب (معدل الإنتاج- ‎oY‏ %( ‎oH) ¢ et 4 nd «3) Ave Gly (cpcts) pO 11‏ لا (ف؛ء ‎v,Yo o(H)‏ (إزء ‎Y,0 =z‏ هل ‎٠,٠١ (HY‏ (زن ‎Y,0 59 =z‏ هل لت ‎0,VY=0,AY (HY «d) LAY‏ (ع, ‎o,YA—o,Yo «(H)‏ (ع؛ ‎«(HY‏ - 1ه )<—( ‎o(H)‏ )¢,8«—1,£ )<—« ‎«(H)‏ بضن (فء ‎Y,vé-v,a1 (HY‏ (ع؛ ‎(HY‏ لا ‎Y,YA-Y,4¢ (HY (i)‏ (ع. ‎«(HY Va‏ مالتحالا )<—« ‎V,AE-Y,4A «(HY‏ (؛ ‎«(HD «—=) Y,o7-),0V «(HY‏ 7 (ف» ‎(HY‏ ‏0 ‏0 : . ‎Ns OMe 726 «3S J HBr‏ ادا ‎OO Sm Br Na OMe‏ ‎FH‏ : 0 ‎Boch WO‏ جم > ‎OMe‏ ْ 2 0 ‎١ 0 : OMe‏ 0 ؤ 8 )019( 0 )270( وإلى محلول مبرد (تبلغ حرارته ‎(prim‏ من ‎vv‏ 0 غم ) أ و٠‏ ملي مول) من ديازوكيتون ‎diazoketone‏ (51 أ( في ‎VO‏ مل من ‎THF‏ أضيف 0,78 مل من ‎HBr‏ تركيزه ‎١‏ 9648. وقلب المحلول أصفر اللون الناتج عند درجة الصفر المثوي لمدة ساعة واحدة. ووزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ وغسل الطور ‎atv‏
٠6 ‏وبعد تبخير المذيبات في خواء؛ نتج‎ NSO, ‏العضوي مرة أخرى ب :181100 وجفف فوق‎ ‏آم).‎ *( o-bromoketone ‏غم من المركب 8©-بروموكيتون‎ +, FT 0 5 | ‏يرم‎ ‎0 . .
Br. N, OMe A 0 ‏بر‎ ‎. © ‏'أيزويروبقول‎ ١ ‏بري5 لم‎ NS OMe 0 | SP > oO oy OMe BocN, 0 . (e¥°) OMe °K 0 (ore) 6) 5( a-bromoketone ‏كيتون‎ sag yma ‏ملغم ) 71 ملي مول) من‎ ١7١ ‏وعولج‎ ‎=) ‏ملغم ( 7 ,؛ ملي مول) من‎ VE ‏باستخدام‎ isopropanol ‏مل من أيزوبروبانول‎ ٠ ‏م في‎ ‏أسيتيل-؟"-ثيو يوريا 00:88نظ-1-40001-2. وسخن المحلول الناتج عند 75م لمدة ساعة واحدة.‎ ‏وغسل مرتين‎ ethyl acetate ‏وأزيل المذيب في خواء. وخفف الركاز باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏ونتج عن تبخير‎ MgSO, ‏ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق‎ NaHCO; ‏بمحلول مشبع من‎ (YoY ++ > ‏الخام (معدل الإنتاج‎ (V0) ‏ملغم من المادة‎ VAY ‏المذيب في خواء‎
Ve atv
Veo ‏جل‎ x 0 ‏بص ٍ بر‎ 59 N, OMe ‏تركيزه 1 جزيني‎ BA 5 ‏يا‎ OMe . | ‏ديوكسان‎ | * . ‏درجة حرارة الغرفة‎
WO ‏قم‎ ‏ممت‎ | HOLEN 9 5 OMe & 8 ٍ OMe 0 N I © ‏ع‎ ‎(ate) 9 ‏سملي‎ HATU oY — m= + CHyCN—CHz0l; “TS ‏درجة حرارة الغرفة‎ rs 0 ===N
N, OMe
N,
BocNH' : © 9 OMe °° OH 0 (ero) وعولج ‎YYT) pale ٠46‏ ,+ ملي مول) من المركب ثنائي الببتيد ‎(Fe) dipeptide‏ باستخدام * مل من محلول ‎HCI‏ في ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ؛ جزيئي. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأزيلت المذيبات في خواء وجفف الركاز باستخدام مضخة. ° وعولج ملح الأمين ‎amine‏ (5 اله في © مل من 011.077 باستخدام ‎is Sue ١98‏ ‎Y)‏ 1,1 ملي مول) من ‎.DIEA‏ ثم أضيف هذا المحلول إلى محلول من ‎٠١“‏ ملغم )8871 ملي مول) من 3006-ثث-بيوتيل غليسين ‎Boc-tert-butylglycine‏ و ‎١856‏ ملغم (4489, ملي مول) من ‎HATU‏ في 7 مل من 011:077. وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبخر ‎CH3CN‏ في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين
7 ٍ بمحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق ,24850. وبعد إزالة المذيب؛ نتج ‎7١/4‏ ملغم من ثلاثي الببتيد ‎tripeptide‏ (©*ف) الخام (معدل الإنتاج > ‎(Yo) rv‏ للد ‎(ite) oo”‏ ‎A‏ ‎N OMe‏ 0 )8%( وقلب 071 ملغم )7 ‎ar‏ ملي مول) من المركب ثلاثي الببتيد ‎tripeptide‏ ) © ¥<( في ° ؛ مل من محلول ‎HCl‏ في ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ؛ جزيثي؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأزيل المذيب في خواء وجفف الركاز باستخدام مضخة. وأذيب ملح الأمين ‎amine salt‏ الناتج في ء مل من ‎CHCL‏ وعولج ب ‎١,١7‏ مل من ‎VET) DIEA‏ ,+ ملي مول) ثم ب ‎7١‏ ملغم ‎AV)‏ ,+ ملي مول) من ثلاثي فوسفجين ©«ع0105. وبعد ؟ ساعات من الحضنء أضيف ‎١‏ ملغم ) أ ملي مول) من ‎VY‏ ‎٠١‏ 7-ثلاثي مثيل بروبيل أمين ‎1,2,2-trimethylpropylamine‏ (أجري تخليقه كما وصف. موس إن. ‎<Moss N.‏ جوثيير جيه. ‎Gauthier J.‏ و فيرلاند جيه. إم. ‎Ferland J.
M.‏ في مجلة ‎«SynLett.‏ ‏المجلد ‎oF‏ ص ‎٠44-١47‏ فبراير 995١م).‏ وأزيل الحمام الثلجي وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبخر :011:01 في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين بمحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة بماء ‎lal‏ وجفف فوق مسبع ‎Cc‏ ‎MgSO, Yo‏ فنتج ‎Te‏ ملغم من اليوريا ‎urea‏ (5 "ق المرغوبة. (معدل الإنتاج- حوالي ‎١‏ %( ‎q¢vV‏
و ض لا حر ا ‎Ny OMe 1iOHHCI‏ 5 ‎HO “THF‏ ‎MeOH‏ حر ‎x JX!‏ ‎N‏ ‎an ee‏ مصخ 1 © ‎°N :‏ 0 ‎H‏ ‎o‏ ‎(are)‏ ‏بر ‎==N‏ 0 ‎N, OMe‏ = ‎Me 0 0‏ ‎JA‏ ‎BH ٍِ‏ ‎OMs‏ 4 0 ‎oH‏ ‏0 ‏المركب ‎YY‏ ‏وعولج محلول من ‎pila ov‏ ) كلم ملي مول) من إبستر المثيل ‎methyl ester‏ (©7ق) في مزيج من ‎H;O:THF‏ (بمقدار ‎(Jo Vida Y,0‏ باستخدام ‎Yo‏ ملغم )090,+ ملي مول) من ‎LIOHH,0‏ صلب وأضيف ‎١‏ مل من ‎MeOH‏ لجعل المحلول ‎JE)‏ وبعد التقليب المدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎Jase‏ مزيج التفاعل بإضافة محلول 1101 تركيزه ‎١‏ ‏جزيئي. وأزيلت المذيبات في خواء ونقي الركاز باالاستشراب التحضيري. وحقن المركب المذاب في ‎Y,0‏ مل من ‎MeOH‏ إلى عمود معكوس الطور موازن سي ‎C18 reverse phase YA‏ ‎column‏ من نوع واتمان بارتيسيل ‎٠١‏ -أوه دي إس-؟ ‎Whatman Partisil 10-ODS-3‏ (أبعاده ‎5١ ”* ٠,"‏ سم). ‎mali pg‏ التنقية: تركيز متدرج خطياً عند ‎٠١‏ مل/نانومترء 2- ‎٠7٠١‏ ‏زا
ا نانومتر؛ وتدرج حقن من ‎96٠١‏ من م إلى 96760 من م خلال ‎٠١‏ دقيقة. ‎Ag‏ عبارة عن ‎CHCN/TFA‏ بتركيز 960,036 من ‎By‏ عبارة عن 0/178:ت1 بتركيز 960,076 من. وحللت الأجزاء بواسطة ‎HPLC‏ تحليلي. وجفد المنتج الذي تم جمعه فنتج ‎١١‏ ملغم من المركب ‎(YT)‏ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون مصفرة (معدل ‎(STV =z WY)‏ ‎'H °‏ ران م (0(:50:) دلتا ‎=z 3) AAE (HY od) AAA‏ 0,£ فل ‎(HY‏ ‎ATA‏ )3< ج- در همل صر ‎((H‏ تدر )8 ‎((He A‏ رحا ان ‎VAT ((HY,0 ie)‏ (ز» ‎=z‏ 5,6 هزء ‎1٠ ,١‏ الأبلاحة إلا (ع؛ £ ‎1,4A «(HD ,¥ «—<) V,+4-V,Yo (HY,‏ (ن ج- 4 مل ‎Ye (HY‏ (ن جح هل أبيل) 1,3 إن جح حل ‎(HA‏ ‏7 (زء ج- 4,0 قل 01.74 ‎OAT‏ إن ج- فل 1.8 5,17-9,19 (ع. ‎(HY «—=) 44-811 ((H) ٠١‏ 14-4 (ع؛ ‎(HY‏ 1-4 (ع ‎(HY‏ ‎(HY (—s) 10-8‏ 74 (ن ‎٠ (HY 38 4 =z‏ إن ‎=z‏ 1 هل ‎(Hed‏ ‎Y,90 (HY «—=) 14 3‏ (فء ‎(HY‏ االا ‎(HY (—=) ٠١-7‏ 5-048 )—( ‎١ «(H) «—<) Y,YA-Y,YY «(HY‏ (فء ¢ ‎١١ (HY,‏ (ف؛ء 3 ‎١ «(He‏ (ر؛ ‎=z‏ ‏هزء ‎YL,YY=Y, YA «(HY <x) Y,YA-Y, 01 «(HY‏ (عف.' ‎«AY «(HA (3) ay «(H)‏ ‎ve‏ (زء ج- ‎١‏ مل ‎(HY‏ آلا ‎(HY ed)‏ طك ‎Ua) YYAY (FAB)‏ + 1)» ,1/71 (ص ‎(H-‏ ‏المثال ‎٠١“‏ ‏تنسيل ‎«cloning‏ تعبير عن وتنقية ‎expression‏ بروتياز ‎NS3‏ المأشوب في ‎HCV‏ من نوع اب. أ تم الحصول على مصل من مريض مصاب بعدوى ‎HOV‏ بتعاون خارجي (من قبل برنارد ويليمز ‎a}‏ دي ‎«Hopital St-Luc «Bernard Willems MD‏ مونتريال ‎¢Montreal‏ كندا 548 و د. دونالد مورفي ‎«Laboratoire de Sante Publique du Quebec ¢Dr.
Donald Murphy‏ ستي- أني دي بيليثير ‎«Ste-Anne de Bellevue‏ كندا ‎٠. (Canada‏ وشكل مرصاف من ‎cDNA‏ ‎DNA)‏ تميمي ‎IDNA «complementary DNA‏ حمض ريبي نووي منقوص الأكسجين ‎(deoxyribonucleic acid Yo‏ كامل الطول وفقاً لتصميم هندسي لمجين من ‎HCV‏ من أجزاء ‎DNA‏ ‎ty‏
حصل عليها بتفاعل بلمرة أنزيمية مسلسل بنسخ عكسي ‎(RT-PCR) reverse transcription-PCR‏ لمصل ‎RNA‏ وباستخدام بوادئ ‎primers‏ خاصة مختارة على أساس التماثل بين سلالات أنماط جينية أخرى من نوع ١اب.‏ ومن تحديد السياق المجيني ‎genomic sequence‏ الكلي؛ حدد النمط الجيني ١ب‏ للسلسلة المعزولة من ‎HOV‏ وفقاً لتصنيف سيموندز ‎Simmonds‏ ومعاونيه (في مجلة ‎J.
Clin.
Microbiol. ٠‏ المجلد ‎oF)‏ ص ‎(a1 49Y 1507-١497‏ وقد تبين أن سياق الحممض الأميني ‎amino acid‏ في المنطقة غير البنيوية؛ 0052-0549 ممائل للنمط الجيني ١ب‏ في ‎HCV‏ ‏بنسبة تزيد عن 9697 ‎JK BK)‏ و87؛ سلسلة معزولة) ومماثل للنمط الجيني ١أ‏ في ‎HCV‏ ‏بنسبة 9088 (سلسلة معزولة واحدة من 1107). وشكل جزء ‎DNA‏ يحمل شيفرة مصدر متعدد بروتين ‎(NS3/NS4A/NS4B/NSSA/NSSB)‏ عن طريق ‎PCR‏ وأدمج في نواقل تعبير لخلايا ‎٠١‏ سوية النواة ‎eukaryotic expression vectors‏ وبعد الإصابة بخمج تحويلي انتقالي ‎transient‏ ‎dallas Cal ing ctransfection‏ متعدد البروتين عن طريق بروتياز 1453 في ‎HCV‏ بوجود بروتين ‎NS3‏ الناضج باستخدام تحليل بقعة وسترن ‎Western blot analysis‏ ولم يلاحظ بروتين 3 الناضج بالتعبير عن مصدر متعدد بروتين يحتوي على الطفرة 511658؛ التي تشل نشاط
البروتياز ‎(NS3‏ مما يثبت وظيفة بروتياز 1153 في ‎HCV‏ ‎Vo‏ ونسل جزء ال ‎DNA‏ الذي يحمل شيفرة بروتياز ‎NS3‏ المأشوب في ‎HOV‏ (الحممض الأميني ‎٠١١١ amino acid‏ إلى ‎(Vo YT‏ في ناقل التعبير البكتيري ‎pET11d bacterial pET11d‏ ‎expression vector‏ واستحث التعبير عن بروتياز ‎NS3‏ في ‎BL21(DE3)pLysS‏ للاشريكية القولونية ‎(E.coli)‏ بالحضن مع ‎IPTG‏ تركيزه ‎١‏ ملي جزيئي لمدة ؟ ساعات عند ‎YY‏ م. ونتج عن تخمر ‎fermentation‏ نموذجي ‎٠ (A A)‏ غم تقريباً من ‎dae‏ خلايا رطبة ‎wet cell‏ ‎paste - ©‏ وأعيد تعليق الخلايا في *مل /غم من محلول حال منظم لدرجة الحموضة ‎lysis buffer‏ يتكون من فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ بتركيز ‎YO‏ ملي جزيئي ودرجة حموضته 5,اء وغليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎96٠١‏ (حجم/حجم)؛ ‎EDTA‏ بتركيز ‎١‏ ملي جزيئي و ‎NP-‏ ‏0 بتركيز 960,01 وخزن عند ‎aA‏ وأذيبت الخلايا وجونست بعد إضافة ‎DTT‏ بتركيز © ملي جزيئي. ثم أضيف كلوريد مغنيسيوم ‎magnesium chloride‏ و ‎DNase‏ (أنزيم يهيضم ‎(DNA‏ ‎vo‏ للمحلول المتجانس بتراكيز نهائية بلغت ‎٠١‏ ملي ‎Sida‏ و١7‏ ميكروجرام /مل على الترتيب.
Vou
وبعد ‎YO‏ دقيقة من الحضن عند 4 م؛ عرّض المحلول المتجانس لأمواج صوتية وفصل بالطرد المركزي عند سرعة ‎X ١55060‏ تسارع الجاذبية الأرضية ‎acceleration of gravity (g)‏ لمدة + ؟ دقيقة عند ؛أم. ثم ضبطت درجة حموضة السائل الطافي ‎supernatant‏ عند 1,0 باستخدام
محلول فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي. ; وأضيفت خطوة ترشيح بالاستشراب على هلام إضافية إلى خطوتي التنقية الموصوفتين في طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎40/YYAAS‏ (المذكور في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع). وبعبارة مختصرة؛ غذي السائل الطافي من الخلاصة البكتيرية إلى عمود ‎SP HiTrap‏ (من شركة فارماسيا ‎(Pharmacia‏ أجريت موازنته مسبقاً بمعدل تدفق بلغ "مل/دقيقة في محلول منظم لدرجة الحموضة أ (فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ تركيزه ‎٠ Ve‏ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة ¢1,0 غليسيرول ‎glycerol‏ تركيزه ‎EDTA 76٠١‏ تركيزه ‎١‏ ‏ملي جزيئي؛ ‎DTT‏ تركيزه © ملي جزيئي؛ 10-40 تركيزه )0 ‎(Yor,‏ ثم غسل العمود بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة أ الذي يحتوي على 1801 بتركيز 015 جزيئي تم تصويل البروتياز باستخدام ‎٠١‏ أضعاف من حجم العمود من ‎NaCl‏ يتدرج تركيزه خطياً من ‎١.19‏ إلى ‎oF‏ جزيئي. وجمعت الأجزاء التي تحتوي على بروتياز ‎NS3‏ وخففت إلى تركيز ‎NaCl‏ نهائي ‎ve‏ بلغ ‎HY‏ جزيئي. ونقي الأنزيم بشكل إضافي على عمود هاي تراب هيبارين ‎HiTrap Heparin‏ (من شركة فارماسيا ‎(pharmacia‏ موازن في محلول منظم لدرجة الحموضة ب (فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ تركيزه ‎YO‏ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة *,ء غليسيرول ‎glycerol‏ تركيزه ‎96٠١‏ 1 تركيزه © ملي جزيئي؛ ‎NP-40‏ تركيزه ‎٠. (% ٠0٠‏ وغذيت العينة بمعدل تدفق بلغ ؟ مل/دقيقة. ثم غسل العمود بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي © يحتوي على !101 تركيزه 0,16 جزيئي بمعدل تدفق بلغ ‎[da ١,5‏ دقيقة. وأجريت خطوتي غسل في وجود المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على ‎NaCl‏ بتركيز ‎١.7‏ أو ‎١‏ جزيثي. واستخلص البروتياز في محلول الغسل من ‎NaCl‏ تركيزه ‎LY‏ جزيئي؛ خفف ثلاثة أضعاف باستخدام المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب وأعيدت تغذيته إلى عمود هاي تراب هيبارين ‎HiTrap Heparin‏ وصول بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على ‎NaCl vo‏ تركيزه ‎١.4‏ جزيئي. وأخيراً غذيت الأجزاء التي تحتوي على بروتياز 1153 إلى عمود atv
اذا سوبرديكس ‎VO‏ هاي لود ‎Superdex 75 HiLoad 16/60 + [V1‏ (من شركة فارماسيا ‎(pharmacia‏ ‏موازن في المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على ‎NaCl‏ بتركيز ‎١7‏ جزيئي. وقدرت نقاوة بروتياز 1153 ل ‎HOV‏ الناتج من الأجزاء بعد جمعها بأنها أكبر من 97695 بتحليل الهجرة الكهربية على هلام متعدد أكريل اميد باستخدام كبريتات دوديسيل الصوديوم ‎(SDS-PAGE) Sodium Dodecyl Sulfate-Poly Acryl Amide Gel Electrophoresis °‏ ثم بالتحليل باستخدام مقياس الكثافة ‎.densitometry analysis‏ وخزن الأنزيم عند ‎A=‏ ثم أذيب على ثلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة. المثال ‎١‏ ‏معايرة اشعاعية ‎Radiometric Assay‏ لبروتياز ‎NS3‏ مأشوب في 77©]]]ببتيد من أنزيم > مساعد ‎NS4A‏ ‏نسل ‎cu)‏ عبر عنه وحضر وفقآ للطريقة الموصوفة في المثال ‎TN‏ وخزن الأنزيم عند ‎cp Av‏ وأذيب على ثلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة في محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة الذي يحتوي على ببتيد الأنزيم المساعد ‎NS4A‏ ‏وشقت الركيزة المستخدمة للمعايرة الاشعاعية لبروتياز 2153/يبتيد الأنزيم المساعد ‎(DDIVPC-SMSYTW (NS4A ٠‏ بين الشقين السيستثين ‎cysteine‏ والسيرين ‎serine‏ عن طريق الأنزيم. ويقابل السياق ‎DDIVPC-SMSYTW‏ موقع حدوث الشق ‎(cleavage)‏ الطبيعي 8 حيث استبدل شق السيستثين ‎cysteine‏ في ‎P2‏ ببرولين ‎proline‏ وحضنت الركيزة من ببتيد ‎DDIVPC-SMSYTW‏ ومادة الاستشفاف ‎tracer‏ من بيوتين-177 [2717] ‎DDIVPC-‏ ‎SMS‏ مع بروتياز ‎NS3‏ المأشوب والأنزيم المساعد من ببتيد 11548 وهو ‎KKGSVVIVGRILSGRK | ©‏ (النسبة المولية ‎molar ratio‏ للأنزيم إلى الأنزيم المساعد تبلغ ‎)٠٠١‏ في وجود أو عدم وجود مثبطات. وشقت الركيزة عن المنتجات بإضافة خرزات أجاروز مطلية بأفيدين ‎avidin-coated agarose beads‏ إلى مزيج المعايرة ثم بالترشيح. ويتيح مقدار المنتج ‎SMS [PLY] TW‏ الموجود في الراشح حساب النسبة المئوية لتحول الركيزة والنسبة المئوية للتثبيط. ‎eV‏
٠١١ ‏أ-المواد المفاعلة‎ ‏إل. غليسيرول‎ J ‏من شركة جيبكو -بي‎ (UltraPure ‏(الترابيور‎ Tris-HCl 5 ‏حصل على تريس‎
BSA ‏وحصل على 1188و‎ «Gibco-BRL. Glycerol (UltraPure) ‏(الترابيور)‎ glycerol ‏من‎ DMSO ‏و‎ Pierce ‏من شركة بيرس‎ TCEP ‏وحصل على‎ Sigma ‏من شركة سيجما‎ .Anachemia ‏من شركة أناكيميا‎ NaOH ‏و‎ Aldrich ‏شركة ألدريتش‎ ° ‏ملي جزيئي؛ درجة الحموضة‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ Tris-HCI ‏محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة:‎ ‏ملغم/مل‎ ١ ‏بتركيز‎ BSA ‏بتركيز 9670 (وزن/حجم)؛‎ glycerol ‏غليسيرول‎ oY, of ‏قبل الاستخدام مباشرة من محلول‎ 87 canal) ‏ملي جزيئي‎ ١ ‏و1080 بتركيز‎ ‏جزيئي في ماء).‎ ١ ‏تركيزه‎ stock solution ‏ميكروجزيئي (من محلول أم تركيزه ؟‎ TO ‏الركيزة: 7 م0" بتركيز نهائي بلغ‎ (oxidation ‏مخزن عند =+ 7م لتفادي التأكسد‎ DMSO ‏ملي جزيئي في‎ ‏واحدة مختزلة‎ iodine ‏تحتوي على ذرة يود‎ biotin ‏مادة الاستشفاف: ركيزة من بيوتين‎ ‏نانو جزيئي).‎ ١ ‏(تركيز نهائي مقداره حوالي‎ DDIVPC SMS [“I-Y]TW ‏نانو جزيئي (من محلول أم في‎ Yo ‏من نوع ١ب؛ بتركيز نهائي بلغ‎ HOV ‏بروتياز 1453 ل‎ ‏ملي جزيئي؛ درجة الحموضة‎ 5٠ ‏بتركيز‎ sodium phosphate ‏فوسفات الصوديوم‎ Vo
DTT ‏ملي جزيتي»‎ Yor ‏بتركيز‎ 0 YY + ‏بتركيز‎ glycerol ‏5,/اء غليسيرول‎ .)96 0.00 ‏بتركيز © ملي جزيئي؛ 100-40 بتركيز‎ ‏ميكروجزيئي‎ Y,0 ‏بتركيز نهائي بلغ‎ (KKGSVVIVGRIILSGRK: NS4A ‏ببتيد الأنزيم المساعد‎ (a Y= ‏مخزن عند‎ DMSO ‏تركيزه ¥ ملي جزيئي في‎ of ‏(من محلول‎ ‏ب-الطريقة‎ ٠ well polystyrene ‏عين 576 -عتقام‎ AN ‏أجريت المعايرة في لوح من متعدد ستيرين به‎ ‏واحتوى كل عين على:‎ (Costar ‏من شركة كوستار‎ ‏ميكرولتر من الركيزة/مادة الاستشفاف في محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة؛‎ ٠ (YY + ‏ميكرولتر + مثبط في 01450/محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة‎ ٠ atv
٠٠١ ‏(بنسبة مولية بلغت‎ NS4 ‏من نوع ١ب/يبتيد الأنزيم المساعد‎ NS3 ‏ميكرولتر من بروتياز‎ ٠ .)٠٠١ control ‏(بدون مثبط وبدون أنزيم) ومحلول ضابط‎ blank ‏وحضر أيضاً محلول غفل‎ ‏(بدون مثبط) على لوح المعايرة نفسه.‎ ‏التفاعل الأنزيمي بإضافة محلول الأنزيم/الببتيد 14548 وحضن مزيج المعايرة‎ ay > +10 ‏تركيزه‎ NaOH ‏ميكرولتر من‎ ٠١ ‏لمدة 560 دقيقة عند 77م مع التحريك الخفيف. وأضيف‎ ‏جزيئي ودرجة حموضته 0,8 لتسقية التفاعل‎ ١ ‏تركيزه‎ MES ‏عياري و١٠ ميكرولتر من‎ ‏الأنزيمي.‎ ‎avidin-coated agarose ‏ميكرولتر من خرزات أجاروز مطلية بأفيدين‎ ٠١ ‏وأضيف‎ ‏في لوح ترشيح من نوع ميليبور إم أيه دي بيه‎ (Pierce ‏(حصل عليها من شركة بيرس‎ bends 1. ‏ونقل مزيج المعايرة المسقى إلى لوح الترشيح وحضن لمدة‎ Millipore MADP N65 15 ‏إن‎ ‏دقيقة عند 77م مع التحريك الخفيف.‎ ٠ ‏ورشحت الألواح باستخدام جهاز ترشيح من نوع ميليبور ملتيسكرين فاكيوم مانيفولد‎ ‏ميكرولتر من الراشح‎ 5٠ ‏ونقل‎ Millipore MultiScreen Vacuum Manifold Filtration ‏فيلتراشن‎ ‏ميكرولتر من مائع‎ ٠١ ‏يحتوي على‎ opaque 96-well plate (pe 476 ‏في لوح غير شفاف به‎ Vo ‏لكل عين.‎ scintillation fluid ‏ومضان‎ ‎Packard TopCount ‏وأحصيت نواتج الترشيح على جهاز باكارد توب كاونت‎ ‏لمدة دقيقة‎ "Liquid protocol I ‏باستخدام طريقة السائل الذي يحتوي على‎ instrument ‏واحدة.‎ ‏وحسبت النسبة المئوية للتثبيط باستخدام المعادلة التالية:‎ 7 ] ٠٠١ (an ‏(التعداد سنون تسد - التعداد سول‎ / (ar gy ‏يبد - التعداد‎ Sat]
Hill model ‏مع نموذج هيل‎ non-linear curve fit ‏وتم تطيبق توفيق منحنى غير خطي‎ ‏باستخدام برامجيات‎ (1C50) 962٠ ‏على بيانات التثبيط-التركيزء وحسب التركيز الفعال بنسبة‎ ‏شركة إس. أيه. إس‎ Statistical Software System ‏(نظام برامجيا احصائية‎ SAS software SAS (N.C. ‏ولاية كارولينا الشمالية‎ «Cary ‏كاري‎ Institute, Inc ‏انستيتيوت؛ إنك.‎ ye
٠
YA ‏المثال‎ معايرة البروتين الثنائي المغاير من ‎NS3-NS4A heterodimer protein‏ كامل الطول نسلت المنطقة التي لا تحمل شيفرة ‎NS2-NSSB-3'‏ بتفاعل بلمرة أنزيمية مسلسل بالنسخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ في ناقل ‎pCR3‏ (علامة تجارية مسجلة) 70883 (من إنفيتروجين ‎(invitrogen °‏ باستخدام ‎RNA‏ مستخلص من مصل شخص مصاب بعدوى نمط جيني من نوع اب ل ‎HCV‏ (مزود من قبل د. برنارد ويتيمز ‎«Hopital St-Luc «Dr. Bernard Willems‏ مونتريال ‎(Montreal‏ كوبيك ‎«Quebec‏ كندا ‎«(Canada‏ ومن ثم نسلت منطقة ‎DNA‏ ل ‎NS3-‏ ‎NS4A‏ جزئياً ب ‎PCR‏ في الناقل التعبيري لفيروس عصوي الشكل ‎baculovirus expression‏ ‎vector‏ بيه فاست باك (علامة تجارية) إتش ني إيه ‎pFastBacTM HTa‏ (من شركة جيبك و/بي ‎J‏ ‎٠١‏ إل ل6:5:0/88). ويشمل سياق الناقل منطقة تحمل شيفرة سياق به ‎YA‏ شق وذي طرف نيتروجيني ‎N-terminal sequence‏ يحتوي على سداسي هيستيدين ‎.hexahistidine‏ واستخدم نظام التعبير عن فيروس عصوي الشكل ‎Bac-to-Bac‏ (علامة تجارية) ‎Bac-to-Bac™‏ (من شركة جيبكو/بي ‎J‏ إل ‎(Gibeo/ BRL‏ لإنتاج فيروس عصوي الشكل مأشوب. وعبر عن البروتين الثنائي المغاير من ‎NS3‏ و ‎NS4A‏ الناضج كامل الطول ‎(His-NS3-NS4AFL)‏ بتعريض ‎٠١‏ ‎a ١‏ خلايا 521/مل لعدوى ‎Sug pill‏ عصوي الشكل المأشوب عند تعدد ‎multiplicity‏ للعدوى بلغ ‎Y=,‏ ,+ عند لا ‎oY‏ وحصد مستنبت ‎LAY‏ المصاب بالعدوى ‎infected culture‏ بعد ‎£€A‏ ‏إلى 14 ساعة بالفرز الطاردي عند 4 م. وجونست كريات الخلايا في ‎NaPO4‏ تركيزه ‎٠0‏ ‏ملي جزيئي؛ ودرجة حموضته ‎V,0‏ وغليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز 96460 (وزن/حجم) وبيتا- مركبتوإيثانول امععطاءهامه»0-06 بتركيز ؟ ملي جزيئي في وجود خليط من مثبطات ‎x.‏ البروتياز. ثم استخلص ‎His-NS3-NS4AFL‏ من حلالة الخلايا باستخدام ‎NP-40‏ تركيزه 701,9 تريتون إكسش-١٠١٠ ‎Triton X-100‏ تركيزه ,+ %« 11001 تركيزه ‎١,8‏ جزيئي وعولج باستخدام 016. وبعد الفرز الطاردي فائق السرعة ‎cultracentrifugation‏ خففت الخلاصة القابلة للذوبان أربعة أضعاف وغذيت إلى عمود استخلاب من النيكل ‎Nichelating column‏ من نوع هاي- تراب ‎Hi-Trap‏ من شركة فارماسيا ‎.phatmacia‏ وصول ‎His-NS3-NS4AFL‏ بشكل تزيد نقاوته ‎Yo‏ عن 969560 (كما حدد بتحليل ‎(SDS-PAGE‏ باستخدام إيميدازول 56 بتركيز يتدرج مسن eV yoo ‏في فوسفات الصوديوم‎ SA - ‏عند‎ His-NSINSAFL ‏إلى £00 ملي جزيئي. وخزن‎ ٠ ‏بتركيز‎ glycerol ‏بتركيز © ملي جزيثي؛ درجة حموضته 7,5 غليسيرول‎ sodium phosphate ‏جزيئي و‎ ١76 ‏بتركيز‎ imidazole ‏بتركيز 5 جزيئي؛ ايميدازول‎ NaCl ‏(وزن/حجم)؛‎ Yo ‏وأذيب على ثلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة. وعويرت فعالية‎ .96 0,١ ‏بتركيز‎ NP-40
A ‏ملي جزيئي؛ درجة حموضته‎ © ٠ ‏تركيزه‎ Tris-HCI ‏في‎ His-NS3-NS4AFL ‏البروتياز ل‎ ne ‏جزيئي؛ ع-دوديسيل-بيتا-7-مالتوسيد‎ 1, Yo ‏بتركيز‎ sodium citrate ‏سيترات الصوديوم‎ ‏بتركيز 960.0 (وزن/حجم) و1085 ١بتركيز ملي جزيئي. وحضن‎ dodecyl-B-D-maltoside
DDIVPAbu ])0(- ‏مزيج تركيزه © ميكرو جزيئي من ركيزة مسقية داخلياً من أنتثر انيليل‎
His-NS3-NSAAFL ‏مع‎ Jas all ‏في وجود تراكيز مختلفة من‎ OFAMY (3-NO) TW-OH ‏النهائي عن‎ DMSO ‏يزيد تركيز‎ ols ‏تركيزه 1,6 نانو جزيئي لمدة £0 دقيقة عند ؟7م.‎ ٠ ‏جزيئي؛ ودرجة حموضته 8,8. وروقب‎ ١ ‏تركيزه‎ MES ‏وأنهي التفاعل بإضافة‎ .658 ‏التفلور 06 للمنتج ذي الطرف النيتروجيني باستخدام جهاز لقياس التفلور من نوع‎ ‏مزود بجهاز قراءة من لوح‎ Perkin-Elmer LS-50B fluorometer ‏بي‎ © ٠ ‏بركين--إلمر إل إس-‎ ‏نانو متر؛‎ YYO excitation wavelength ‏(طول موجة الإثارة‎ 96-well plate reader ‏به 71 عين‎ ‏نانومتر).‎ 477 : emission wavelength ‏طول موجة الإنبعاث‎ Vo ‏وحسبت النسبة المثوية للتثبيط باستخدام المعادلة التالية:‎ ] ٠٠١ X (gan gpa Seid - ‏(التعداد سول يبد‎ / (gin gpa ‏سند - التعداد‎ دادعتلا([-٠‎
Hill model ‏مع نموذج هيل‎ non-linear curve fit ‏وتم تطيبق توفيق منحنى غير خطي‎ ‏باستخدام برامجيات‎ (ICs) 962٠ ‏على بيانات التثبيط-التركيزء وحسب التركيز الفعال بنسبة‎ ‏شركة إس. أيه. إس‎ Statistical Software System ‏(نظام برامجيا احصائية‎ SAS software SAS Ye (N.C. ‏ولاية كارولينا الشمالية‎ «Cary ‏كاري‎ Institute, Inc ‏انستيتيوت؛ إنك.‎ eV yo
Fa ‏المثال‎ ‏ض‎ NS3 ‏بروتياز‎ WIA ‏معايرة أساسها‎ human ‏بشرية‎ WIA ‏وهي عبارة عن خط‎ 1101-7 LOA ‏أجريت هذه المعايرة باستخدام‎ ‏باستخدام‎ co-transfected ‏ومصابة بخمج تحويلي متزامن‎ chepatoma ‏مشتقة من ورم كبدي‎ cell
DNA ‏م بنيتي‎ ‏ملتحمة ب‎ HOV ‏الأولى تعبر عن متعدد بروتين يشتمل على بروتينات غير بنيوية ل‎ ‏(بطلق عليه 1153)؛‎ NS3-NS4A-NS4B-NSSA-TA ‏بالترتيب التالي:‎ tTA alkaline ‏الذي يفرز فوسفاتاز قلوي‎ reporter protein ‏والثانية تعبر عن البروتين المخبر‎ ‏(يطلق عليه 7م8؟).‎ {TA ‏في وجود العامل الضابط‎ phosphatase ‏لتنطلق البروتينات الناضجة.‎ NS3 ‏وينبغي أن يشق متعدد البروتين بواسطة بروتياز‎ ve ‏انطلاق البروتينات الناضجة؛ يعتقد أن البروتينات الفبروسية ستشكل متراكباً عند غشاء‎ die tTA ‏في حين سيرتحل‎ membrane of the endoplasmic reticulum ‏النسيج الشبكي الاندوبلازمي‎ ‏بشكل تحويلي. وبناً على ذلك؛ ينبغي أن يؤدي خفض الفعالية‎ SEAP ‏إلى النواة وينشط الجين‎ -SEAP ‏إلى خفض مستويات م الناضج وانخفاض مرافق في فعالية‎ NS3 ‏الوقائية ل‎ ‏حيث‎ A Blas ‏ولضبط التأثيرات الأخرى للمركبات؛ أجري خمج تحويلي بطريقة‎ Vo ‏لخمج تحويلي متزامن باستخدام بنية‎ (ITA ‏بمفردها (يطلق عليها‎ (TA ‏بنية تعبر عن‎ Cua ‏غير معتمدة على الفعالية الوقائية ل 1153. طريقة المعايرة:‎ SEAP ‏بحيث تكون فعالية‎ SEAP ‏(مصل من بطن ساق‎ 90٠١0 ‏بتركيز‎ FCS + CHO-SFMII ‏النامية في‎ (Huh-7 WA ‏عرضت‎ ‎SEAP ‏أر فت و‎ SEAP 3 ‏لخمج تحويلي متزامن باستخدام‎ (fetal calf serum (pis ‏وبعد‎ ٠ (Boehringer Mannheim ‏(بوهرينجر ماتهييم‎ FuGene protocol ‏باستخدام طريقة فيوجين‎ Y. ‏وطليت (بمعدل‎ trypsinized ‏غسلت الخلايا وأضيف إليها تربسين‎ ٠ ‏ساعات عند للم‎ © ‏خلية/عين) في ألواح بها 97 عين تحتوي على مدى من تراكيز المركبات المراد‎ ees ‏سحب جزء صغير من الوسط وقيست فعالية‎ dela YE ‏اختبارها. وبعد فترة حضن بلغت‎ ‏(من شركة تروبيكس‎ Phospha-Light kit ‏في هذا الجزء باستخدام طقم فوسفا-لايت‎ SEAP . (Tropix Yo ev
YoV ‏وأجري تحليل النسبة المئوية لتثبيط فعالية 9547 فيما يتعلق بتركيز المركب باستخدام‎ (ECso) %00 + ‏برامجيات 585 للحصول على التركيز الفعال بنسبة‎ : ‏كما يلي‎ MTT ‏باستخدام معايرة‎ (TCs) ‏المركب‎ toxicity ‏سمية‎ Gg
SV ‏ميكرولتر من محلول 7 )© ملغم/مل من الوسط) لكل عين وحضن عند‎ ٠١ ‏أضيف‎ ‏لمدة ؛ ساعات؛‎ 0 ٠٠١-سكإ ‏عياري وتريتون‎ ١0٠ ‏ميكرولتر من 1501 تركيزه‎ ٠٠ ‏وأزيل الوسط وأضيف‎ ؛961٠١ ‏تركيزه‎ Triton X-100 ‏وبعد الرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة على الأقل؛ سجلت الكثافة البصرية‎ ‏لكل عين عند طول موجة بلغ 040 نانومتر.‎ (oD) optical density
ECsp ‏بنفس طريقة حساب‎ TCsp ‏وحسبت‎ ٠١ +٠ ‏المثال‎ ‎Specificity Assays ‏معايرات النوعية‎ serine ‏حددت نوعية المركبات مقابل مجموعة مختلفة من أنزيمات بروتياز سيرين‎ ‏إلستاز من بنكرياس‎ chuman leukocyte elastase ‏الستاز من كريات بيضاء بشرية‎ : 65 bovine pancreatic ‏و»#<-كيموتربسين من بنكرياس البقر -ه‎ porcine pancreatic elastase ‏الخنازير‎ Vo human ‏بشري‎ 2S ‏من‎ B ‏واحد: كاثبسين‎ cysteine protease Cina ‏وبروتياز‎ chymotrypsin ‏عين باستخدام‎ A ‏وفي كل الحالات استخدمت طريقة الألواح التي بها‎ liver cathepsin B . ‏متخصصة بكل أنزيم‎ (PNA) calorimetric p-nitroaniline ‏ركيزة لونية من بارا-نتروأنيليد‎ ‏وتضمنت كل معايرة حضن تمهيدي مع مثبط أنزيمي لمدة ساعة واحدة عند 70م ثم أضيفت‎ ‏على جهاز‎ ed ‏كما‎ 967١0 JY conversion ‏ركيزة وأجريت حلمأة إلى أن بلغت نسبة التحول‎ - ‏قراءة ذي ألواح دقيقة بالأشعة فوق البنفسجية من نوع ثبرموماكس (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏على تراكيز الركيزة منخفضة قدر الإمكان بالمقارنة‎ Jad gay. Thermomax® microplate reader ‏ميكرو جزيئي‎ ١.05 ‏إلى‎ Tee ‏لتقليل منافسة الركيزة. وتراوحت تراكيز المركبات من‎ Ko ‏مع‎ ‏اعتماداً على فعاليتها.‎ ‏وكانت الظروف النهائية لكل معايرة كما يلي:‎ Yo q¢vV
YoA
NaCl ‏بتركيز 0,+ جزيئي؛‎ Na;SO, eA ‏ملي جزئي ودرجة حموضة‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ Tris-HCI بتركيز ‎٠‏ © ملي جزيثي؛ ‎EDTA‏ بتركيز ‎١١‏ ملي جزيئي؛ ‎DMSO‏ بتركيز ‎«YY‏ توين-١٠‏ ‎Tween-20‏ بتركيز 960,01 مع؛ ‏[ذلام-717مه-»5-بتركيز ‎٠٠١‏ ميكرو جزيثي و©-كيموتربسين ‎a-chymotrypsin‏ بتركيز ‎You °‏ بيكو جزيئي]؛ ‎Succ-AAA-pNA]‏ بتركيز ‎١"‏ ميكرو جزيئي وإلستاز خنزيري ‎porcine‏ ‎elastase‏ بتركيز ‎A‏ نانو جزيئي]؛ ‎Succ-AAV-pNA]‏ بتركيز ‎١١‏ ميكرو جزيئثي وإلستاز ‏لكريات بيضاء ‎leukocyte elastase‏ بتركيز ‎A‏ نانو جزيئي] ¢ أو ‎(hon ‏ملي‎ 0,١ ‏بتركيز‎ EDTA 1 ‏ملي جزيئي ودرجة حموضته‎ ٠٠١ ‏بتركيز‎ NaHPO,] ‎9660.01 ‏بتركيز‎ Tween20 7١-نيوت ‏ملي جزيئي؛‎ ١ ‏بتركيز‎ TCEP 967 ‏بتركيز‎ DMSO ‏(نشط‎ ha ‏بتركيز © نانو‎ cathepsin 3 8 ‏ميكرو جزيئي وكاثبسين‎ ٠١ ‏بتركيز‎ ZFR-pNA Ve ‏الأنزيم الخام ‎stock enzyme‏ في محلول منظم لدرجة الحموضة يحتوي على ‎TCEP‏ بتركيز ‎٠١‏ ‏ملي جزيئي قبل الاستخدام)]. ‏ويلخص أدناه مثال نموذجي ل إلستاز بنكرياس ‎‘porcine pancreatic elastase y— 3a‏ ‏إلى لوح من متعدد ستيرين مسطح القاعدة ذي 11 عين ‎polystyrene flat-bottom 96-wellplate‏ ‎١‏ | إضيف ما يلي باستخدام مقبض للسائل من نوع بيوميك ‎Biomek liquid handler‏ (من شركة ‏بكمان ‎:(Beckman‏ ‎٠‏ ميكرولتر من محلول معايرة منظم لدرجة الحموضة ‎Tris-HCI)‏ بتركيز 50 مليجزيئي؛ درجة حموضته ‎NaCl «A‏ بتركيز ‎5٠‏ ملي جزيئي»؛ ‎EDTA‏ بتركيز ‎١‏ ملي جزيني)؛ ‏أ ‎Yo‏ ميكرولتر من محلول الأنزيم ‎Tris-HCI)‏ بتركيز ‎*٠‏ ملي جزيئي؛ درجة حموضته ‎NaCl <A‏ بتركيز ‎٠‏ © ملي جزيئي؛ ‎EDTA‏ بتركيز ‎١١‏ ملي جزيئي» توين-٠١٠‏ ‎Tween-20‏ بتركيز 0,07 96؛ إلستاز من بنكرياس ختزير ‎porcine pancreatic‏ ‎elastase‏ بتركيز ‎5٠‏ نانو جزيئي)؛ و ‎Yo‏ ميكرولتر من محلول المثبط ‎Tris-HCI)‏ بتركيز ‎٠٠‏ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة ‎Vem ‏ملي جزيئي»‎ ١١ ‏بتركيز‎ EDTA ‏ملي جزيثي؛‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ NaCl «A Yo ‎q¢vV
٠١ ‏ميكرو جزيثي؛‎ Ye ‏ملي‎ ١# ‏بتركيز 965,07 مثبط بتركيز‎ Tween-20 ‏(حجم/حجم)).‎ YoYo ‏بتركيز‎ DMSO ‏ميكرولتر من محلول‎ ٠١ ‏أضيف‎ ٠ م١ ‏دقيقة من الحضن التمهيدي عند‎ ٠١ ‏وبعد‎ ‏,50يه11 بتركيز 8 جزيثني؛‎ «A ‏ملي جزيثي؛ درجة حموضته‎ Or ‏بتركيز‎ Tris-HCI) ‏الركيزة‎ ‏بتركيز‎ Succ-AAA-PNA ‏ملي جزيني؛»‎ ١١ ‏بتركيز‎ EDTA ‏ملي جزيثي؛‎ Or ‏بتركيز‎ 1180١ ٠ "0 ‏لمدة‎ SY ‏ميكرو جزيئي) إلى كل عين وحضن مزيج التفاعل بشكل إضافي عند‎ 68 ‏على جهاز قراءة لوحي‎ absorbance ‏دقيقة وبعد الفترة الزمنية هذه سجلت الامتصاصية‎
UV Thermomax® plate ‏بالأشعة فوق البنفسجية من نوع تيرموماكس (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏وحددت صفوف من العيون لتكون كمحاليل ضابطة (بدون مثبط) ولتكون كمحاليل‎ reader ‏غفل (بدون مثبط وبدون أنزيم).‎ ٠ ‏وأجريت خطوتي التخفيف المتعاقبتين لمحلول المثبط على لوح منفصل بواسطة مقبض‎ 0+ ‏بتركيز‎ NaCl «A ‏ملي جزيئي ودرجة حموضته‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ Tris-HCI ‏السائل وباستخدام‎
Oe, oY ‏بتركيز‎ Tween20 ‏توين-0؟‎ cia ‏بتركيز )+ ملي‎ EDTA ‏ملي جزيئي؛‎ ‏بتركيز 9619. وأجريت كافة معايرات النوعية الأخرى بنفس الأسلوب.‎ DMSO ‏وحسبت النسبة المئوية للتثبيط باستخدام المعادلة:‎ ٠٠١ (ui ‏اميد لالاسحرن من)/(!الاتمرن سيد /اتاشحون‎ 17((-١[
Hill model ‏مع نموذج هيل‎ non-linear curve fit ‏وتم تطيبق توفيق منحنى غير خطي‎ ‏باستخدام برامجيات‎ (IC50) 965٠ ‏على بيانات التثبيط-التركيز؛ وحسب التركيز الفعال بنسبة‎ ‏شركة إس. أيه. إس‎ «Statistical Software System ‏(نظام برامجيا احصائية‎ SAS software SAS . (N.C. ‏كارولينا الشمالية‎ AY 5 Cary ‏كاري‎ Institute, Inc ٠ ‏ى انستيتيوت»؛ إنك‎ ‏جداول المركبات‎ ‏تبين الجداول التالية مركبات ممثلة للاختراع. وقد عويرت مركبات الاختراع بطريقة‎ ‏وقد وجد أنها فعالة عندما‎ FA ‏و‎ TV ‏واحدة أو بكلا طريقتي المعايرة المذكورتين في المثالين‎ ‏ميكرو جزيئي.‎ ٠٠ ‏تكون قيمة ,16 أقل من‎
٠ ‏الفعالية في الخلايا والنوعية:‎ ‏في‎ AL ‏اختبرت المركبات الممثلة للاختراع أيضاً في المعايرة التي أساسها خلايا‎
ICs ‏فعلى سبيل المثال؛ وجد أن قيمة‎ .4٠ ‏للمثال‎ Gig ‏وفي معايرة أو عدة معايرات‎ TA ‏المثال‎ ‏نانو جزيئي في المعايرة وفقآ للمثال ١؟ و١ نانو‎ ٠٠ ‏بلغت‎ ١ ‏للمركب (101) من الجدول‎ ‏للمثال‎ Td g ‏وقيمة ,م80 كما حددت عن طريق المعايرة‎ YA ‏للمثال‎ Gos plead ‏م جزيئي في‎ ‏وجد أن لنفس‎ ef ‏للمثال‎ Ty Le gill ‏ميكرو جزيئي. وفي معايرات تحديد‎ AY ‏بلغت‎ 4
Ta ‏ميكرو جزيشي؛‎ VO > PPE «Bia ‏ميكرو‎ YO > HLE ‏المركب الفعالية التالية:‎ ‏ميكرو جزيئي. وتشير‎ VO > Cat. 8 ‏ميكرو جزيئي؛ كابشين‎ VO > 0-0070. ‏كيموتربسين‎ ‏ويكون‎ NS3 ‏هذه النتائج إلى أن هذه العائلة من المركبات متخصصة بدرجة عالية ببروتياز‎ ‏بعض أعضاء هذه العائلة على الأقل فعال في المعايرة التي أساسها خلايا بديلة.‎ - ‏وفيما يلي المختصرات التي استخدمت في الجداول الراهنة:‎ ‏ثث-بيوتيلوكسي‎ Boe ¢benzyl ‏بنزيل‎ Bn ‘acetyl ‏ط ك : بيانات الطيف الكتلي؛ مخ: أسيتيل‎ ‏هكسيل حلقي‎ :Chg ¢cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ : ‘tert-butyloxycarbonyl ‏كربونيل‎ ‎2-amino-2- ‏(حمض "-أمينو-7-هكسيل حلقي-أسيتيك‎ cyclohexylglycine ‏غليسين‎ ‎Ph ¢benzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ :O-Bn tisopropyl ‏أيزوبروبيل‎ {Pr ¢(cyclohexyl-acetic acid Vo -١ ftert-butylglycine ‏ع168: ثث-بيوتيل غليسين‎ ‘tert-butyl ‏ثث-بيوتيل‎ :t-Bu ¢pheny] ‏فنيل‎ ‏أو 01:0-7م<: )= أو 7-نفثيل مثوكسي‎ -١ ‏-1؛‎ or 2-naphthyl ‏أو 7-تفثيل‎ -١ :Np—Y ‏أو‎ ‎١1. or 2-naphthylmethoxy ‏يز‎
٠١١ ١ ‏الجدول‎ ‎. BR? .
R?
OH
N N N
H 0 6 0 ‏مم1‎ ١ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ 4h ‏ع‎ R’ B ‏المركب‎ # iy 044 -O- napthy!l ‏نفثيل‎ cHex Boc ٠١١
CH,-1- ¢o 17 -0- napthyl ‏تقثيل‎ cHex SUN ١
CH,-1- ¢Y Tey -O- napthy! ‏نفثيل‎ cHex ~~ Vay
CH,-1- 0 6 VYA -O- napthyl ‏نفئيل‎ cHex | Vof
CH,-1- 0. 3 114 -O- napthyl ‏نفئيل‎ cHex J Veo {
CH,-1- 8
YA ‏لا‎ © « cHex Boc ١
QQ. ‏ناس‎ ‏ني‎ VY. -O- napthy] ‏نفئيل‎ cHex J ٠١إل‎ a
Na + ‏ص‎ CH,-1- a 8 a q¢v
حا تابع الجدول ‎١‏ ‎BR?‏ ‎١‏ 3ج ‎OH‏ ‎N §‏ ل ‎H 6‏ 0 0 سال الجدول ‎ICso dl R’ Rs B ١‏ ‎AR‏ وجا ا ‎AQ 17 00 1 iPr Boc‏ ‎OQ.‏ ‏°~ ‎٠‏ أسيتيل ‎Y 1¢¢ © N. cHex acetyl‏ , 1 ‎OQ...‏ ‎AO‏ ‎av ove : a | a i-Pr Boc ١٠‏ = °~ ‎t-Bu Boc 1٠‏ بلدا ‎«Evo‏ ‎N.
On‏ °~ ب ا ‎LL‏ yy ١ ‏الجدول‎ ‏2ج‎ ‎Iw ‎R3 ‎B N N or ~ 6 0
R!
ICs0 ‏الجدول ؟ مقابل الكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ db carboxyl ‏ع‎ R’ B ‏المركب‎ # yo 177 ethyl J) -O- napthyl ‏هكسيل حلقي نفثيل‎ Boc ١١ ‏(زمير واحد)‎ CH,-1- cyclohexyl 2 YY ethyl ‏إقيل‎ -O- napthyl J ‏هكسيل حلقي‎ Boc YoY ‏(زمير آخر)‎ CH,-1- cyclohexyl oo AY TAY, vinyl ‏فينيل‎ © © 0 0 0 t-Bu Boc ‏ال‎
RY (R) ~ ee eV
Vue ‏الجدول ؟‎
R? i R! ‏3ج‎ ‎OH ‎R ‏:ا ل‎ 8 6 6 0
R! ‏مجاور‎ ‎ICs ‏الجدول ؟ للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh carboxyl R’ R’ B ‏المركب‎ # —_—_—_— ee eh ‏امرض‎ # ‏ل‎ 177 ethyl ‏إثيل‎ -O-CHy- napthyl Ji cHex Boc “1 1- ١5 OAY ethyl J) -O-CH,- napthyl ‏نفثيل‎ iPr 05 voy 1 ba ١ 17 ethyl Ji -O-CH;- napthyl ‏نفئيل‎ cHex x 79 1- ba vy 177 ethyl ‏إثيل‎ cHex 3 B vet 0
Pre
YY 1٠ vinyl ‏فينيل‎ -0-CH,- napthyl Js cHex Boc Y.o 1- . . N
HA Tey vinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc Vet ~ vy ‏لا‎ vinyl ‏فينيل‎ O . cHex Boc ١ “OQ, ~N : 1 1.1 vinyl ‏فينيل‎ cHex Boc ‏أ‎ ‎٠ ‎eV
حا تابع الجدول ؟ ‎R!‏ 1 3ج ‎OH‏ 7 ‎By N NR‏ ‎H 60‏ 0 0 يخ الجدول ؟ مجاور للكربوكسيل ‎ICso‏ ‏# المركب ‎dh carboxyl R, R; B‏ (ميكروجزيئي ( 4م ‎cHex Boc‏ فينيل ‎EN vinyl‏ ° ال ‎c¢Hex Boc 7١٠‏ فينيل ‎1.Y vinyl‏ م <° ‎a N‏ ‎cHex Boc YA)‏ ون فينيل ‎v0 16) vinyl‏ <° ‎N.‏ ‎QO cHex Boc iY‏ فينيل ‎Ao Tey vinyl‏ °~ ‎Ne‏ : وم ‎cHex Boc‏ 00 فيتيل ‎Y,0 171 vinyl‏ سر
اا تابع الجدول ؟ ‎R?‏ ‎i R!‏ 3ج ‎X OH‏ 7 ع لب ‎H 6‏ 0 6 بخ الجدول ؟ جدول مجاور للكربوكسيل م10 # المركب ‎dL carboxyl R, Rs B‏ (ميكروجزيني) ‎cHex Boc vie‏ فينيل ‎id TAY vinyl‏ 1 ‎٠‏ ‎cHex Boc Ye‏ فينيل ‎vinyl‏ مح 1" ‎NH;‏ ‏~° ‎i‏ اسيتيل ‎cHex acetyl‏ 8 فينيل ‎ayo vinyl‏ 1,4 ‎°N‏ ‏يحض ‎Co cHex Boc‏ فينيل ‎YY Vi vinyl‏ ‎J‏ ] “ ‎x i-Pr CF;-C(0)- IA‏ ® فينيل ‎«AA Trey vinyl‏ ‎J‏ ‎PO‏ ‎¢V‏ yy ‏تابع الجدول ؟‎ i R 03 03
Bl NP H Rr
N
H 6 6 0
Ry
ICs ‏الجدول 1 مجاور للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh carboxyl R, R; B ‏المركب‎ # - . 0 ‏لل رأ‎ vinyl ‏فينيل‎ . cHex ‏ب‎ ARR © x ~~ 0
AL Voy vinyl ‏فينيل‎ CL cHex CL r
N HO
Se °. 14 10AY vinyl ‏برآ فينيل‎ t-Bu Boc 77
N
JO
~° = ‏مرا‎ 7/1 vinyl ‏فينيل‎ cr, " | t-Bu Boc 717 x © he 1775 A SW t-Bu Boc 177
N.
LC
PO
¢V
VIA
‏تابع الجدول ؟‎
R? i ‏نع‎ ‎RS ‎x OH
Bay N: Nr
H 6 6 o
Ry
ICso ‏الجدول ؟ مجاور للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ db carboxyl R, R; B ‏المركب‎ # . Ce 0 0 ‏ملالا‎ vinyl ‏فينيل‎ Cl, on t-Bu Boc 9" ‏ل‎ ‎0 ‏ص‎ ov veld A Corr t-Bu Boc YYo
N. OMe ~°
YY VAY vinyl ‏فينيل‎ NP 2 o tBu Boc 75 “YT 1 . 0 ~°
N. OMe 0 1 Wr vinyl ‏فينيل‎ | t-Bu SL J YY
Nn N ©
YY 7 vinyl ‏فينيل‎ t-Bu Boc FYA
J
© N qty
يوا تابع الجدول ‎١‏ ‏نع ‎i‏ ‎Rr?‏ ‎x OH‏ ‎Bay N Nr‏ ‎H 6‏ 0 6 بخ الجدول ؟ مجاور للكربوكسيل 10:0 # المركب ‎dk carboxyl R, Rs B‏ (ميكروجزيني) ‎ee eer ———————————————— ee eee‏ ‎tBu Boc 13‏ | | فينيل ‎vinyl‏ 7م17 ‎or‏ ‎N 8 N‏ 1 ‎٠‏ ‏0 ‎J t-Bu Boc YY.‏ فينيل ‎vinyl‏ 6 1 ‎C @ :‏ ‎PO‏ ‎o‏ ‎t-Bu SL J 7‏ فينيل ‎eV 1640 vinyl‏ ‎N.‏ ‎N‏ ‏0س ‎J Cory t-Bu Boc yyy‏ ا ال ‎N.
OMe‏ سر 0 ‎t-Bu | yyy‏ فينيل ‎vinyl‏ الف لماي ناد مسلا بر
°~ ‎eV‏
ا
V ‏تابع الجدول‎
R? i R!
R3
X OH
Bay N NR
H 60 0 0
Ry
ICso ‏الجدول 7 مجاور للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيني)‎ dh carboxyl R, Rs B ‏المركب‎ # 0 ‏ركلا لاا‎ vinyl ‏فينيل‎ t-Bu i | "9" ) > A ‏بحر‎ ‎5 ‎N. OMe ees © ‏ف‎
١١١ ‏الجدول ؛‎ 2 ‏3ج‎ ْ 0 a +) 8
N OH
2 0 0 3 Ry
ICs ¢ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ Sa ‏لج‎ R’ R’ B ‏المركب‎ # 0 N o,A ‏1ر2‎ H 00 i-Pr Boc £4)
AO a N, 4 TF H t-Bu Boc 7 ‏ل‎ ‏را‎ 178. H ‏.ا‎ : t-Bu Boc gay
Po. > OMe i. TAV,) 3-(=CH,) © | tBu Boc fat
ANN OM
JC
Pp
YY ‏"-فينيل ارلا‎ t-Bu Boc £.0
N. OMe vinyl ‏ل“ ب‎ ‏ف‎
\VY £ ‏تابع الجدول‎ ‏لل لس‎
R? ‏3ع‎ ْ 0
N N
Sy ) 03 2 0 0 3 Ry
ICso ‏الجدول ؛‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh R! R® R’ B ‏المركب‎ # 3 0 . vay ‏"-إثيل‎ t-Bu Boc £1
N. OMe 2-ethyl
ل الجدول © ® ‎A‏ ‎o‏ ‏و18 0 > ا ل ~ ‎N‏ نذا ‎H‏ : الكل 0 0 الجدول 6 ‎ICso‏ ‏# المركب 8 ‎dk‏ (ميكروجزيثي) ااا ااا ااال — ‎oAY,¥ t-Bu 5931‏ 4 لدي ‎1,Y 77 H‏ ‎Y oY‏ اد 1/4" ~ ‎CER‏ | 1م 71 م ‎va SAY, Y‏ . ؤ»»" ‎VY 104,Y SN 81‏ ~ ‎¢V‏
WE
© ‏تابع الجدول‎
N, x vo
S
1S
OH
SAA oY 5 0 0 ‏الجدول * وو‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh R; ‏المركب‎ # 0 ‏اباي م‎ YY oy rr ‏ب‎ ‎8,1 Vary ‏ل‎ 5 4 |ّ ‏لالخلا‎ oAY,Y 8.4 ‏الى‎ ., Yoo ‏ب رم‎ oY. 1 VY oY)
OH q¢V
دلا الجدول + ‎R; "SN x‏ ‎NF‏ ‎SO‏ ‏<< ‎SE‏ تلد 0 © 0 0 8 الجدول 6“ ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dh Rui Raia Rs‏ (ميكروجزيئي) 8 VEY 7-OMe Ph i-Pr Ta orf) VAV,Y 7-OMe 8-OMe Ph t-Bu 1.7 7 ‏با‎ ethyl ليثإ-١‎ Ph i-Pr ‏بل‎ ‏الي‎ 1 7-OMe - t-Bu Tet +, Yde ‏الا‎ 7-0-1: Ph t-Bu 1.0
LEA 117 7-0 - +Bu 1.1 ‏م"‎ TOY 7-Cl - i-Pr Tey \, £0 yey 7-Cl - CHy-iPr TA
VY TALLY - ‏حا‎ tBu Ta (Aer ‏ا م‎ - Cl t-Bu 1٠ «Vo Yau,0 7-N(Me), Ph t-Bu ١١ ,YYA 11,6 - ‏حا‎ t-Bu “١
PN
Ve LI: - 0 tBu Wy "a
“6 ‏تابع الجدول‎ ‏ل سس‎ ٠> ٠ ‏ممم م مم م هك م ممم عع عم عم عع م م مع مع عسعدعدمسس مم لمم سإ عكعحمميمدسممم ب‎ ‏ب‎ ‎| 1 Ras
NGF
£
SJL 2
N i 0 ‏لس‎ I 0 0
ICs 1 ‏الجدول‎ ‎(Epos) ‏ويطك‎ Rw © SAE
YY ge - t-Bu 14 ‏لإ د‎ 1 ‏مب كي‎ 7-N(Me), - t-Bu ye
H N
VAY TVA, ¢ - NT t-Bu 17 ‏(ص-)"‎ 5
Veo 118 = t-Bu TY
N=
Me
VY 1YAe . | t-Bu TA
Me—N_ _~
Ph
Ye Vero - t-Bu 114
Me No”
DA 1va,e = SN t-Bu TY.
Lr
Me N. v, OA TYAY - hd t-Bu 7١ ‏ال‎ 174 = Me No” t-Bu 17 ٠ ‏ا"‎ ٠ TY ,¥ = MeO- t-Bu vy eV
للا طق اا ‎rx‏ ‎Ras‏ = ‎NF‏ ‎SESS‏ ‎N i‏ ‎OY 3‏ ° 0 0 الجدول + 10
# المركب ‎dh Rus Raia Rs‏ (ميكروجزيني) ‎٠ 1 = (Me),N- t-Bu 17‏ ‎7-S(Me) Ph t-Bu Yo‏ الا يا ‎7-Br Ph t-Bu 177‏ الا ‎Yi‏ ‎7-F Ph t-Bu yy‏ ال ا 0 ‎7-N(Me), ~ t-Bu YA‏ كل ا ‎Cr‏ ‏لل ‏لحب ‎[a Y vie, Y 7-N(Me), ) t-Bu‏ ‎N‏ ‎=x‏ ‏ٍِ : 5 سس ل ‎vay,y 7-N(Et), ) ° t-Bu 1‏ “اي ‎N‏ ‎=x‏ ‏5 ‏و ‎Ls,‏ ‎¢V‏
YVYA
١ ‏الجدول‎ ‎_ ees
Co 0 yr Qn XC
AN N H
‏رحس‎ ‎0 0
ICs ١ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Raia R; ‏المركب‎ # ‏الم اا لسن تقد‎ Bs ‏#لمركي‎ ‎34 ‎0 14 NN t-Bu Vo \ \ ==
AK ‏ال‎ ¢ PT t-Bu Vey egy Loo, .” - Voy
Me No” t-Bu
LYE ‏ل‎ $A t-Bu Vos "NN
VAY 141, ¢ ‏حا‎ t-Bu Veo
Lr 8 ‏لو ا‎ 0 t-Bu vot
IT "qe y { 7 t-Bu RY
N
Vo 7 Ph-N(Me)- t-Bu ‏علا‎ ‎eV oT o ‏بتي تلد‎
N i 241 1 0 0
Can ١7 ‏الجدول‎ ‎(rss) db Ra ‏حت‎ ‏ركعلا ل‎ “7 t-Bu ved ‏مت‎ 1 HOOC- t-Bu ل٠‎ ‏الخلا تي‎ “~¢ t-Bu om ‏لب‎ ‎Ye nog,Y (Me),N- t-Bu VAY
N
A “ayy © t-Bu VAY “(H - ‏(ص‎ 5
N bay ‏4م ل‎ t-Bu ‏الا‎ ‎5 ‎SA TAA i oN tBu "0 ‏حر‎ ‎N, ‎La TAAY CL t-Bu VAT
Ve YA ‏ل‎ Mey t-Bu vy
HN N
4 s ¢V
ا تابع الجدول 7 9 ‎Rr‏ 9 ‎x OH‏ 1 ل : ‎i 3‏ 0 0 الجدول 7 ‎ICs,‏ ‏#شر اي ط4 ا بحسا ال ‎177١ NH, t-Bu‏ 30 ‎yt YA vey ,Y YY t-Bu Yh {‏ / 5 0 ‎VY VY, s X t-Bu VY.‏ > \ با ‎ae t-Bu VY‏ 1 77 م د بل ‎t-Bu‏ أ بكلا ‎EA‏ ‎HN N‏ ‎hl‏ ‏5 ‎LI] AY Yo) ,€ ~ t-Bu 777‏ ‎HN, N‏ ‎X77‏ ‎s‏ ‏ل ‎Yo ViA 1 t-Bu‏ ‎a‏ ‎Pr‏ ‏ل ‎EA Aq, 1 Sw t-Bu‏ ل ل
YAN
7 ‏تابع الجدول‎ - ese oT o 0 Rs a
OH
> PN N
OY ET
0 0
ICs ١7 ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيثي)‎ dh Raia Rs ‏المركب‎ # ‏لالت‎ ee ‏المركب دخلا‎ # «Yo ‏م1‎ i-Pr t-Bu 771
N ev TAA, Y | x t-Bu VYY
ZF
SRY VAT,) ‏نيحد"‎ t-Bu VYA ‏ص‎ ‎N. ‎NY ‎5 ‎VX ‏م‎ ro t-Bu VY 3
PY
NNT 17 - t-Bu VY.
N
“eM 117 ‏يسا‎ t-Bu YY
N
‏مكلا ا‎ t-Bu 777
ANY
‏را‎ ‎eV
YAY oo 0 ‏تلد‎ SZ
N 2 ‏رحس‎ : 0 0
ICs V ‏الجدول‎ ‎(mas) 4% Ran Bm?
CA vio. > t-Bu vey ~~ . 5 / 0 1 Ng t-Bu yy r,t oA TAYY 7 t-Bu ve 0 > "1 nv, t-Bu t-Bu VY ¢V
VAY
A ‏الجدول‎ ‎———— ‎5 | N, OM 6 يجا ‎x‏ ‏حر ~~ 0 r OH 8 0 0 6
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ AL Ry, R3 8 yy 0
N
0
RY YYY,V - t-Bu ‏م يللب‎ i i 0
SY ‏رفغا‎ = t-Bu ‏للا‎ AY 0 ‏لأرا الا ل‎ - t-Bu I As te AY 14.1 - t-Bu Ac Avo ev
VAS
ICso A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl Ra Rs B ‏المركب‎ # 0 ‏لأرة للا عد‎ ~ t-Bu 53 ‏ض‎ Ast 0
Co WY - t-Bu PY J ALY
N ee A VAY, - t-Bu CL J AA
N
RY 184, - i-Pr CL Ald ., 40 ‏"مرخلا‎ - t-Bu AY» 0 ad v0 ‏أل‎ ١ 4-01 t-Bu Boc AVY
LY ‏"رعلا‎ - t-Bu CL 0 ‏م‎ ‎N ‎5 ‎oY Voy, = t-Bu ‏ل لا‎ AVY
N oY ‏لا‎ ١ 2-0 t-Bu Boc ‏كام‎ ‏7ل نل‎ 3-0 t-Bu Boc AYo 0 oe YY 100A, - t-Bu A ‏م‎ ‎ZN ‎0 ‎- - | AVY
LY ‏لا‎ t-Bu . J
SE VAY - t-Bu CL I AYA
N eV
مما تابع الجدول 4 الجدول ‎ICs A‏ # المركب ‎dL Ry Rj B‏ (ميكروجزيئي) 14م ‎i-Pr BEY‏ - م للا ال . 0 8 ‎i-Pr XL AY.‏ - ل ‎vey‏ ‎CFs‏ ‎OMe‏ ‏71/ ض ‎VY 17971 - i-Pr‏ لا ‎Try - i-Pr QL‏ 0 ‎YivV,Y 2-OMe t-Bu Boc AYY‏ و ل ام ‎3-OMe t-Bu Boc‏ 7 الا ‎oY‏ ‏دام ‎4-OMe t-Bu Boc‏ برقالا ‎NX‏ ‏م ل ‎yy - i-Pr‏ مد ‎Me 0‏ ‎YY IAN - t-Bu | Jo AYY‏ ‎N‏ ‎Me” ON‏ ‎“A 14 - i-Pr JX AYA‏ ‎Me‏ ‏0 ‎١ Me‏ ‎t-Bu i AYA‏ - ل و ‎SO‏ ‏. 0 ‎t-Bu J AV.‏ - 16 111 ‎No‏ ‎eV‏
YAY
A ‏تابع الجدول‎
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dL Ra R; B ‏المركب‎ #
Me | ‏و‎ ‏مر‎ ١ o Ya. ١ , 7 - t-Bu ND A A Y ١ ‏لطر‎ :
N
0 ‏ا‎ ‎Me © ١ Avy - t-Bu z J ‏م‎ ‎BN : 7 0
Me Me © "6 ‏ره ال‎ - t-Bu | AYY ‏الور‎ ‎N ‎6 ‎RY Try - i-Pr ‏م / ل‎
Me
Me Me © “any ‏دا ملا‎ - t-Bu XX J AYo
HO.
N
ON.
AY 14¢,¢ - i-Pr TL AFT ve qA TAY - i-Pr QL AYY ve 4 van - i-Pr AYA
HO. ‏ا‎ ‎NC. ‎Ye vee - i-Pr TL ‏مم‎ ‎1 ‎٠, A o 1 1 7 y ¢ - i-Pr TL A ¢ ٠ ‏ا .لا و‎ 2-Me t-Bu Boc Ag oe VY Yodo 3-Me t-Bu Boc ALY of ‏ا .لا‎ 4-Me t-Bu Boc ALY eV
YAY
A ‏تابع الجدول‎ ‏اااااائن د ا نص١١_ تي‎
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Ry ‏وخ‎ B ‏المركب‎ # ses ese Ee 1 0 aed iia 4-OMe t-Bu SL J At
N
N.
CYA ‏ل‎ - i-Pr Y Ato o “ef 1 - i-Pr ‏م لب‎ 0 ‏را الا لفكي‎ - cHex Boc ALY ‏أي‎ TAY, 0 — 2 Boc ASA ٠,1 ١ ٠ Ye \,0 - A Boc ‏مم‎ ‏لك - مل ا‎ Boc Ao hd
VAY 18 - | Boc Ao 7 a ٠ o ‏مركم‎ -_ Boc ‏مر‎ ‎hd ‎oY Yioe,0 — J Boc AoY ‏و‎ ‎TY YY Y,¢ - i-Pr OQ AO § ‏(ص-ة)"‎ ‎sv
مم7 تابع الجدول ‎A‏ ‏تابع الجدولم م ا ا الجدول ‎A‏ ما ‎db Re RB sad‏ لعشا ممم ‎neve nary - i-Pr Or‏ 0 ‎t-Bu‏ - رخالا \ \ ‎ty‏ ‎Aey‏ ار : ‎MeO.‏ ‎N‏ ‎I‏ لا - ) ‎oe or‏ ‎N‏ ‎Me‏ ‏عم ‎AY 100, - 1-Pr CL‏ 0 ‎TAAY - i-Pr AT‏ ال ‎NC.‏ ‎F‏ ‎AY‏ ض ‎i-Pr‏ - رقم ‎VY‏ ‎F‏ ‎or 44, ¢ - i-Pr CCL AT‏ 4م ‎YY - i-Pr CC‏ 40 ,. . هه ‎t-Bu SX I Ato‏ - 7 م ‎"Ng‏ ‏0 ‎t-Bu = A AT‏ _ د ولا ‎٠ ,¥ ٠‏ م 0 ‎Ye 3 LV - t-Bu ) J ATY‏ ١ت‏ م ‎rey‏ ‎eV‏
YA4
Ca A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ db Rn Rs 8 ‏المركب‎ # 0 . ‏تالف‎ - t-Bu CL me
GaN 144,¢ = t-Bu CL J me 0 0 ‏ل ل‎ - t-Bu Sh A AY.
N
1 ‏ا الا‎ - t-Bu SL i mn
AN
0 (eo Vy ELE - t-Bu
SPAS
= 0 eA ‏رالا‎ - +81 1 J nT oa eV
Va. ees 1 ! ‏ا‎ OMs _ nO ~~
OH
6 0 0 ‏الجدول 1 ما‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dk B ‏المركب‎ # ‏للم‎ ١س‎ — — Tr neve They Boc 61 ot ‘ Y A ‏ال انلا : ’ ° ل‎ 1 ¥ i
O
0 evar ‏رلب«‎ 1 i
O r,t 4 ° Y ٠ 7 , Y i q $ “oO
AL TAS,Y ‏لآ‎ 1 avo
AN ede YYAY i 3.1
N A eV
N OMe =
Cer 0 — on
BS N 1 i 0 0 0
Can 1 ‏الجدول‎ ‎(gmat) eB SAE ‏ف"‎ VAYX CL i. qv 0 0 ‏"رذق الا‎ I eA 0 0
Ger ‏الا‎ <7 3 ‏ز‎ a 9 ‏ل‎ vio,¥ J ٠ 0
Q eva ‏ل ل‎ |ّ Ww 0 0 ove VEY ‏با‎ nr
TO
5 9
SR ‏ل :ل ار يل‎ ay =
N N
Vay 4 ‏تابع الجدول‎
N, OMe “oor 0 =x
XZ.
B. N N 1 : 0
ICso 3 ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dL B ‏المركب‎ # ‏اس ,سسسس,سسسسسدسسوسسرء..... سوسسس.-س.ر.سس سس ....سس..سسسس:ه,ميسسسسسس:س«سسوتسسسسيس ...رسيس‎ oOo 0
Ce Avo HE 9) ¢ ~
N
٠ ‏مل‎ ‏مر‎ ‎"1 1477 ‏ز نما‎ ave
A
N
0
Loy TALLY {IL 115
N
_— es eV
و الجدول ‎٠١‏ ‏ا —_ ‎A Rois .‏ حر ~~ 2 حي ‎Rs :‏ ‎RK OH‏ ‎SAN N 8‏ 0 0 0 الجدول أ ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dh Ryp 2 R’ B-X-‏ (يكروجزيئي) ‎SE‏ ل ااا ااا ااا —_— ‎my H 0 i-Pr Ph-N(Me)- You‏ د د١٠ ‎YY YY, ¢ OMe S t-Bu Boc-NH-‏ ‎CY YY - 0 i-Pr © Voor‏ ‎T‏ ‎Me‏ ‎ll.‏ —_

Claims (8)

  1. Vat ‏عناصر الحماية‎ optical ‏أصناء فراغية 15 وزمراء بصرية‎ cracemates ‏مخاليط راسيمية‎ -١ ١ :)[( ‏لمركب بالصيغة‎ 5 0 : 3 22 ٍْ Rr? oR
  2. Bd.
  3. LN oS t 3 bY Soha 'Y oO: ,’ MX 0 IN OH i! : 6 1 ‏حيث‎ 2 006 aralkyl C16 ‏أرالكيل‎ «Cig aryl Cu ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ cH Jia B 1 ‏من‎ Soa ‏منها اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ «Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏ل‎ ‎Cis Cis ‏من؟؛ ألكانويل‎ alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ Cie alkyl Cis ‏ألكيل‎ A chalo ‏هالو‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ thydroxy ‏هيدروكسي‎ talkanoyl a ¢cyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ tcyano ‏سيانو‎ ¢nitro ‏نترو‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ٠١ ‏أو‎ camido ‏أميدو‎ «Cr alkyl ‏يحمل اختياريا بديلاً من الكيل من‎ amino sil ١ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ VY carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢R4-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏يمثل مشتقة أسيل‎ B ‏أو‎ VY ‏ثيوأميد‎ FRN(R5)-C(O)- ‏بالصيغة‎ amid ‏أميد‎ ¢R,-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ Ve 8-80, ‏بالصيغة‎ sulfonyl ‏أو كبريتونيل‎ ReN(R5)-C(S)- ‏بالصيغة‎ thicamide : ‏حيث‎ ١ ‏يمثل:‎ Ry ‏ل‎ ‎«carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Say ‏م يحمل اختيارياً‎ alkyl Cro ‏ألكيل‎ (i) YA Cis ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏يرث هيدروكسي‎ alkanoyl ‏مر‎ J il ٠١ ty
  4. ٠ ‏بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ Glas) ‏يحمل‎ amino ‏م©؛ أمينو‎ alkoxy Ye lower ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido sal «Cp alkyl Cy 7١ (alkylyamide YY «C37 cycoalkoxy ‏ألكوكسي حلقي مين‎ «C3; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بين‎ (ii) YY ‏يحمل كل منها‎ «Cy alkyleycloalkyl ‏أو ألكيل حلقي ألكيل مين‎ ve ‏(ألكوكسي‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ hydroxy ‏اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ Yo ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ (Cig alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cis 71 amido ‏مرت أميدى‎ alkyl Crp ‏بديلاً واحداآ أو بديلين من ألكيل‎ YY ¢(lower alkyl)amide ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ YA Crs ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ Shy ‏يحمل اختياريا‎ amino ‏أمينو‎ (ii) Ya (lower alkyDamide ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido sual ‏؛‎ ©» alkyl ‏م‎ ‏وى‎ aralkyl Cris ‏وى أو أرالكيل‎ aryl ‏مت أريل ون‎ aryl © ‏أريل‎ (iv) ١ ‏هيدروكسي‎ «Cr alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sha ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ rY ‏أو‎ (lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ <amido ‏أميدى‎ hydroxy rv Crs Cre ‏أو بديلين من ألكيل‎ Taal
  5. 5 Say ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ve ‏أو‎ salkyl re ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً‎ Het—(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (v) ‏م‎ ‏أميدو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cre alkyl ‏أو بديلين من ألكيل م‎ Taal vy Jess amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl) amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «amido YA ¢Crg alkyl Crs ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ Say ‏اختيارياً‎ 75 ‏مى؛‎ alkyl ‏أو ألكيل من‎ H ‏م يمثل‎ 5 (ii) ‏لا يمثل‎ Ry ‏فإن‎ cthioamide ‏أو ثيوأميد‎ amide ‏يمثل أميد‎ Ry ‏شريطة أنه عندما‎ ١ ‏و‎ ¢cycloalkoxy ‏ل ألكوكسي حلقي‎ ¢Crealkyl ‏من‎ JI JH ‏يمثل‎ Y 1 ‏أو ألكيل حلقي‎ «Cay cycloalkyl ‏من‎ (ila ‏ألكيل‎ «Cg alkyl Cp ‏يمثل ألكيل‎ R? 3 atv
    ١
    ‎to‏ ألكيل ‎«Cup alkyleycloalkyl Copp‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلا ‎en‏ من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي م ‎«Cy alkoxy‏ يوالكيل ‎Crs‏ ‎«Cy. thioalkyl gy‏ أميدو ‎Jus) camido‏ منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ ‎«Cs aryl Cg Jey § A‏ أريل ‎of «Cho aryl Crp‏ أرالكيل ‎aralkyl Cri‏ يدن ؛ 4 تع يمثل ‎<NH-Ry «CH;-Ryy‏ ويه أو وي حيث ‎Ry‏ يمقل ‎J— Si‏ 8 حلقي ‎Cys cycloalkyl Cay‏ أو (ألكيل حلقي ألكيل) ‎C4-10‏ 04-10 ‎(alkyloycloalkyl) 23‏ مشبع أو غير مشبع؛ يحمل كل منها اختيارياً بديلآً واحدآء ‎oY‏ بديلين أو ثلاثة بدائل من ‎(R21‏
    ‏د أو ميا يمثل أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل من ‎aryl‏ مر أو أرالكيل مط ‎aralkyl‏ بيطا ‎°t‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sy‏ واحدآء بديلين أو ثلاثة بدائل من ريع ‎oo‏ أو ‎Ryo‏ يمثل ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً 2 بديلاً واحدآً؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من ‎Ray‏ ‎ov‏ حيث يمثل كل ريج على حدة تكيل من ‎alkyl‏ من؛ ألكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy SA‏ م©؛ شيو ألكيل منخفض ‎¢lower thioalkyl‏ كبريتوتيل ‎tsulfonyl‏ ‎¢SH ¢OH ¢NO, 04‏ هالو ‎¢halo‏ هالو ألكيل ‎¢haloalkyl‏ أمينو ‎amino‏ يحمل .1 اختيارياً بديلاً ‎Taal y‏ أو بديلين من ألكيل ‎Ce J— «Cr alkyl Crs‏ ‎Jul «Cs aryl 11١‏ من ‎aryl‏ وت أرالكيل يدي ‎aralkyl‏ با ‎Het‏ أو (ألكيل ‎TY‏ منخفض ‎tHet— (lower alkyl‏ أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ من ألكيل 17 من ‎«Cys alkyl‏ أريل ‎Cg aryl Cg‏ أو أريل ‎«Cp aryl Cp‏ أرالكيل ‎Cras‏ ‎Het «Cy. aralkyl 1¢‏ أو (ألكيل ‎¢Het~ (lower alkyl addi‏ كربوكسيل ‎carboxyl eo‏ كربوكسي (ألكيل منخفض) ‎tcarboxy(lower alkyl)‏ أريل ‎Cs‏ ‎«Cy aryl ih‏ أريل من ‎aryl‏ من أرالكيل بد ‎aralkyl‏ بد أو ‎¢Het‏ ويحمل 1 الأريل ‎caryl‏ الأرالكيل ‎aralkyl‏ أو ‎Het‏ المذكور اختيارياً بديلا من ‎Raz‏ ‎“A‏ حيث ريج يمثل ألكيل ى© ‎¢Cy4 alkyl‏ ألكيل حلقي بين ‎¢Cs7 cycloalkyl‏ 1 ألكوكسي ‎alkoxy Crp‏ ي©؛ ‎amino sisal‏ يحمل اختيارياً بديلاً أو
    ‎qty
    فل بديلين من ألكيل ‎¢C alkyl Crs‏ كبريتونيل ‎¢sulfonyl‏ (ألكيل ‎Vv‏ منخفض) كبريتونيل ‎¢NO, ¢(lower alkylsulfonyl‏ 011؛ ‎¢SH‏ هالو ل ‎¢halo‏ هالى ألكيل ‎thaloalkyl‏ كربوكسيل ‎¢carboxyl‏ أميد ‎tamide‏ ‏7 (ألكيل منخفض) ‎¢(lower alkyl)amide al‏ أو ‎Het‏ يحمل اختياريآً ‎Sony Ve‏ من ألكيل من ‎¢Crg alkyl‏ ‎ve‏ لج يمثل ‎H‏ ألكيل مر ‎«Crs alkyl‏ ألكيل حلقي جنل ‎Cs; cycloalkyl‏ أو 77 ألكينيل ‎«Ch alkenyl Cp‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين ‎‘halogen vy‏ ‎YA‏ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ أو إستر مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable ester va‏ منه؟ ‎"Het! Cua A‏ عبارة عن حلقة مخلطة عطرية أو غير عطرية ‎aromatic or non-‏ ‎aromatic, heterocycle AN‏ مشبعة أو غير مشبعة ‎saturated or unsaturated‏ تتألف ‎AY‏ من ©؛ 01 أو ‎١‏ أعضاء وبها من ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ تختار ‎AY‏ من نتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ وكبريت ‎ssulfur‏ حيث تكون الحلقة ‎At‏ المخلطة ‎heterocycle‏ المذكورة مدمجة ‎fused‏ اختيرياً مع حلقة بنزين
    ‎.benzene ring Ao‏ ‎١‏ = مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث ‎Y‏ 8 يمثل أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل و ‎aryl‏ وت أو أرالكيل مدت ‎aralkyl‏ و.؛ يحمل ‎v‏ كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎«Crs alkyl Crs‏ ألكوكسي من ‎«Crs alkoxy‏ ¢ ألكانويل ‎«Cp alkanoyl Cg‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ‎Jf‏ ‎<hydroxyalkyl °‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترى ‎nitro‏ سيانو ‎ccyano‏ ‏1 سيانى ألكيل 1بوالدمصدرن»؛ أميدى ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎calkyl)amide v‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ من ألكيل ‎$Crsalkyl Cre‏ أو ‎A‏ 8 يمثل ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Soa‏
    ١ Cis Crs ‏الكانويل‎ «Cgalkoxy ‏الكوكسي من‎ «Cpe alkyl ‏من أأكيل من‎ 9 ‏هالو ملمراء‎ chydroxyalkyl Jt ‏هيدروكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ calkanoyl ٠١ ‏أميدو‎ ccyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ ccyano ‏سيانو‎ enitro ‏نترو‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ١١ J «sy amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amido ‏(ألكيل منخفض) أميدو‎ camido ١
    ‏من.‎ alkyl ‏من أكيل من‎ Say ‏اختيارياً‎ \Y ‏لعنصر الحماية )¢ حيث‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -* ١ ‏من؛ أميدو مقتصسة؛ (ألكيل‎ alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ Ry ‏يمثل ,50+ حيث‎ B Y «Cy aryl ‏أريل م‎ «Cs aryl ‏أريل من‎ ¢(lower alkyl)amide ‏و منخفض) أميد‎ JS ‏أو © يحمل كل منها اختيارياً بديلا من‎ Cras aralkyl Cris ‏أرالكيل‎ £
    ‏من.‎ alkyl ‏من‎ ‏حيث‎ ١٠ ‏لعنصر الحماية‎ Bi 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏؟- مركب‎ ١ ‏يمثل:‎ 8, Cus 8+-©)0(- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏مشتقة أسيل‎ Jia) 8 Y carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ 6. alkyl Cro ‏ألكيل‎ (1) v ‏(ألكيل‎ camido saa) ‏يت‎ alkoxy Cig ‏أو ألكوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ¢ ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ camide (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ ° (Crp alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tasd 5 ‏بديلاً‎ 1 Ji ‏حلقي‎ JI ‏أو‎ C5; cycloalkyl ‏حلقي من‎ Ji (ii) 77 ‏من هيدروكسي‎ Shy ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl Cao Cato A (Cre ‏كربونيل‎ (Cre ‏(الكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ chydroxy 9 «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jl «amido ‏أميدو‎ calkoxy)carbonyl ٠١ Crs Crs ‏واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ Shay Glas) ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ ١١ talkyl ١" ‏يحمل‎ «Cr aralkyl ‏وه أو أرالكيل مدن‎ aryl Cig ‏ء©؛ أريل‎ aryl Co ‏أريل‎ (iv) VY eV
    ‎Ve‏ كل منها اختياريا بديلاً من ألكيل ‎Crs alkyl Cro‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎Just) «amido Vo‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎٠‏ اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎(Crs alkyl Crs‏ ‎(v) VY‏ © أو (ألكيل منخفض ‎«Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shy‏ من ‎VA‏ ألكيل ‎«Cre alkyl Cpe‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎V4‏ بديلا من ألكيل م ‎alkyl‏ بر أميدى ‎Jas) amido‏ منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎calkyl)amide YL‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Soy‏ من ألكيل من ‎.Crs alkyl‏ ‎١‏ 0— مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث ‎y‏ 8 يمثل مشتقة كربوكسيل ‎carboxyl derivative‏ بالصيغة ‎Ry Cua (Ry-0-C(0)-‏ يمثل: ‎(i) 1‏ ألكيل ودر ‎Cry alkyl‏ يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ‏¢ ألكاتويل م ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي ‎Cis‏ ‎«Cp alkoxy °‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shy‏ واحداً أو بديلين من ألكيسل ‎«Chg alkyl Ci 1‏ أميدو ‎amido‏ أو ‎Justi)‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎v‏ (نن) أأكيل حلقي بن ‎«Cy; cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎Cato‏ ‎«Cupp alkylcycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل ‎«carboxyl q‏ (الكوكسي ‎(Cus‏ كربوتيل ‎amino s—izal «(Cy alkoxy)carbonyl‏ ‎Ve‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎amido sal «Cp alkyl‏ ‎١١‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎(iv) VY‏ أريل يى ‎Jul «Cg aryl‏ من ‎aryl‏ م أو أرالكيل من ‎aralkyl‏ مدن ‎Ja‏ ‏ل كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎«Crp alkyl Crs‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎amido Vi‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Ve‏ اختيارياً بديلاً 5 ‎Taal‏ أو بديلين من ألكيل ‎¢Crsalkyl Cp‏ أو ‎Het (v) V1‏ أو (ألكيل منخفض ‎cHet (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من 7 ألكيل من ‎«C4 alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ ‎qty‏
    فأ ‎Taal VA‏ أو بديلين من ألكيل ى6 ‎alkyl‏ © أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل 4 منخفض) أميدى ‎(lower alkyl)amido‏ ‎-7١ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gag‏ لعنصر الحماية ‎Cua)‏ ‏3 يمثل أميد مشتقة ‎amido derivative‏ بالصيغة ‎Ry-N(Rs)-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: 1 0 ألكيل ‎alkyl Cro‏ .© يحمل اختيارياً ‎Soy‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎«Ci alkanoyl Cue ¢‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cg alkoxy‏ أميدو ‎«amido °‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل 1 اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎(if) 7‏ أأكيل حلقي بت ‎«Cy cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ‎Capo JS‏ ‎«Coo alkyleyeloalkyl A‏ ويحمل كل منهما اختيارياً ‎Say‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl q‏ (الكوكسي ‎(Cis‏ كربونيل ‎«(Crs alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎camido‏ ‎٠١‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو 0 يحمل ‎١‏ اختيارياً ‎Sa‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎¢C.
  6. 6 alkyl‏ ‎(ii) \Y‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل ‎(Cs alkyl Crs‏ ‎(iv) \Y‏ أريل 6 ‎Cro aryl Cro Jif «Cs aryl‏ أو أرالكيل ‎«Coys aralkyl Crag‏ يحمل ‎Vt‏ كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎«Cig alkyl Cus‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎<amido Vo‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل أ اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎¢Crgalkyl Crs‏ أو ‎Het (v) VV‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sy‏ من ‎VA‏ ألكيل ‎Cig alkyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sta‏ ‏14 من ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل متنخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide Y.‏ و ‎Rs 7١‏ يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎methyl‏ ‏بي
    ٠١١ ‏لعنصر الحماية ١؛ حيث‎ Gi 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -7 ٠ ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ €R,-NH-C(S) ‏بالصيغة‎ thioamide derivative ‏يمثل مشقة ثيوأميد‎ 8 Y ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ ©, alkyl ©. JS) (i) ‏مرن؟؛‎ alkoxy ‏مر‎ Ss ‏أو‎ Ci alkanoyl ‏من‎ ¢ Cao ‏بن أو ألكيل حلقي أكيل‎ cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ (ii) ° ccarboxyl ‏كربوكسيل‎ (pe Shay ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Cy yp alkylcycloalkyl 1 amido sad ‏أو‎ amino ‏م©)ء أمينو‎ alkoxy)carbonyl ‏(ألكوكسي م©) كربونيل‎ 7 Cua oF ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —A ١ Cre ‏من ألكيل‎ S02 ‏يحمل اختيارياً‎ Cp aryl Cro ‏أو أريل‎ ©, aryl ©, ‏يمثل أريل‎ 8 ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏م0 ألكانويل م‎ alkoxy ‏مب ألكوكسي م‎ alkyl ¥ <haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ <hydroxyalkyl JJ ‏هيدروكسي‎ chydroxy ¢ ‏(ألكيل‎ «amido ‏أميدو‎ <cyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ cyano sib ¢nitro ‏نترو‎ ° ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ (aise 1 Cr alkyl Crs ‏لا بديلين من ألكيل‎ Cus FV ‏لعنصر الحماية‎ GT ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -4 ١ Cis ‏من؛ ألكوكسي‎ alkyl ‏من أكيل م‎ Sy ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏يمثل‎ 8 Y ‏أميدو‎ chalo ‏هالو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Cis ‏م الكانويل‎ alkoxy ¥ ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido
    ‏من.‎ alkyl ‏بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل م‎ 0 Cua of ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ - ١ ‏يمثل:‎ Ry Cua Ry-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏مشتقة أسيل‎ Jiu B v «carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ Cryo alkyl Crp ‏ألكيل‎ (i)
    1 هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ألكوكسي .© ز«صطلةم0؛ أو ‎(if) >‏ ألكيل حلقي بره ‎cycloalkyl‏ ىه أو ألكيل حلقي ألكيل ‎Cato‏ مم ‎calkyleycloalkyl 1‏ يحمل ‎JS‏ منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏7 كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎«(Crsalkoxy)carbonyl‏ أو ‎(iv) A‏ أريل ‎aryl Cg‏ و أريل من ‎aryl‏ م أو أرالكيل ‎«Cog aralkyl Co‏ يحمل 9 كل منها اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎«Cy alkyl Ci‏ هيدروكسي ‎chydroxyl‏ ‎Het (v) ye‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Cp alkyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ‎١‏ أميدو ‎amido‏ أو أمينو ‎.amino‏ ‎-١١ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة ! ‎lig‏ لعنصر الحماية 0( ‎Cum‏ ‎Y‏ 8 يمثل مشتقة كربوكسيل ‎carboxyl derivative‏ بالصيغة ‎(Ry-0-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمتل: ‎(i) v‏ ألكيل ‎alkyl Cro‏ .© يحمل اختيارياً ‎Sb‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ¢ من ‎alkanoyl‏ مر هيدروكسي ‎hydroxy‏ ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ م© أو أميدو ‎<amido °‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل 1 اختيارياً بديلاً ‎Taal‏ أو بديلين من ألكيل ‎(Cre alkyl Crs‏ ‎Ji (ii) 7‏ حلقي ‎«Cs; cycloalkyl Cs.‏ ألكيل حلقي ‎Cato Sei‏ ‎«Cy alkyleycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl q‏ (الكوكسي ‎(Cis‏ كربوثيل ‎«(Cs alkoxy)carbonyl‏ أميدى ‎«amido‏ ‎Ve‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Soa‏ ‎"١‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎Crgalkyl Crs‏ أو ‎(iv) VY‏ أريل 6 ‎aryl‏ ىت أريل ‎Cio aryl Cio‏ أو أرالكيل ‎«Cr aralkyl Cris‏ يحمل ‎VY‏ كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎«Cp alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino Ve‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎«Crealkyl Crs‏ أو ‎Het 0 \o‏ أو (ألكيل منخفض ‎cHet— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من 1 ألكيل من ‎«Ci alkyl‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أميدو 200100 أو أمينو ‎amino‏
    ‏من ألكيل م أوللة من.‎ Sa ‏يحمل اختيارياً‎ 7 Cua ‏وفقآً لعنصر الحماية 7؛‎ I ‏مركب 0 بالصيغة‎ - ١ ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ Ry-N(Rs)-C(0)- ‏بالصيغة‎ amide derivative ‏يمثل مشتقة أميد‎ B Y ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sua ‏يحمل اختيارياً‎ ©. alkyl ‏ألكيل مدن‎ (i) a ‏ىب أميدو‎ alkoxy ‏ألكوكسي مر‎ hydroxy ‏ىر هيدروكسي‎ alkanoyl Ci ¢ ‏يحمل‎ amino ‏أمينرو‎ ¢(lower alkyl)amide ‏ملنسه؛ (ألكيل منخفض) أميد‎ (Cyr alkyl ‏من‎ JST ‏واحدا أو بديلين من‎ Say ‏اختيارياً‎ 1 Cao J xi ‏بين أو ألكيل حلقي‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ (ii) ‏ل‎ ‏من كربوكسيل‎ Say ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Cy alkyleycloalkyl A camido ‏أميدو‎ «(CLs alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cus ‏(ألكوكسي‎ scarboxyl q ‏يحمل اختيارياً بديلا‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyDamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ve (Cy alkyl Crs ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ ١١ (Crs alkyl ‏واحدآً أو بديلين من ألكيل م‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ (id) VY ‏أو‎ VY ‏يحمل‎ «Cre aralkyl Cras ‏أو أرالكيل‎ Cio aryl ‏أريل م‎ «Cg aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ‏د"‎ ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Crs alkyl Cro ‏كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ vo ‏م؛ أو‎ alkyl Cig ‏من ألكيل‎ Shay ‏أميدو 50 يحمل اختيارياً‎ amino V1 hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkyl Ci ‏من ألكيل‎ Sn ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) \Y Het Jia: R® 5 amido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ VA ‏يمثل مشتقة ثيوأميد‎ B ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gig I ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -١٠ ١ ‏ألكيل مم مو‎ (i) Jay Ry ‏حيث‎ ¢R4-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ thioamide derivative Y
    Cs. cycloalkyl ‏بن‎ (sila ‏ألكيل‎ (ii) ‏أو‎ talkyl v ey
    ٍ ٠١ amide ‏يمثل مشتقة أميد‎ B ‏حيث‎ ٠ ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -4 ١ ‏يمثل‎ Ry ‏بالصيغة -(2,1111-0)0 حيث‎ derivative Y
    ‎(i) 0‏ ألكيل من ‎alkyl‏ ,© يحمل اختيارياً ‎Sas‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎«Cy alkanoyl Cy ¢‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ م©؛ أميدو ‎Js) camido °‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل 1 اختيارياً ‎Say‏ واحداً أو بديلين من ألكيل من ‎‘Crs alkyl‏
    ‎(ii) 7‏ ألكيسل حلقي ‎cycloalkyl Cs‏ بيت أو ألكيل حلقي كيل ‎Caro‏ ‎alkyleycloalkyl A‏ م.م يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sa‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl q‏ (الكوكسي ‎(Cre alkoxy)carbonyl J— 341 S (Crs‏ أميدو ‎Jat) «amido Ve‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎"١‏ اختيارياً بديلآً واحداً أو بديلين من ألكيل ‎(Cro alkyl Cre‏ ‎(iv) VY‏ أريل ‎«Cs aryl Cg‏ أريل ون ‎aryl‏ و أو أرالكيل ‎aralkyl Crys‏ وى يحمل ب اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‏¢\ أو أميدو ‎«amido‏
    ‎—\o \‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية 3 حيث ‎Boc Jay B‏ (ثث 7 (ثالثي) -بيوتوكسي كربونيل ‎(tert-butoxycarbonyl‏ أو
    ‎| 0 00
    ‎2 “IN r
    ‎methyl ‏أو مثيل‎ H ‏الحماية )¢ حيث 7 يمثل‎ aia) lg 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ - ١ H ‏حيث 7 يمثل‎ OT ‏لعنصر الحماية‎ ly 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -١١ ١
    ١
    Cro ‏يقل ألكيل‎ RP ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gy 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ - ١
    Cato ‏أو ألكيل حلقي أأكيل‎ «Cy; cycloalkyl ‏ي» ألكيل حلقي من‎ alkyl <hydroxy ‏من هيدروكسي‎ Soa ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Coo alkyleycloalkyl 1
    $ ألكوكسي مث ‎«Cy alkoxy‏ ثيو ألكيل من ‎thioalkyl‏ ين أسيتاميدو ‎cacetamido‏ أريل © من ‎«Cg aryl‏ أريل من ‎«Cy aryl‏ أو أرالكيل ‎.Cy.16 aralkyl Cri‏
    ‎١‏ 4- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gig‏ لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث 83 يمتل السلسلة الجانبية ‎side chain 7‏ من عط ‎Chg «Val «He‏ أو :
    ‏: ‎v‏ ا ‎Ne‏ ‏؛ أو
    ‎-٠ ١‏ مركب 0 بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎OA‏ حيث 3 يمثل السلسلة الجانبية ‎side chain Y‏ من ‎Chg «Tbg‏ أو ‎Val‏
    ‎١‏ )7 — مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎R‏ يمثل ‎S-Ryp‏ أو ومن ‎Y‏ حيث وي يمثل بشكل مفضل أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل من ‎aryl‏ و أرالكيل ‎Cras‏ ‎Het «Crs aralkyl‏ أو ‎«=CHy~Het‏ يحمل كل منها اختياريا بديلاً واحدآء بديلين أو ¢ ثلاثة بدائل من ,يم حيث
    ‎Ry °‏ يمثل ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ألكوكسي م ‎alkoxy‏ من؛ ثيو ألكيل منخفض ‎¢lower thioalkyl 1‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحداً أو ‎v‏ بديلين من ألكيل ‎«Cig alkyl Crs‏ أريل ‎aryl Co‏ بت أريل ‎aryl Cio‏ من ‎A‏ أرالكيل ‎Het «Cry aralkyl Cris‏ أو (ألكيل منخفض ‎¢Het— (lower alkyl‏ ‎¢OH ¢NO; 9‏ هااسو ‎¢halo‏ ثالاثي فلو رومثيل ‎¢trifluoromethyl‏ ‎٠١‏ كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل ‎«Cy aryl Cio‏ أرالكيل
    ‏| و
    You
    ‎١‏ مدن ‎«Cri aralkyl‏ أو 1162 يحمل الأريل ‎cary!‏ الأرالكيل أو ‎Het‏ المذكور ‎VY‏ اختيارياً ‎Sha‏ من ‎Cua Ry‏ ‎Ry, yr‏ يمقثل ألكيل ‎alkyl Cp‏ ى؛ ألكيل حلقي بره ‎¢Cs.7 cycloalkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Crs‏ ى©؛ ‎tamino sisal‏ أحادي- أو ثتنائي- (ألكيل ‎Vo‏ منخفض) أمينو ‎Just) ¢mono-or di-(lower alkyl)amino‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide V1‏ كبريتونيل ألكيل ‎¢OH NO, ¢sulfonylalkyl‏ هالو ‎halo ١‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎Het‏ ‎YY ١‏ = مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎oY)‏ حيث ‎Ry‏ يمثل ألكيل ‎Cre‏ ‎alkyl Y‏ من؛ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ م©؛ أمينو ‎tamino‏ ثنائي (ألكيل منخفض) 7 أمينو ‎¢di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أريل ‎«Cs aryl Cg ¢‏ أريل ‎<Cyp aryl Cio‏ أو ‎Het‏ ويحمل الأريل ‎aryl‏ أو ‎Het‏ المذكور ° اختيارياً بديلاً من ‎(Rp‏ حيث :ب يمثل ألكيل ‎¢Cp alkyl Crs‏ ألكيل حلقي ‎Cay‏ ‎cycloalkyl 1‏ بين؛ ألكوكسي من ‎¢Cp alkoxy‏ أمينو ‎tamino‏ أحادي- أو ثنائي--(ألكيل ل منخفض) أمينو ‎¢mono-or di(lower alkyl)amino‏ أميدو ‎tamido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide A‏ هالو 0؛ ثلاني فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ أو ‎.Het‏
    ‎Cre ‏حيث .يج يمثل ألكيل‎ «YY ‏لعنصر الحماية‎ Gy ] ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ = YY ١ Soa ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ¢halo ‏م©؛ هالو‎ alkoxy ‏م؛ ألكوكسي مت‎ alkyl Y ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدو‎ lower alkyl ‏أو بديلين من ألكيل منخفض‎ Taal Y Het ‏:10776)؟ أو‎ alkyl)amide ¢
    ‎tmethyl ‏حيث وي[ يمتل مثيل‎ «YY ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏؛؟- مركب‎ ١ ‏ثث-بيوتيل 001:؛ مثوكسي («600:؛ كلورو‎ ¢isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ tethyl Ji Y lower ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل منخفض‎ amino ‏أمينو‎ ¢chloro 1
    ١ ‏أو (ألكيل‎ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «amido ‏أميدو‎ ¢alkyl ¢ .(lower alkyl)2-thiazole ‏منخفض)- 7-تيازول‎ ° ‏يختار من المجموعة‎ RP ‏حيث‎ 7١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ I ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -75 ١ ‏التي تتألف من:‎ Y OU 77 "9 ¢ ~~ Q No _N ¢ ~ CTY] v
    N. xn 6 ‏ال‎ ‏ارا ل‎ SA ‏؛ُو‎ TIX N 0 ~° (> ‏ل‎ ‎ٍ N 2 | Sy ~~ ~~ ‏-تفثيل‎ ١ ‏يمفل‎ Rr? ‏لعنصر الحماية ف حيث‎ fad 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ - 7١ ١ ¢2-naphthylmethoxy ‏7-تفثيل مثوكسي‎ ¢1-naphthylmethoxy ‏مثوكسي‎ ‎2- ‏7-تنفثيلوكسى‎ ¢1-naphthyloxy ‏وكسي‎ Lid) cbenzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ 1 ‏واحداآ أو‎ Sha ‏لا يحمل بدائل؛ يحمل‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢naphthyloxy ¢
    YA . 7 ١ ‏كما عرف في عنصر الحماية‎ Ry ‏م يحمل بديلين من‎ Je) ‏يمثل‎ R? Cua YT ‏لعنصر الحماية‎ Gg T ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -7١ ١ ‏لا يحمل بدائل أو يحمل‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢1-naphtylmethoxy ‏مثوكسي‎ Y .776 ‏عرف فى عنصر الحماية‎ WS Ry ‏واحدآً أو بديلين من‎ Shy 1 ‏حيث 182 يختار من المجموعة‎ (YY ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ —YA ١ ‏التي تتألف من:‎ Y O00 »~° ~° - v ~° ~° ‏ثرا‎ 0 0 0 ‏ض‎ ‏يمثل‎ R? ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 77 حيث‎ compound ‏مركب‎ -4 ١ Raia Na x J Fas Y NF ‘ ~° Cua Tv ‏م©؛ ثيوألكيل‎ alkoxy Crs ‏ى؛ ألكوكسي‎ alkyl Crp ‏يريا يمثل ألكيل‎ 1 ‏من‎ Sa ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ halo ‏هالو‎ ¢lower thioalkyl ‏ه منخفض‎ ‏أرالكيسل‎ «Cyp aryl ‏أريل من‎ «Cg aryl ‏مرن؛ أو أريل من‎ alkyl ‏ألكيل مر‎ 1 Ry ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ري حيث‎ Het ‏أو‎ Cry aralkyl Crug ‏ب‎
    ل يمثل ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ من أميدو ‎«amido‏ (ألكيل ‎A‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎fa ats Sha‏ ‎A‏ أو بديلين من ألكيل ‎Crealkyl Crp‏ أو ‎¢Het‏ و ‎Ryjp ١‏ يمثل بشكل مفضل ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ أو ألكوكسي مر ‎«C6 alkoxy‏ ‎١١‏ أمينو ‎camino‏ ثنائي ‎Just)‏ منخفض) أمينو ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل ب منخفض) أميد ‎«OH (NO, «(lower alkylamide‏ هالو ‎chalo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎ctrifluoromethyl 7‏ أو كربوكسيل ‎.carboxyl‏ ‎V¢‏ ‎-٠ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎T‏ وفقآً لعنصر الحماية 749؛ حيث ‎Rona‏ يمثل ‎Cs J—‏ ‎«Cs aryl Y‏ أريل من ‎Cio aryl‏ أو ‎(Het‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ديع كما عرف 1 فى عنصر الحماية ‎JA‏ ‎-7١ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث م يختار من ‎Y‏ اللمجموعة التي تتألف من: ‎Me N, Et N.‏ : 7 : 7 ات نهم ‎é‏ م ‎Sa‏ ¢
    1 . ‎M nN N‏ بي 6 ‎N‏ ‎XT‏ ‎N—— ‘ 5‏ ¢ ب
    ٠ YN ‘ o s ‘ ‏صما‎
    ‎HN. N, J N. . ‏قا‎ ١ ‏اما‎ : ‏ما لسعلا‎ ‏و‎ 7 ¢ Xr 7 "ANY ©08 ‏يمثل:‎ R? ‏حيث‎ oY) ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —VY ١ ‏بحملا‎ ‏كلمع‎ ‎228] ‏حر‎ N. Ram ¥ ‘ °~ ‏حيث‎ ¥ thalo ‏من؛ أو هالو‎ alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ HOW alkyl Cis ‏يمقل ألكيل‎ Roa ¢ ‏مناء أميفو‎ alkoxy Ci ‏أو ألكوكسي‎ «Cy alkyl Ci ‏ألكيل‎ Jie ‏و «ري1‎ ° ‏(ألكيل منخفض)‎ «di(lower alkyl)amino ‏منخفض) أمينى‎ Jas ‏ثتائي‎ camino 1 ‏ثلاشي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO; «(lower alkyl)amide ‏ل أميد‎ .carboxyl ‏أو كربوكسيل‎ ctrifluoromethyl A
    انض ‎YY ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gig‏ لعنصر الحماية 749 حيث ‎R?‏ يمثل: هدم بسر ‏ال مسمس ‎RIB Y‏ ‎x ‏°~ ‏7 حيث ‎Rypp‏ يمثل ألكيل ‎alkyl Cig‏ مرنء أمينو 0 يحمل اختيارياً ‎Shy‏ من ألكيل ¢ من ‎alkyl‏ مرع؛ ‎«amido saul‏ أو (ألكيل ‎paid ia‏ ( أ ميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ و ورمع ° يمثل ألكيل ‎«Cus alkyl Cig‏ أو ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ من أمينى ‎camino‏ ثنائي 1 (ألكيل منخفض) أمينى ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎«OH (NO, ¢alkyl)amide y‏ هالو ‎halo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ أو كربوكسيل
    ‎.carboxyl A‏ ‎١‏ ؛؟- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎PY‏ أو ‎(YY‏ حيث وري يمثل ألكوكسي منت ‎«Cgalkoxy‏ أو ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎.di(lower alkyl)amino‏ ‎١‏ © ؟- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎(a‏ لعنصر الحماية ‎YY‏ أو 77 ‎Crs‏ وريعز يمثقل 7 مثوكسي ‎.methoxy‏ ‎١‏ ١؟-‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎Gig I‏ لعنصر الحماية ‎Cua)‏ !© يمقل 1 ألكيل ‎Crs‏ ‎Ji «Cys alkyl Y‏ حلقي من ‎«Cys cycloalkyl‏ أو ‎Ju]‏ مين ‎alkenyl‏ بين ‎v‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ‎halo sla‏ ‎S¢v
    YAY
    ‎—YY ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gay‏ لعنصر الحماية 7 حيث ‎P1‏ يمثل: ‎R!‏ ‎Y‏ ‎Sy OH‏ ‎H‏ ‏0 ‏’ و ‎RY‏ يمثل إثيل ‎cethyl‏ فينيل ‎evinyl‏ بروبيل حلقي ‎-١ cyclopropyl‏ أو ‎—Y‏ بروموإثيل ‎1-or 2-bromoethyl ¢‏ أو ‎-١‏ أو ‎=Y‏ بروموفينيل ‎.1-or-2-bromovinyl‏ ‎YA ١‏ = مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎«FY‏ حيث ‎RY‏ يمثل فينيل ‎vinyl‏ ‎١‏ 4*؟- مركب ‎compound‏ بالصيغة | وفقآً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يكون ‎R'‏ المرتبط بذرة 1 الكربون ‎carbon‏ رقم ؟ باتجاه مجاور ‎syn‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة ‎carbon‏ ‎v‏ رقم ١ء‏ ويمثل بالجذر ‎rradical‏ ‎rR!‏ ‎X‏ ‏ا ل أو
    ‎# ‎0 ‎R! ‏ع‎ ¢
    ‏§ £ و ‎Xo Xo‏ 60 0 . ‎-٠ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gi‏ لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث يكون ‎RY‏ المرتبط بذرة ‎Y‏ الكربون ‎carbon‏ رقم ‎Y‏ باتجاه مقابل ‎anti‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكعربون ‎carbon v‏ رقم )¢ ويمثل بالجذر ‎iradical‏ ‎q¢vV‏
    ‏ل‎ ‏أو‎ x H | $ 3 ‏لع‎ R! , Xo Xo . 0 0 ‏حيث يكون لذرة الكربون‎ (FY ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -6١ ١ ‘R configuration R ‏التشكيلة‎ ١ ‏رقم‎ carbon Y rR! R JS Fo ' ' R ‏به‎ ‎8 0 41١ ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏لمركب‎ optical isomer ‏زمير بصري‎ - 7 ١ ‏في‎ Syn orientation ‏في اتجاه متجاور‎ carbonyl ‏والكربونيل‎ RY ‏حيث يكون البديل‎ Y ‏التالية:‎ absolute configuration ‏التشكيلة المطلقة‎ 1 Ri ‏ث6‎ ‎2 ¢ . X ‏سوه‎ ‎| 3 0 ‏جاه ولذلك‎ Ja Jia R! «¢Y ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ - ١ ١ ‏و ؟‎ ١ ‏عند الموقعين‎ asymmetric carbon atom Ab ELS ‏تكون ذرات الكربون‎ v .R,R configuration R «R ‏بالتشكيلة‎ 1 ‏ولذلك‎ evinyl ‏فنيل‎ Jia R!' 47 ‏لعنصر الحماية‎ (ad 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏؛؛- مركب‎ ١
    ص ل تكون ذرات الكربون اللاتماظلية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ١و ‎Y‏ ‎v‏ بالتشكيلة ‎.R,S configuration 5 «R‏ ‎١‏ €0— مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Bag‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 1 8 يمثل أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل م ‎aryl‏ و أو أرالكيل ‎«Cri aralkyl Crs‏ يحمل :0 كل منها اختيارياً ‎Sn‏ من ‎JU‏ ين ‎«Cys alkyl‏ الكوكسي م ‎«Crs alkoxy‏ ¢ ألكانويل م ‎«C4 alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎halo gla chydroxyalkyl 0‏ هالى ألكيل ‎«nitro 5 3 chaloalkyl‏ سيائو ‎«cyano‏ ‏1 سياتنو ألكيل 1وللموعدن»؛ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎(lower‏ ‏ل 117110 أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآ من ألكيل من ‎alkyl‏ يىرن؛ أو ‎Het A‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل ‎q‏ من ‎«C16 alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cis‏ م6 الكاتويل من ‎alkanoyl‏ ير ‎٠١‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl ١١‏ نترى صني سيانو ‎ccyano‏ سياتو ألكيل ‎ccyanoalkyl‏ أميدى ‎camido‏ ‎Just) VY‏ منخفض) أميدو ‎«(lower alkylamido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Soa‏ ‏7 من ألكيل م ‎«Crgalkyl‏ أو 4 3 يمثل ,50-ب8 ‎Ry Cus‏ يمثل بشكل مفضل أميدو 00نن0ة؛ ‎JS)‏ منخفض) ‎Vo‏ أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل مث ‎aryl‏ ورف أرالكيل ‎١‏ بدي ‎aralkyl‏ بدي أو ‎«Het‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من ألكيل ‎Cre‏ ‎«Cg alkyl VY‏ أو م ‎B‏ يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎Ry-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎JS (i) 1a‏ ىد ‎alkyl‏ و يحمل اختيارياً ‎Shay‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏
    ‏.7 هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي ‎«Cis alkoxy Cig‏ أميدو ‎amido‏ (ألكيل ‎YA‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ أو ‎TY‏ بديلين من ألكيل ‎Crs alkyl Cy‏ qeV
    ١٠ ‏م‎ Caro ‏بيع أو ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏(نن) ألكيل حلقي بن‎ YY chydroxy ‏من هيدروكسي‎ Shay ‏اوالة11917010» يحمل كل منهما اختيارياً‎ ve «(Crs alkoxy)carbonyl ‏كربوثيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ Yo amino ‏أو أمينو‎ (lower alkylyamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدى‎ 7 ‏بى؛‎ alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من‎ YY ‏يحمل‎ «Cougs aralkyl Crug ‏أرالكيل‎ of Co aryl Cio ‏أريل‎ «Cg aryl Cg ‏أريل‎ (iv) YA hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Crs alkyl Cr ‏من ألكيل‎ Say ‏كل منها اختيارياً‎ Ya ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jl) <amido ‏أميدو‎ v. $C alkyl ‏اختيارياً بديلاً من ألكيل من‎ 8١ ‏منهما اختيارياً بديلاً‎ JS ‏يحمل‎ Het (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (iv) YY ‏يحمسل‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Ci alkyl ‏من ألكيل م‎ YY ‏منخفض)‎ JI) amido ‏أميدو‎ «Crs alkyl ‏اختيارياً بديلآً من ألكيل من‎ ve ‏من ألكيل‎ Sha ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ vo ‏أو‎ «Crgalkyl ‏م من‎ Ry ‏حيث‎ (Ry-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ carboxyl derivative ‏يمثل مشتقة كربوكسيل‎ 8 vv ‏يمثل:‎ YA ‏ألكانويل‎ ccarboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ Cro alkyl Cryo ‏ألكيل‎ (1) rq ‏أمينو‎ «Cg alkoxy Cre ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cp alkanoyl ‏م‎ ¢ ‏أميدو‎ «Cp alkyl Crs ‏يحمل اختيارياً بديلآ واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ amino 3 (lower alkyl)amide ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido 3 Ciro ‏به أو ألكيل حلقي ألكيل مم‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (ii) er carboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ calkyleycloalkyl tt ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ (Cp alkoxy)carbonyl ‏كربوثيل‎ (Cus ‏(ألكوكسي‎ ‏أو‎ amido ‏أميدو‎ «Cp alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tandy Soy ‏اختيارياً‎ £1 ¢(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Ji) ty eV
    ١
    ‎(iv) 3‏ أريل ‎aryl Co‏ م أريل ى© ‎«Co aryl‏ أرالكيل مد ‎aralkyl‏ مدن يحمل 3 اختياريا بديلا من ألكيل ‎Crs alkyl Crs‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎«amido 84‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎5١‏ اختيارياً ‎Tandy Shay‏ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ؛.؛ أو
    ‎Het (v) oY‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً ‎ov‏ من ألكيل ‎«Cig alkyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Tandy Sho ot‏ أو بديلين من ألكيل © ‎Cr alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل ‎co‏ منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو
    ‏51 3 يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة ‎(Ry-N(Rs)-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل:
    ‎«carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sa ‏ودر يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏ألكيل مد‎ (i) ov Cis ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏هيدروكسمي‎ «Cys alkanoyl ‏ألكاتويل من‎ oA ‏أو‎ «(lower alkyl)amido ‏(ألكيل منخفض) أميدو‎ camido ‏أميدو‎ «Cy alkoxy 0d «Cre alkyl Cr ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tandy ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أمينو‎ 1 Caro Coro ‏بن أو ألكيل حلقي أكيل‎ cycloalkyl ‏أأكيل حلقي بن‎ (ii) ١ carboxyl ‏من كربركسيل‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl 17 ‏(ألكيل‎ camido ‏أميدى‎ ¢(Cp6 alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ (Cus ‏(ألكوكسي‎ 17 Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl)amido ‏منخفض) أميدو‎ 1 (Cys alkyl ‏أو بديلين من ألكيل من‎ Taal 10
    ‎(ii) 18‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ من؛ ‎«Cg aryl Cg d— (iv) Tv‏ أريل ‎aryl Cio‏ موت أو أرالكيل ‎«Coe aralkyl Cris‏ يحمل ‎A‏ كل منها ‎las)‏ بديلا من ألكيل ‎«Crs alkyl Cre‏ فيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏14 أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ ‏2 يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎¢Crealkyl‏ أو
    ‏١ل ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎cHet—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً ل من ألكيل ‎«Ci alkyl Cig‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً
    ‏يح
    يحض ‎Shon VY‏ من ألكيل م ‎«Cy alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخغخفض) كل أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ و ‎Rs vo‏ يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎methyl‏ أو ‎B v1‏ يمثل مشتقة ثيوأميد ‎thicamide derivative‏ بالصيغة ‎(Ry-NH-C(S)-‏ حيث ‎Ry‏ يمتل: ‎(i) vv‏ ألكيل .© ‎Crp alkyl‏ يحمل اختيارياً ‎Sh‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎YA‏ م ‎Crs alkanoyl‏ أو ألكوكسي ‎¢Cpsalkoxy Cp.‏ ‎(ii) ve‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl Cs;‏ بون أو ألكيل حلقي ‎Cio Cao Ji‏ ‎calkyleycloalkyl Ae‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ‎AN‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوتيل ‎«(Cys alkoxy)earbonyl‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎tamido AY‏ ‎AY‏ 7 يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎¢tmethyl‏ ‎R? At‏ يمثل ألكيل من ‎Cg alkyl‏ ألكيل حلقي ‎«Cy cycloalkyl Cs‏ أو ألكيل حلقي ‎Ao‏ ألكيل ‎«Cy alkyleycloalkyl Cage‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلا اد من هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي ‎Cis Jl «C6 alkoxy Cig‏ ‎«Cy. thioalkyl AY‏ أسيتاميدو ‎<acetamido‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل من ‎aryl‏ م ‎AA‏ أى أرالكيل ‎¢Cy.1 aralkyl Cris‏ ‎R? AS‏ يمثل ‎S-Ryp‏ أو ‎ORy‏ حيث ويا يمثل أريل ,6 ‎«Cg aryl‏ أريل ‎«Cy aryl Cio‏ 9 أرالكيل مد ‎Het «Cre aralkyl‏ أو ‎-CH,-Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Soa‏ ‎Taal a‏ بديلين أو ثلاثة بدائل من ,يم حيث ‎Ry, ay‏ يمثل ألكيل ‎(Cg alkyl Cre‏ الكوكسي ‎alkoxy Crs‏ ى©؛ ثيو ألكيسل ‎qv‏ منخفض ‎¢lower thioalkyl‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً ‎at‏ بديلاً واحداً ‎of‏ بديلين من ألكيل ‎«Cr alkyl Crs‏ أريل ‎«Cs aryl Co‏ ‎do‏ أريل ‎aryl ٠‏ ممناء أرالكيل مج ‎aralkyl‏ عدبا ‎Het‏ أو ‎BEN)‏ منخفض ‎tOH ¢NO, ¢Het—(lower alkyl an‏ هالو ‎thalo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl av‏ كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ أريل ‎Cs aryl Cg‏ أريل ‎Cro‏
    ¢V
    غلا ‎aryl 7‏ ى0؛ أرالكيل مج ‎aralkyl‏ وجا أو ‎«Het‏ ويحمل الأريل ‎saryl‏ ‏14 الأرالكيل أو ‎Het‏ المذكور اختيارياً بديلاً من ,ب حيث ‎٠٠‏ وي يمثل ألكيل من ‎alkyl‏ مر ؛ ألكيل حلقي من ‎cycloalkyl‏ مي ؛ ألكوكسى ‎alkoxy Cis yo‏ ى©؛ أمينو ‎tamino‏ أحادي-؛ ثنائي- -(ألكيل منخفض) أمينو ‎¢mono-or-di-(lower alkyl) amino ٠‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎talkyl)amide Ver‏ كبريتونيل ألكيل ‎¢OH ¢NO, ¢sulfonylalkyl‏ هالو ‎¢thalo‏ ‎Vet‏ ثلاثي فلورومثيل ‎strifluoromethyl‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎¢Het‏ أو ‎R? Veo‏ يختار من المجموعة التى تتألف من: رآ ا ؛ ته ‎Voll‏ 0 ‎On‏ ‎N |‏ § 0 °~ ‎N on‏ ل ‎TIX‏ ‎st 0‏ يهب ., 0 ) ‎N N‏ ‎aN‏ ¢ ~ ‎٠١8‏ أو ‎R?‏ يمثل ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎J BEY ¢1-naphthylmethoxy‏ مثوكسى -2 ‎‘naphthylmethoxy ٠‏ بنزيلوكسي ‎١ ¢benzyloxy‏ - نفثيلوكسي ‎¢1-naphthyloxy‏ ‎Y ٠‏ نفثيلوكسي ‎ ¢2-naphthyloxy‏ كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل بدائل؛ ‎١١١‏ يحمل بديلاً واحدآ أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف أعلاه؛ و ‎١‏ ‏ب
    Ri ~ Po OH H 0 7 ‏يمثل:‎ 1 he Css ‏ألكيل حلقكي‎ «C3 alkyl ‏حيث ,لج يمثل 1 أأكيل م‎ he ‏من هالو‎ Shy ‏يحمل اختيارياً‎ Coy alkenyl ‏أو ألكينيل مين‎ «Css cycloalkyl "1 ‏رقم باتجاه مجاور‎ carbon ‏المذكور المرتبط بذرة الكربون‎ Ry ‏ويكون‎ chalo ny ¢\ ‏رقم‎ carbone ‏المرتبط بذرة الكربون‎ carbonyl ‏للكربونيل‎ oriented syn ‏ا‎ ‎‘radical ‏ويمثل بالجذر‎ Wa Rr! SC ‏ره أو‎ Bo 0
  7. 7 R! ® & § » ~~ ‏يرهم‎ R 3 ‏وه‎ § H H I
    ¢ . 0 0 ‏ا‎ ‏أو إستر مقبول صيدلياً‎ pharmaceutically acceptable salt ‏صيدلياً‎ J sie ‏أو ملح‎ 77 ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable ester Co ‏يمثل أريل‎ B ‏لعنصر الحماية ¢£0 حيث‎ Wy 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ = £11 ١ ‏يمرن الكوكسي‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Saas ‏يحمل اختيارياً‎ Cy aryl Cro Jol sl ‏مت‎ aryl Y ‏هيدروكسي ألكيل‎ <hydroxy ‏مرناء هيدروكسي‎ alkanoyl ‏ألكانويل من‎ «C6 alkoxy ‏من‎ v ‏سيانو‎ cyano ‏سيانو‎ ¢nitro ‏نترو‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ chydroxyalkyl £ ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدى‎ ¢cyanoalkyl ‏ألكيل‎ ° Het ‏أو 8 يمثل‎ $Cus alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tandy ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino 1 atv
    ARI ‏ألكانويل‎ «C4 alkoxy Cig ‏من؛ ألكوكسي‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ v ‏(ألكيل منخفض)‎ camido ‏أميدى‎ ¢halo ‏هالو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cig alkanoyl Cig A ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ 9 Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Cg ‏يمثل أريل‎ Ry ‏يمثل ,8-50 حيث‎ B ‏.©؛ أو‎ alkyl ‏من‎ JST ١ ‏اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ Lae ‏يحمل كل‎ Het ‏يرب أو‎ aralkyl ‏مت أرالكيل يد‎ aryl "١ Jiu 8 ‏أو‎ (lower alkyDamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدو‎ ¢Cy6 alkyl ‏م‎ \Y ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ Ry-C(O)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏مشتقة أسيل‎ Vy carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ Cryo alkyl ‏ألكيل مدن‎ (i) ¥ ‏أو‎ ¢Cralkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ Vo Cato ‏بين أو ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بر‎ (i) 1 ‏من هيدروكسي‎ Soa ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Cup alkyleycloalkyl \Y (Crs ‏كربونيل‎ (Crs —S SY) «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢hydroxy VA ‏أو‎ ¢talkoxy)carbonyl 4 ‏يحمل‎ Crag aralkyl Cras ‏أو أر الكيل‎ Cio aryl Cio ‏©؛ أريل‎ aryl Co ‏أريل‎ (iv) Y. ‏أو‎ thydroxy ‏من ألكيل من 1نوالة ...0 أو هيدروكسي‎ Shy ‏كل منها اختيارياً‎ 71١ 00 ‏ير هيدروكسي‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) YY carboxyl ‏يمثل مشتقة كربوكسيل‎ B ‏أو‎ camino sil ‏أو‎ amido ‏أميدو‎ YY ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ (Ry-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ 6 Yt ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ Cro alkyl Ciao ‏ألكيل‎ (i) Yo ‏أميدو‎ «Cy alkoxy Cig ‏الكوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏من‎ v1 ‏بديلاً‎ Jess amino ‏أمينو‎ «(lower alkyDamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido YY ‏من؛‎ alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ Taal YA Caro Cano ‏بين أو ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl Cay ‏ألكيل حلقي‎ (ii) Ya carboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلا من كربوكسيل‎ calkyleycloalkyl v. ‏(ألكيل‎ amido sil «(Cp alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ 7١ foal ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyamide ‏ل منخفض) أميد‎ ‏ولاه ى©؛ أو‎ Crp ‏ب أو بديلين من ألكيل‎ ‏يحمل‎ «Cog aralkyl Crag ‏أو أرالكيل‎ Cio aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Co ‏أريل‎ (iv) ve ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cu alkyl ‏كل منها اختيارياً بديلآً من ألكيل من‎ Yo ‏أو‎ ¢Crpalkyl Cre ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ amino ‏م‎ ‏من‎ Sh ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (v) vv amino ‏أمينو‎ amido ‏أميدو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cre alkyl ‏ألكيل من‎ YA ¢Cr alkyl ‏من ألكيل من‎ Say ‏4م يحمل اختيارياً‎ ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ Re-N(Rs)-C(0)- ‏بالصيغة‎ amide derivative ‏أو 3 يمثل مشتقة أميد‎ 1 «carboxyl ‏و يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ alkyl ‏ألكيل مد‎ (i) ١ Cis Cus ‏ألكوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Cig ‏ألكانويل‎ £Y ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ <amido ‏أميدو‎ calkoxy gy «Crp alkyl ‏من‎ JI ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من‎ amino ¢ Co J ‏حلقي‎ JI Cys cycloalkyl Cor ‏حلقي‎ J (ii) 2 ‏من كربوكسيل‎ Say ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cao alkylcycloalkyl ‏مد‎ £1 ‏أميدو ملتسم‎ «(Crs alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cis ‏(الكوكسي‎ «carboxyl Lv Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ 3 ‏أو‎ ¢methyl ‏أو مثيل‎ H Jia Rs ‏و‎ ¢Cig alkyl ‏واحداً أو بديلين من ألكيل من‎ $9 ‏يمثل‎ Ry 5 ‏من؛‎ alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداآً أو بديلين من ألكيل من‎ amino ‏أمينو‎ (id) 2 ‏أو‎ o ‏يحمل‎ «Crus aralkyl Cre ‏أو أرالكيل‎ Cro aryl Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Co ‏أريل‎ (iv) o¥ ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ Crs alkyl Cro ‏كل منها اختياريا بديلاً من ألكيل‎ ot ‏أو‎ ¢Crgalkyl Cig ‏أو أميدو 560 يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ amino oo hydroxy ‏هيدروكسي‎ «C6 alkyl ‏من ألكيل م‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) 51 ‏و‎
    YYy thioamide derivative ‏أو 3 يمثل مشتقة ثيوأميد‎ tamido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ ov ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ €R-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ oA ‏أو‎ Ca cycloalkyl Cay ‏حلقي‎ JS (ii) ‏ى.©؛ أو‎ alkyl ‏ألكيل مت‎ (i) 09 ‘H ‏يمثل‎ Y 1. ‏أو:‎ Chg «Val «He «Tbg ‏من‎ side chain ‏يمثل السلسلة الجانبية‎ R3 11١ ‏ب ؟؛ او ب‎ 217 ‏لا‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢1-naphtylmethoxy ‏متوكسي‎ Jd) Jia R? 1y ‏كما عرف أعلاه؛ أو‎ Ry ‏يحمل بدائل؛ يحمل بديلاً واحد أو يحمل بديلين من‎ 1 ‏يمثل:‎ 2 “0 Ra NaN ‏سح سح‎ 217 AO ‏م©؛ أريل‎ alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ (Cre alkyl ‏يمثل ألكيل م‎ Ryjp ‏حيث‎ 1 ‏هالو‎ ¢lower thioalkyl ‏ثيو ألكيل متخفض‎ ¢Het ‏أو‎ © aryl ‏:؛ أريل من‎ aryl ‏ين‎ TA Cs ‏أو أريل‎ ¢Crs alkyl Crp ‏من ألكيل‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ¢halo 19 ‏و وري يمفل‎ ¢Het ‏مدب أو‎ aralkyl ‏أرالكيل مد‎ «Cg aryl ‏و أريل من‎ aryl 0 ‏ثنائي (ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ «Cg alkoxy ‏ألكوكسي من‎ «C16 alkyl ‏ل أتلكيل من‎ (lower ‏©«0100؛ (ألكيل منخفض) أميد‎ alkylamino ‏منخفض) أمينو‎ - ‏أو‎ «trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ halo ‏هالو‎ «OH «NO, calkyl)amide vs ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ vo ‏يمثل‎ P1 vi q¢v
    ال قوم 2 ‎RS‏ ؛و ‎Jia ©' VA‏ إثيل ‎cethyl‏ فينيل 1»» بروبيل حلقي ‎-١ «cyclopropyl‏ أو 7-بروموإثيل 1 ‎or 2-bromoethyl va‏ أو = أو "-بروموفينيل ‎or 2-bromovinyl‏ 1. ‎٠‏ 7- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقا لعنصر الحماية 47 حيث ‎B Y‏ يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة -(8,2111-0)0 حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i) ¥‏ ألكيل ‎Cro alkyl Crp‏ يحمل اختيارياً ‎Sn‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎«Cy alkanoyl Ci ¢‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ الكوكسي ‎«Cy6 alkoxy Cis‏ أميدو ° 1560م (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎fasts Shy 1‏ أو بديلين من ألكيل من ‎¢Cpealkyl‏ ‎(ii) v‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ به أر أأكيل حلقي أكيل ‎Cato Cano‏ ‎calkyleycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏9 (ألكوكسي ‎(Cig‏ كربونيل ‎«(Cp alkoxy)carbonyl‏ أميدى ‎Jas) amido‏ منخفض) ‎yo‏ أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sha‏ واحدآً أو بديلين من ‎"١‏ ألكيل من ‎alkyl‏ يمن؛ ‎(iv) VY‏ أريل ت ‎«Cs aryl‏ أريل ‎Cp aryl Cio‏ أو ‎JS J‏ يدن ‎aralkyl‏ .بن يحمل كل ‎VY‏ منها اختيارياً بديلآً من ألكيل م ‎«Cg alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‎vi‏ أو ‎tamido sua‏ ‎yo‏ تع يمثل السلسلة الجانبية ‎side chain‏ من ‎Chg «Tbg‏ أو ‎¢Val‏ ‏5 ل يمثل: ب a Fae N R FP ‏ب‎ | 218 ‏أو‎ 7 °~ Ras, 56 ANN [ge x Pd PO ‏من ؛ أو هالو‎ alkoxy ‏مي؛ ألكوكسي من‎ alkyl ‏ألكيل من‎ Jia Rppa ‏حيث‎ VA ‏من‎ Sha ‏من أمينو 0 يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏وديا يمثل ألكيل م‎ thalo ١ (ower ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدو‎ (Cg alkyl ‏ألكيل ىن‎ Y. «Crs alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ «Cis alkyl Cis ‏ألكيل‎ Jia Rais ‏و‎ talkyl)amide 7١ ‏(ألكيل‎ «di(lower alkyl)amino ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو‎ camino ‏ب أمينو‎ ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH (NO; «(lower alkylamide ‏ب منخفض) أميد‎ ‏يمتل:‎ P1 ‏أو كربوكسيل الجددطاتهه؛ و‎ strifluoromethyl vs CY F J ‏وي‎ Y o «N~ R H 0 ‏بالصيغة:‎ Jha to ‏مركب 40 وفقاً لعنصر الحماية‎ - 14 ١ R? SP B N N of > 2 : 0 0 ¢V
    رض ‎«B Cus v‏ 5:0 12 كما هى معرفة أدناه: ¢ الجدول ‎١‏ ‏# المركب ‎R, R; B‏ ‎SE‏ —_- ‎¢-0-CH,-1- napthyl Jia cHex Boc ٠١١‏ ‎¢-0-CH,-1- napthyl Jaa cHex OL ٠.١‏ ‎Ve‏ نفقيل ‎¢-O-CH,-1- napthy]‏ 3 هل ‎cHex‏ نفثيل ‎H,-1- napthyl‏ 0 ‎cHex 0 Yat‏ نفثيل ‎¢-0-CH,-1- napthyl‏ 0 ‎¢-0-CH,-1- napthyl Jia cHex Jo ٠١‏ مز ‎cHex Boc ٠١‏ « © ‎COW‏ ‏سر ¢ ‎¢-0-CH,-1- napthy] Js cHex 0 Vey‏ ‎>X‏ ‎a‏ ‎a‏ ‎qty‏
    AR ١ ‏تابع الجدول‎ -_— eee ‏ااا‎ ‎Ry Rj B ١ ‏الجدول‎ ‏المركب‎ # ‏#لمركبا اااي‎ © N iPr Boc ٠
    QQ. ¢ ~° © x cHex acetyl ‏أسيتيل‎ ١ QC, ¢ 0 2 | 9 i-Pr Boc ١٠ ‏بج‎ ‎~° ‎t-Bu Boc ARR
    N. 0 . ‏مس‎ ‏اباس‎
    YyYv . 478 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١١١ ‏رقم‎ compound ‏المركب‎ — £4 ١ ‏بالصيغة:‎ J fa £0 ‏لعنصر الحماية‎ 8g compound ‏مركب‎ =O \ 12 i RY OH 7 3 ‏ا‎ BE H SN 0 0 ‏ا‎
    ‎Cua 1‏ 8 تع؛ ‎LER!‏ هي معرفة أدناه: ¢
    ‏الجدول ؟ ‎Jia RY‏ الكربوكسيل
    ‎carboxyl R? rR’ B ‏المركب‎ #
    ‎Boc Yo‏ هكسيل حلقي نفثيل ‎-O-CH,-1- napthyl‏ إثيل ‎ethyl‏ (زمير واحد)؛ ‎cyclohexyl‏ ‎Boc ٠١١‏ هكسيل حلقي ‎-0-CH,-1- napthyl Ji‏ إثيل ‎ethyl‏ (زمير آخر)؛ ‎cyclohexyl‏ ‏و ‎Ceo t-Bu Boc 9٠١٠‏ فينيل ‎RY (R} vinyl‏ ‎٠‏ ‎eV‏
    YYA £9 ‏لعنصر الحماية‎ Gag ٠١ ‏المركب 0 رقم‎ —0 ١ ‏لعنصر الحماية £0 يمل بالصيغة:‎ (6g compound ‏مركب‎ —OV ١
    R? . Z Rt
  8. 8 . ‏أ‎ ‎ae \ . X OH H 0 0 0 ‏و ل كما هى معرفة أدناه:‎ 82 RP 6B ‏حيث‎ r 3 ‏ل‎ 7 ‏الجدول ؟ 'ل8 مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # sethyl ‏إقيل‎ -O-CH,-1- napthyl Ji cHex Boc ١ 0 sethyl J) -O-CH,-1- napthyl ‏نفثيل‎ iPr SA voy 0 ¢ethyl ‏إثيل‎ -O-CH;-1- napthyl Jas cHex ray ys tethyl ‏إقيل‎ cHex 806 Vet QQ Pn vinyl ‏فينيل‎ -O-CH,-1- napthyl Js cHex Boc ‏ان‎
    ‎N. ‎vinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc yl ~ vinyl ‏فينيل‎ O . cHex Boc ‏ا‎
    ‎QO. ‎SS ‏ا‎ ‎q¢V
    = الجدول ؟ ‎R‏ مجاور للكربوكسيل carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # svinyl ‏فينيل‎ cHex Boc ١ ‏لي‎ ‎¢vinyl ‏فينيل‎ cHex Boc ‏3م‎ ‏0س‎ vinyl ‏فينيل‎ cHex Boc ‏ره‎
    °< a N tvinyl ‏يان فينيل‎ cHex Boc ١ ٠ ‏ا‎ N. tvinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc 7 ‏0س‎ ‎wo ‎tvinyl ‏فينيل‎ 00 cHex Boc yyy _o tvinyl ‏فينيل‎ cHex Boe 86
    1
    °~N eV
    YY. = 000 ‏ل مجاور للكربوكسيل‎ ٠ ‏الجدول‎ ‎carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # vinyl ‏فينيل‎ . cHex Boc Ye NH; N ¢vinyl ‏فينيل‎ cHex acetyl ‏أسيتيل‎ Fi FP N. ‏ل‎ ‎٠ ‎svinyl ‏«عكل 0 فينيل‎ Boc TY A ~~ vinyl ‏فينيل‎ i-Pr CF;-C(0)- YA . ‏م‎ 2 x 0 } o tvinyl ‏فينيل‎ CL cHex ~~ OL 79
    N. 0 JO
    ٠ . - 9 vinyl ‏فينيل‎ cHex CL TY. N HO Se ~~ eV
    TTY coe ce ‏ا‎ ‏مجاور للكربوكسيل‎ RY ‏الجدول ؟‎ carboxyl ‏ع مع‎ B ‏المركب‎ # vinyl ‏فينيل‎ OU t-Bu Boc 77١ N a 0 ‏و‎ ‎vinyl ‏الي فينيل‎ t-Bu Boc YYY x © A ‏رآ‎ t-Bu Boc ‏بام‎
    ‎N. ‎¢ | I
    ~° . 9 svinyl ‏فينيل‎ @ 0 - t-Bu Boc 9 TI 0 ‏ص‎ A t-Bu Boc Yo
    N. OMe ¢ ~° vinyl ‏فينيل‎ Np ‏ب‎ on t-Bu Boc FY SL 0 ‏هب‎ eV
    OOo oo ‏الجدول © ل مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R’ R’ B ‏المركب‎ # -_— eb mm } i N. OMe 0 vinyl ‏فينيل‎ 7 | t-Bu SL J YY q : ~° tvinyl ‏فينيل‎ t-Bu Boc ¥YA © > LO N svinyl ‏فينيل‎ | | t-Bu Boc Ya N 7 ] N “ - ٠ 0 tvinyl ‏فينيل‎ A t-Bu Boc FY. [ T J oO . ‏ا 0 .ا‎ tvinyl ‏فينيل‎ " t-Bu SL J 771 ً N ~° ‏إثيل؛‎ . i t-Bu Boc 7 0 0 vinyl ‏فينيل‎ 6 t-Bu | 77 ba > A ‏بر‎ ‎5 = N, OMe oO eV
    ‏تايع ا راس‎ 000 ‏ل مجاور للكربوكسيل‎ ٠ ‏الجدول‎ ‎carboxyl R’ R’ B ‏المركب‎ # 0 vinyl ‏فينيل‎ t-Bu a YYe y ) > A ‏بسر‎ ‎5
    ‎N. Me oo 2 acy
    ‎١‏ ©— مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ؟ ©؛ يختار من المجموعة التي تتألف من 7 المركبات ‎compounds‏ أرقام لخادل ع » ‎(YYVVY‏ كص 651 متكت حك ‎YA YY 7‏ ف ‎NYE 77 TY‏ ‎١‏ 4- مركب 40 وفقاً لعنصر الحماية 45؛ يمقّل بالصيغة: ‎RB? |‏ ‎Rr? ey Q‏ ‎Y‏ ا 72 ‎Bl AF‏ ‎OH‏ ‎i 2‏ 0 0 لع و ‎Y‏ حيث » ثق ‎R?‏ و كما هي معرفة أدناه: ¢ —_— ل الجدول ‏ # المركب ‎R! R’ R’ B‏ ‎Cl N.‏ ‎+H 00 i-Pr Boc 661‏ 0س ‎Cl N.‏ لد ‎‘H t-Bu Boc‏ صر ‎H ©" | t-Bu Boc {oy‏ ‎AN nM‏ ] با > ‎A‏ ٍ ‎eV‏
    YYo - OOo nO ‏الجدول ء‎ R! R? R’ B ‏المركب‎ # Se ‏مط‎ ‎¢3-(=CH,) t-Bu Boc £4 A ‏ال ال‎ 3 OMe O° 2- ‏“-فينيل‎ t-Bu Boc 8
    N. OMe vinyl ~° -2-Et t-Bu Boc £407
    N. Me qty
    ‎O° ١‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ؛ ©؛ يختار من المجموعة التى تتألف من ‎Y‏ المركبات ‎compounds‏ أرقام كبك مبلُرواتر ‎١‏ 1- مركب ‎G5 compound‏ لعنصر الحماية £0 يمثّل بالصيغة: . سا ‎Y‏ £ 3ع 0 ‎PN J N KX §‏ ‎o” Tf i‏ ‎o‏ ° 1 حيث ‎R?‏ كما هو معرف أدناه: ”ادس سه الجدول © # المركب ‎rR?‏ ‎‘t-Bu ou)‏ ‎‘H oY‏ ‎Oa 7‏ > ‎"١‏ ‎Ot‏ ‎oo‏
    ‏0.0 ‏~ ‎eV‏
    AR - 0 = © ‏الجدول‎ ‎R’ ‏المركب‎ # ‏ااا ااا اي‎ ‏ل‎ 2.1 ‏ببح‎ ‎0 ‎hd ‏اه‎ ‎a ‎5 ‏ب‎ ‏حب‎ |ّ
    0.4 ‏حلي‎ ‏ب‎ o 3 ٠ ْ ه١١ ‏و‎ ‎OH ‎_ ‎¢V
    YYA ‏وفقاً لعنصر الحماية 01 يختار من المجموعة التي تثتألف من‎ compound ‏مركب‎ —0V ١ .2٠١و8.84‎ 00): ‏أرقام‎ compounds ‏المركبات‎ 7 ‏بالصيغة:‎ Jay EN ‏لعنصر الحماية‎ lady compound ‏مركب‎ - ١ Raia N, £ 7 ْ 9 ‏3ج‎ ‏بكر 1 مز‎ 11 0 N H 0 0 6 ‏كما هي معرفة أدناه:‎ Roms Roa 073 Sua LL 7 ¢ 1 ‏الجدول‎ ‎Rais Raia rR’ ‏المركب‎ #
    ¢7-Ome Ph i-Pr Te
    ¢7-Ome «8-OMe Ph t-Bu TY sethyl ليثإ-١7‎ Ph i-Pr TY
    ¢7-Ome | - t-Bu ‏.أ‎
    ¢7-O-iPr Ph t-Bu 1.0
    ¢7-Cl - t-Bu Te
    ¢7-Cl - i-Pr Tey
    ¢7-Cl = CH,-iPr TA
    — ‏حا‎ t-Bu 1.4
    مشا ‎Cl t-Bu TY.‏ =$ ‎¢V‏
    ‏لس‎ ‎6 ‏الجدول‎ ‎Rw Ra KR SAF (7-N(Me), Ph t-Bu — t-Bu 1 - t-Bu ny Na — t-Bu 1 3 H NG £7-N(Me), - t-Bu 1
    H N. NT t-Bu 11 5 ِ t-Bu 1 \ ‏ل‎ ‎1] ‏عيبس‎ ‎Me ‎— | t-Bu YA MeN" Ph — | t-Bu 1 ١ 1 Me—N_ _~» M - YY t-Bu 21 vo ™ Me — ~~ t-Bu ١7١ 5 - ‏لصي‎ No” t-Bu vy - MeO- t-Bu 17 q¢V
    Ye es “+ ‏الجدول‎ ‎3 ‏المركب‎ # ‏ل‎ ‎- (Me),N- t-Bu ve 7 S(Me) Ph t-Bu Yo ¢7-Br Ph t-Bu 1 7 F Ph t-Bu 1 Y ‏لا‎ ‎0 ‎ِ “YA (7-N(Me)z ~ tBu ‏ب‎ ‏أ‎ ‏لا م71‎ 3 N =x
    S . ‏سل‎ ‎i We 7-N(EL), \ o Bu N =x S SN ¢V
    YEN ‏يختار من المجموعة التي تتألف من‎ (OA ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -4 ١ ‏د كينكت قدت تلت الكت لتكت‎ ole ‏أرقام نندت‎ compounds ‏المركبات‎ 7 ‏كت مت كاك انأكدت غك‎ oY) Ye IY AY ‏الكت كلت ملكت‎ ¥ 17٠١و‎ 4 ¢ ‏بالصيغة:‎ 7 Aa ‏لعنصر الحماية 47؛‎ Tad 5 compound ‏مركب‎ -٠ ١ Raa, ‏ا(‎ 09 ] ‏حر‎ ‎9 Y F 0 rR? ON A JS > 0 N o 0 ‏حيث 83 و ,ريج كما هما معرفان أدناه:‎ ِ 3 - 7 ‏الجدول‎ ‎Raia R’ ‏المركب‎ # Me STON t-Bu Vey \ ¢ N= Ph ‏يح ا‎ t-Bu Voy ed t-Bu yor BE t-Bu Vat RA ‏حص‎ t-Bu Vio ¢ Lr
    ١7 ‏الجدول‎ ‎Raia R’ ‏المركب‎ # Ss { 7 t-Bu ‏ليلا‎ ‎N ‎Ph-N(Me)- t-Bu VA
    N, . ~ t-Bu 7 ٠ q ¢ 5 / HOOC- t-Bu Ye ‏4م‎ t-Bu Vy ¢ 5 {(Me),N- t-Bu VY
    N. Cr t-Bu ‏ل‎ ‎: 8 Et N. 7 t-Bu Vy ¢ ¢ 5 ‏ص‎ NN N t-Bu Yio
    ZF .
    N. NN t-Bu vit ‘ # Me, AN N t-Bu VY X77 , ‏لا‎ ‎ty
    ل ‎es‏ ‏الجدول 7 ‎Re RB SAE‏ ‎١ A‏ لا ‎NH, t-Bu‏ } ‎N‏ ‎YY t-Bu vid‏ © ¢ ‎X t-Bu AAR‏ ‎NN‏ ‏\ ‎N=‏ ¢ 0 ‎t-Bu VY‏ " م دا ¢ ‎t-Bu 71"‏ جل ‎BN N‏ 77 5 ¢ ‎t-Bu VY 7‏ ~ ‎BN N‏ ‎Xr‏ ‎Ss‏ 1 :ل ‎h@ t-Bu‏ دا ¢ ‎Fa‏ ‎PN 0:‏ سح ‎¢-Pr t-Bu 7‏
    ‎N.‏ ‎ON - 0‏ 2 ¢ ‎¢V‏
    Yee es ١7 ‏الجدول‎ ‎Ry RSE 0 0 >< -
    > . t-Bu YY A NY ‘ 5 > N t-Bu AR N ‏الي‎ ‎¢ 7 A > 9 N Ne t-Bu ‏1ل‎ ‎N ‎un t-B u 7 7 XY NY ¢ 5 / ‏د‎ t-Bu “71 ~ XT “NN t-B u ‏79ص‎ ‎¢ 5s ha t-B u ‏لا‎ ¥ 5 0 ‏؛ٍ‎ <> «t-Bu t-Bu 71 sv
    AR ‏وفقاً لعنصر الحماية 5 يختار من المجموعة التى تتألف من‎ compound ‏مركب‎ -١١1 ١ ‏كات الخال ما‎ (Veo (Veg Ve 7 ‏ارال‎ (Ved: ‏أرقام‎ compounds ‏المركبات‎ 7 YY ‏ومن ١١لا إلى‎ cV ed y ‏بالصيغة:‎ JL ha (£0 ‏وفقآً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -١ Y ١ ‏ل‎ ‏بيع‎ ‎1 N. OMe > ‏مسح‎ ‏و‎ Y R? B _N N oH oY C0 o ‏حيث 8 183 وديا كما هي معرفة أدناه:‎ 1 ‏ع‎ ‏ل‎ ‎A ‏الجدول‎ ‎Ra R’ B ‏المركب‎ # AS 0 ¢— t-Bu SL J Ay
    N
    0. t-Bu HO ٠ i i 0 t-Bu Sl AY q¢V
    Yen ‏ا‎ ‎A ‏الجدول‎ ‏ل‎ ‎0 ‎ِ- t-Bu ١ At — t-Bu Ac Ae 0 (— t-Bu Fou, a A 0 vb PY J "0 N — t-Bu CL a ‏مم‎ ‎N ‎¢— 1-Bu A ‏"م‎ ‎¢4-Cl t-Bu Boc AV . 2 Cl a A t-Bu ‏ل لا‎ AVY N 2-Cl t-Bu Boc Mt ¢3-Cl t-Bu Boc ‏م‎ ‎q¢V
    ١ ‏ل‎ ‏تابع‎ ‎A ‏الجدول‎ ‎Ry» R’ B ‏المركب‎ # 0 = t-Bu J AV Ny 0 ٍٍِ t-B AVY eas - tBu CL 1 AVA N — i-Pr XL Aa 0 3 = i-Pr XI AY. ‏ين‎ ‎OMe ‎= i-Pr AY = i-Pr RG ‏كم‎ ‏2-006؛‎ t-Bu Boe AYY £3-Ome t-Bu Boc AY ¢ #4-Ome t-Bu Boc AYo = i-Pr J AYR Me 0 = t-Bu | J AYY
    N. Me” ON - i-Pr JX AY A Me 0 ¢V
    YEA ees A ‏الجدول‎ ‎Re RB wR Me — tBu 0 ‏قم‎ ‎"7 ‏اَل‎ ‎0 ‎= t-Bu J AT No Meo 0 Bu No J AY HgN N o Me | © َ Bu ; 1 ‏م‎ ‏توك‎ ‏ص ا‎ 0 Me, Me © — Bu ‏من‎ A ‏كام‎ ‎HN ‎N ‎0 ‎$= i-Pr JQ ATE Me Me, Me 0 — t-Bu XK A AYO
    HO. N
    ON. = i-Pr TL ATR 5 iPr TL ‏كم‎ ‎i-Pr J. AYA HO
    NC. ~ Pr TL ‏قم‎
    ‎F. ‎_ Pr AGN A 2 ٠.
    ‏تا بع‎ ‏ااا اا‎ A ‏الجدول‎ ‎Ra ‏المركب 8 ع‎ # x ‏ا‎ ‎2-Me t-Bu Boc AEN ¢3-Me t-Bu Boc ALY «4-Me t-Bu Boc ALY 0 ‏-4؛‎ 06 t-Bu SL A.
    Att N N — i-Pr Y Ago o = i-Pr ©. ‏م‎ ‎0 ‎cHex Boc ALY — ~ Boc ALA — A Boc ‏فم‎ ‏لك‎ Boc Ao. ‏و‎ ‏ب‎ | Boc Ae) N° ¢— | Boc ‏عم‎ ‎hd ‏ف‎
    Yo. es ‏ا‎ ‎A ‏الجدول‎ ‎Re ® 0B 0 SAP hg — pr ~~ ABO . N
    _ i. Al AST 0 — t-Bu OD J ‏اعم‎ ‎MeO ‎N ‎- t-Bu SL 0 AGA 1 Me = i-Pr CL Aol 2 «١ ol © 0 - i-Pr SON AT
    NC. 7 BF = i-Pr 3 AY 7 — i-Pr CCL ALY PB _ br CC ‏6م‎
    Yo ‏تابع‎ ‎A ‏الجدول‎ ‎Ra rR’ B ‏المركب‎ # S — t-Bu Cl J Alo 0 0 0 t-Bu i.
    J ATT x 0 0 — t-Bu ) J AY ny — t-Bu CL 0 ATA 0 0 — t-Bu CI J ‏4م‎ ‎0 ‎: 0 t-Bu ‏لي‎ J AY N — t-Bu SL 0 AY) A 0 t-Bu | AVY Ss = 0 — t-Bu i J AVY ‏و‎ ‎pa ‎¢V yoy ‏وفقاً لعنصر الحماية 17؛ يختار من المجموعة التي تتألف من‎ compound ‏مركب‎ =F ١ 860 ‏ومن‎ AOA ‏من 77+ إلى‎ AYO ‏أرقام: من 401 إلى‎ compounds ‏المركبات‎ Y AVY ‏إلى‎ 1 : ‏بالصيغة‎ JZ Ay ‏لعنصر الحماية م‎ (ad, compound ‏مركب‎ -4 ١ N OMe Yer v 9 7 - Ba N N H 0 6 6 ‏هو معرف أدناه:‎ LSB ‏حيث‎ ¥ ¢ 4 ‏الجدول‎ ‎B ‏المركب‎ # Boc 61 0 ‏لاملا‎ AY ] ‏للا‎ 3 ٠ ‏و‎ ‎1 ‎9 ‎atv
    YoV = 4 ‏الجدول‎ ‎0s AR ‏ل‎ ّ 0 A N AN 0 ¢ 0 0 I 4A ‏ا‎ 8.49 ٍ 0 J v Sr ‏يلب‎ 11 ٍ ‏يأ‎ 77 7a
    Yot = 4 ‏الجدول‎ ‎8 ‏المركب‎ # 0 {AJ 7 =F ¢ N N A We “a N 2 9 ‏مر‎ ‎¢ ‎S ‎NL ayo ZZ ¢ N 0
    N . H : ‏لعنصر الحماية م يفل بالصيغة‎ {ad compound ‏مركب‎ +5 ١ N Rus Y R? OH AN N 0 0 0 ‏و وريغ كما هي معرفة أدناه:‎ 7 103 ¢X «B Cua ‏و‎
    Yoo 3 ٠١ ‏الجدول‎ ‎Rain 7 R’ B-X- ‏المركب‎ # H 0 i-Pr Ph-N(Me)- Veo «Ome S t-Bu Boc-NH- ‏.ا‎ ‎- 0 i-Pr CL Veet ‏و‎ ‎a ‎Me ‏يشتمل على مقدار فعال ضد فيروس‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ =A ١ compound ‏من مركب‎ anti-hepatitis C virally effective amount c ‏التهاب الكبد‎ 7 therapeutically acceptable Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ lag 1 ‏بالصيغة‎ ¥ ‏منه؛ مخلوطاً مع وسط‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏أو إستر مقبول‎ salt ¢ ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium ‏حامل‎ ° ‏في‎ hepatitis C viral infection ‏طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ل‎ —Y ١ vl ‏ضد فيروس التهاب‎ Ysa ‏مقداراً‎ mammal ‏بإعطاء الثديي‎ mammal ‏تديي‎ Y ‏من المركب 80 بالصيغة 1 وفقاآ‎ anti-hepatitis C virally effective amount C 1 ‏أو إبستر‎ therapeutically acceptable salt Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ١٠ ‏لعنصر الحماية‎ ¢ ‏منه.‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏مقبول‎ ° antihepatitis C viral infection C ‏طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد‎ A ١ ‏مقدار فعال ضد فيروس‎ mammal ‏تتضمن إعطاء الثديي‎ mammal ‏في تديي‎ compound ‏من المركب‎ antihepatitis C virally effective amount C ‏التهاب الكبد‎ ¥ AT ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ¢ q¢V
    You hepatitis C virus C ‏فيروس التهاب الكبد‎ replication ‏طريقة لتثبيط 8 تضاعف‎ -4 ١ ‏لفيروس التهاب‎ NS3 ‏لبروتياز‎ inhibiting amount ‏بتعريض الفيروس إلى مقدار مثبط‎ ١ ‏من المركب 40 بالصيغة 1 وفقآً لعنصر‎ hepatitis © viral NS3 protease C ‏الكبد‎ v ‏أو إستر مقبول‎ therapeutically acceptable salt Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ٠ ‏الحماية‎ ¢ ‏منه.‎ therapeutically acceptable ester Ladle °
    ‎١‏ ٠ا-‏ طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ‎hepatitis C viral infection C‏ في ‎Y‏ تديى ‎mammal‏ بإعطائه مقداراً فعالاً ضد فيروس ‎Cl gill‏ الكبد ‎anti-hepatitis © C‏ ‎virally effective amount 3‏ من توليفة من المركب 0 بالصيغة 1 وفقآ لعنخصسر ¢ الحماية ‎٠‏ أو ملح مقبول ‎therapeutically acceptable salt Ladle‏ أو إبستر مقبول ‎therapeutically acceptable ester Ladle °‏ منه مع عامل مضاد ل ‎anti- HSV‏ ‎HCV agent 1‏ آخر.
    ‎anti-HCV agent HCV ‏حيث العامل المضاد ل‎ (Ve ‏طريقة وفقآً لعنصر الحماية‎ —V) ١ dor Br ‏الآخر المذكور يختار من المجموعة التي تتألف من »-أو م-إنترفيرون‎ Y .amantadine ‏وأمانتادين‎ ribavirin ‏ريبافيرين‎ cinterferon ‏وز‎
    ‎anti-HCV agent HCV ‏حيث يشتمل العامل المضاد ل‎ Ve ‏طريقة وفقآ لعنصر الحماية‎ = VY ١ ‏أخرى في‎ targets ‏لمواد مستهدفة‎ inhibitor ‏الآخر المذكور حيث يشتمل على مثبط‎ Y ‏بروتياز فلزي‎ polymerase ‏بوليمراز‎ chelicase ‏يختار من: هليكاز‎ (HCV ‏دورة حياة‎ Y internal ribosome entry ‏(موقع دخول ريبوسوم داخلي‎ IRES ‏أو‎ mctalloprotease § . (site ° ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gig (1) ‏بالصيغة‎ peptide anolog ‏لتحضير نظير ببتيد‎ Adee -١7 ١
    ‎eV
    YoV aminocyclopropyl carboxylic ‏أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ rae ‏يمثل شق‎ 1 ‏يحمل بدائل؛ وتشتمل العملية على الخطوة التالية:‎ acid residue 1 ‏ببتيد 56م يختار من المجموعة التي تتألف من:‎ coupling ‏قرن‎ ¢ ¢AGP-P2 ‏أر‎ ¢APG-P3-P2 ° ‏بالصيغة:‎ P1 ‏من‎ intermediate ‏مع مركب وسيط‎ 1 Rr! R! ZR JS ‏يي‎ ‎0—CPG ¢ 3 ‏ىن‎ ‎- HgN ‏توج‎ ‎0 0 ‏لا‎ ‎> > ‏يه‎ ‏أو ص‎ 0—CPG HN HN" 0 0 ‏أو ألكينيل من‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ (Cre alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ RY ‏حيث‎ A ‏يمثل‎ CPG chalogen ‏من هالوجين‎ Sa ‏يحمل كل منها اختياريا‎ «Cp alkenyl A amino ‏يمثل مجموعة واقية للأمينو‎ APG ‏و‎ carboxyl ‏مجموعة واقية للكربوكسيل‎ ye ‏عرفا أعلاه.‎ LSP2 ‏و 23 و‎ ١ ON ‏لعنصر الحماية‎ Lig (1) ‏بالصيغة‎ peptide anolog ‏لا - عملية لتحضير: نظير ببتيد‎ ١ ‏وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية:‎ Y peptide ‏أو جز ء من ببتيد‎ peptide ‏ببتيد‎ «amino acid ‏قرن 5 حمض أميني‎ ¥ ‏بالصيغة:‎ P1 ‏من‎ intermediate ‏بشكل ملاثم مع مركب وسيط‎ As fragment ¢ q¢V
    YoA ‏لج‎ 3 ١ ‏ب‎ RS } ‏ساني‎ ane 4 0—CPG 0 0 x <x SL ‏ساقي أو‎ 0 0 1 Cas ‏ىرت أو ألكينيل‎ cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ «Cg alkyl ‏ألكيل من‎ Jing RY ‏حيث‎ v ‏يمقل‎ CPG ‏و‎ chalogen ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين‎ «Co alkenyl A .carboxyl protecting group ‏مجموعة واقية للكربوكسيل‎ ؛١ ‏بالصيغة (1) وفقاآً لعنصر الحماية‎ peptide anolog ‏عملية لتحضير: نظير ببتيد‎ —VoO ١ ‏وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية:‎ Y peptide ‏أو جزء من ببتيد‎ peptide ‏ببتيد‎ camino acid ‏حمض أميني‎ coupling ‏وز قرن‎ ‏بالصيغة:‎ intermediate ‏موقى بشكل ملائم مع مركب وسيط‎ 1 ¢ ‏كن‎ ‎85 X 0—CPG \ 0 carboxyl protecting group ‏يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل‎ CPG ‏حيث‎ 1 ‏حيث تختار المجموعة الواقية للكربوكسيل‎ (VO ‏أو‎ VE VY ‏لعنصر الحماية‎ G85 ‏عملية‎ -1 ١ JS ‏من إسترات‎ alls ‏من المجموعة التي‎ (CPG) carboxyl protecting group 1 cleavable ‏يمكن شقيها‎ esters ‏و إسترات‎ aralkyl esters ‏إسترات أرالكيل‎ alkyl esters ‏و‎ ‏أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة‎ mild base treatment ‏بالمعالجة بقاعدة معتدلة‎ ¢ .mild reductive means ° ‏لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد‎ composition ‏طريقة لتحضير مركب‎ -77 ٠ ‏رز‎
    You ‏تتضمن خلط مقدار فعال من ضد‎ mammal ‏في تديي‎ C hepatitis C viral infection Y ‏من المركب‎ anti-hepatitis C virally effective amount C ‏فيروس التهاب الكبد‎ ¥ therapeutically Ladle ‏ملح مقبول‎ oo) ‏بالصيغة آ وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ¢ ‏منه؛ مع وسط‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏أو إستر مقبول‎ acceptable salt ° ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏عامل مساعد‎ carrier medium ‏حامل‎ 1 ‏فيروس‎ replication ‏تضاعف‎ inhibiting ‏طريقة لتحضير مركب ممه لتقبيط‎ —VA ١ ‏لبروتياز‎ inhibiting amount ‏تتضمن خلط مقدار مثبط‎ C hepatitis C virus ‏التهاب الكبد‎ Y compound ‏من المركب‎ 5 C viral NS3 protease C ‏لفيروس التهاب الكبد‎ 3 ¥ therapeutically acceptable Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ٠ ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ 1 Jala ‏منه؛ مع وسط‎ therapeutically acceptable ester lade ‏أو إستر مقبول‎ salt ° ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium 1 Lh ‏لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب‎ compound ‏طريقة لتحضير مركب‎ VE ‏تتضمن خلط مقدار فعال ضد فيروس‎ mammal ‏في تديي‎ hepatitis C viral infection C Y ‏من توليفة من المركب‎ anti-hepatitis C virally effective amount C ‏التهاب الكبد‎ 1 therapeutically Ladle ‏0د بالصيغة 1 وفقآ لعنصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول‎ ¢ ‏منه‎ therapeutically acceptable ester ade ‏أو إبستر مقبول‎ acceptable salt ° auxiliary ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium ‏إنترفيرون 21 مسع وسط حامل‎ 1 ‏مقبول صيدلياً.‎ 4 7 q¢V
    ‏بالصيغة:‎ compound ‏مركب‎ - ١ . oR? 1 ot Y ¥ ١ 0 N CPG ‏يمثل‎ R? ‏حيث‎ v Raia Ns x . | ‏حب‎ ‏محر‎ ‎¢ ‏مر 0 ء,‎ ‏حيث‎ ° ‏من؛ ثيوألكيل‎ alkoxy ‏الكوكسي من‎ HOW alkyl Cis J—xif ‏يمثل‎ Raia 1 ‏من‎ Sb ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ thalo ‏هالو‎ ¢lower thioalkyl ‏منخفض‎ v ‏أرالكيل‎ «Cy aryl Cio ‏أريل‎ «Cg aryl Cg ‏أو أريل‎ «Cr alkyl ‏ألكيل مت‎ A Ry ‏حيث‎ Ry ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏أو‎ Cris aralkyl ‏مدت‎ 9 Just) camido ‏أميدو‎ «Crsalkoxy ‏ألكوكسي من‎ «Cy alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ ٠ ‏واحداآً‎ Shy ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ ١ ‏و‎ ‘Het ‏أو‎ «Cys ‏اوللة‎ Cig ‏أو بديلين من ألكيل‎ VY «Cys alkoxy ‏أو ألكوكسي من‎ «Cr alkyl Cy ‏وري يمثل بشكل مفضل ألكيل‎ VY ‏(ألكيل‎ «di(lower alkyl)amino siz] ‏منخفض)‎ Jat) ‏ثنائي‎ camino ‏أمينو‎ 0 ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO, «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ vo ¢carboxyl ‏أو كربوكسيل‎ «trifluoromethyl 4 -١ ‏أو‎ -١ cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ vinyl ‏فينيل‎ cethyl ‏:ع يمثل إثيل‎ 7 1 2- ‏أو ١-أو "-بروموفينئيل‎ 1 or 2-bromoethyl ‏بروموإثيل‎ ١7 ¢tbromovinyl v4 ¢V
    ١ )١ ‏تختار من:‎ 0 protecting group ‏مجموعة واقية للأمينو‎ Jia APG ١ aromatic ‏مجموعات كربامات عطرية‎ (Y cacyl groups ‏مجموعات أسيل‎ 71١ aliphatic carbamate ‏مجموعات كربامات أليفاتية‎ ( ccarbamate groups YY «cyclic alkyl carbamate groups ‏مجموعات كربامات ألكيل حلقي‎ (¢ «groups vy (V) ‏و‎ ctrialkylsilyl ‏اوللف 1( ثلاثي ألكيل سليل‎ groups ‏مجموعات ألكيل‎ (© Ye ‏و‎ «thiol ‏مجموعات تحتوي على ثيول‎ Yo ‎Jia CPG 1‏ مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group‏ تختار من ‎YY‏ المجموعة التي تتألف من: إسترات ألكيل ‎alkyl esters‏ إسترات أرالكيل ‎aralkyl esters YA‏ و إسترات ‎(Sa esters‏ شقها ‎cleavable‏ بالمعالجة بقاعدة معتدلة ‎mild base treatment Yq‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة ‎mild reductive‏
    ‎.means Ye.‏ ‎١‏ 1- مركب 00040 وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ تختار المجموعة الواقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group Y‏ من: متيل ‎methyl‏ ثلاثشي مثيل سليل إثيل ‎«trimethylsilylethyl v‏ ثث-بيوتيل ‎t-butyl‏ بنزيل ‎cbenzyl‏ بنزيل ‎benzyl‏ يحمل بدائلء : ثلاثي كلوروإثيل ‎trichloroethyl esters‏ وإسترات فناسيل ‎.phenacy] esters‏ ‎AY)‏ المركب ‎compound‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Ar‏ حيث تختار المجموعة ‎LSA‏ ‎ctriftuoroacetyl ‏ثلاثي فلورو أسيثيل‎ «formyl ‏فورميل‎ Jie ‏من:‎ amino protecting group Y ‎cphthalyl JG 1‏ بارا-تولوين كبريتونيل ‎«p-toluenesulfonyl‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎~q ‏تحمل بدائلء‎ benzyloxycarbonyl ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ «benzyloxycarbonyl (Cbz ¢ ‏° فلورينيل متيلوكسي كربونيل ‎«fluorenylmethyloxycarbonyl‏ ثث -بيوتيلوكسي كربونيل ‎«tert-butyloxycarbonyl 1‏ إثوكسي كربونيل ‎cethoxycarbonyl‏ ثنائي أيزوبروبيل مثوكسي ‏7 كربوثيل ‎«diisopropylmethoxycarbonyl‏ وأليلوكسي كربوتيل ‎callyloxycarbonyl‏ ‎Jig S ‏أدامنتيلوكسي‎ «cyclopentyloxycarbonyl Jig S ‏بنتيلوكسي حلقي‎ A ‎eV
    ‎«adamantyloxycarbonyl 9‏ ثلاثي فنيل مثيل ‎«triphenylmethy!‏ بنزيل ‎«benzyl‏ ثلاتي مثيل ‎٠١‏ سيليل ‎trimethylsilyl‏ فنيل ثيوكربونيل ‎phenylthiocarbonyl‏ وثنائي تياسكسينويل
    ‎.dithiasuccinoyl ١‏ ‎AY ١‏ - المركب ‎{ad y compound‏ لعنصر الحماية ‎Av‏ ؛» ‎Cua‏ تختار المجموعة الواقية للأمينو ‎amino protecting group Y‏ من: ( ‘ ثث - بيوتيلوكسي ‎tert-butyloxycarbonyl Jig S‏ 0 و5-فلورينيل مثيلوكسي كربونيل ‎.fluorenylmethyloxycarbonyl‏ ‎Co ‏أريل‎ dias ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 860 حيث يي‎ compound ‏مركب‎ -4 ١ ‏من وي كما هو‎ So ‏اختيارياً‎ Lee ‏يحمل كل‎ Het ‏أو‎ «Cio aryl Cro ‏أريل‎ «Cs aryl y A ‏معرف في عنصر الحماية‎ 7 ‎١‏ 8- مركب 40 بالصيغة 1 وفقا لعنصر الحماية حيث ‎Raia‏ يختار من اللمجموعة ‎Y‏ التي تتألف من: ‎: Me N, Et N. 7 ‏ال 37> نم‎ ٍ 1 a 6 ¢ y ‏مال"‎ ‎6 0. 7 \ XJ ‘ ‘ 5
    8 4 YX OY ‘ o 5 ‘ N= ENN 1 N ‏ما رزلا‎ ‏بط“‎ ‎+ ‏اك‎ ‎: ‏ل‎ ‏بالصيغة:‎ compound ‏دم - مركب‎ ١ oF 1 ws : 1 Y 0 1 ‏ب‎ ‏يمثل:‎ 87 Cus ِ : AN Rone = Pr N Ran 2 | 4 EW Cua ° thalo ‏أو هالو‎ Cys alkoxy Crs ‏ى©؛ ألكوكسي‎ alkyl Cus ‏يمثل ألكيل‎ Roa 1 id «Cy alkoxy Cig ‏أو ألكوكسي‎ «Cy6 alkyl Cie ‏يمثل ألكيل‎ Ry ‏و‎ v ‏(ألكيل منخفض)‎ «di(lower alkyl)amino ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو‎ camino A ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH NO; «(lower alkyljamide ‏أميد‎ 9 ¢carboxyl ‏أو كربوكسيل‎ «trifluoromethyl Ve q¢Y
    ‎١١‏ ل يمثل إثيل ‎cethyl‏ فيئيل 1ردز»» بروبيل حلقي ‎-١ «cyclopropyl‏ أو ‎-١‏ ‎١‏ بروموإثيل ‎or 2-bromoethyl‏ 1 أو ‎-١‏ أو ١-بروموفينيل‏ -2 ‎or‏ ‎tbromovinyl VY‏ 6 0 يمثل مجموعة واقية للأمينو ‎amino protecting group‏ تختار من: ‎١‏ ( ‎\o‏ مجموعات أسيل ‎)١ acyl groups‏ مجموعات كربامات عطرية ‎aromatic‏ ‎«carbamate groups 11‏ 0 مجموعات كربامات أليفاتية ‎aliphatic carbamate‏ ‎«groups 7‏ ¢( مجموعات كربامات ألكيل حلقي ‎«cyclic alkyl carbamate groups‏ 7 °( مجموعات ألكيل ‎calkyl groups‏ ( ثلاثي ألكيل سليل ‎ctrialkylsilyl‏ و ‎(V)‏ ‎v4‏ مجموعات تحتوي على ثيول ‎«thiol‏ و
    ‎Y.‏ 6 يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group‏ تختار من ‎71١‏ المجموعة التي تتألف من: إسترات ألكيل ‎alkyl esters‏ إبسترات أرالكيل ‎aralkyl‏ ‎YY‏ 5 و إسترات ‎esters‏ يمكن شقها ‎cleavable‏ بالمعالجة بقاعدة معتدلة ‎mild base‏ ‎treatment vy‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة ‎.mild reductive means‏ ‎—AY ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎Ar‏ حيث ‎R?‏ يمثل: Ram =x — gas ¥ ~ سر و حيث ‎Rypp‏ يمثل ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى©؛ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ¢ من ‎«Cy alkyl‏ أميدو ‎«amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ و ورمع هه يمثل ألكيل من ‎«Cre alkyl‏ أو ألكوكسي من ‎«Cy alkoxy‏ أميفو ‎camino‏ ثنائي ‎Jas) 1‏ منخفض) أمينو ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎«OH «NO, «alkyl)amide y‏ هالو ‎chalo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl‏ أو كربوكسيل
    م
    ‎.carboxyl A‏ ‎١‏ 6 - مركب ‎compound‏ بالصيغة آ وفقآ ‎aia‏ الحماية 6+ أو ‎AY‏ حيث ورم ‎Jia‏ ‎SS Y‏ من ‎«Crealkoxy‏ أو ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎.di(lower alkyl)amino‏ ‎Ad \‏ - مركب ‎compound‏ بالصيغة [ وفقآً لعنصر الحماية ‎AT‏ أو ‎AY‏ حيث وري يمثل ‎Y‏ مثوكسي ‎.methoxy‏ ‎-*٠ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎RY‏ يمثل فينيل ‎vinyl‏ ‎١‏ 91 - مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎(Gag‏ لعنصر الحماية ‎Ar‏ حيث يكون ل8 المرتبط بذرة ‎Y‏ الكربون ‎a8 carbon‏ ؟ باتجاه مجاور ‎syn‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة ‎carbon‏ ‏ٍ' رقم )¢ ويمثل بالجذر ‎sradical‏ ‎R!‏ ‏ل ‎-—N ١ ١‏ أو ‎o‏ ‏¢ نع لع 4 و ‎XX‏ ‏60 0 . ‎١‏ 7- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gy‏ لعنصر الحماية 860 حيث يكون !8 المرتبط بذرة ‎Y‏ الكربون ‎carbon‏ رقم ؟ باتجاه مقابل ‎anti‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon v‏ رقم )¢ ويمثل بالجذر ‎iradical‏ ‏¢ ‎q¢vV‏
    ‎R! RL Rr}‏ . و و ها | 5 —- ‎NT‏ ‎STR‏ | لا نكل 0 0 0 . ‎١‏ - مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية مد" حيث يكون لذرة الكربون ‎carbon Y‏ رقم ‎١‏ التشكيلة ‎:R configuration R‏ ‎Rl‏ ‎FR .‏ ‎R‏ * سو ‎H 0‏ ‎١‏ 58- زمير بصري ‎optical isomer‏ لمركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ؟؟ ‎Sus Y‏ يكون البديل ‎RY‏ والكربونيل ‎carbonyl‏ في اتجاه متجاور ‎Syn orientation‏ في ِ التشكيلة المطلقة ‎absolute configuration‏ التالية: ‎Ri‏ ‏§ ‎S ¢‏ ‎R‏ . يه ]= ‎١‏ 58- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ¢4¢ ‎Jia R'‏ إثيل ‎ethyl‏ ولذلك ‎Y‏ تكون ذرات الكربون ‎asymmetric carbon atom A BL‏ عند الموقعين ‎١‏ و ‎Y‏ ‏1 بالتشكيلة ‎.R,R configuration R «R‏ ‎١‏ 1- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية 94؛ ‎RY‏ يمثل ‎vinyl Jit‏ ولذلك بي
    بات ‎Y‏ تكون ذرات الكربون اللاتماقلية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ١و‏ ؟ 1 بالتشكيلة عل 8 ‎.R,S configuration‏
SA99200617A 1998-08-10 1999-09-28 مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c SA99200617B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA99200617A SA99200617A (ar) 2005-12-03
SA99200617B1 true SA99200617B1 (ar) 2006-06-24

Family

ID=26790767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200617A SA99200617B1 (ar) 1998-08-10 1999-09-28 مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (ar)
EP (2) EP2028186B1 (ar)
JP (2) JP4485685B2 (ar)
KR (2) KR100631439B1 (ar)
CN (2) CN101143892B (ar)
AR (3) AR020880A1 (ar)
AT (1) ATE430158T1 (ar)
AU (1) AU769738B2 (ar)
BG (1) BG65738B1 (ar)
BR (2) BR9917805B1 (ar)
CA (2) CA2338946C (ar)
CO (1) CO5261542A1 (ar)
CY (2) CY1109291T1 (ar)
CZ (2) CZ302766B6 (ar)
DE (1) DE69940817D1 (ar)
DK (2) DK1105413T3 (ar)
EA (1) EA003906B1 (ar)
EE (1) EE05517B1 (ar)
ES (2) ES2405930T3 (ar)
HK (1) HK1040085B (ar)
HR (1) HRP20010102B1 (ar)
HU (2) HU230701B1 (ar)
ID (1) ID27839A (ar)
IL (3) IL141012A0 (ar)
IN (3) IN211493B (ar)
ME (1) ME00381B (ar)
MX (2) MX261584B (ar)
MY (1) MY127538A (ar)
NO (2) NO328952B1 (ar)
NZ (1) NZ510396A (ar)
PE (1) PE20000949A1 (ar)
PH (1) PH11999002002B1 (ar)
PL (1) PL204850B1 (ar)
PT (2) PT1105413E (ar)
RS (3) RS20090459A (ar)
SA (1) SA99200617B1 (ar)
SI (2) SI2028186T1 (ar)
SK (2) SK288068B6 (ar)
TR (2) TR200100432T2 (ar)
TW (1) TWI250165B (ar)
UA (1) UA75026C2 (ar)
WO (1) WO2000009543A2 (ar)
ZA (1) ZA200100971B (ar)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
EP1257649B1 (en) * 1999-06-25 2010-01-20 Paik Kwang Industrial Co., Ltd. Corynebacterium glutamicum genes encoding metabolic pathway proteins
ES2317900T3 (es) 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
AU2001253621A1 (en) 2000-04-19 2001-11-07 Schering Corporation Macrocyclic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
EP1278743A4 (en) * 2000-05-05 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp NEW ANTI-INFECTIOUS ACTIVE SUBSTANCES
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
CN1498224A (zh) 2000-07-21 2004-05-19 ���鹫˾ 用作丙型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
SK742003A3 (en) 2000-07-21 2003-06-03 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
ES2263687T3 (es) * 2000-11-20 2006-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores tripeptidicos de la hepatitis c.
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002057425A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
IL159087A0 (en) 2001-07-11 2004-05-12 Vertex Pharma Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
GB2393159B (en) 2001-09-14 2004-12-22 Honda Motor Co Ltd Water-cooled engine radiator upper mounting structure
AU2002348414B2 (en) 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
JP2005511572A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CN100352819C (zh) 2002-01-23 2007-12-05 先灵公司 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
DE60324552D1 (en) * 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ATE481106T1 (de) * 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
ES2361011T3 (es) * 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
BR0312271A (pt) 2002-06-28 2007-11-06 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por flaviviridae
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014852A2 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
MXPA05004435A (es) 2002-10-24 2005-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 1-acil-pirrolidina para el tratamiento de infecciones virales.
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
JP4231524B2 (ja) * 2003-04-10 2009-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大環状化合物の製造方法
ES2320771T3 (es) * 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
CN1788006A (zh) * 2003-04-18 2006-06-14 安南塔制药公司 喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
AU2004240704B9 (en) * 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
EP2345657A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7273851B2 (en) * 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1658302B1 (en) 2003-07-25 2010-08-25 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021584A2 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
RS20060197A (sr) * 2003-09-22 2008-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Makrociklični peptidi koji su aktivni protiv hepatitisa c virusa
JP4525982B2 (ja) * 2003-09-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼの大環状インヒビター
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
HRP20130098T1 (hr) 2003-10-14 2013-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag MAKROCIKLIÄŚKE KARBOKSILNE KISELINE I ACILSULFONAMIDNI SPOJEVI KAO INHIBITORI REPLIKACIJE HCV-a
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) * 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2320776T3 (es) * 2003-12-08 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Eliminacion de subproductos de rutenio por tratamiento con fluidos supercriticos.
JP2007516982A (ja) 2003-12-15 2007-06-28 日本たばこ産業株式会社 シクロプロパン化合物及びその医薬用途
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
PL1713822T3 (pl) 2004-01-30 2010-08-31 Medivir Ab Inhibitory proteazy serynowej HCV NS-3
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
HRP20090250T1 (hr) 2004-02-24 2009-06-30 Japan Tobacco Kondenzirani heterociklički spojevi i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraze
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CN1946690A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
CN103102389A (zh) * 2004-02-27 2013-05-15 默沙东公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
EP1737881B1 (en) 2004-02-27 2009-06-24 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
SG150547A1 (en) * 2004-03-12 2009-03-30 Vertex Pharma Processes and intermediates
WO2005090383A2 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis c viral infections
BRPI0509467A (pt) * 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
DE602005015452D1 (de) 2004-05-20 2009-08-27 Schering Corp Substituierte proline als hemmer der ns3-serinprotease des hepatits-c-virus
EP1753775B1 (en) * 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1763531A4 (en) * 2004-06-28 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int ANALOGUE OF HEPATITIS-C INHIBITING PEPTIDES
RS51974B (sr) * 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP4914355B2 (ja) * 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
AU2005285045B2 (en) * 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
RU2007116265A (ru) 2004-10-01 2008-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибирование протеазы ns3-ns4a вируса hcv
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2006220708B9 (en) 2005-03-08 2013-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) * 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0610283A2 (pt) 2005-05-13 2010-10-19 Virochem Pharma Inc composto, uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vìrus de hepatite c, composição farmacêutica e combinação farmacêutica
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
NZ563365A (en) * 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
US20090221598A1 (en) 2005-06-17 2009-09-03 Kai Lin Use of Sanglifehrin in HCV
CN101242816B (zh) * 2005-06-30 2012-10-31 维罗贝股份有限公司 Hcv抑制剂
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR057456A1 (es) * 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
US8012939B2 (en) 2005-07-29 2011-09-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Co Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) * 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
BRPI0614620A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica
NZ565269A (en) * 2005-08-01 2010-03-26 Merck & Co Inc Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
AU2006275413B2 (en) * 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
WO2007022459A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1934243B1 (en) 2005-09-09 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
ES2356776T3 (es) 2005-10-11 2011-04-13 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392589A3 (en) 2005-11-11 2012-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1979348B1 (en) * 2005-12-21 2012-01-18 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007103550A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-hcv activity
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
AU2007249668B2 (en) 2006-04-11 2011-04-07 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7951823B2 (en) 2006-05-23 2011-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) * 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CA2667146C (en) * 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309488B2 (en) * 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
BRPI0718161A2 (pt) * 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080108632A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0718798A2 (pt) 2006-11-17 2013-12-03 Tibotec Pharm Ltd Inibidores macrocíclicos de vírus da hepatite c
US20100081672A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-01 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
CA2672250C (en) * 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
US8236950B2 (en) * 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
US20080207528A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-28 Syaulan Yang Hcv protease inhibitors
WO2008106058A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
HRP20120330T1 (hr) 2007-02-27 2012-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sukristali i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
PT2144604E (pt) * 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2139854A2 (en) * 2007-03-23 2010-01-06 Schering Corporation P1-nonepimerizable ketoamide inhibitors of hcv ns3 protease
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
WO2008134398A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
SG174809A1 (en) * 2007-05-03 2011-10-28 Intermune Inc Macrocyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
JP2010526834A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AP2009005073A0 (en) 2007-06-29 2009-12-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
NZ582096A (en) * 2007-06-29 2012-05-25 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds that inhibit hepatitis c virus (hcv)
JP2010533699A (ja) * 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) * 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8242140B2 (en) 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ583699A (en) 2007-08-30 2012-04-27 Vertex Pharma Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8304385B2 (en) 2007-11-14 2012-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
MX2010006210A (es) * 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
JP2011510927A (ja) * 2008-01-24 2011-04-07 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤としての二フッ素化トリペプチド
MX2010008108A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Inhibidores de proteasa de serina de tripéptido de virus de hepatitis c (hcv) que contienen heteroarilo.
ES2437147T3 (es) 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
US8211897B2 (en) * 2008-02-07 2012-07-03 Virobay, Inc. Inhibitors of cathepsin B
CA2714604A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic hcv ns3 protease inhibitors
CN102015652A (zh) * 2008-03-20 2011-04-13 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
WO2009142842A2 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009134624A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8211891B2 (en) * 2008-04-30 2012-07-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110065440A (ko) 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
EA019327B1 (ru) 2008-07-22 2014-02-28 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3
PE20110409A1 (es) 2008-07-23 2011-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antiviricos
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
PL2331538T3 (pl) 2008-09-16 2014-09-30 Boehringer Ingelheim Int Krystaliczne postacie 2-tiazolylo-4chinolinyl-oksy-pochodnej, silnego inhibitora HCV
PE20110343A1 (es) * 2008-09-17 2011-06-25 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de inhibidor de la proteasa ns3 de hcv con interferon y ribavirina
CN102164909A (zh) 2008-09-26 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
CA2741325A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral arylpyridone derivatives
CN102223875A (zh) * 2008-11-21 2011-10-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 口服给药的强效hcv抑制剂的药物组合物
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) * 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
EP2379534A1 (en) 2008-12-22 2011-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
AR074758A1 (es) 2008-12-22 2011-02-09 Gilead Sciences Inc Compuestos macrociclicos antivirales
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
KR20110098849A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 유사체
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
CN102271699A (zh) 2009-01-07 2011-12-07 西尼克斯公司 用于治疗hcv和hiv感染的环孢菌素衍生物
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
SG174252A1 (en) 2009-03-06 2011-10-28 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
SG174883A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2010118009A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
KR20120011880A (ko) 2009-04-25 2012-02-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스성 화합물
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) * 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TWI428332B (zh) * 2009-06-09 2014-03-01 Hoffmann La Roche 雜環抗病毒化合物
BRPI1011744A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-22 Hoffmann La Roche composto antiviral heterocíclico.
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2448912A4 (en) * 2009-07-02 2014-05-28 Reddys Lab Ltd Dr ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
JP5607736B2 (ja) 2009-07-07 2014-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤のための医薬組成物
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
WO2011019066A1 (ja) * 2009-08-10 2011-02-17 住友化学株式会社 光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
PL2477980T3 (pl) * 2009-09-15 2017-02-28 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitory proteazy hcv
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
KR101781789B1 (ko) 2010-01-27 2017-09-26 에이비 파르마 리미티드. C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103038237A (zh) 2010-03-24 2013-04-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
SG188618A1 (en) 2010-09-21 2013-04-30 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
MA34547B1 (fr) * 2010-09-30 2013-09-02 Boehringer Ingelheim Int Traitement d'association pour traiter une infection par le vhc
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
KR20140003521A (ko) 2010-12-30 2014-01-09 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2857705A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE102012016127A1 (de) 2011-08-31 2013-02-28 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
CA2847083A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SE1450131A1 (sv) 2011-10-21 2014-05-07 Abbvie Inc DAA-kombinationsbehandling (t.ex. med ABT-072 eller ABT-333)för användning vid behandling av HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE112012002748T5 (de) 2011-10-21 2014-07-31 Abbvie Inc. Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP4556010A3 (en) 2011-11-30 2025-07-23 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
JP5923181B2 (ja) 2011-12-16 2016-05-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
MY171577A (en) 2011-12-20 2019-10-21 Hoffmann La Roche 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
HK1200835A1 (en) 2011-12-20 2015-08-14 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
AU2013208024A1 (en) 2012-01-12 2014-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilized pharmaceutical formulations of a potent HCV inhibitor
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013143581A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
CA2905433A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Novel processes for producing sovaprevir
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
AU2014272055A1 (en) 2013-05-16 2015-12-24 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
EP2996695B1 (en) 2013-05-16 2022-04-13 Riboscience LLC 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
EP3684374B1 (en) 2017-09-21 2025-07-30 Riboscience LLC 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
US5500208A (en) 1994-06-07 1996-03-19 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising a novel tripeptide
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT2028186E (pt) 2013-03-27
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
NO20010683L (no) 2001-04-02
IL196545A (en) 2012-06-28
US6268207B1 (en) 2001-07-31
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
MEP58508A (en) 2011-05-10
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
AR020880A1 (es) 2002-06-05
AU769738B2 (en) 2004-02-05
ID27839A (id) 2001-04-26
CN100339389C (zh) 2007-09-26
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
HK1040085A1 (zh) 2002-05-24
US6329379B1 (en) 2001-12-11
RS20090459A (sr) 2010-06-30
CN101143892A (zh) 2008-03-19
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
CA2338946C (en) 2010-10-12
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
US6534523B1 (en) 2003-03-18
HK1040085B (zh) 2008-05-30
PT1105413E (pt) 2009-06-30
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
PL346626A1 (en) 2002-02-25
CA2445938C (en) 2012-10-30
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
HUP1300080A2 (ar) 2002-04-29
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
IN2001MU00127A (ar) 2005-03-04
BG105232A (en) 2001-11-30
IN2007MU00706A (ar) 2007-07-20
ZA200100971B (en) 2002-06-26
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
NO20100004L (no) 2001-04-02
HU229262B1 (en) 2013-10-28
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
EE200100081A (et) 2002-08-15
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
RS50798B (sr) 2010-08-31
CN1323316A (zh) 2001-11-21
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
MY127538A (en) 2006-12-29
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
IL196545A0 (en) 2011-07-31
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
MX261584B (es) 2008-10-22
EE05517B1 (et) 2012-02-15
AR073428A2 (es) 2010-11-03
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
NO336663B1 (no) 2015-10-12
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
AR069583A2 (es) 2010-02-03
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
US6323180B1 (en) 2001-11-27
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
AU5273199A (en) 2000-03-06
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
IN211493B (ar) 2008-01-25
ME00381B (me) 2011-10-10
US6329417B1 (en) 2001-12-11
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
UA75026C2 (en) 2006-03-15
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
US6410531B1 (en) 2002-06-25
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
TWI250165B (en) 2006-03-01
SA99200617A (ar) 2005-12-03
IL141012A (en) 2009-09-01
YU9401A (sh) 2003-02-28
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
NO328952B1 (no) 2010-06-28
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BR9913646A (pt) 2001-06-05
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
ES2326707T3 (es) 2009-10-16
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
EA003906B1 (ru) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200617B1 (ar) مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c
AU764655B2 (en) Hepatitis C inhibitor peptides
MX2014015846A (es) Inhibidores de virus de hepatitis c.
SA03240006B1 (ar) مركب مثبط لالتهاب الكبد c
SA00210014B1 (ar) ببتيدات حلقية ضخمة فعالة ضد فيروس البتهاب الكبد c
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides