ES2541810T3 - Polipéptidos de fusión IGF-1 y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Una proteína de fusión, que comprende: (a) al menos un componente polipeptídico variante de IGF1; y (b) un componente de fusión que comprende el dominio Fc de la IgG humana; donde el componente variante de IGF es una proteína IGF-1 humana de SEC ID Nº 1 que comprende: (i) una deleción los aminoácidos en las posiciones 1-3, 37 y 68-70 (D1-3, D37, Δ68-70); o (ii) una deleción de aminoácidos en las posiciones 1-3, 37 y 65-70 (D1-3, D37, Δ65-70).

Description

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IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente. Dentro de la clase IgG hay diferentes isotipos (p. ej., IgG1, IgG2, etc.). Normalmente, la región de unión a antígeno de un anticuerpo será la más crucial en la determinación de la especificidad y afinidad de la unión.
Una unidad estructura de inmunoglobulina (anticuerpo) de ejemplo de la IgG humana comprende un tetrámero. Cada tetrámero está compuesto por dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas, en el que cada par tiene una cadena ligera (de aproximadamente 25 kDa) y una cadena pesada (aproximadamente 50-70 kDa). El extremo N de cada cadena define una región variable de aproximadamente 100-110 o más aminoácidos principalmente responsables del reconocimiento del antígeno. Las expresiones “cadena ligera variable” (VL) y cadena pesada variable (VH) se refiere a estas cadenas ligeras y pesadas, respectivamente.
Los anticuerpos existen como inmunoglobulinas intactas o como una serie de fragmentos bien caracterizados producidos mediante digestión con varias peptidasas. Por ejemplo, la pepsina digiere un anticuerpo debajo de los puentes disulfuro en la región bisagra para producir F(ab)'2, un dímero de Fab que en sí mismo es una cadena ligera unida a VH-CH mediante un puente disulfuro. El F(ab)'2 puede reducirse en condiciones suaves para romper el enlace disulfuro en la región bisagra, de modo que el dímero F(ab)'2 se convierte en un monómero Fab'. El monómero Fab' es esencialmente Fab con parte de la región bisagra. Aunque varios fragmentos de anticuerpo se definen en términos de la digestión de un anticuerpo intacto, un experto en la técnica apreciará que dichos fragmentos pueden sintetizarse de novo bien químicamente o usando metodología de ADN recombinante. Por tanto, los términos inmunoglobulina o anticuerpo, como se usan en el presente documento, también incluyen fragmentos de anticuerpos bien producidos mediante la modificación de los anticuerpos enteros o los sintetizados de novo usando metodologías de ADN recombinante (p. ej., Fv de cadena sencilla) (scFv)) o los identificados usando bibliotecas de expresión en fase (véase, por ejemplo, McCafferty y col. (1990) Nature 348:552-554). Además, los polipéptidos de fusión descritos en el presente documento incluyen las regiones variables de las cadenas pesada (VH) o ligera (VL) de las inmunoglobulinas, así como proteína de superficie específica de tejido y porciones de unión al receptor diana de las mismas. Procedimientos para producir dichas regiones variables se describen en Reiter, y col. (1999) J. Mol. BioI. 290:685-698.
En la técnica se conocen procedimientos para preparar anticuerpos. Véase, por ejemplo, Kohler & Milstein (1975) Nature 256:495-497; Harlow & Lane (1988) Antibodies: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Lab., Cold Spring Harbor, NY). Los genes que codifican las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo de interés se pueden clonar desde una célula, por ejemplo los genes que codifican un anticuerpo monoclonal se pueden clonar desde un hibridoma y usar para producir un anticuerpo monoclonal recombinante. Las bibliotecas génicas que codifican cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos monoclonales también se pueden fabricar a partir de células de hibridoma o plasmáticas. Las combinaciones aleatorias de los productos génicos de las cadenas pesadas y ligeras generan un gran conjunto de anticuerpos con diferente especificidad antigénica. Técnicas para la producción de anticuerpos de cadena sencilla o anticuerpos recombinantes (patente de EE.UU. nº 4.946.778; patente de EE.UU. nº 4.816.567) se pueden adaptar para producir anticuerpos usados en los polipéptidos de fusión y procedimientos de la presente invención. Asimismo, se pueden usar ratones transgénicos, u otros organismos, tales como otros mamíferos, para expresar anticuerpos humanos o humanizados. Como alternativa se puede usar tecnología de expresión en fagos para identificar anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, tal como dominios variables, y fragmentos Fab heteroméricos que se unen específicamente a antígenos seleccionados.
La detección selectiva y la selección de inmunoglobulinas preferidas (Anticuerpos) se pueden realizar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica. La detección selectiva inicial de la presencia de anticuerpos monoclonales específicos de un receptor específico de tejido o diana se puede realizar mediante el uso de procedimientos basados en ELISA o expresión en fagos, por ejemplo. Preferentemente se lleva a cabo una detección selectiva secundaria para identificar y seleccionar un anticuerpo monoclonal deseado para usar en la construcción de los polipéptidos de fusión específicos de tejido de la invención. La detección selectiva secundaria se puede llevar a cabo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Un procedimiento preferido, denominado "Perfil del biosensor asistido por modificación" ("BiaMAP") (publicación de patente de EE.UU. 2004/101920), permite la rápida identificación de clones de hibridoma productores de anticuerpos monoclonales con características deseadas. Más específicamente, los anticuerpos monoclonales se clasifican en distintos grupos relacionados con epítopos basados en la evaluación de las interacciones anticuerpo:antígeno.
Agente activo o terapéutico
En algunas realizaciones, el componente de fusión (F) de los polipéptidos de la invención comprende un segundo agente activo o terapéutico o mutante o derivado del mismo, es decir una molécula capaz de tener un efecto deseado cuando se libera en el sitio diana preseleccionado, por ejemplo célula o tejido. Agentes activos o terapéuticos incluyen, entre otros, moléculas pequeñas, hormonas, factores de crecimiento, agentes biológicos terapéuticos, anticuerpos de activación y porciones de los mismos, y anticuerpos de bloqueo y porciones de los mismos, que son capaces de tener un efecto deseable tras la liberación a una célula o tejido diana.
En realizaciones concretas en las que el polipéptido de fusión está dirigido a células o tejido muscular, el
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demostrado que los IGF mejoran la supervivencia de las células de músculo cardíaco tras un acontecimiento, tal como infarto de miocardio, por lo que los polipéptidos de fusión de la invención son útiles en un sujeto que haya experimentado dicho acontecimiento.
La capacidad de los polipéptidos de fusión de IGF para evadir el gran número de proteínas de unión a IGF presentes en un mamífero los convierte en terapéuticamente útiles para tratar de forma eficiente afecciones que se pueden beneficiar de un incremento de los niveles de IGF, tal como recuperación de afecciones estimulantes de atrofia, situaciones en las que la masa de músculo esquelético disminuye, o situaciones en las que se desea hipertrofia muscular, tal como durante la recuperación de inmovilización, envejecimiento, cáncer etc.
Dado que los receptores de IGF se expresan ampliamente, las moléculas de fusión de IGF en las que el componente de fusión es un componente multimerizante, tal como Fc u otro componente activo, podrían usarse además en otros escenarios distintos al músculo. Por ejemplo, se ha mostrado que IGF1 e IGF 2 son factores de crecimiento óseo y, por tanto Las moléculas que no son objetivo pueden también ser útiles en contextos de emaciación de masa muscular más general. La caquexia es una afección que produce pérdida de masa corporal, que incluye, entre otros, masa muscular. Los escenarios de caquexia incluyen caquexia inducida por cáncer, caquexia inducida por SIDA, caquexia inducida por sepsis, caquexia inducida por insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca congestiva. Asimismo, existe un retraso de crecimiento en muchos casos, incluida la talasemia, que produce una estatura corta. En general, la estatura corta sería un escenario para una proteína de fusión de IGF1 o IGF2 que no está dirigida directamente al músculo, tal como las realizaciones con IGF1-Fc o IGF2-Fc o IGF1-GH o IGF2-GH. Un uso adicional para IGF1 o IGF2 es complementar o sustituir la insulina. En escenarios de diabetes insensible a la insulina se pueden usar proteínas de fusión de IGF1 o IGF2. Dichas variantes pueden usarse además simplemente como sustituto de la insulina en los casos de hiperglucemia. Otros usos adicionales para las proteínas de fusión de IGF1 e IGF2 descritas en el presente documento incluyen el uso en la retirada de ventiladores de los individuos y para el tratamiento de afecciones tales como anemia, en las que se desea proliferación de células sanguíneas.
Procedimientos de administración
Se pueden usar procedimientos conocidos en la técnica para la liberación terapéutica de agentes, tales como proteínas o ácidos nucleicos, para la liberación terapéutica de un polipéptido de fusión de IGF o ácido nucleico que codifica un polipéptido de fusión de IGF de la invención, por ejemplo transfección celular, terapia génica, administración directa con un vehículo de liberación o vehículo farmacéuticamente aceptable, liberación indirecta proporcionando células recombinantes que comprenden un ácido nucleico que codifica un polipéptido de fusión de IGF de la invención.
Se conocen varios sistemas de liberación y se pueden usar para administrar el polipéptido de fusión de la invención, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar el compuesto, endocitosis mediada por receptor, construcción de un ácido nucleico como parte de un retrovirus u otro vector etc. Los procedimientos de introducción pueden ser enteral o parenteral e incluyen, entre otros, vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, pulmonar, intranasal, intraocular, epidural y oral. Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal etc.) y se pueden administrar junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica u oral. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluida la inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular puede facilitarse mediante in catéter intraventricular, por ejemplo fijado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar también se pueden emplear mediante, por ejemplo, el uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente formador de aerosoles.
En una realización específica puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente en el área que necesita el tratamiento; esto se puede conseguir mediante, por ejemplo y sin limitaciones, infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo mediante inyección, por medio de un catéter, o por medio de un implante, siendo dicho implante un material poroso, no poroso o gelatinosos, incluidas membranas, tales como membranas sialásticas, fibras o sustitutos comerciales de piel.
En otra realización, el agente activo se puede liberar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer (1990) Science 249:1527-1533). En otra realización más, el agente activo se puede liberar en un sistema de liberación controlada. En una realización se puede usar una bomba (véase Langer (1990) ant.). En otra realización se pueden usar materiales poliméricos (véase Howard y col. (1989) J. Neurosurg. 71 :105). En otra realización en la que el agente activo de la invención es un ácido nucleico que codifica una proteína, el ácido nucleico se puede administrar in vivo para estimular la expresión de su proteína codificada, construyéndola como parte de un vector de expresión de ácido nucleico adecuado y administrarla de modo que pase a ser intracelular, por ejemplo mediante el uso de un vector retroviral (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.980.286) o mediante inyección directa o mediante el uso de bombardeo de micropartículas (p. ej., una pistola génica;
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Biolistic, Dupont), o revistiendo con lípidos o receptores de superficie celular o agentes de transfección, o mediante administración en unión con un péptido similar a la homeocaja que se sabe que entra en el núcleo (véase, por ejemplo, Joliot y coI., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868), etc. Como alternativa, un ácido nucleico se puede introducir intracelularmente e incorporar dentro del ADN de la célula huésped mediante recombinación homóloga.
Transfección celular y terapia génica
La presente divulgación abarca el uso de ácidos nucleicos que codifican los polipéptidos de fusión de la invención para transfección de células in vitro e in vivo. Estos ácidos nucleicos se pueden insertar en cualquiera de una serie de vectores bien conocidos para la transfección de células y organismos diana. Los ácidos nucleicos se transfeccionan en células ex vivo e in vivo, mediante la interacción del vector y la célula diana. Las composiciones se administran (p. ej., mediante inyección en un músculo) a un sujeto en una cantidad suficiente para producir una respuesta terapéutica.
En otro aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento de tratar un sitio diana, es decir una célula o tejido diana, en un ser humano u otro animal que comprende transfeccionar una célula con un ácido nucleico que codifica un polipéptido de fusión específico de tejido, en el que el ácido nucleico comprende un promotor inducible unido operablemente al ácido nucleico que codifica el polipéptido de fusión dirigido.
Terapia de combinación
En numerosas realizaciones, los polipéptidos de fusión de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales. Por ejemplo, múltiples polipéptidos de fusión se pueden coadministrar junto con uno o más compuestos terapéuticos. La terapia de combinación puede abarcar la administración simultánea o alterna. Además, la combinación puede abarcar la administración aguda o crónica.
Composiciones Farmacéuticas
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una proteína de fusión de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y, más particularmente, en seres humanos. El término “vehículo” refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra la terapéutica. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los de origen en petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada desecada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede también contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes o tamponadores del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición se puede formular como supositorio, con aglutinantes tradicionales y vehículos, tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir vehículos estándar, tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio etc. Ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describe en "Remington's Pharmaceutical Sciences" by EW.Martin.
En una realización preferida, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Cuando es necesario, la composición puede también incluir un agente solubilizante y un anestésico local, tal como lidocaína, para aliviar el dolor en el punto de la inyección. Cuando la composición se va a administrar mediante infusión, se puede dispensar con un bote de infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyectables o solución salina de modo que los ingredientes se pueden mezclar antes de la administración.
Los agentes activos de la invención se pueden formular como formas salinas o neutras. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con los grupos amino libres, tales como los derivados de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico etc., y las formadas con los 16 grupos carboxilo libres, tales como los que derivan de sodio, potasio, amoniaco, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2etilaminoetanol, histidina, procaína etc.
La cantidad del polipéptido de fusión de la invenció que será eficaz en el tratamiento de una afección o enfermedad se puede determinar mediante técnicas clínicas estándar basadas en la presente descripción. Además, los ensayos in vitro pueden emplearse, opcionalmente, para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa que se va a emplear en la formulación también dependerá de la vía de administración y la gravedad de la afección y se decidirá de acuerdo con el juicio del médico encargado y las circunstancias de
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