ES2555355T3 - Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos - Google Patents

Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos Download PDF

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Abstract

Ácido nucleico aislado que codifica un anticuerpo anti-beta7 humanizado que comprende: una HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que cada una, en orden, comprende RASESVDDLLH (SEC ID NO:9), KYASQSIS (SEC ID NO:2), QQGNSLPNT (SEC ID NO:3), GFFITNNYWG (SEC ID NO: 4), GYISYSGSTSYNPSLKS (SEC ID NO:5), y ARTGSSGYFDF (SEC ID NO:64).

Description

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[0054] En una realización, un anticuerpo de la invención comprende una HVR-H3 que comprende SEC ID NO:6. También se describe aquí una variante de HVR-H3 en la que F1 es Q.
[0055] Una variante de anticuerpo puede comprender además HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1 y HVR-H2, en la que cada una comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 2, 3, 4, y 5. También se describe aquí una variante de HVR-H3, en la que F1 es R. Una variante de anticuerpo puede comprender además HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1 y HVR-H2, en las que cada una comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 2, 3, 4, y 5. HVR-L1 comprende las SEC ID NO: 7, 8, ó 9. En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso del armazón comprende una sustitución en la posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de la cadena ligera κI humana.
[0056] En una realización, un anticuerpo de la invención comprende una HVR-L2 que comprende la SEC ID NO:2.
[0057] También se describe aquí una variante de HVR-L2 en la que B1 es N, B5 es S, B6 es L, B7 es V, y/o B7 es E
o K.
[0058] Una variante de anticuerpo puede comprender además HVR-L1, HVR-L3, HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en las que cada una comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 3, 4, 5, y 6. HVR-L1 comprende las SEC ID NO:7, 8, ó 9. En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso de armazón comprende una sustitución en la posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena ligera κI humana.
[0059] En una realización, un anticuerpo de la invención comprende una HVR-L3 que comprende la SEC ID NO:3, una variante de HVR-L3 en la que C8 es W, Y, R, o S, HVR-L1, HVR-L2, HVRH1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que cada una, comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 2, 4, 5, y 6. HVR-L1 comprende las SEC ID NO:7, 8, ó 9. En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso de armazón comprende la sustitución en la posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena ligera κI humana.
[0060] En una realización, un anticuerpo de la invención comprende una HVR-H2 que comprende la SEC ID NO:5.
[0061] Se describe aquí una variante de HVR-H2 en la que E2 es F o en la que E2 es V o D. También se describe aquí una variante de HVR-H2 en la que E6 es G, E10 es Y, E12 es A, D, o T, E13 es D, A, o N, E15 es V, y/o E17 es
G.
[0062] Una variante de anticuerpo puede comprender además HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1 y HVR-H3, en las que cada una comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 2, 3, 4, y 6. HVR-L1 comprende las SEC ID NO:7, 8, ó 9. En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso del armazón comprende una sustitución en una posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena ligera κI humana.
[0063] En una realización, un anticuerpo de la invención comprende una HVR-H3 que comprende la SEC ID NO:6. Se describe aquí una variante de HVR-H3 en la que F11 es Y. Una variante de anticuerpo puede comprender además HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVRH1 y HVR-H3, en la que cada una comprende, en orden, la secuencia representada en las SEC ID NOs:1, 2, 3, 4, y 6. HVR-L1 comprende las SEC ID NO:7, 8, o 9. En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso de armazón comprende una sustitución en la posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena ligera κI humana.
[0064] En algunas realizaciones, estos anticuerpos comprenden además una secuencia consenso de armazón de cadena pesada del subgrupo III humana. En una realización de estos anticuerpos, la secuencia consenso de armazón comprende una sustitución en la posición 71, 73 y/o 78. En algunas realizaciones de estos anticuerpos, la posición 71 es A, 73 es T y/o 78 es A. En una realización de estos anticuerpos, estos anticuerpos comprenden
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"Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, y actualizaciones periódicas); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas et al., 2001).
Definiciones
[0099] Por "subunidad beta7" o "subunidad β7" se entiende la subunidad de la integrina β7 humana (Erle et al., (1991) J. Biol. Chem. 266:11009-11016). La subunidad beta7 se asocia con la subunidad de integrina alfa4, tal como la subunidad a4 humana (Kilger y Holzmann (1995) J. Mol. Biol. 73:347-354). La integrina alfa4beta7 se expresa en la mayoría de linfocitos maduros, así como una pequeña población de timocitos, célula de la médula ósea y mastocitos. (Kilshaw y Murant (1991) Eur. J. Immunol. 21:2591-2597; Gurish et al., (1992) 149: 1964-1972; y Shaw,
S.K. y Brenner, M.B. (1995) Semin. Immunol. 7:335). La subunidad beta7 también se asocia con la subunidad alfaE, tal como la subunidad de integrina alfaE humana (Cepek, K.L, et al. (1993) J. Immunol. 150:3459). La integrina alfaEbeta7 se expresa en linfocitos epiteliales intraintestinales (iIELs) (Cepek, K.L. (1993) supra). La subunidad beta7 que se une al anticuerpo anti-beta7 humanizado de la invención puede ser natural y puede ser soluble o estar localizado en la superficie de una célula.
[0100] Por "subunidad alfaE" o "subunidad de integrina alfaE" o "subunidad αE" o "subunidad de integrina αE" o "CD103" se entiende una subunidad de integrina que se encuentra que está asociada con la integrina beta7 en linfocitos intraepiteliales, cuya integrina alfaEbeta7 media la unión de los iEL al epitelio intestinal que expresa Ecadherina (Cepek, K.L. et al. (1993) J. Immunol. 150: 3459; Shaw, S.K. and Brenner, M.B. (1995) Semin. Immunol. 7:335).
[0101] "MAdCAM" o "MAdCAM-1" se utilizan indistintamente en el contexto de la presente invención y se refieren a la molécula-1 de adhesión celular adresina mucosal proteíca, que es un polipéptido de cadena sencilla que comprende una cola citoplasmática corta, una región transmembrana y una secuencia extracelular compuesta de tres dominios similares a inmunoglobulina. Se han clonado ADNc para MAdCAM-1 murino, humano y de macaco (Briskin, et al, (1993) Nature, 363:461-464; Shyjan et al., (1996) J. Immunol. 156:2851-2857).
[0102] "VCAM-1" o "molécula 1 de adhesión celular vascular” o "CD106" se refieren a un ligando de alfa4beta7 y alfa4betal, expresado en endotelio activado e importante en las interacciones endoteliales-leucocito, tales como la unión y transmigración de leucocitos durante la inflamación.
[0103] "E-cadherina" se refiere a un miembro de la familia de cadherinas, donde la E-cadherin se expresa en células epiteliales. La E-cadherina es un ligando de la integrina alfaEbeta7 y media en la unión de la alfaEbeta7 expresada en iEL al epitelio intestinal, aunque su función en la quimiotaxia de linfocitos no está clara. La expresión de la Ecadherina está regulado por aumento por TGF-beta1.
[0104] "Fibronectina" se refiere a fibronectina implicada en la reparación de tejidos, embriogénesis, coagulación sanguínea y migración/adhesión celular. Sirve como enlazador en la ECM (matriz extracelular) y como dímero en el plasma (fibronectina de plasma). La forma en el plasma es sintetizada por los hepatocitos, mientras que la forma en ECM está formada por fibroblastos, condorcitos, células endoteliales, macrófagos, así como ciertas células epiteliales. En este contexto, interacciona con la integrina alfa4beta7 para mediar aspectos de la quimiotaxia o adhesión de linfocitos. La forma en ECM de la fibronectina actúa como una molécula de adhesión celular general mediante el anclaje de células a sustrato de colágeno o proteoglicano. La fibronectina también puede servir para organizar la interacción celular con la ECM mediante la unión a diferentes componentes de la matriz extracelular y a receptores de fibronectina unidos a membrana en las superficies celulares. Finalmente, la fibronectina es importante en los casos de migración celular durante la embriogénesis.
[0105] "Trastornos inflamatorios gastrointestinales” son un grupo de trastornos crónicos que causan la inflamación y/o ulceración en la membrana mucosa. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y colitis infecciosa), mucositis (por ejemplo, mucositis oral, mucositis gastroitnestinal, mucositis nasal y proctitis), enterocolitis necrotizante y esofaguitis.
[0106] "Enfermedad Intestinal Inflamatoria” o “IBD” se utiliza indistintamente en la presente invención para referirse a enfermedades del intestino que provocan la inflamación y/o ulceración e incluyen, sin limitación, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
[0107] La "enfermedad de Crohn (CD)" o "colitis ulcerosa (UC)" son enfermedades inflamatorias intestinales crónicas de etiología desconocida. La enfermedad de Crohn, a diferencia de la colitis ulcerosa, puede afectar a cualquier parte del intestino. La característica más prominente de la enfermedad de Crohn es el engrosamiento edematoso granular rojizo-violeta de la pared intestinal. Con el desarrollo de la inflamación, estos granulomas pierden a menudo sus bordes limitantes y se integran con el tejido circundante. La diarrea y la obstrucción intestinal son las características clínicas predominantes. Como con la colitis ulcerosa, la evolución de la enfermedad de Crohn puede
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ES10177407.3T 2004-09-03 2005-09-02 Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos Expired - Lifetime ES2555355T3 (es)

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US607377P 2004-09-03

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