ES2558840T3 - Aminotriazoles como inhibidores de la PI3K - Google Patents

Aminotriazoles como inhibidores de la PI3K Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es NH2; R1, R2, R3 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; halógeno; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(RaR4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R4, R4a, R4b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; T1 es heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo; en la que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R5 y/o uno o más R6; R5 es halógeno; CN; C(O)OR7; OR7; oxo (>=O), en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 es T2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a) o alquilo C1-6 sustituido con uno o más T2 y opcionalmente sustituido con uno o más R8; R9, R9a, R9b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R9c y R9d, con la condición de que al menos uno de R9, R9a, R9b sea R9c; R9c es T2 o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está sustituido con uno o más T2 y opcionalmente sustituido con uno o más R8; R7, R7a, R7b, R9d son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R8 es halógeno; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R10, R10a, R10b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; T2 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo, en la que T2 está opcionalmente sustituido con uno o más R11; R11 es halógeno; CN; C(O)OR12; OR12; oxo (>=O), en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aRI2b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos que son iguales o diferentes; R12, R12a, R12b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes, con la condición de que el siguiente compuesto esté excluido: 6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.3.4]triazolo-[1,5a]piridin-2-amina.

Description

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DESCRIPCION
Aminotriazoles como inhibidores de la PI3K
La presente invencion se refiere a una nueva clase de inhibidores de cinasas, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles para modular la actividad protema-cinasa para modular las actividades celulares tales como la transduccion de senales, la proliferacion, la diferenciacion, la muerte celular programada, la migracion y la secrecion de citocinas. Mas espedficamente, la invencion proporciona compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la actividad cinasa, en particular, la actividad de la PI3K y las vfas de transduccion de senales relacionadas con las actividades celulares como han mencionado anteriormente. Ademas, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades tales como los trastornos inmunitarios, inflamatorios, autoinmunes y alergicos y a procedimientos para preparar dichos compuestos.
Las protema- y lfpido-cinasas participan en los acontecimientos de senalizacion que controlan la activacion, el crecimiento, la diferenciacion y la supervivencia de las celulas en respuesta a mediadores o estfmulos extracelulares tales como los factores de crecimiento, las citocinas o las quimiocinas. En general, las protema-cinasas se clasifican en dos grupos, aquellas que preferentemente fosforilan restos de tirosina y aquellas que preferentemente fosforilan restos de serina y/o treonina en sus sustratos proteicos. Por el contrario, las lfpido-cinasas fosforilan una diversidad de sustratos lipfdicos.
La actividad protema- o lfpido-cinasa inapropiadamente alta esta involucrada en muchas enfermedades incluyendo el cancer, las enfermedades metabolicas, las enfermedades inmunitarias y los trastornos inflamatorios. Esto puede estar causado ya sea directa o indirectamente por el fallo de los mecanismos de control debido a la mutacion, la sobreexpresion o la activacion inapropiada de la enzima. En todos estos casos, se espera que la inhibicion selectiva de la cinasa tenga un efecto terapeutico beneficioso.
Las fosfoinosttido 3-cinasas (tambien llamadas fosfatidilinositol 3-cinasas, PI3K) representan un grupo de lfpido-cinasas que desempenan papeles fundamentales en numerosos acontecimientos de senalizacion intracelular, por ejemplo en la senalizacion del receptor de linfocitos T. Algunos miembros de la familia PI3K tambien muestran actividad protema-cinasa. (Cantley, 2002, Science 296 (5573): 1655-7; Vanhaesebroeck y col., 2001, Annu. Rev. Biochem. 70: 535-602; Bondeva y col., 1998, Science 282 (5387): 293-6).
Las PI3K pertenecen a una superfamilia de lfpido-cinasas de senalizacion que catalizan la fosforilacion del fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PtdIns(4,5)P2) o del fosfatidilinositol (PtdIns) en el grupo 3'-OH, dando lugar a los segundos mensajeros fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3) o fosfatidilinositol-3-fosfato (PtdIns(3)P). El PtdIns(3,4,5)P3 puede convertirse en PtdIns(3,4)P2 por la inositol fosfatasa que contiene SH2 (SHIP) o puede desfosforilarse por la fosfatasa y la fosfatasa del homologo de tensina (PTEN) para regenerar el PtdIns(4,5)P2. Los fosfoinosttidos fosforilados en 3', PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(4,5)P2, PtdIns(5)P y PtdIns(3)P, reclutan y activan diversas protemas de senalizacion (protemas de union de PtdIns; PtdIns-BP) a traves de interacciones directas protema-lfpido (Fruman y col., 1998, Annu. Rev. Biochem. 67: 481-507; Hawkins y col., 2006, Biochem. Soc. Trans. 34: 647-62).
El fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3) tiene un papel importante como segundo mensajero que trabaja como una plataforma de acoplamiento para dominios de union a lfpidos, tales como los dominios de homologfa a pleckstrina (HP) de varias protemas celulares. Estos incluyen las cinasas (tales como la protema cinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosttido (PDK1) y la protema-cinasa B (PKB)/Akt) que desencadenan cascadas de cinasas corriente abajo y los factores de intercambio guanina-nucleotido (tales como Vav y P-Rex) que controlan la actividad de las GTPasas pequenas (Wymann y col., 2005, Curr Opin Cell Biol. 17 (2): 141-9; Wymann y col., 2003, Trends Pharmacol. Sci. 24 (7): 366-76).
Se cree que la activacion de la PI3-cinasa esta involucrada en una diversidad de vfas de transduccion de senales, incluyendo aquellas esenciales para la proliferacion celular, la diferenciacion celular, el crecimiento celular, la supervivencia celular, la apoptosis, la adhesion, la quimiotaxis, la invasion, la reorganizacion del citoesqueleto, la contraccion, el trafico de vesmula fagodticas, la internalizacion del receptor, la secrecion, la smtesis y las vfas metabolicas de protemas. Las isoformas gamma (y) y delta (6) de la Pl3K parecen estar involucradas en varios aspectos de la activacion de los leucocitos (Rommel y col., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7 (3): 191-201; Ruckle y col., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5 (11): 903-18).
Se han identificado diferentes tipos de PI3K y se han agrupado en tres clases de acuerdo con sus estructuras primarias y secundarias, su modo de regulacion y su especificidad de sustrato. La PI3K de clase I ha sido la mas ampliamente estudiada hasta el momento e incluye protemas heterodimericas que consisten en una subunidad catalttica y una adaptadora reguladora, la naturaleza de las cuales determina una subdivision adicional en la PI3K clase IA y IB. La PI3K de clase II utiliza PtdIns como sustrato in vivo, proporcionando fosfatidilinositol-3-fosfato (PtdIns(3)P). Se han presentado algunas pruebas de que las enzimas de clase II, de manera similar a las de clase I, pueden activarse por estfmulos externos a traves de tirosina-cinasas receptoras (RTK), receptores de citocinas e integrinas, lo que indica papeles en el cancer, la curacion de heridas y la senalizacion de la insulina. Por el contrario, la PI3K de clase III,
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representada por una unica especie (hVps34) en los seres humanos, tiene una actividad relativamente alta incluso en las celulas en reposo. La clase III representa la forma mas antigua de la PI3K y utiliza exclusivamente PtdIns como sustrato para producir PtdIns(3)P. Esta clase de PI3K esta involucrada en el trafico de membranas endocfticas, la maduracion del fagosoma y la autofagia (Falasca y col., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35: 211-4; Lindmo y col., 2006, J. Cell Sci. 119: 605-14).
La clase IA - PI3Ka, p y 6 (PIK3CA, PIK3CB y PIK3CD) - consiste en una subunidad reguladora que contiene dominios SH2 (p85; de la que se han identificado cinco isoformas distintas) que forma un complejo con una de las tres subunidades catalfticas, p110a, p110p o p1106 (Bader y col., 2005, Nat. Rev. Cancer 5 (12): 921-9).
Los polimorfismos geneticos en la via de la PI3K tambien estan asociados con un mayor riesgo de diabetes de tipo 2. Corriente abajo del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), la senalizacion a traves de la PI3K de clase I controla el crecimiento y el desarrollo. La amplificacion y las mutaciones puntuales del gen que codifica la PI3Ka, que aumentan la actividad enzimatica de la protema, se han descubierto con frecuencia en los canceres humanos (Bader y col., 2005, Nat. Rev. Cancer 5 (12): 921-9).
La activacion de la PI3K y la produccion de PIP3 son fundamentales para la mayona de las respuestas biologicas ejercidas por la insulina. El receptor de insulina activado (IR) desencadena la actividad de la PI3K mediante la union y la fosforilacion de las protemas adaptadoras de la familia del sustrato del receptor de insulina (IRS). Tras la fosforilacion el IRS sirve como un sitio de acoplamiento para las subunidades reguladoras p85 que por consiguiente reclutan enzimas p110 (principalmente las isoformas a y p). La produccion de PIP3 a su vez activa los efectores corriente abajo que controlan diversos procesos metabolicos tales como la captacion de glucosa, la formacion de trigliceridos, la smtesis de glucogeno, la lipolisis y la inhibicion de la gluconeogenesis hepatica (Knight y col., 2006, Cell 125 (4): 733-747; Foukas y col., 2006, Nature, 441 (7091): 366-70).
Se ha implicado a la PI3Kp en la regulacion de la formacion y la estabilidad de la integrina a(IIb)p(3), que es necesaria para la activacion y la agregacion de las plaquetas. Se han desarrollado inhibidores de la PI3K p110p selectivos de isoforma que eliminan in vivo la formacion de trombos oclusivos pero no prolongan el tiempo de sangrado. Estos estudios definen la PI3K p110p como una nueva diana importante para la terapia antitrombotica (Jackson y col., 2005, Nat. Med. 11 (5): 507-14).
La PI3K6 se expresa predominantemente en el sistema hematopoyetico y los ratones deficientes en PI3K6 son viables, fertiles, aparentemente sanos y tienen una esperanza de vida normal (Vanhaesebroeck y col., 2005, Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204). La PI3K6 tiene papeles importantes en la senalizacion de los linfocitos T y B, las respuestas alergicas mediadas por los mastocitos, el estallido oxidativo de los neutrofilos y, posiblemente, la extravasacion. Se informo que los inhibidores de la PI3K selectivos para la PI3K6 bloquean la activacion de los neutrofilos en un modelo animal para la activacion de los neutrofilos, apuntando, por tanto, a la P13k6 como una diana para el desarrollo de farmacos antiinflamatorios (Sadhu y col., 2003, Biochem. Biophys. Res. Communications 308, 764-769).
La PI3Ky, el unico miembro de la clase IB (PIK3CG), se asocia a cualquiera de las dos subunidades reguladoras, p101 y p84, que controlan su activacion y su localizacion subcelular. La activacion de la PI3Ky esta impulsada por la asociacion directa de su dominio catalftico con las subunidades pY de las protemas G despues de la activacion de los receptores acoplados a la protema G acoplada a Gai sensible a la toxina pertusica (GPCR). Ademas, la PI3Ky puede activarse por las Ras por una interaccion directa con la subunidad catalttica. Ademas de su actividad lfpido-cinasa, la PI3Ky tiene una actividad protema-cinasa. Utiliza las subunidades reguladoras, asf como a sf misma como sustrato y ambos acontecimientos dan como resultado un aumento de la actividad lfpido-cinasa (Leopoldt y col., 1998, J. Biol. Chem. 273 (12): 7024-9).
Otras protemas, por ejemplo las fosfodiesterasas (PDE) pueden unirse a la PI3Ky, lo que indica una funcion de armazon de protemas ademas de su actividad enzimatica. Tambien se ha demostrado que la PI3Ky activa la cinasa MEK, asf como media el desencadenamiento sensible a la cizalla de la via de la cinasa JNK en las celulas endoteliales (Patrucco y col., 2004, Cell 118 (3): 375-87; Voigt y col., 2006, J. Biol. Chem. 281 (15): 9977-86).
La protema PI3Ky de raton esta codificada por el locus Pik3cg. Los ratones que caredan de PI3Ky funcional (ratones PI3Kg-/-) eran viables y fertiles y mostraban una esperanza de vida normal en una instalacion para ratones convencional. Los estudios adicionales revelaron que los neutrofilos de estos ratones eran incapaces de producir PtdIns(3,4,5)P3 cuando se estimulaban con agonistas de los GPCR tales como peptidos bacterianos formilados (N-formil-Met-Leu-Phe, fMLP), el complemento C5a o la interleucina 8 (IL-8). Esta observacion demuestra que la PI3Ky es la unica isoforma de la PI3K que esta acoplada a estos GPCR en los neutrofilos (Vanhaesebroeck y col., 2005. Trends en Biochemical Sciences 30, 194-204).
Ademas, la activacion de la protema cinasa B (PKB) dependiente de Ptdlns(3,4,5)P3 tambien estaba ausente en aquellos neutrofilos, mientras que la PKB aun podfa activarse por el GM-CSF o el zimosano recubierto con IgG/C3b. Los ratones Pi3kcg-/- mostraban un desarrollo de los timocitos alterado y aumentos en las poblaciones de neutrofilos, monocitos y eosinofilos. Ademas, los neutrofilos y los macrofagos aislados de los ratones Pi3kcg-/- mostraban graves defectos en la migracion y el estallido respiratorio en respuesta a los agonistas de los GPCR y a los agentes quimiotacticos. El trabajo con ratones knock out tambien establecio que la PI3Ky es necesaria para la migracion de las celulas dendnticas a los ganglios linfaticos y en el desarrollo y la activacion de los linfocitos T (junto con la PI3K6).
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Junto con la activacion de la PI3K8 dependiente de IgE, la PI3Ky tambien contribuye a la activacion de la secrecion de los mastocitos por la adenosina. Su implicacion en la estimulacion de los bucles reguladores autocrinos y paracrinos por purinas tambien se ha observado en otros tipos celulares. La PI3Ky tambien contribuye a la activacion de la agregacion plaquetaria por el ADP junto con la PI3Kp (Ferguson y col., 2007, Nat. Cell Biol. 9 (1): 86-91).
En conjunto, la fosfoinosftido 3-cinasa de clase IB P|3Ky parece ser fundamental en el control del trafico leucocitario y, en consecuencia, el desarrollo de inhibidores de la PI3Ky selectivos de isotipo debena ser una estrategia terapeutica antiinflamatoria atractiva (Rommel y col., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7 (3): 191-201; Ruckle y col., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5 (11): 903-18).
La PI3Ky desempena un papel crucial tanto en las celulas vasculares como en los leucocitos. Controla diversas funciones moduladoras inmunes y vasculares como el estallido respiratorio, el reclutamiento celular, la reactividad de los mastocitos, la agregacion plaquetaria, la activacion endotelial, asf como la contractilidad del musculo liso. La especificidad relativa de estos acontecimientos indica que el bloqueo de la funcion de la PI3Ky podna resultar beneficioso en enfermedades tales como la inflamacion, la alergia, la autoinmunidad, la trombosis y los principales trastornos cardiovasculares, como la hipertension y la aterosclerosis (Hirsch y col., 2006, Thromb. Haemost. 95 (1): 29-35). Ademas, se demostro que la P|3Ky desempena un papel en un modelo de raton para la pancreatitis. La letalidad de la pancreatitis inducida por la dieta deficiente en colina/complementada con etionina se redujo significativamente en los ratones que carecen de PI3Ky (Lupia y col., 2004. Am. J. Pathol. 165 (6): 2003-2011).
Recientemente, se informo del desarrollo de inhibidores de la PI3Ky potentes y selectivos (Pomel y col., 2006, J. Med. Chem. 49 (13): 3857-71; Palanki y col., 2007. J. Med. Chem. 50 (18): 4279-4294).
Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una nueva clase de compuestos como inhibidores de cinasas, especialmente como inhibidores de la Pl3K, que pueden ser eficaces en el tratamiento o la profilaxis de trastornos inmunologicos, inflamatorios, autoinmunes, alergicos u otras enfermedades o trastornos asociados con la PI3K. Ademas, otro objeto de la presente invencion es proporcionar dichos compuestos, que pueden ser eficaces en el tratamiento o la profilaxis del cancer o de los trastornos cardiovasculares asociados a la PI3K.
En consecuencia, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I)
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que X es NH2;
R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H; halogeno; CN; C(O)OR4; OR4 C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(RaR4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b)
N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(Ra)S(O)R4a; N(Ra)C(O)N(R4aR4b): N(R4)c(o)OR4a; oC(O)N(R4R4a) y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
R4, R4a, R4b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
T1 es heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo; en la que T1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5 y/o uno o mas R6;
R es halogeno; CN; C(O)OR ; OR ; oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; C(O)R C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7 OC(O)N(R7R7a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
R6 es T2;
C(O)OR D9aD9bx. k
9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a) o alquilo C1.6 sustituido con uno o mas T2 y opcionalmente sustituido con uno o mas R8
R9, R9a, R9bse seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en R9cy R9d, con la condicion de que al menos uno de R9, R9a, R9b sea R9c;
R9c es T2 o alquilo C1.6, en el que el alquilo C1-6 esta sustituido con uno o mas T2 y opcionalmente sustituido con uno
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o mas R8;
R7, R7a, R7b, R9d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
R8 es halogeno; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; CfO)N(R10R10a), S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a), S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R1b; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R1d)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
R10, R10a, R10b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
T2 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo, en la que T2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R11;
R es halogeno; CN; C(O)OR ; OR ; oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; C(O)R ; C(O)N(R12R12a), S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aRI2b);
N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a;
N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos que son iguales o diferentes;
R12, R12a, R12b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes, con la condicion de que los siguientes compuestos esten excluidos:
6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.3.4]triazolo-[1,5a]piridin-2-amina; y
6-{3-(metiloxi)-4-[(fenilmetilo)oxi]fenil}[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
En caso de que una variable o sustituyente pueda seleccionarse entre un grupo de diferentes variantes y dicha variable o sustituyente aparece mas de una vez, las respectivas variantes puede ser iguales o diferentes.
Dentro del significado de la presente invencion los terminos se utilizan de la siguiente manera:
"Alquilo" significa una cadena carbonada de cadena lineal o ramificada que puede contener dobles o triples enlaces. Generalmente se prefiere que el alquilo no contenga dobles o triples enlaces. Por tanto, el termino "alquilo" incluye dentro del significado de la presente invencion grupos alquilo asf como alquenilo y grupos alquinilo. Cada hidrogeno de un carbono del alquilo puede este reemplazado por un sustituyente.
"Alquilo C1-4" significa una cadena alqrnlica que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, si esta presente al final de una molecula: metilo, etilo, -Ch=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=cH2, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butilo, ferc-butilo, o por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2Ha)-, -CH(CH3)2-, cuando dos restos de una molecula estan unidos por el grupo alquilo. Preferentemente, el alquilo C1-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. Cada hidrogeno de un carbono del alquilo C1-4 puede estar reemplazado por un sustituyente.
"Alquilo C1-6" significa una cadena alqrnlica que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, si esta presente al final de una molecula: alquilo C1-4, metilo, etilo, -CH=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butilo, isobutilo, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butilo; ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o por ejemplo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH^Ha)-, -CH(CH3)2-, cuando dos restos de una molecula estan unidos por el grupo alquilo. Preferentemente, el alquilo C1-6 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Cada hidrogeno de un carbono del alquilo C1-6 puede estar reemplazado por un sustituyente.
"Cicloalquilo C3-7" o "anillo cicloalquilo C3-7" significa una cadena alqrnlica dclica que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada hidrogeno de un carbono del cicloalquilo puede estar reemplazado por un sustituyente.
"Halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halogeno sea fluor o cloro.
"Heterociclilo de 4 a 7 miembros" o "heterociclo de 4 a 7 miembros " significa un anillo con 4, 5, 6 o 7 atomos en el anillo, que puede contener hasta el numero maximo de dobles enlaces (anillo aromatico o no aromatico que esta totalmente o parcialmente saturado o insaturado) en el que al menos un atomo del anillo y hasta 4 atomos del anillo estan reemplazados por un heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxfgeno y nitrogeno (incluyendo =N(O)-) y en el que el anillo esta unido al resto de la molecula a traves de un atomo de carbono o nitrogeno. Los ejemplos de un heterociclo de 4 a 7 miembros son azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol,
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isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina u homopiperazina.
"Heterobiciclilo de 9 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 9 a 11 miembros" significa un sistema heterodclico de dos anillos con 9 a 11 atomos en el anillo, en el que al menos un atomo del anillo esta compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el numero maximo de dobles enlaces (anillo aromatico o no aromatico que esta totalmente o parcialmente saturado o insaturado) en el que al menos un atomo del anillo y hasta 6 atomos del anillo estan reemplazados por un heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxfgeno y nitrogeno (incluyendo =N(O)-) y en el que el anillo esta unido al resto de la molecula a traves de un atomo de carbono o nitrogeno. Los ejemplos de un heterobiciclo de 9 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. La expresion heterobiciclo de 9 a 11 miembros tambien incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano o heterociclos unidos como 8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Los compuestos preferidos de formula (I) son aquellos compuestos en los que uno o mas de los restos contenidos en ella tienen los significados que se proporcionan a continuacion, siendo todas las combinaciones de las definiciones de los sustituyentes preferidos un objeto de la presente invencion. Con respecto a todos los compuestos preferidos de formula (I), la presente invencion tambien incluye todas las formas tautomericas y estereoisomericas y las mezclas de las mismas en todas las proporciones y sus sales farmaceuticamente aceptables. Lo mismo se aplica a los compuestos preferidos de formula (la).
En las realizaciones preferidas de la presente invencion, los sustituyentes que se mencionan a continuacion tienen independientemente el siguiente significado. Por tanto, uno o mas de estos sustituyentes puede tener los significados preferidos o mas preferidos que se proporcionan a continuacion.
Preferentemente, R1 y R2 son independientemente H o CH3. Los R1 y R2 incluso mas preferidos son H. Preferentemente, R3 es H, halogeno o CH3. El R3 incluso mas preferido es H o F.
Preferentemente, T1 es fenilo sin sustituir; fenilo sustituido; heterociclilo de 4 a 7 miembros sin sustituir; heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros sin sustituir o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros sustituido.
Preferentemente, T1 esta sin sustituir, sustituido con un R5, dos R5,
un R6, dos R6 o un R5 y un R6
Preferentemente, T1 es fenilo; pirrolilo; furilo; tienilo; pirazolilo; oxazolilo; tiazolilo; piridilo y N-oxido del mismo; pirimidinilo; indolilo; indolinilo; indazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzodioxolilo; dihidrobenzofurilo; dihidrobenzoxazinilo; dihidrobenzodioxinilo; benzodioxanilo o dioxido de benzotiazol. El T1 mas preferido es fenilo o piridilo.
Preferentemente, R5 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente sustituido; F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a o alquilo C1.6, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8
Preferentemente, R5 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado, F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a o alquilo C1.6, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8.
Preferentemente, R7, R7a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H; CH3; CH2CH3; n-butilo ferc-butilo; isopropilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; 2-etilbutilo; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3
CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH y CH2C(O)N(CH3)2.
Preferentemente, R8 es F; Cl; Br; OH; CH3 o CH2CH3.
Preferentemente, R5 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; F; Cl; NH2; NH(CH3) N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3;
CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; C(O)NHCH2CH2OCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2; C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(O)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3;
C(O)NHCH2CH2N(CH3)2; C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3; S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3CF3; S(O)2NH(CH2)3OH; S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH; S(O)2NH(CH2)2OCH3 o NHS(O)2CH3.
Preferentemente, R6 es S(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9 o SR9.
Preferentemente, R6 es S(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c o OR9c.
Preferentemente, R9c es T2; CH2-T2 o alquilo C1-4-T2.
Preferentemente, R9d es H o metilo.
5 Preferentemente, T2 es fenilo; naftilo; cicloalquilo C3-4 o heterociclilo de 4 a 7 miembros, en el que T2 esta opcionalmente sustituido con hasta tres R11.
Preferentemente, T2 es imidazolidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperizinilo; isoindolinilo; oxazolilo;
dihidroisoquinolinilo; morfolinilo; piranilo; azepanilo; azetidinilo; dioxido de tiamorfolina; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo; fenilo o naftilo.
10 Preferentemente, R11 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2.
Los compuestos preferidos son aquellos de formula (la)
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en la que
15 X tiene el significado como se ha indicado anteriormente;
Aes CHo N;
R14 es H o R5;
R13 es H; R5 o R6.
Preferentemente, R13 es R5 o R6.
20 Preferentemente, R14 es H; OH; u OCH3.
Los compuestos de formula (I) en los que algunos o todos los grupos anteriormente mencionados tienen los significados preferidos tambien son un objeto de la presente invencion, lo mismo se aplica a los compuestos preferidos de formula (Ia).
Los compuestos preferidos adicionales de la presente invencion y los compuestos de referencia son aquellos que se 25 seleccionan entre el grupo que consiste en
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida;
6-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina;
butilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxi-fenol;
30 1-(6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)urea;
ferc-butilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico; bencilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
(2-etil-butil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
(4-cloro-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
35 (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
(4-fluoro-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
6- (3-metanosulfonil-fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina; 6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
3- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-aminoetil)bencenosulfonamida;
40 6-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
4- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxifenol; 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-n-butilbencenosulfonamida;
[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]amida del acido 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonico; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida;
45 sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida;
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clorhidrato de 6-(3-(trifluorometil)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(benzo[d][1.3]dioxol-5-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3,4-difluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3-fluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 6-(4-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
N-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil)acetamida;
6-(2,3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxin-6-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
3- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida;
4- (2-amino-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida; acido 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoico;
6-(piridin-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
6-(lH-pirazol-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
6-(tiofen-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 6-(lH-pirazol-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
Cuando pueda producirse tautomena, como por ejemplo la tautomena ceto-enol, de los compuestos de formula general (I), las formas Individuales, como por ejemplo la forma ceto y la enol, comprenden por separado y juntas mezclas en cualquier proporcion. Lo mismo se aplica a los estereoisomeros, como, por ejemplo, los enantiomeros, los isomeros cis/trans, los conformeros y similares.
Si se desea, los isomeros pueden separarse mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo mediante cromatograffa lfquida. Lo mismo se aplica a los enantiomeros mediante el uso de, por ejemplo, fases estacionarias quirales. Adicionalmente, los enantiomeros se pueden aislar convirtiendolos en diastereomeros, es decir, mediante el acoplamiento con un compuesto auxiliar enantiomericamente puro, la separacion posterior de los diastereomeros resultantes y la escision del resto auxiliar. Como alternativa, puede obtenerse cualquier enantiomero de un compuesto de formula (I) a partir de la smtesis estereoselectiva usando materiales de partida opticamente puros.
En el caso de que los compuestos de acuerdo con la formula (I) contengan uno o mas grupos acidos o basicos, la invencion comprende tambien sus sales farmaceuticamente o toxicologicamente aceptables correspondientes, en particular, sus sales farmaceuticamente utilizables. Por tanto, los compuestos de formula (I) que contienen grupos acidos pueden usarse de acuerdo con la invencion, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos o como sales de amonio. Los ejemplos mas precisos de dichas sales incluyen las sales de sodio, las sales de potasio, las sales de calcio, las sales de magnesio o las sales con amomaco o aminas organicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoacidos. Los compuestos de formula (I) que contienen uno o mas grupos basicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invencion en forma de sus sales de adicion con acidos inorganicos u organicos. Los ejemplos de acidos adecuados incluyen el cloruro de hidrogeno, el bromuro de hidrogeno, el acido fosforico, el acido sulfurico, el acido mtrico, el acido metanosulfonico, el acido p-toluenosulfonico, los acidos naftalenodisulfonicos, el acido oxalico, el acido acetico, el acido tartarico, el acido lactico, el acido salidlico, el acido benzoico, el acido formico, el acido propionico, el acido pivalico, el acido dietilacetico, el acido malonico, el acido sucdnico, el acido pimelico, el acido fumarico, el acido maleico, el acido malico, el acido sulfammico, el acido fenilpropionico, el acido gluconico, el acido ascorbico, el acido isonicotmico, el acido dtrico, el acido adfpico y otros acidos conocidos por el experto en la materia. Si los compuestos de formula (I) contienen simultaneamente grupos acidos y basicos en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas de las formas salinas mencionadas, las sales internas o las betamas (zwitteriones). Las respectivas sales de acuerdo con la formula (I) pueden obtenerse mediante procedimientos habituales que son conocidos por el experto en la materia como, por ejemplo poniendo estas en contacto con un acido o una base organicos o inorganicos en un disolvente o un dispersante, o mediante el intercambio anionico o el intercambio cationico con otras sales. La presente invencion tambien incluye todas las sales de los compuestos de formula (I) que, debido a su baja compatibilidad fisiologica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmaceuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones qmmicas o para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora como la EMEA (Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferentemente en seres humanos.
La presente invencion incluye ademas todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invencion.
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I) como inhibidores de cinasas, especialmente como inhibidores de la PI3K. Los compuestos de formula (I) pueden inhibir una o ambas de estas cinasas, opcionalmente ademas de otras cinasas mencionadas anteriormente sin estar limitadas por la teona.
En consecuencia, los compuestos de la presente invencion son utiles para la prevencion o el tratamiento de trastornos inmunitarios (por ejemplo las enfermedades inmunes o autoinmunes), trastornos inflamatorios o trastornos alergicos.
Por tanto, otro objeto de la presente invencion es un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.
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Otro objeto de la presente invencion es un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevencion de enfermedades y trastornos asociados a la PI3K.
Otro objeto mas de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y trastornos asociados a la PI3K, preferentemente a la PI3Ky.
De acuerdo con la presente invencion la "PI3K" o "PI3 cinasa" incluye todos los miembros de la familia PI3K que comprende la clase Ia (por ejemplo, la PI3K alfa, beta y delta), la clase IB (por ejemplo, la PI3K gamma), la clase II (por ejemplo, la PI3KC2 alfa, beta y gamma) y la clase III (por ejemplo, el homologo de levadura Vps34).
"PI3Ky" significa protema PI3Ky, el unico miembro de las PI3K de clase IB (tambien denominada p110-gamma). Se describio un ADNc humano que codifica la protema PI3Ky de un polipeptido largo de 1050 restos de aminoacidos (Stoyanow y col., 1995, Science 269: 690-693). La protema PI3Ky humana esta codificada por el gen PI3KCG que comprende 10 exones y esta localizado en el cromosoma 7q22 (Kratz y col., 2002, Blood 99: 372-374).
"PI3K6" significa protema PI3K6, un miembro de las PI3K de clase IA (tambien denominada p110-delta). Se informo de un ADNc humano que codifica la protema PI3K6 de 1044 aminoacidos (Vanhaesebroeck y col., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 4330-4335). La protema PI3K6 humana esta codificada por el gen PI3KCD que se mapeo en el cromosoma 1p3.2 (Seki y col., 1997, DNA Research 4: 355-358).
Otro objeto mas de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos inmunitarios, inflamatorios, autoinmunes o alergicos.
Mas espedficamente, los trastornos preferidos son las enfermedades autoinmunes; el rechazo de los trasplantes de organos y de medula osea; la enfermedad de injerto contra huesped; la inflamacion aguda o cronica; la pancreatitis; la dermatitis de contacto; la psoriasis; la artritis reumatoide; la esclerosis multiple; la diabetes de tipo I; la enfermedad inflamatoria intestinal; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerosa; el lupus eritematoso sistemico; el asma; la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC); el smdrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); la bronquitis; la conjuntivitis; la dermatitis; la rinitis alergica; la inflamacion gotosa aguda; la fibrosis qmstica; la fiebre mediterranea familiar; el dano tisular despues de la infeccion bacteriana; el smdrome de Sweet o la anafilaxia.
Bastante mas preferidos son la artritis reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el lupus eritematoso sistemico (LES), la psoriasis, la esclerosis multiple (EM), el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria cronica progresiva y debilitante, que afecta aproximadamente al 1% de la poblacion mundial. La AR es una artritis poliarticular simetrica que afecta principalmente a las pequenas articulaciones de las manos y los pies. Ademas de la inflamacion en la capsula sinovial, en el revestimiento de la articulacion, el frente agresivo de tejido llamado pano sinovial invade y destruye las estructuras articulares locales (Firestein 2003, Nature 423: 356-361).
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por una inflamacion intestinal cronica recidivante. La EII se subdivide en los fenotipos de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn implica mas frecuentemente el fleon terminal y el colon, es transmural y discontinua. Por el contrario, en la colitis ulcerosa, la inflamacion es continua y se limita a las capas mucosas rectal y colonica. En aproximadamente el 10% de los casos localizados en el recto y el colon, no puede hacerse una clasificacion definitiva de enfermedad de Crohn o de colitis ulcerosa y se denominan 'colitis indeterminadas'. Ambas enfermedades incluyen la inflamacion extraintestinal de la piel, los ojos o las articulaciones. Las lesiones inducidas por neutrofilos pueden prevenirse mediante el uso de inhibidores de la migracion de los neutrofilos (Asakura y col., 2007, World J. Gastroenterol. 13 (15): 2145-9).
El lupus eritematoso sistemico (LES) es una enfermedad inflamatoria cronica generada por la activacion de las celulas B mediada por linfocitos T, lo que da como resultado glomerulonefritis y fallo renal. El LES humano se caracteriza en las fases tempranas por la expansion de las celulas de memoria CD4+ autorreactivas de larga duracion (D'Cruz y col., 2007, Lancet 369 (9561): 587-596).
La psoriasis es una dermatosis inflamatoria cronica que afecta aproximadamente al 2% de la poblacion. Se caracteriza por manchas cutaneas rojas escamosas que se encuentran generalmente en el cuero cabelludo, los codos y las rodillas y que pueden estar asociadas con la artritis severa. Las lesiones estan causadas por la proliferacion anormal de queratinocitos y la infiltracion de celulas inflamatorias en la dermis y la epidermis (Schon y col., 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912).
La esclerosis multiple (EM) es una enfermedad neurologica inflamatoria y desmielinizante. Se ha considerado como una enfermedad autoinmune mediada por los linfocitos T auxiliares de tipo 1 CD4+, pero estudios recientes indicaron un papel de otras celulas inmunes (Hemmer y col., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).
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El asma es un smdrome complejo con muchos fenotipos clmicos tanto en adultos como en ninos. Sus principales caractensticas incluyen un grado variable de obstruccion del flujo aereo, la hiperreactividad bronquial y la inflamacion de las v^as respiratorias (Busse y Lemanske, 2001, N. Engl. J. Med. 344: 350-362).
La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) se caracteriza por la inflamacion, la limitacion del flujo aereo que no es completamente reversible y una perdida gradual de la funcion pulmonar. En la EPOC, la inhalacion cronica de irritantes provoca una respuesta inflamatoria anormal, la remodelacion de las vfas respiratorias y la restriccion del flujo aereo en los pulmones. El irritante inhalado es normalmente el humo del tabaco, pero el polvo laboral y la contaminacion ambiental estan implicados de forma variable (Shapiro 2005, N. Engl. J. Med. 352, 2016-2019).
La pancreatitis es la inflamacion del pancreas. La pancreatitis aguda es una afeccion que se desarrolla cuando el pancreas se dana por la inflamacion que conduce a la hinchazon y a veces a la necrosis de una parte del pancreas (Carroll y col., 2007. American Family Physician 75 (1): 1513-1520). En la pancreatitis cronica, la lesion generalizada en el pancreas durante muchos anos puede provocar una fibrosis extensa y la destruccion del pancreas. Se demostro que la PI3Ky desempena un papel en un modelo de raton para la pancreatitis. La letalidad de la pancreatitis inducida por la dieta deficiente en colina/complementada con etionina se redujo significativamente en los ratones que carecen de PI3Ky (Lupia y col., 2004. Am. J. Pathol. 165 (6): 2003-2011).
La inflamacion gotosa aguda es la consecuencia del deposito de cristales de urato monosodico en las articulaciones. Los neutrofilos parecen ser el principal efector de la gota aguda, acumulandose en el lfquido sinovial donde ingieren activamente cristales de urato, se agregan y se desgranulan. La inflamacion gotosa aguda, asf como otras enfermedades asociadas al deposito de cristales como la condrocalcinosis articular, la silicosis, el deposito de calcio en los tejidos blandos en pacientes con insuficiencia renal cronica, pueden prevenirse mediante la inhibicion de la quimiotaxis de los neutrofilos (Ryckman y col., 2003, Arthritis & Rheumatism 48 (8): 2310-20).
La fibrosis qrnstica (FQ) es un trastorno hereditario provocado por mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qrnstica (CFTR), cuyo producto es una protema de membrana que se piensa que funciona como un canal de cloruro. Las manifestaciones clmicas letales estan claramente relacionadas con la mucosa infectada y gruesa y con la inflamacion cronica de las vfas respiratorias dominadas por los neutrofilos. Un agente antiinflamatorio con efectos directos sobre los neutrofilos puede representar un buen farmaco candidato para el tratamiento clmico de la FQ (McIntosh y col., 1992, FASEB J 6: 2775-82).
La fiebre mediterranea familiar (FMF) es una enfermedad autosomica recesiva caracterizada por ataques recurrentes y reversibles de fiebre y serositis. Los episodios inflamatorios se caracterizan por la afluencia masiva de neutrofilos en la serosa y las membranas sinoviales. La amiloidosis secundaria, consecuencia de la inflamacion de larga duracion, es la complicacion mas grave de la enfermedad. Los inhibidores de la activacion de los neutrofilos pueden resultar beneficiosos para la mejora de la enfermedad (Molad Y y col., 2004, J. Investig. Med. 52 (1): 58-61).
El dano tisular despues de la infeccion bacteriana aguda puede ser resultado en parte de la excesiva infiltracion y activacion de los neutrofilos en el tejido infectado. Durante la pielonefritis, las bacterias del parenquima renal desencadenan un estallido de la migracion extravascular de neutrofilos. Los experimentos en modelos animales han demostrado que la fibrosis renal despues de la pielonefritis bacteriana aguda es resultado del dano del parenquima por los neutrofilos. El dano tisular que sigue a las infecciones en la pielonefritis, la osteomielitis, la endocarditis, el choque endotoxico y el smdrome de dificultad respiratoria aguda, pueden prevenirse mediante la inhibicion de la activacion de los neutrofilos (Bille y col., 1982, J. Infect. Dis. 146: 220-6).
El smdrome de Sweet (llamado dermatosis neutrofflica febril aguda) se caracteriza por un conjunto de smtomas clmicos que incluyen la fiebre, el recuento de neutrofilos elevado, lesiones cutaneas eritematosas dolorosas y un infiltrado difuso que consiste predominantemente en los neutrofilos maduros situados tfpicamente en la dermis superior. La inhibicion de la activacion de los neutrofilos puede representar una terapia para el paciente que padece el smdrome de Sweet (Cohen y col., 2007, Orphanet J. Rare Dis. 2: 34).
La anafilaxia es una reaccion alergica de hipersensibilidad de tipo I aguda, sistemica y grave. El choque anafilactico es el tipo mas grave de anafilaxia. El choque anafilactico es una reaccion alergica repentina potencialmente mortal asociada a la hipotension grave. El factor activador plaquetario (PAF) esta implicado en las disfunciones cardiovasculares que ocurren en diversos smdromes de choque, incluyendo la anafilaxia. La produccion excesiva del NO vasodilatador provoca hipotension y choque inflamatorios. La investigacion muestra un papel central del eNOS, la isoforma endotelial de la oxido mtrico sintasa, como mediador de la anafilaxia y define a la PI3K como una posible nueva diana para el tratamiento de la anafilaxia (Cauwels y col., 2006, J. Clin. Invest. 116 (8): 2244-51).
Las enfermedades y los trastornos asociados especialmente a la PI3K son el cancer, los trastornos cardiovasculares, las enfermedades metabolicas, los trastornos neurodegenerativos o las enfermedades infecciosas.
Otro aspecto mas de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cancer, las enfermedades metabolicas, los trastornos neurodegenerativos, las enfermedades infecciosas o los trastornos cardiovasculares, mas espedficamente el infarto de miocardio, el ictus, la isquemia o la aterosclerosis.
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El cancer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado y la propagacion de celulas anormales. Todos los tipos de cancer generalmente involucran alguna anomaKa en el control del crecimiento, la division y la supervivencia celulares, lo que da como resultado el crecimiento maligno de las celulas. Los factores claves que contribuyen a dicho crecimiento maligno de las celulas son la independencia de las senales de crecimiento, la insensibilidad a las senales anti-crecimiento, la evasion de la apoptosis, el potencial de replicacion ilimitado, la angiogenesis sostenida, la invasion de tejidos y la metastasis y la inestabilidad del genoma (Hanahan y Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70).
Tfpicamente, los canceres se clasifican como canceres hematicos (por ejemplo las leucemias y los linfomas) y canceres solidos tales como los sarcomas y los carcinomas (por ejemplo, los canceres de cerebro, mama, pulmon, colon, estomago, tugado, pancreas, prostata, ovario).
La obesidad y la diabetes mellitus de tipo 2 representan un riesgo para la salud en aumento constante en todo el mundo. La leptina, secretada por el tejido adiposo y que actua en parte a traves de su receptor hipotalamico, integra el estado energetico de los organos perifericos y la accion del sistema nervioso central inhibiendo la ingesta de alimentos y estimulando el gasto energetico. La hormona peptfdica insulina derivada del pancreas entra en el sistema nervioso central (SNC) a traves de la barrera hematoencefalica mediante el transporte mediado por receptores para regular la ingesta de alimentos, la actividad simpatica y la accion periferica de la insulina a traves de la inhibicion de la gluconeogenesis hepatica y de la endocrinologfa reproductiva. A nivel molecular, algunos de los efectos de la insulina convergen con aquellos de la maquinaria de senalizacion de la leptina en el punto de activacion de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), lo que da como resultado la regulacion de los canales de potasio dependientes de ATP. De acuerdo con esta idea, la inyeccion intracerebroventricular (icv) de inhibidores de la PI3K, suprime en parte la capacidad tanto de la insulina como de la leptina para inhibir la ingesta de alimentos (Xu y col., 2005, J. Clin. Inv., ll5 (4): 951-8; Niswender y col., 2003, Diabetes 52: 227-231). Ademas, la insulina inhibe la apoptosis neuronal traves de la activacion de la protema cinasa B in vitro y regula la fosforilacion de tau, el metabolismo de la protema precursora de amiloide y el aclaramiento del beta-amiloide en el cerebro in vivo. Estos hallazgos indican que la senalizacion del RI neuronal tiene un papel directo en la union entre la homeostasis energetica, la reproduccion y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (Plum y col., 2005, Trends Endocrinol. Metab. 16 (2): 59-65). La leptina provoca una apoptosis tardfa de los neutrofilos maduros a traves de una cascada de senalizacion que involucra a la PI3K (Bruno y col., 2005, J. Immunol. 174: 8090-96). Los inhibidores de la PI3K pueden resultar beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades en las que los procesos mencionados anteriormente estan involucrados.
Un trabajo reciente ha demostrado que la via de senalizacion de la PI3K (fosfoinosftido 3-cinasa) es importante para la replicacion eficiente del virus de la gripe A. La activacion de la PI3K en las celulas infectadas por el virus esta mediada por la protema NS1 viral, que se une directamente a la subunidad reguladora p85beta de la PI3K y provoca la fosforilacion de la Akt (protema cinasa B) dependiente de la PI3K. Dado que los virus de la gripe A recombinantes incapaces de activar la senalizacion de PI3K se atenuan en el cultivo tisular, la via de la PI3K podna ser una nueva diana para el desarrollo de futuros farmacos antigripales (Erhardt y col., 2007, J. Virol. 81 (7): 3058 -67; Hale y col., 2006, PNAS 103, 14194-14199).
Un objeto de la presente divulgacion es un procedimiento para tratar, controlar, retrasar o prevenir en un paciente mairnfero que necesita el tratamiento, una o mas afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en enfermedades y trastornos asociados a la PI3K, en los que el procedimiento comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto mas de la presente divulgacion es un procedimiento para tratar, controlar, retrasar o prevenir en un paciente marnffero que necesita el tratamiento, una o mas afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en trastornos inmunologicos; inflamatorios y alergicos, en los que el procedimiento comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Mas espedficamente, las una o mas afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en las enfermedades autoinmunes; el rechazo de los trasplantes de organos y de medula osea; la enfermedad de injerto contra huesped; la inflamacion aguda o cronica; la pancreatitis; la dermatitis de contacto; la psoriasis; la artritis reumatoide; la esclerosis multiple; la diabetes de tipo I; la enfermedad inflamatoria intestinal; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerosa; el lupus eritematoso sistemico; el asma; la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC); el smdrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); la bronquitis; la conjuntivitis; la dermatitis; la rinitis alergica; la inflamacion gotosa aguda; la fibrosis qrnstica; la fiebre mediterranea familiar; el dano tisular despues de la infeccion bacteriana; el smdrome de Sweet o la anafilaxia.
Mas preferidos son la artritis reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el lupus eritematoso sistemico (LES), la psoriasis, la esclerosis multiple (EM), el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Otro objeto mas de la presente divulgacion es un procedimiento para tratar, controlar, retrasar o prevenir en un paciente mamffero que necesita el tratamiento, una o mas afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en el
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cancer; las enfermedades metabolicas; los trastornos neurodegenerativos; las enfermedades infecciosas y los trastornos cardiovasculares, mas espedficamente el infarto de miocardio, el ictus, la isquemia o la aterosclerosis, en los que el procedimiento comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "tratar" o "tratamiento" se refiera a todos los procedimientos, en los que pueda existir una ralentizacion, interrupcion, detencion o parada de la progresion de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas.
Sin pretender quedar limitado por teona alguna, los compuestos de la invencion tambien pueden modular ademas o como alternativa, la activacion de celulas inmunitarias a traves de la inhibicion de la PI3K. Especialmente, los papeles importantes de la PI3K8 y la PI3Ky en la senalizacion y otras funciones de los linfocitos T, las celulas B, los neutrofilos, los macrofagos y los mastocitos indican que estas cinasas son dianas terapeuticas validas para varias enfermedades mediadas por la inflamacion. Estas enfermedades comprenden la artritis reumatoide (en la que estan involucrados los linfocitos T, las celulas B y los neutrofilos), el lupus eritematoso sistemico (en el que estan involucrados los neutrofilos), la psoriasis (en la que participan los linfocitos T, los neutrofilos y los macrofagos), la esclerosis multiple (en la que estan implicados los linfocitos T, las celulas B y los mastocitos), el asma (para el cual son importantes los linfocitos T y los mastocitos) y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (que involucra a los neutrofilos, los macrofagos y los linfocitos t) (Rommel y col., 2007, Nat. Rev. Inmunology 7: 191-201).
En algunos casos, el vinculo entre la PI3K8 y la PI3Ky como dianas potenciales de farmacos para enfermedades espedficas se ha establecido experimentalmente mediante el ensayo de los respectivos ratones deficientes en PI3K en modelos de enfermedad animal. La confirmacion farmacologica adicional se obtuvo mediante el uso de inhibidores de la PI3K de moleculas pequenas en ratones de tipo silvestre en los que las enfermedades inflamatorias se indujeron experimentalmente.
Camps y colaboradores usaron el diseno de farmacos basado en la estructura para desarrollar un inhibidor de la PIK3y de molecula pequena potente denominado AS-605240 (Camps y col., 2005. Nat. Med. 11 (9):936-43). Se observo que los ratones deficientes en Pik3cg estaban protegidos contra la artritis inducida por anticuerpos espedficos para el colageno II, un modelo murino de artritis reumatoide (AR) independiente de los linfocitos asociada a la activacion de los neutrofilos. El efecto se asocio a la quimiotaxis de los neutrofilos alterada. El tratamiento de ratones de tipo salvaje con AS-605420 oral dio como resultado la reduccion de los signos clmicos e histologicos de la artritis inducida por anticuerpos del colageno II, similar a la observada en los ratones deficientes en Pik3cg. El AS-605240 oral tambien dio como resultado la disminucion de la inflamacion y los danos articulares en un modelo de raton distinto de artritis reumatoide dependiente de linfocitos inducida por la inyeccion directa de colageno II. Los autores concluyeron que la inhibicion del PIK3CG funciona en las ramas tanto neutrofflica como linfodtica de las vfas de senalizacion de la quimiocina y por tanto pueden ser de valor terapeutico en diversas enfermedades inflamatorias cronicas.
En el modelo de raton MRL-lpr del lupus eritematoso sistemico (LES) se descubrio que la administracion intraperitoneal del inhibidor de la PI3Ky farmacologico AS-605240 redujo las poblaciones de linfocitos T CD4+, redujo la glomerulonefritis y prolongo la esperanza de vida (Barber y col., 2005, Nat. Med.11 (9): 933-935).
La implicacion de las cinasas PI3 en las enfermedades inflamatorias alergicas tales como el asma se demostro a traves de la inhibicion farmacologica mediante inhibidores de la PI3K no selectivos tales como la wortmanina y el LY294002. Sin embargo, estos compuestos no fueron lo suficientemente selectivos para discriminar entre las distintas isoformas de la PI3K (Walker y col., 2006, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3 (1): 63-69).
El uso de inhibidores selectivos de la PI3K8 demostro que la PI3K8 desempena un papel en las respuestas inflamatorias de los neutrofilos. La inhibicion de la PI3K8 bloqueo la generacion de superoxido de los neutrofilos inducida tanto por fMLP como por TNF1 y la exocitosis de la elastasa (Sadhu y col., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 5 de sep de 2003; 308 (4): 764-769).
El papel esencial de la PI3K8 en las respuestas alergicas se demostro mediante la inactivacion genetica y farmacologica de la PI3K8 en los mastocitos. Esta inhibicion conduce a la proliferacion, la adhesion y la migracion in vitro, mediadas por SCF, defectuosas, y a la liberacion de citocinas y la desgranulacion inducida por alergeno-IgE alteradas. Ademas, la inactivacion de la PI3K8 protege a los ratones contra las respuestas alergicas anafilacticas. Tomados en conjunto, estos estudios senalan a la PI3K8 como una diana para la intervencion terapeutica en las enfermedades relacionadas con la alergia y los mastocitos (Ali y col., 2004, Nature 431: 1007-1011).
Recientemente, se informo del efecto de la inactivacion genetica del gen Pi3kcd en ratones sobre las respuestas sistemicas de las citocinas y las quimiocinas y sobre la inflamacion alergica de las vfas respiratorias. Las respuestas de citocinas de tipo 2 (IL-4, iL-5 e IL-13) se redujeron significativamente en los mutantes de PI3K8, mientras que las respuestas de citocinas de tipo 1 (IFN-y CXCL10) fueron solidas. Por ejemplo, la induccion de la hiperreactividad respiratoria a la metacolina inhalada, distintiva del asma, se atenuo en los ratones deficientes en PI3K8. En resumen, estos datos senalan a la PI3K8 como una nueva diana para las enfermedades de las vfas respiratorias mediadas por Th2 (Nashed y col., 2007, Eur. J. Immunol. 37: 416-424).
En consecuencia, se prefieren las enfermedades y los trastornos que se asocian a la PI3K delta y/o a la PI3K gamma.
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Son especialmente preferidos los trastornos inflamatorios e inmunorreguladores artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, esclerosis multiple, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Como se ha mencionado anteriormente, la PI3K tambien desempena un papel en relacion con el cancer y los trastornos cardiovasculares. Se ha propuesto a la PI3Ky como una posible diana para la intervencion farmacologica en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica humana. La aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo el infarto de miocardio y el ictus, son las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo desarrollado. Se ha informado que la P|3Ky se activa en macrofagos por las LDL oxidadas, los agonistas, las quimiocinas y los mediadores inflamatorios habitualmente implicados en la aterogenesis. La ablacion genetica del Pl3Kg en ratones hipercolesterolemicos (apoE-/-) da como resultado lesiones ateroscleroticas reducidas. Ademas de retardar la progresion de la placa, la posibilidad de que la inhibicion de la PI3K pueda afectar a la estabilidad de la placa es de relevancia clmica (Chang y col., 2007, PNAS 104 (19): 8077-82).
Esto puede basarse en el hecho de que la senalizacion a traves de la PI3Ky desempena un papel importante para la deteccion de los leucocitos, las plaquetas y el estres cardiovascular. La activacion concertada de los leucocitos y los vasos puede influir en respuestas fisiologicas y patologicas que normalmente conducen a la produccion de moleculas de segundos mensajeros intracelulares tales como el fosfatidilinositol(3,4,5)trifosfato (PIP3), que es producido por la PI3Ky, una senal fundamental tanto en las celulas vasculares como en los leucocitos. El estudio de los ratones que carecen de la PI3Ky revelo que la via de senalizacion de la PIP3 controla las celulas inmunitarias y las funciones vasculares tales como el estallido respiratorio, el reclutamiento celular, la reactividad de los mastocitos, la agregacion plaquetaria, la activacion endotelial y la contractilidad de las celulas musculares lisas. La especificidad de estos acontecimientos indica que la inhibicion de la PI3Ky puede ser beneficiosa para los principales trastornos cardiovasculares tales como la hipertension (Hirsch y col., 2006, Thromb. Haemost. 95 (1): 29-35).
El infarto de miocardio (IM) es resultado de una lesion por isquemia/reperfusion bifasica (I/R) en el corazon, que comienza con la apoptosis de los cardiomiocitos (Crow y col., 2004, Circ. Res. 95 (10): 957-970) y despues transcurre una segunda oleada de dano tisular basado en la inflamacion (Frangogiannis y col., 2002, Cardiovasc. Res. 53 (1): 31-47). Recientemente, se informo que un inhibidor de molecula pequena de la PI3K gamma y delta proporciono cardioproteccion en un modelo animal de infarto de miocardio. Este compuesto, TG100-115, inhibe potentemente el edema y la inflamacion en respuesta a multiples mediadores conocidos por desempenar un papel en el infarto de miocardio. Es importante destacar que esto se consiguio cuando se dosifico despues de la reperfusion miocardica (hasta 3 horas despues), el mismo periodo de tiempo en el que los pacientes estan mas accesibles para la intervencion terapeutica (Doukas y col., 2006, pNAS 103 (52): 19866-19871; Doukas y col., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35 (Pt2): 204-206; Palanki y col., 2007, J. Med. Chem. 50 (18) 4279-4294).
El primer estudio que describe mutaciones puntuales del gen PIK3CA, que codifica la subunidad catalttica p110a, en los canceres colorrectal, cerebral, gastrico, de mama y de pulmon, se publico en 2004 (Samuels y col., 2004, Science 304: 554). Posteriormente, se identificaron varias mutaciones puntuales adicionales en otros tipos de cancer (revisado por Bader y col., 2005, Nat. Rev. Cancer 5 (12): 921-929). Se demostro que los mutantes de PIK3CA promueven el crecimiento celular y la invasion de celulas cancerosas humanas y que el tratamiento con el inhibidor de la PI3K no selectivo LY294002 anulo la senalizacion de la PIK3A e inhibio preferentemente el crecimiento de las celulas del mutante de PI3KCA (Samuels y col., 2005, Cancer Cell 7 (6): 561-573), lo que senala a las proternas PI3K como dianas farmacologicas prometedoras para la terapia del cancer (Hennessy y col., 2005, Rev. Drug Discovery 4 (12) Nat: 988-1004).
Recientemente, se informo que la sobreexpresion de las isoformas de la PI3K de tipo salvaje PI3Kp (p110p), PI3Ky (p110Y) o PI3K8 (p1105) es suficiente para inducir un fenotipo oncogenico en celulas cultivadas (Kang y col., 2006, PNAS 103 (5): 1289-1294). Este potencial oncogenico necesito la actividad cinasa lo que indica que los inhibidores de esta actividad pueden bloquear la capacidad transformadora. El papel de las isoformas de la PI3K de clase I no-a en el cancer humano no se ha explorado completamente, pero existen informes de la expresion elevada de la PI3Kp y la PI3K8 en diversos canceres humanos (Benistant y col., 2000, Oncogene 19 (44): 5083-5090; Knobbe y Reifenberger, 2003, Brain Pathol. 13 (4): 507-518). En otro estudio se demostro que un inhibidor selectivo de la PI3K8 (p110delta) inhibio la proliferacion y la supervivencia de las celulas de la leucemia mieloide aguda (LMA) y aumento los efectos citotoxicos de un inhibidor de la topoisomerasa II lo que senala a la PI3K8 como una diana terapeutica potencial en la LMA (Billottet y col., 2006. Oncogene 25 (50): 6648-6659).
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo junto con un vehroulo farmaceuticamente aceptable, opcionalmente en combinacion con uno o mas de otras composiciones farmaceuticas.
"Composicion farmaceutica" significa uno o mas principios activos y uno o mas ingredientes inertes que componen el vehroulo, asf como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de cualesquier dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion fabricada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invencion y un vehroulo farmaceuticamente aceptable.
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El termino "vetnculo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vetnculo con el que el agente terapeutico se administra. Dichos vehnculos farmaceuticos pueden ser Kquidos esteriles, tales como el agua y los aceites, incluyendo los de origen animal, vegetal, sintetico o del petroleo, incluyendo pero no limitado a el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el aceite de sesamo y similares. El agua es un vetnculo preferido cuando la composicion farmaceutica se administra por via oral. La solucion salina y la dextrosa acuosa son los vetnculos preferidos cuando la composicion farmaceutica se administra por via intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como vetnculos lfquidos para las soluciones inyectables. Los excipientes farmaceuticos adecuados incluyen el almidon, la glucosa, la lactosa, la sacarosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la tiza, el gel de sflice, el estearato de sodio, el monoestearato de glicerol, el talco, el cloruro de sodio, la leche desnatada en polvo, el glicerol, el propileno, el glicol, el agua, el etanol y similares. La composicion, si se desea, tambien puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pfldoras, capsulas, polvos, formulaciones de liberacion sostenida y similares. La composicion puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y vetnculos tradicionales tales como los trigliceridos. La formulacion oral puede incluir vetnculos convencionales tales como calidades farmaceuticas de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de vetnculos farmaceuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin. Dichas composiciones contendran una cantidad terapeuticamente eficaz del agente terapeutico, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vetnculo para proporcionar la forma para la administracion apropiada al paciente. La formulacion debe adecuarse al modo de administracion.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender uno o mas compuestos adicionales tales como principios activos como uno o mas compuestos de formula (I) que no sea el primer compuesto de la composicion o inhibidores de la PI3K.
Otros principios activos para su uso en combinacion con otras terapias para el tratamiento de trastornos inmunes, inflamatorios y alergicos pueden incluir esteroides, antagonistas de los leucotrienos, antihistammicos, ciclosporina o rapamicina.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen las composiciones adecuadas para la administracion oral, rectal, topica, parenteral (incluyendo la subcutanea, la intramuscular y la intravenosa), ocular (oftalmica), pulmonar (inhalacion nasal o bucal) o nasal, aunque la via mas adecuada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que se tratan y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en formas de dosificacion unitarias y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.
En el uso practico, los compuestos de formula (I) pueden combinarse como el principio activo en mezcla mtima con un vetnculo farmaceutico de acuerdo con las tecnicas farmaceuticas de preparacion de compuestos convencionales. El vetnculo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo la intravenosa). En la preparacion de las composiciones para formas de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes, los agentes aromatizantes, los conservantes, los agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales, tales como, por ejemplo, las suspensiones, los elixires y las soluciones; o vetnculos tales como los almidones, los azucares, la celulosa microcristalina, los diluyentes, los agentes granulantes, los lubricantes, los aglutinantes, los agentes disgregantes y similares en el caso de las preparaciones solidas orales tales como los polvos, las capsulas duras y blandas y los comprimidos, prefiriendose las preparaciones orales solidas sobre las preparaciones lfquidas.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vetnculos farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapeuticamente utiles es de manera que se obtendra una dosificacion eficaz. Los compuestos activos tambien pueden administrarse por via intranasal, por ejemplo, en forma de gotas lfquidas o de aerosol.
Los comprimidos, pfldoras, capsulas y similares tambien pueden contener un aglutinante tal como la goma de tragacanto, la goma arabiga, el almidon de mafz, la gelatina; excipientes tales como el fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como el almidon de mafz, el almidon de patata, el acido algmico; un lubricante tal como el estearato de magnesio y un agente edulcorante tal como la sacarosa, la lactosa o la sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificacion es una capsula, esta puede contener, ademas de los materiales del tipo anterior, un vetnculo lfquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes diversos otros materiales en forma de recubrimientos o para modificar la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azucar o ambos. Un jarabe o un elixir pueden contener, ademas del principio activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil y
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propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como el aroma de cereza o de naranja.
Los compuestos de formula (I) tambien pueden administrase por v^a parenteral. Las soluciones o las suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones tambien pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y de uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen las soluciones o las dispersiones acuosas esteriles y los polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o de dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida hasta el punto de que exista una facil inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y de almacenamiento y debe preservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como las bacterias y los hongos. El vehnculo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Puede emplearse cualquier via de administracion adecuada para proporcionar a un mairnfero, especialmente a un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, puede emplearse la oral, la rectal, la topica, la parenteral, la ocular, la pulmonar, la nasal y similares. Las formas de dosificacion incluyen los comprimidos, los trociscos, las dispersiones, las suspensiones, las soluciones, las capsulas, las cremas, las pomadas, los aerosoles y similares. Preferentemente, los compuestos de formula (I) se administran por via oral.
La dosificacion eficaz de principio activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administracion, de la afeccion que se trata y de la gravedad de la afeccion que se trata. Dicha dosificacion puede determinarse facilmente por un experto en la materia.
Una via general para la smtesis de compuestos de formula (I) puede comenzar con triazoles de formula (II) que estan facilmente disponibles por procedimientos convencionales para la preparacion de este tipo de heterociclo. Dichos procedimientos son bien conocidos por el experto en la tecnica.
Un procedimiento general de preparacion para los compuestos de acuerdo con la presente invencion, comprende la etapa de
- hacer reaccionar un triazol de formula (II)
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en la que X2 es Br o B(OR)2; R1, R2, R3 tienen el significado como se ha indicado anteriormente y X1 es X como se ha indicado anteriormente o en forma protegida X-Pro, en la que Pro es un grupo protector, con acido o ester borico T1-B(OR)2 o T1-Br, en el que R es Ho un resto de ester adecuado, en una reaccion de Suzuki para proporcionar compuestos de formula (I) despues de la escision opcional del grupo protector.
Por ejemplo, un grupo protector de este tipo es acetilo.
Mas espedficamente, a continuacion se proporcionan vfas generales y ejemplares de preparacion.
Procedimientos generales de smtesis
Los procedimientos para la smtesis de los compuestos de la presente invencion se describen por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Procedimientos de Qmmica Organica), Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York.
Dependiendo de las circunstancias del caso individual, con el fin de evitar reacciones secundarias durante la smtesis de un compuesto de formula (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente grupos funcionales mediante la introduccion de grupos protectores y desprotegerlos en una etapa posterior de la smtesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores que en una etapa posterior se convierten en los grupos funcionales deseados. Dichas estrategias de smtesis y grupos protectores y grupos precursores que son adecuados en un caso individual son conocidos por el experto en la materia.
Si se desea, los compuestos de formula (I) pueden purificarse mediante procedimientos de purificacion habituales, por ejemplo mediante destilacion, recristalizacion o cromatograffa. Los compuestos de partida para la preparacion de los compuestos de formula (I) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con o analogamente a los procedimientos de la bibliograffa.
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Una via general para la smtesis de compuestos de formula (I) puede comenzar con triazoles de formula (II) que estan facilmente disponibles mediante procedimientos convencionales para la preparacion de este tipo de heterociclo. Dichos procedimientos son bien conocidos por el experto en la materia.
De acuerdo con el Esquema 1, los triazoles de formula (II), en la que X1 es X tal como se ha indicado anteriormente o esta en forma protegida, X2 es bromo y R1, R2, R3tienen el significado como se ha indicado anteriormente, cuando se hacen reaccionar con acido borico T1-B(OH)2 o un ester borico T1-B(OR)2 en condiciones de acoplamiento de Suzuki (Suzuki y col., Chem. Commun. (1979) 866) pueden proporcionar compuestos de formula (I).
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El T1-B(OH)2 y el T1-B(OR)2 como materiales de partida adecuados para la smtesis de los compuestos preferidos de la presente invencion pueden comprarse de fuentes disponibles en el mercado, tales como CombiBlocks, Sigma Aldrich, AlfaAesar o sintetizarse por un experto en la materia.
En una realizacion preferida de la presente invencion la preparacion de triazoles de formula (II), en la que X es NH2 puede comenzar con una piridina de formula (III) que se hace reaccionar con isotiocianato de etoxicarbonilo para proporcionar, despues de la ciclacion en presencia de hidroxilamina, los triazoles de formula (II) como se esboza en el Esquema 2.
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En un procedimiento general para la preparacion de los compuestos preferidos de la presente invencion, la reaccion de la 2-amino-5-bromopiridina [1] disponible en el mercado con isotiocianato de etoxicarbonilo en DCM a 20°°C proporciona un derivado de tiourea [2] como producto intermedio que se somete a un procedimiento de ciclacion, empleando hidroxilamina en un disolvente protico (NH2OHHCl, Pr2NEt, EtOH/MeOH, A), para proporcionar el intermedio clave 2-amino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina [3]. La acilacion posterior de la piridina utilizando cloruro de acetilo en presencia de Et3N en CH3CN a 20°°C generalmente proporciona un producto bis-acilado que requiere la hidrolisis al producto mono-acilado [4] usando solucion de amomaco metanolico a 20°°C. La reaccion de N-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida [4] con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (pinacol-diboro) en DMF con una base tal como el carbonato de sodio en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador proporciona N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida [5] del Esquema 3.
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NHoOH.HCI
OEt
EtO NCS
Pr2NEt
A. A
EtOH/MeOH
DCM
Pinacol-diboro
1. CHoCOCI, EtoN
Pd(PPh3)2Cl2
2. NHaMeOH
(RO)2B
Esquema 3
Los compuestos preferidos de la presente invencion pueden sintetizarse mediante el acoplamiento de los triazoles intermedios [3], [4] o [5] con los acidos/esteres aril boricos o bromuros respectivos en condiciones de reaccion de Suzuki utilizando Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador y carbonato de sodio como base en DME/H2O/EtOH a 100-150 °C 5 para proporcionar los productos deseados [7], Esquema 4.
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El grupo protector acetilo se elimina mediante el tratamiento del intermedio [6] con acido en un disolvente adecuado tal como el dioxano. Los acidos/esteres aril boricos o bromuros se seleccionaron entre los disponibles en el mercado o bien se sintetizaron mediante la elaboracion de intermedios disponibles en el mercado usando los procedimientos que 10 se muestran a continuacion.
Procedimientos analiticos
Los espectros de RMN se obtuvieron en un Brucker dpx400. La CLEM se realizo en un Agilent 1100 usando una columna ZORBAX® SB-C18, 4,6 * 150°mm, de 5 micrometros, ZORBAX® SB-C18, 4,6 * 75°mm, de 3,5 micrometros o Gemini™ C18, 3 * 30°mm, de 3 micrometros. El caudal de la columna fue de 1,0 o 1,2 ml/min y los disolventes 15 utilizados fueron agua y acetonitrilo (acido formico al 0,1%) con un volumen de inyeccion de 3 o 10 ul. Las longitudes de onda fueron 254 y 210 nm.
Procedimiento A
Columna: ZORBAX® SB-C18, 4,6 * 150 mm, 5 micrometros
Tiempo (min)
Agua Acetonitrilo
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11
5 95
13
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13,01
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14,00
PARADA
Procedimiento B
Columna: ZORBAX® SB-C18, 4,6 * 75 mm, 3,5 micrometros
Tiempo (min)
Agua Acetonitrilo
0
70 30
1,5
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4,5
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4,51
70 30
5,00
PARADA
Procedimiento C
Columna: Gemini C18, 3 * 30 mm, 3 micrometros. Caudal: 1,2 ml/min
Tiempo (min)
Agua Acetonitrilo
0
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3
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4,5
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4,6
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5,00
PARADA
5 Procedimiento D
El caudal de la columna fue de 1 ml/min y los disolventes utilizados fueron agua y acetonitrilo (amomaco al 0,1%). Columna: Gemini C18, 3 * 30 mm, 3 micrometros. Caudal: 1,2 ml/min
Tiempo (min)
Agua Acetonitrilo
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PARADA
Tabla 1: Abreviaturas
DCM
Diclorometano
Et3N
Trietilamina
CH3CN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
EtOH
Etanol
Pr2NEt
Diisopropiletilamina
N^OH^HCl
Clorhidrato de hidroxilamina
Pd(PPh3)2(Cl)2
Cloruro de bistrifenilfosfino-paladio(II)
Pd(dppf)(Cl)2
[1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II)
CsF
Fluoruro de cesio
DMF
N,N-Dimetilformamida
DME
1,2-Dimetoxietano
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
EDC
Clorhidrato de A/-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
H2O
Agua
s
Singlete
d
Doblete
dd
Doblete doble
t
Triplete
sept
Septete
m
Multiplete
a
Ancho
ml
Mililitros
L
Litros
h
horas
Los siguientes procedimientos se usaron para la preparacion de los compuestos de formula (I). Procedimiento 1
5 1.1 3-bromo-N,N-bis(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
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A una solucion de cloruro de 3-bromobenceno sulfonilo (0,25 ml, 1,73 mmol) en dioxano (2,0 ml) se le anadio gota a gota una solucion de dietanolamina (0,547 g, 5,20 mmol) en dioxano (1,0 ml) durante 1 min. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 16 h. Despues de este tiempo la mezcla se vertio en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). El licor organico se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo, (0,495 g, 88 %). No se necesito purificacion adicional.
Otras sulfonamidas se prepararon de manera analoga usando cloruro de 3-bromobenceno sulfonilo o cloruro de 3-bromopiridina sulfonilo y diferentes aminas.
1.2 N-(5-bromopiridin-3-il)bencenosulfonamida
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A una solucion de 3-amino-5-bromopiridina (0,500 g, 2,89 mmol) en piridina (2 ml) se le anadio cloruro de bencenosulfonilo (0,404 ml, 3,18 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 16 h. Despues de este tiempo, se anadio agua (5 ml) a la mezcla de reaccion. El solido cristalino resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en el horno de vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,898 g, 2,89 mmol, cuantitativo). No se necesito purificacion adicional.
Otras sulfonamidas se prepararon usando un procedimiento analogo con cloruros de sulfonilo diferentes ya sea a temperatura ambiente o a 60 °C.
1.3 4-Bromo-2-isopropoxi-1 -metoxibenceno
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A una solucion de 5-bromo-2-metoxifenol (0,200 g, 1 mmol) en DMF (4 ml) se le anadieron carbonato de potasio (0,209 g, 1,5 mmol) y yoduro de isopropilo (120 pl, 1,2 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 3 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion en bruto se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (100 ml, 2 veces). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vado para proporcionar un aceite de color amarillo (200 mg, 0,81 mmol, 82%). No se necesito purificacion adicional.
1.4 1 -(6-Bromo-[1.2.4]trizolo[1,5-a]piridin-2-il)Urea
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A una solucion de 6-Bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (0,500 g, 2,34 mmol) en THF:piridina (1:1, 15 ml) a 0 °C se le anadio trifosgeno (0,348 g, 1,17 mmol) durante 5 min. Se dejo que la temperatura aumentara a 5 °C y se anadio amomaco al 10% (20 ml). Despues se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente (25 °C) y se agito durante 16 h. Despues de este tiempo el disolvente se retiro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano ^ acetato de etilo/metanol) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,089 g, 0,351 mmol, 15 %).
Procedimiento 2
2.1 1-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea (2)
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A una solucion de 2-amino-5-bromopiridina (1) (200,0 g, 1,156 mol) en DCM (2,0 l) enfriada a 5°C se le anadio isotiocianato de etoxicarbonilo (134,9 ml, 1,156 mol) gota a gota durante 15 min. Despues se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente (20 °C) y se agito durante 16 h. La evaporacion al vado proporciono un solido de color amarillo que se recogio por filtracion, se lavo minuciosamente con gasolina (500 ml, 3 veces) y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo (351,5 g, cuantitativo). No se necesito purificacion adicional.
RMN 1H (da-DMSO) 6 12,22 (s a, 1H), 11,75 (s a, 1H), 8,66 (s a,1H), 8,57 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 4,26 (c, 2H), 1,28 (t, 3H).
2.2 6-Bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (3)
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A una suspension de clorhidrato de hidroxilamina (409,2 g, 5,888 mol) en EtOH/MeOH (1:1, 2,5 l) se le anadio W,W-diisopropiletilamina (606,1 ml, 3,480 mol), la mezcla se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 1 h. Despues se anadio 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea (2) (352,8 g, 1,160 mol) y la mezcla se calento a reflujo lentamente (Nota: se necesita una torre de lavado con lejfa para inactivar el H2S desprendido). Despues de 2 h a reflujo la mezcla se dejo enfriar y se filtro para recoger el solido precipitado. El solido recogido se lavo sucesivamente con agua (1,0 l), EtOH/MeOH (1:1, 1,0 l) y eter dietflico (500 ml) despues se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (169,2 g, 69 %). No se necesito purificacion adicional. RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,94 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,16 (s a, 2H). m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100%).
2.3 N-(6-bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida (4)
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A una solucion de 6-Bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (3) (7,10 g, 33,3 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) a 5 °C se le anadio trietilamina (11,6 ml, 83,3 mmol), seguido de cloruro de acetilo (2,35 ml 83,3 mmol). Despues se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente (20 °C) y se agito hasta que se consumio todo el material de partida (en caso necesario, se anadieron trietilamina (4,64 ml, 33,3 mmol) y cloruro de acetilo (33,3 mmol) adicionales para asegurar la reaccion completa). Despues de este tiempo el disolvente se retiro al vado y al residuo resultante se le anadio solucion metanolica de amomaco 7 N (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente (20 °C) para hidrolizar cualquier material bis-acilado. Despues de 16 h, la evaporacion al vado y la trituracion en eter dietflico (50 ml) proporcionaron el compuesto del tftulo que se recogio por filtracion, se lavo con agua (50 ml, 2 veces), acetona (50 ml) y eter dietflico (50 ml) y despues se seco al vado.
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,87 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 2,13 (s, 3H).
2.4 N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida (5)
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A una solucion de N-(6-bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida (4) (20,0 g, 78,4 mmol) en tolueno (400 ml) se le anadieron bis(pinacolato)diboro (20,35 g, 86,2 mmol) y acetato de potasio (15,39 g, 156,8 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico y se anadio cloruro de [1,1'-bisdifenilfosfina)ferroceno]paladio (II), complejo 1:1 con DCM (3,2 g, 3,92 mmol) en una porcion. La mezcla se desgasifico adicionalmente y se calento a 100 °C durante 16 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente (20 °C), se filtro sobre celite y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (24,5 g, 78,4 mmol, cuantitativo). El material en bruto se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento 3
3.1 Procedimiento general de preparacion de (6-Aril-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina) a partir de (6-Bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina)
Una suspension de 6-Bromo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (3) (0,3 mmol, 1 equiv.), el acido borico (0,36 mmol
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1,2equiv.), complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) con CH2CI2 (0,006 mmol, 0,02 equiv.) y carbonato de sodio (0,45 mmol, 1,5 equiv.) en DME:H2O:EtOH, (7:3:2, 2 ml) se calento a l20 °C durante 30 minutos en el microondas. La reaccion en bruto se repartio entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se retiro al vado o se precipito mediante la adicion de agua, el precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo y metanol. Los residuos en bruto se purificaron ya sea por cromatograffa ultrarrapida o por HPLC preparativa, en caso necesario, para proporcionar los productos deseados.
3.2 Procedimiento general de preparacion de (6-Aril-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina) a partir de (N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida)
Los compuestos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al procedimiento 3.1 usando (N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida y el bromuro de arilo apropiado, aunque antes de la purificacion el residuo en bruto se trato con HCl 4 M/dioxano durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vado y los residuos se purificaron como se ha descrito anteriormente.
Procedimiento 4
4.1 Procedimiento general de preparacion de 5-bromo-piridinas 3-O-sustituidas
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Procedimiento A:
Se enfriaron 5-bromo-piridin-3-ol (174 mg, 1,0 mmol) y carbonato de potasio (143 mg, 1,03 mmol) a 0°C en DMF (5 ml). Se anadio el haluro R'X (1,0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 90 minutos. Despues de este tiempo se anadio acetato de etilo (50 ml) y la fase organica se lavo con hidroxido de sodio (30 ml, 3 veces; 2 M; solucion acuosa). La fase organica se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio necesario. No se necesito purificacion adicional.
Procedimiento B:
Se anadio hidruro de sodio (42 mg, 1,05 mmol) cuidadosamente a una solucion agitada del alcohol R'OH (1,0 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 60 minutos, tiempo despues del cual se anadio 3-bromo-5-fluoropiridina (176 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante la noche. Despues de que se enfriara la mezcla de reaccion se vertio en solucion de salmuera (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml, 2 veces). Los extractos organicos se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio necesario. No se necesito purificacion adicional.
4.2 Procedimiento general de preparacion de 5-bromo-piridinas 3-SO2-sustituidas
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Se anadio hidruro de sodio (130 mg, 3,24 mmol) a una solucion de bencilmercaptano (0,37 ml, 3,15 mmol) en DMF (9 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 70 minutos. Se anadio 3,5-dibromopiridina (711 mg, 3,0 mmol) en DMF (4 ml) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se vertio en solucion de lejia diluida (<5%, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml, 2 veces). Los licores organicos se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar el intermedio tiol que se suspendio en DCM (50 ml), se anadio acido mefa-cloroperbenzoico (1,08 g, 4,84 mmol) y la mezcla de reaccion
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se agito a temperature ambiente durante la noche. Se anadio DMSO (0,4 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas adicionales. Despues de este tiempo la reaccion se diluyo con DCM adicional (20 ml) y se lavo con NaHCO3 (50 ml, 2 veces) y salmuera (30 ml, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio necesario, (610 mg, 1,95 mmol, 88%). No se necesito purificacion adicional.
Procedimiento 5
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A una suspension agitada de 5-bromo-3-cianopiridina (366 mg, 2,0 mmol) en acetato de ferc-butilo (2,25 ml) se le anadio acido sulfurico concentrado (0,15 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 45 °C y se agito durante la noche. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Los extractos organicos se concentraron al vado para proporcionar el compuesto del tftulo; no se necesito purificacion adicional (480 mg, 1,87 mmol, 93%).
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Se anadio cloruro de neopentilo (0,245 ml, 2,0 mmol) a una solucion de sulfuro acido de sodio (115 mg, 2,04 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a 45 °C. Despues de 18 horas la mezcla de reaccion se enfrio y se anadio hidruro de sodio (80 mg, 2,0 mmol) en una porcion, despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio 3-bromo-5-fluoropiridina (352 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se vertio en acetato de etilo (25 ml) y se lavo con solucion de lejfa diluida (25 ml). La fase organica se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar el intermedio tiol deseado (340 mg, 1,3 mmol). Este se disolvio en DCM (50 ml) y se anadio acido mefa-cloroperbenzoico (650 mg, 2,9 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio DMSO (0,2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas adicionales. La reaccion se diluyo adicionalmente con DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado (30 ml, 2 veces). La fase organica se separo y el disolvente se retiro al vado para proporcionar el compuesto intermedio del tftulo, (366 mg, 1,25 mmol, 95%). No se necesito purificacion adicional.
Ejemplos y ejemplos de referencia
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia se prepararon usando los procedimientos anteriores
3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
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RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,90 (m, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,01 (dm, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,69 (t, 1H) 7,48 (dd, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,74 (s a, 1H), 3,39 (t, 2H), 2,83 (t, 2H);
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 334, TR = 5,46 min.
6-(5-Metanosulfonil-piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
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RMN 1H (da-DMSO) 6 9,30 (d, 1H), 9,23 (dd, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,63 (t, 1H), 7,96 (dd, 1H) 7,51 (dd, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,41 (s, 3H)
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 290, TR = 5,31 min.
5 Butilamida del acido 5-(2-ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-piridm-3-sulf6mco
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RMN 1H(da-DMSO) 6 10,91 (s a, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,08 (dm, 1H), 7,85 (m, 2H), 2,86 (m a, 2H), 2,17 (s a, 3H), 1,38 (m a, 2H), 1,27 (m a, 2H), 0,81 (t, 3H)
CLeM (procedimiento A), (M+H+) 389, TR = 6,50 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxi-fenol
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RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,13 (s a, 1H), 8,70 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 257, TR = 1,43 min.
15 1 -(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)urea
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RMN 1H(d6-DMSO) 6 9,83 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
7erc-butilamida del acido 5-(2-ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-piridm-3-sulf6mco
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RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,31 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,26 (s, 9H) CLEM (procedimiento A), (M+H+) 347, TR = 3,65 min.
Bencilamida del acido 5-(2-ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridm-6-M)-piridm-3-sulf6mco
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5 RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,30 (s a, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,12-7,24 (m, 5H), 4,13 (d, 2H)
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 381, TR = 3,95 min.
(2-Etil-butil)-amida del acido 5-(2-ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridm-6-M)-piridm-3-sulf6mco
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10 RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,31 (s a, 2H), 9,18 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 7,90 (s a, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,85 (m, 6H)
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 375, TR = 4,91 min.
(4-Clorofenil)-amida del acido 5-(2-ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridm-6-M)-piridm-3-sulf6mco
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15 RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,19 (s, 2H), 9,01 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) CLEM (procedimiento A), (M+H+) 401, tR = 4,72 min.
(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico
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RMN 1H(d4-MeOH) 6 9,21 (m, 1H), 9,18 (s a, 1H), 9,04 (s a, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,31 (dm, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,69 (s, 1H)
CLeM (procedimiento A), (M+H+) 503, TR = 5,98 min.
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico
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RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,21 (s, 1H), 9,19 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 385, TR = 4,20 min.
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6-(3-Metanosulfonil-fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
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RMN 1H(d6-DMSO) 6 9,09 (s, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 289, TR = 1,51 min.
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6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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RMN 1H (d4-MeOH) 6 8,64 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 271, TR = 1,60 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-aminoetil)bencenosulfonamida
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RMN 1H (d4-MeOD) 6 8,49 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52-7,68 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 2,88 (s a, 2H), 2,68 (s a, 2H), 1,28 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento B), (M+H+) 333, TR = 0,74 min. 6-(3-Isopropoxi-4-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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RMN 1H (d4-MeOD): 6 8,99 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 4,69-4,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
4-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxifenol
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RMN 1H (da-DMSO) 6 9,21 (s a, 1H), 8,82 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 257, TR = 1,36 min.
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3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-butilbencenosulfonamida
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RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,98 (dd, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,15 (s a, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H), 0,79 (t, 3H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 346, TR = 1,97 min.
[5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]amida del acido 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonico
15
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,32 (s a, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,10 (s a, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento A), (M+H+) 401, TR = 3,71 min.
Sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida
imagen36
imagen37
imagen38
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,17 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13-8,12 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,67 (d, 1H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 435, TR = 2,22 min.
5 Sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida
imagen39
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,06 (s a, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,36 (s a, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,93-7,80 (m, 4H), 7,60 (d, 1H)
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 435, TR = 2,13 min.
10 Sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbencenosulfonamida
imagen40
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,23 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,08-7,97 (m, 6H), 7,73 (d, 1H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 435, TR = 2,26 min.
Sal de HCl de la [5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-amida del acido naftaleno-2-sulfonico
imagen41
RMN 1H (d6-DMSO) 6 11,21 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 417, TR = 2,21 min.
imagen42
RMN 1H (da-DMSO) 6 11,06 (s a, 1H), 9,20 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,39 (s a, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d a, 1H), 7,45 (d, 2H), 2,94 (sept, 1H), 1,16 (d, 6H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 409, TR = 2,30 min.
5 Sal de HCl de la [5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-amida del acido naftaleno-1-sulfonico
imagen43
RMN 1H (d6-DMSO) 6 11,43 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,84-7,75 (m, 3H), 7,71-7,63 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 417, TR = 2,18 min.
10 Sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-4-clorobencenosulfonamida
imagen44
RMN 1H (d6-DMSO) 6 11,22 (s a, 1H), 9,23 (s a, 1H), 8,76 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,06 (d, 2H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 401, TR = 2,12 min.
15 6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-cloro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
imagen45
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,83 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,22 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
imagen46
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,20 (s a, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,75-7,68 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 451, TR = 2,29 min.
5
HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(2-trifluorometilfenil)metanosulfonamida
imagen47
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,86 (s a, 1H), 9,23 (s a, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,76-7,66 (m, 4H), 7,57 (t, 1H), 4,85 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 449, TR = 2,14 min.
10 HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(4-trifluorometilfenil)metanosulfonamida
imagen48
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,59 (s a, 1H), 9,22 (s a, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 4,90 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 449, TR = 2,18 min.
15 HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(4-clorofenil)metanosulfonamida
imagen49
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,60 (s a, 1H), 9,21 (s a, 1H), 8,73 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,76 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento C), (M+H+) 415, TR = 2,04 min.
imagen50
RMN 1H(da-DMSO) 6 10,99 (s a, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,36 (s a, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,17 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento A), (M+H+) 503, TR = 5,42 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen51
RMN 1H (CD3OD) 6 9,39-9,45 (m, 1H), 9,21-9,31 (m, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,30-8,85 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 2H), 7,40-7,61 (m, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 435, TR = 5,13 min 10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen52
RMN 1H (CD3OD y CDCI3) 6 8,59 (s, 2H), 8,39 (d, 2H), 7,94 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 435, TR = 4,51 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen53
RMN 1H (CD3OD) 6 9,20 (s a, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,39-7,49 (m, 4H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 435, TR = 4,98 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida
5
RMN 1H (CD3OD) 6 9,20 (d a, 1H), 9,19 (d a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,54 (s a, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,33 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 449, TR = 5,34 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida
10
RMN 1H (CD3OD) 6 9,21 (s, 1H), 9,19 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 449, TR = 5,34 min. 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida
imagen54
imagen55
imagen56
RMN 1H (CD3OD) 6 9,14 (s a, 1H), 8,97 (s a, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 367, TR = 4,06 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen57
RMN 1H(da-DMSO) 6 10,90 (s a, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,21 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 451, TR = 2,42 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen58
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,11 (d, 1H), 9,06 (s a, 1H), 8,82-8,84 (m, 1H), 8,37 (t, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,61-6,88 (m, 1H), 6,20 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 483, TR = 5,26 min.
imagen59
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,15 (d, 1H), 9,07-9,08 (m, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,90-6,91 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,21 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 433, TR = 4,63 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(difluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida
imagen60
RMN 1H (d6-DMSO) 6 10,5 (s a, 1H), 9,13 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,38 (t, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H),
7,03 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,21 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 433, TR = 4,65 min.
10 6-(5-(Trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen61
RMN 1H (CD3OD) 6 9,17 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 280, TR = 1,99 min.
6-(4-Isopropoxi-3-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen62
RMN 1H (CD3OD) 6 8,65 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,59-4,65 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 299, TR = 2,19 min.
imagen63
RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,13 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,34 (s a, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,57-3,52 (m, 6H), 2,15-2,11 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 416, TR = 1,38 min.
5 6-(5-(4-Fluoropiperidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen64
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,28 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 4H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 377, TR = 2,01 min.
10 6-(5-(4-Metilpiperizin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen65
RMN 1H (d4-MeOH) 6 9,16 (d, 1H), 8,94-8,93 (m, 2H), 8,43 (t, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,17 (s a, 4H), 2,61 (t, 4H), 2,33 (s, 3H).
CLEM (procedimiento 42), (M+H+) 374, TR = 1,89 min.
imagen66
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,19 (d, 1H), 9,13 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H)
6,20 (s a, 2H), 3,90 (s a, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
CLEM (procedimiento 42), (M+H+) 376, TR = 1,46 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(oxoimidazolidin-1-il)etil)piridin-3-sulfonamida
imagen67
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,20 (d, 1H), 9,15-9,14 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,31 (s a, 1H), 6,20 (s a, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,16-3,08 (m, 4H), 2,97 (t, 2H).
CLEM (procedimiento 42), (M+H+) 403, TR = 1,59 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen68
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,18 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,95-8,94 (m, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,42 (s a, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,46 (t a, 2H), 3,24 (t a, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (s a, 6H).
CLEM (procedimiento 42), (M+H+) 376, TR = 1,92 min.
imagen69
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,22 (d, 1H), 9,15 (d a, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H),
6,21 (s a, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,51 (penteto, 2H).
CLEM (procedimiento 42), (M+H+) 376, TR = 1,82 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-butil-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen70
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,45 (s a, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,48 (penteto, 2H), 1,29 (sexteto, 2H), 0,89 (t, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 361, TR = 2,28 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-isopentilpiridin-3-sulfonamida
imagen71
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,37 (s a, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 2,85 (c, 2H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 0,79 (d, 6H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 361, TR = 2,22 min.
imagen72
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,38 (s a, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 2,77 (t, 2H), 0,85-0,79 (m, 1H), 0,36-0,31 (m, 2H), 0,12-0,08 (m, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 345, TR = 1,94 min.
5 6-(5-Isoindolin-2-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen73
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,35 (s a, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,24-7,23 (m, 4H), 4,72 (s, 4H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 393, TR = 2,28 min.
10 6-(5-Piperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen74
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,29 (d, 1H), 9,22-9,20 (m, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,20 (s a, 2H), 2,91 (t, 4H), 2,74 (t, 4H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 360, TR = 1,27 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-bencil-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen75
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 395, TR = 2,36 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-((2,4-dimetiloxazol-5-il)metil)piridin-3-sulfonamida
imagen76
RMN 1H(da-DMSO) 6 9,15 (d, 1H), 9,11-9,10 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,22 (s a, 5 2H), 3,94 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 400, TR = 1,86 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-bencil-N-butilpiridin-3-sulfonamida
imagen77
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,25 (d, 1H), 9,21-9,20 (m, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 10 4H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 1,28-1,20 (m, 2H), 1,13-1,04 (m, 2H), 0,68 (t, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 437, TR = 2,70 min.
6-(5-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)piridin-3-il-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-amina
imagen78
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,23 (d, 1H), 9,15-9,14 (m, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,46 (t, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,19-7,08 15 (m, 4H), 6,20 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,84 (t, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 407, TR = 2,35 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,3-diclorobencil)-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen79
(m, 3H), 6,21 (s a, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 464, TR = 2,60 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-ciclopropil-N-(2-fluorobencil)piridin-3-sulfonamida
imagen80
5 RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,27 (d, 1H), 9,19-9,18 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,20 (s a, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 0,68-0,64 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 439, TR = 2,50 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-fenilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida
10
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,98 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,33 (s a, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,22 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,21 (s, 2H), 1,60 (s, 6H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 409, TR = 2,18 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(4-fluorofenil)propan-2-il)piridin-3-sulfonamida
15
RMN 1H (CD3OD) 6 8,92 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 6,69-6,73 (m, 2H), 1,71 (s, 6H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 427, TR = 2,21 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-fluorobencil)piridin-3-sulfonamida
imagen81
imagen82
imagen83
7,26 (dd, 2H), 7,04 (dd, 2H), 6,21 (s a, 2H), 4,13 (s, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 399, TR = 2,12 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida
imagen84
5 RMN 1H (da-DMSO) 6 9,23 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,27 (c, 4H), 1,09 (t, 6H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 347, TR = 2,07 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-3-sulfonamida
imagen85
10 RMN 1H (CD3OD) 6 9,30 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 1,53 (s, 6H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 401, TR = 7,48 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-sulfonamida
imagen86
RMN 1H (CD3OD) 6 9,29 (s, 1H), 9,18 (d, 2H), 8,73 (t, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H). 15 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 291, TR = 5,02 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-butilpiridin-3-sulfonamida
imagen87
RMN 1H (CD3OD) 6 9,36 (s a, 1H), 9,29 (s a, 2H), 8,90 (s a, 1H), 8,45 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,35-7,84 (m a, 1H), 3,03 (m a, 2H), 1,51 (m a, 2H), 1,37 (m a, 1H), 0,89 (m, 1H).
20 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 347, TR = 7,38 min.
6-(5-(Morfolinosulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen88
RMN 1H (CD3OD, CDCI3) 6 9,26 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 1,37 (m a, 1H).
5 CLeM (procedimiento A), (M+H+) 361, TR = 6,33 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-sulfonamida
imagen89
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,36 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,07-3,12 (m, 2H).
10 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 387, TR = 7,28 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamida
imagen90
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,28 (d, 1H), 9,21-9,21 (m, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,49 (dm, 1H), 6,20 (s, 2H), 2,72 (s, 6H).
15 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 319, TR = 6,34 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-neopentilpiridin-3-sulfonamida
imagen91
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,21 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,89 (dm, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,21 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 0,85 (s, 9H).
20 CLEM (procedimiento B), (M+H+) 361, TR = 2,22 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida
imagen92
RMN 1H (CD3OD, CDCI3) 6 9,02 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,77-8,78 (m, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,49 (m, 2H) 1,39 (m, 2H).
5 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 359, TR = 7,36 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3,4-diclorobencil)piridin-3-sulfonamida
imagen93
RMN 1H (CD3OD) 6 9,23 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,26 (s, 2H).
10 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 449, TR = 8,44 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)bencenosulfonamida
imagen94
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,99 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,16 (s a, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,05 (s, 6H).
15 CLEM (procedimiento 31), (M+H+) 361, TR = 1,27 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbencenosulfonamida
imagen95
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,04 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,15 (s, 6H).
20 CLEM (procedimiento B), (M+H+) 375, TR = 1,41 min.
5
10
15
imagen96
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,12 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05-7,95 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 346, TR = 2,19 min.
Acido 2-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenilsulfonamido)acetico
imagen97
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,99 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 348, TR = 1,73 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)bencenosulfonamida
imagen98
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,49 (m, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 375, TR = 1,35 min.
6-(5-Cloropiridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen99
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,13 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,18 (s, 2H). CLEM (procedimiento D), (M+H+) 246, TR = 1,66 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-ciclopropilpiridin-3-sulfonamida
imagen100
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,21 (s, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 0,56-0,49 (m, 2H), 0,43-0,36 (m, 2H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 331, TR = 1,78 min.
5 6-(5-(Pirrolidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen101
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,27-9,26 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96-8,95 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,49 (d, 1H),
6,20 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 4H), 1,73-1,67 (m, 4H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 345, TR = 2,02 min.
10 5-(2-Ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindm-6-il)-N-ferc-butil-N-metilpindm-3-sulfonamida
imagen102
RMN 1H(d6-DMSO) 6 9,21-9,20 (m, 1H), 9,18-9,17 (m, 1H), 8,98-8,95 (m, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 361, TR = 2,22 min.
15 6-(5-(Piperidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen103
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,30-9,28 (m, 1H), 9,21-9,20 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 8,00-7,83 (m, 1H),
7,53-7,48 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,06-2,91 (m, 4H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 2H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 359, TR = 2,20 min.
imagen104
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15 (m, 1H), 8,91-8,90 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H),
7,53-7,49 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 2,71-2,62 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 1H), 0,83 (d, 6H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 347, TR = 2,12 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-isopropilpiridin-3-sulfonamida
imagen105
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15 (m, 1H), 8,93-8,92 (m, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H),
7,53-7,50 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,15-4,11 (m, 1H), 0,98 (d, 6H).
CLEM (procedimiento D), (M+H+) 333, TR = 1,92 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,3-diclorobencil)piridin-3-sulfonamida
imagen106
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,17-9,16 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,85-8,80 (m, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,27 (s, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 449, TR = 2,28 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-propilpiridin-3-sulfonamida
imagen107
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15 (m, 1H), 8,92-8,91 (m, 1H), 8,45-8,44 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 2,82-2,79 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H), 0,83-0,80 (t, 3H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 333, TR = 1,91 min.
imagen108
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,24-9,23 (m, 1H), 9,19-9,18 (m, 1H), 8,96-8,95 (m, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,93-3,86 (m, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 373, TR = 1,93 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-ciclohexilpiridin-3-sulfonamida
imagen109
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,21-9,20 (m, 1H), 9,18-9,15(m, 1H), 8,94-8,93 (m, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,11-3,10 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 4H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,22-1,10 (m, 4H), 1,09-0,99 (m, 1H).
10 CLEM (procedimiento B), (M+H+) 373, TR = 2,20 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-sulfonamida
imagen110
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15(m, 1H), 8,92-8,91 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,18-1,04 15 (m, 2H), (un 2H extra no visible al estar bajo el pico del disolvente).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 375, TR = 1,75 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-3-sulfonamida
imagen111
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15 (m, 1H), 8,92-8,91 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,92 (s a, 1H), 20 7,89-7,87 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 1,66-1,59
(m, 1H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,16-1,04 (m, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 389, TR = 1,83 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-hidroxiciclohexil)piridin-3-sulfonamida
imagen112
RMN 1H (CD3OD) 6 9,12-9,11 (m, 1H), 9,02-9,01 (m, 1H), 8,94-8,93 (m, 1H), 8,54-8,53 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H) 5 7,55-7,53 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 4H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 389, TR = 1,66 min.
6-(5-(4,4-Difluoropiperidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen113
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,30-9,29 (m, 1H), 9,22-9,21 (m, 1H), 8,94-8,93 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 10 7,51-7,49 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,25-3,22 (m, 4H), (un 4H extra no es visible puesto que esta debajo de un pico de
disolvente).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 395, TR = 2,16 min. 6-(5-(Azepan-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen114
15 RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,24-9,23 (m, 1H), 9,21-9,20 (m, 1H), 8,93-8,92 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H),
7,50-7,48 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,33-3,30 (m, 4H), 1,66-1,65 (m, 4H), 1,54-1,52 (m, 4H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 373, TR = 2,26 min.
6-(5-(Azetidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen115
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,33-9,32 (m, 1H), 9,25-9,24 (m, 1H), 8,95-8,94 (m, 1H), 8,47-8,46 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H)
7,51-7,49 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,83-3,79 (m, 4H), 2,09-2,01 (m, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 331, TR = 1,82 min.
5
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(ciclobutilmetil)piridin-3-sulfonamida
imagen116
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,22-9,21 (m, 1H), 9,16-9,15 (m, 1H), 8,92-8,91 (m, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H),
7,54-7,51 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 359, TR = 2,14 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-etilpiridin-3-sulfonamida
imagen117
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,21 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,92 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 2,89 (quint., 2H), 1,03 (t, 3H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 319, TR = 1,73 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen118
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,23 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H),
6,21 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 305, TR = 1,62 min.
20 6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen119
RMN 1H (da-DMSO) 6 8,85 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 289, TR = 2,13 min. 6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-metil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
5
10
15
imagen120
RMN 1H (d6-DMSO) 6 8,99 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 285, TR = 1,99 min.
6-(5-(Bencilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen121
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,05 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 3H), 6,16 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 334, TR = 2,34 min.
6-(5-(ferc-Butilsulfoml)piridm-3-M)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindm-2-amma
imagen122
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,42 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 1,32 (s, 9H); CLEM (procedimiento C), (M+H+) 332, TR = 1,88 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-etil-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen123
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,26 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,19 (s, 2H), 20 3,16 (c, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,03 (t, 3H).
CLeM (procedimiento b), (M+H+) 333, TR = 1,93 min.
imagen124
RMN 1H(da-DMSO) 6 9,19 (d, 1H), 9,08 (d, 1H, 8,97 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 1,15 (s, 9H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 365, TR = 2,10 min.
5 6-(5-Isobutoxipiridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen125
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28-8,27 (m , 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 6,12 (s a, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,03-1,01 (d, 6H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 284, TR = 2,04 min.
10
6-(5-(Benciloxi)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen126
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,07-9,06 (m, 1H), 8,58-8,57 (m, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,88-7,87 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H),
7,52-7,48 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 6,13 (s a, 2H), 5,30 (s, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 318, TR = 2,22 min.
15 6-(5-Fenoxipiridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen127
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,09 (s, 1H), 8,82-8,76 (m, 1H), 8,33-8,31 (m, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,12 (s a, 2H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 304, TR = 2,20 min.
20 6-(5-(Neopentiloxi)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen128
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,08 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30-8,29 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 6,12 (s a, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,51 (s, 9H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 298, TR = 2,23 min.
5 6-(5-(Neopentilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen129
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,30-9,29 (m, 1H), 9,24-9,23 (m, 1H), 9,01-9,00 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H),
7,52-7,50 (m, 1H), 6,20 (s a, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,14 (s, 9H).
CLEM (procedimiento B), (M+H+) 346, TR = 2,18 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(ciclopentilmetil)piridin-3-sulfonamida
imagen130
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,21 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H),
6,21 (s a, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 373, TR = 2,28 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(cicloheptilmetil)piridin-3-sulfonamida
imagen131
RMN 1H (CD3OD) 6 9,10 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,90-8,92 (m, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 2,77 (d, 2H), 1,49-1,77 (m, 9H), 1,32-1,49 (m, 2H), 1,08-1,22 (m, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 401, TR = 2,52 min.
imagen132
RMN 1H (CD3OD) 6 9,02 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,73-8,75 (m, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,48 (dm, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,02 (dm, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 2,80 (quintuplete, 1H), 1,14 (d, 6H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 409, tR = 8,85 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-fluorofenil)piridin-3-sulfonamida
imagen133
RMN 1H (CD3OD) 6 9,04 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,78-8,80 (m, 1H), 8,54 (s, 0,5H), 8,36 (t, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,50 (dm, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 385, TR = 7,40 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-isopropilfenil)piridin-3-sulfonamida
imagen134
RMN 1H (CD3OD) 6 9,02 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,76-8,78 (m, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (d 2H),
7,04 (d, 2H), 2,84 (quintuplete, 1H), 1,18 (d, 6H).
CLeM (procedimiento A), (M+H+) 409, TR = 8,98 min.
15 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-metoxifenil)piridin-3-sulfonamida
imagen135
RMN 1H (CD3OD) 6 9,02 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,17-7,23 (tm, 1H), 6,94-7,01 (tm, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,45 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 397, TR = 7,51 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida
5
RMN 1H (CD3OD) 6 9,07 (d, 1H), 8,82-8,83 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,50 (s, 0,5H), 8,39 (t, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 6,90-7,02 (m, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 403, TR = 7,55 min. 5-(2-Ammo-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindm-6-M)-N-ferc-butilmcotmamida
10
RMN 1H (d6-CDaOD) 6 8,98 (d, 1H), 8,91 (dd, 2H), 8,54 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 1,51 (s, 9H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 346, TR = 2,18 min.
5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-metoxifenil)piridin-3-sulfonamida
imagen136
15 RMN 1H (CD3OD/CDCI3) 6 9,02 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 397, TR = 7,39 min.
imagen137
imagen138
imagen139
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) 6 9,01 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 6,78-6,86 (m, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 385, TR = 7,69 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida
imagen140
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) 6 9,01-9,02 (m, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78-8,80 (m, 1H), 8,55 (s, 0,5H), 8,37 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,02-7,14 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 403, TR = 7,94 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-isopropilfenil)piridin-3-sulfonamida
imagen141
RMN 1H(CD3OD/ CDCI3) 6 9,04 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 3,31 (m, 1H bajo el pico del metanol) 0,98 (d, 6H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 409, TR = 8,46 min.
imagen142
RMN 1H (CD3OD/ CDCI3) 6 9,05 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,76-7,79 (dd, 1H bajo el pico de CHCI3), 7,50 (dd, 1H), 6,74-6,81 (m, 2H), 6,58-6,65 (m, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 403, TR = 8,08 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-metoxifenil)piridin-3-sulfonamida
imagen143
RMN 1H(CD3OD/ CDCI3) 6 8,95 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H), 8,24 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,65-6,71 (m, 2H), 3,73 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 397, TR = 7,53 min.
10 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,3-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida
imagen144
RMN 1H (CD3OD/ CDCI3) 6 9,06 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 6,98-7,11 (m, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 403, TR = 7,61 min.
imagen145
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) 6 9,39 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H bajo el pico de CHCh), 2,14-2,29 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 359, TR = 7,26 min.
5 5-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-aminoetil)piridin-3-sulfonamida
imagen146
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,22 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,46 (t, 1H), 7,89-7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,20 (s a, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), un 2H extra no visible bajo el pico del agua.
CLEM (procedimiento E), (M+H+) 334, TR = 1,52 min.
10 5-(2-Amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen147
RMN 1H(d6-DMSO) 6 9,24 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,46 (t, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,72 (c, 1H), 6,42 (s, 2H), (un 3H extra no visible al estar bajo el pico del disolvente).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 323, TR = 6,09 min.
15 5-(2-Amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-isopropilpiridin-3-sulfonamida
imagen148
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,21 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,42 (s, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 0,98(d, 6H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 351, TR = 7,09 min.
20 5-(2-Amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-propilpiridin-3-sulfonamida
imagen149
RMN 1H (da-DMSO) 6 9,22 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,83 (s a, 1H), 6,42 (s, 2H), 2,80 (s a, 1H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 351, TR = 7,27 min.
5 6-(5-(Azetidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen150
RMN 1H(d6-DMSO) 6 9,34 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,10 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 3,81 (t, 4H), 2,04 (c, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 349, TR = 6,90 min.
10 5-(2-Amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-sulfonamida
imagen151
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,25 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,03 (dd, 1H), 6,43 (s, 2H) 3,94-3,85 (m, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 391, TR = 7,44 min.
15 5-(2-Amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-etil-N-metilpiridin-3-sulfonamida
imagen152
RMN 1H (d6-DMSO) 6 9,28 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,97 (s, 0,4H), 3,15 (c, 2H) 2,78 (s, 3H), 1,08 (t, 3H).
5
10
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 351, TR = 7,45 min. 8-Fluoro-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen153
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 307, TR = 1,88 min.
6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen154
RMN 1H (da-DMSO + D2O) 6 9,07 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 295, TR = 1,78 min.
Acido 5-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenilsulfonamido)pentanoico
imagen155
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 390, TR = 1,89 min.
Acido 4-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenilsulfonamido)butanoico
imagen156
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 376, TR = 1,80 min. 6-(5-(Benciltio)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen157
5
10
15
20
25
RMN 1H (da-DMSO) 8 9,05 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 3H), 6,16 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 334, TR = 2,34 min.
8-Fluoro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen158
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,31 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H). CLEM (05), (M+H+) 298, TR = 7,87 min.
Clorhidrato de 6-(4-fluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen159
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,17 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,37 (dd, 2H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 229, TR = 7,40 min.
Clorhidrato de 6-(3-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen160
RMN 1H(d6-DMSO) 8 9,19 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 241, TR = 7,34 min.
Clorhidrato de 6-(3,4,5-trimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen161
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,13 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,56 (s, 3H). CLEM (procedimiento C), (M+H+) 301, tR = 6,88 min.
6-m-Tolil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen162
RMN 1H(d6-DMSO) 8 8,96 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 225, TR = 7,94 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzonitrilo
.N
)t~ nh2
N
RMN 1H(da-DMSO) 8 9,06 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H) 6,16 (s, 2H).
5 CLEM (procedimiento A), (M+H+) 236, TR = 7,02 min.
6-(3-Clorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen163
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,13 (s, 2H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 245, TR = 8,22 min.
10 6-Fenil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen164
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 211, TR = 7,14 min.
6-(2-Metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
15
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,62 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H);
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 241, TR = 7,20 min.
6-(3-(Etilamino)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
20
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,75 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,84-6,81 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,66 (s a, 1H), 3,10 (cuarteto, 2H), 1,18 (t, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 254, TR = 5,19 min.
4-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzamida
imagen165
imagen166
imagen167
5
10
15
imagen168
RMN 1H (da-DMSO) 9,01 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 2H), 6,14 (s, 2H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 254, TR = 5,02 min.
Clorhidrato de 6-(irimidin-5-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen169
RMN 1H (da-DMSO) 8 9,40 (s, 1H), 9,27-9,25 (m, 3H), 8,22 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 213, TR = 4,65 min.
Clorhidrato de 6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 3,89 (s, 3H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 215, TR = 4,80 min.
3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenol
imagen170
imagen171
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,64 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,09 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 227, TR = 5,96 min.
Clorhidrato de 6-(3-(trifluorometil)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen172
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,54 (d, 1H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 279, TR = 8,67 min.
Clorhidrato de 6-(benzo[d][1.3]dioxol-5-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
10
15
imagen173
RMN 1H(da-DMSO) 8 9,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 255, TR = 7,00 min.
5 Clorhidrato de 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen174
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00-7,01 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 285, TR = 6,37 min.
Clorhidrato de 6-(3,4-difluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen175
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,13 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 247, TR = 7,87 min.
Clorhidrato de 6-(3-fluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen176
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,16 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 229, TR = 7,55 min.
6-(4-Metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen177
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,81-8,82 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 241, TR = 7,10 min. N-(3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil)acetamida
imagen178
RMN 1H (da-DMSO) 8 10,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 268, TR = 5,85 min.
5 6-(2,3-Dihidrobenzo[b][1.4]dioxin-6-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen179
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,62-8,63 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,11 (s, 4H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 269, TR = 7,05 min.
10 3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida
imagen180
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,97-8,98 (m, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,16 (s, 2H).
CLeM (procedimiento a), (M+H+) 290, TR = 5,50 min 15 4-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida
imagen181
RMN 1H (d6-DMSO) 8 9,03-9,04 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,17 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 290, TR = 5,38 min
20 Acido 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoico
imagen182
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,95-8,96 (m, 1H), 8,20-8,21 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,45
66
5
10
15
20
25
30
35
(d, 1H), 6,13 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 255, TR = 1,75 min 6-(Piridin-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen183
RMN 1H (da-DMSO) 8 9,16-9,16 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 6,21 (s, 2H).
CLEM (procedimiento C), (M+H+) 212, TR = 1,89 min 6-(1H-Pirazol-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen184
RMN 1H (d6-DMSO) 8 13,03 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,08 (s, 2H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 201, TR = 4,71 min.
6-(Tiofen-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen185
RMN 1H (d6-DMSO) 8 8,92 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7. 57 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,08 (s, 2H). CLEM (procedimiento A), (M+H+) 217, TR = 7,05 min.
6-(1H-Pirazol-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen186
RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,99 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,99 (s, 2H).
CLEM (procedimiento A), (M+H+) 201, TR = 4,25 min.
Determinacion del efecto de los compuestos de acuerdo con la invencion sobre la PI3K
Los compuestos de la presente invencion como se describen en el ejemplo 1 puede ensayarse en el ensayo Kinobeads de la PI3K como se describe (EP-A 1 887 359). Brevemente, los compuestos de ensayo (a diversas concentraciones) y la matriz de afinidad con el ligando feniltiazol 1 inmovilizado se anaden a almuotas de lisado celular y se deja que se unan a las protemas de la muestra de lisado. Despues del tiempo de incubacion, las perlas con las protemas capturadas se separan del lisado. Despues, las protemas unidas se eluyen y la presencia de la PI3K gamma se detecta y se cuantifica usando un anticuerpo espedfico en un procedimiento de transferencia puntual y el sistema de deteccion de infrarrojos Odyssey.
Convencionalmente, la actividad lfpido-cinasa de la PI3K puede medirse usando la enzima purificada o recombinante en un ensayo basado en soluciones con vesmulas fosfolipfdicas.
La reaccion se finaliza mediante la adicion de disolventes organicos acidificados y la posterior separacion de fases mediante extraccion o analisis de cromatograffa en capa fina (Carpenter y col., 1990, J. Biol. Chem. 265, 19704-19711).
Otro ensayo descrito en la tecnica se basa en la transferencia de fosfato desde el ATP radiomarcado al fosfatidilinositol inmovilizado en placas. Este tipo de ensayo tambien usa la enzima PI3K gamma recombinante, pero puede realizarse en un modo de alto rendimiento (Fuchikami y col., 2002, J. Biomol. Screening 7, 441-450).
En general, los compuestos de la invencion son eficaces para la inhibicion de la PI3K gamma, con una CI50 de <10 pM.

Claims (30)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que X es NH2;
    R1, R2, R3 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; halogeno; CN; C(O)OR4; OR4 C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(RaR4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b) SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a OC(O)N(R4R4a) y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
    R4, R4a, R4b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
    T1 es heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo; en la que T1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R5 y/o uno o mas R6;
    R5 es halogeno; CN; C(O)OR7; OR7; oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; C(O)R C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a), S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7
    OC(O)N(R7R7a); o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R6 es T2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9;
    N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a) o alquilo C1-6 sustituido con uno o mas T2 y opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R9, R9a, R9b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R9c y R9d, con la condicion de que al menos uno de R9, R9a, R9b sea R9c;
    R9c es T2 o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta sustituido con uno o mas T2 y opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R7, R7a, R7b, R9d son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8;
    R8 es halogeno; CN; C(O)OR10, OR10; C(O)R10. C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R1da); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
    R10, R10a, R10b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes;
    T2 es cicloalquilo C3-7; heterociclilo de 4 a 7 miembros; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; fenilo; naftilo; indenilo o indanilo, en la que T2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas R11;
    R es halogeno; CN; C(O)OR ; OR ; oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; C(O)R C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a). S(O)2R12. S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aRI2b); N(R12)S(O)N(R12aR12b)
    SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b)
    N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a) o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos que son iguales o diferentes;
    R12, R12a, R12b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, en los que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, que son iguales o diferentes, con la condicion de que el siguiente compuesto este excluido:
    6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.3.4]triazolo-[1,5a]piridin-2-amina.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 son independientemente H o CH3.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 es H, CH3 o halogeno.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que T1 es fenilo sin sustituir; fenilo sustituido; heterociclilo de 4 a 7 miembros sin sustituir; heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido; heterobiciclilo de 9 a 11 miembros sin sustituir o heterobiciclilo de 9 a 11 miembros sustituido.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que T1 esta sin sustituir, sustituido con
    un R5, dos R5, un R6, dos R6 o un R5 y un R6.
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  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que T1 es fenilo; pirrolilo; furilo; tienilo; pirazolilo; oxazolilo; tiazolilo; piridilo y N-oxido del mismo; pirimidinilo; indolilo; indolinilo; indazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzodioxolilo; dihidrobenzofurilo; dihidrobenzoxazinilo; dihidrobenzodioxinilo; benzodioxanilo o dioxido de benzotiazol.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que T1 es fenilo o piridilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a o alquilo C1.6, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas R8.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R7, R7a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; CH3; CH2CH3; n-butilo; ferc-butilo; isopropilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; 2-etilbutilo; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH y CH2C(O)N(CH3)2.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 es F; Cl; Br; OH; CH3 o CH2CH3.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es oxo (=O), en el que el
    anillo esta al menos parcialmente saturado; F; Cl; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3; CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; C(O)NHCH2CH2OCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2;
    C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(O)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3; C(O)NHCH2CH2N(CH3)2;
    C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3;
    S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3CF3; S(O)2NH(CH2)3OH; S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH; S(O)2NH(CH2)2OCH3 o NHS(O)2CH3.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R6 es S(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9 o SR9.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R6 es S(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c o OR9c.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R9c es T2 o alquilo C1-4-T2.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R9d es H o metilo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que T2 es fenilo; naftilo; cicloalquilo
    C3-4 o heterociclilo de 4 a 7 miembros, en el que T2 esta opcionalmente sustituido con hasta tres R11.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que T2 es imidazolidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperizinilo; isoindolinilo; oxazolilo; dihidroisoquinolinilo; morfolinilo; piranilo; azepanilo; azetidinilo; dioxido de tiamorfolina; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo; fenilo o naftilo.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R11 es oxo (=O), en el que el anillo esta al menos parcialmente saturado; F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(cH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de formula (la)
    imagen2
    en la que
    X tiene el significado como se ha indicado en la reivindicacion 1; Aes CHo N;
    R14 es H o R5;
    R13 es H; R5 o R6.
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  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 19, en el que R13 es R5 o R6
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 19 o 20, en el que R14 es H; OH o OCH3.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
    3-(2-Amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida;
    6-(5-metanosulfonil-pindin-3-il)-[1.2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-ilamina;
    butilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindin-6-il)-piridin-3-sulf6nico;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxi-fenol;
    1- (6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)urea;
    ferc-butilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulf6nico; bencilamida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-pindin-3-sulf6nico;
    (2-etil-butil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico; (4-cloro-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico; (4-fluoro-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-sulfonico;
    6- (3-metanosulfonil-fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina; 6-(3,4-dimetoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    3- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-aminoetil)bencenosulfonamida; 6-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    4- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoxifenol; 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-n-butilbencenosulfonamida;
    [5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]amida del acido 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonico; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-2-trifluorometilbencenosulfonamida; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbencenosulfonamida; sal de HCl de [5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-amida del acido naftaleno-2-sulfonico; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-4-isopropilbencenosulfonamida; sal de HCl de [5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-amida del acido naftaleno-1-sulfonico; sal de HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-4-clorobencenosulfonamida; 6-(3,4-dimetoxifenil)-8-cloro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina;
    HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-3-trifluorometoxibencenosulfonamida;
    HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(2-trifluorometilfenil)metanosulfonamida; HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(4-trifluorometilfenil)metanosulfonamida; HCl de N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-il]-C-(4-clorofenil)metanosulfonamida; N-[5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometilbencenosulfonamida;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(difluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-(difluorometoxi)fenil)piridin-3-sulfonamida;
    6- (5-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 6-(4-isopropoxi-3-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)piridin-3-sulfonamida;
    6- (5-(4-fluoropiperidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 6-(5-(4-metilpiperizin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    2- (5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-3-sulfoamido)-N,N-dimetilacetamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(oxoimidazolidin-1-il)etil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)piridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-butil-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-isopentilpiridin-3-sulfonamida;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(ciclopropilmetil)piridin-3-sulfonamida;
    6- (5-isoindolin-2-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 6-(5-piperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[[1,5-a]piridin-2-amina; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-bencil-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-((2,4-dimetiloxazol-5-il)metil)piridin-3-sulfonamida;
    5- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-bencil-N-butilpiridin-3-sulfonamida;
    6- (5-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)piridin-3-il-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-amina; 5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,3-diclorobencil)-N-metilpiridin-3-sulfonamida;
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    5-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-aminoetil)piridin-3-sulfonamida;
    5-(2-amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metilpiridin-3-sulfonamida;
    5-(2-amino-8-fluoro-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-N-isopropilpiridin-3-sulfonamida;
    5- (2-amino-8-fluoro-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-N-propilpiridin-3-sulfonamida;
    6- (5-(azetidin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-(2-amino-8-fluoro-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-sulfonamida;
    5- (2-amino-8-fluoro-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-N-etil-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 8-fluoro-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6- (6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; acido 5-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenilsulfonamido)pentanoico; acido 4-(3-(2-amino-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenilsulfonamido)butanoico; 6-(5-(benciltio)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 8-fluoro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(4-fluorofenil)-[1.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3,4,5-trimetoxifenil)-[l.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-m-tolil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    3- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzonitrilo;
    6-(3-clorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-fenil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-(2-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-(3-(etilamino)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    4- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzamida; clorhidrato de 6-(pirimidin-5-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenol;
    clorhidrato de 6-(3-(trifluorometil)fenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(benzo[d][1.3]dioxol-5-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3,4-dimetoxifenil)-7-metil-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3,4-difluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; clorhidrato de 6-(3-fluorofenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 6-(4-metoxifenil)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    N-(3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil)acetamida;
    6-(2,3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxin-6-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    3- (2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida;
    4- (2-amino-[l.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)bencenosulfonamida; acido 3-(2-amino-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoico;
    6-(piridin-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-(lH-pirazol-3-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina;
    6-(tiofen-2-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 6-(lH-pirazol-4-il)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
  23. 23. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 junto con un vehmulo farmaceuticamente aceptable, opcionalmente en combinacion con una o mas de otras composiciones farmaceuticas.
  24. 24. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 23, que comprende uno o mas compuestos adicionales o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y que no sea el primer compuesto; otros inhibidores de la PI3K, esteroides, antagonistas de leucotrienos, antihistammicos, ciclosporina o rapamicina.
  25. 25. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 22 para su uso como un medicamento.
  26. 26. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 22 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de trastornos inmunlogicos, inflamatorios, autoinmunes o alergicos.
  27. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 26 para el uso en un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunes; rechazo de los trasplantes de organos y de medula osea; enfermedad de injerto contra huesped; inflamacion aguda o cronica; pancreatitis; dermatitis de contacto; psoriasis; artritis reumatoide; esclerosis multiple; diabetes de tipo I; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; lupus eritematoso sistemico; asma; enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC); smdrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); bronquitis; conjuntivitis; dermatitis; rinitis alergica; inflamacion gotosa aguda; fibrosis qrnstica; fiebre mediterranea familiar; dano tisular despues de infeccion bacteriana; smdrome de Sweet o anafilaxia.
  28. 28. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las
    10
    reivindicaciones 1 a 22 para el uso en un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cancer, trastornos cardiovasculares, enfermedades metabolicas, trastornos neurodegenerativas o enfermedades infecciosas.
  29. 29. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende la etapa de
    - hacer reaccionar un triazol de formula (II)
    imagen6
    en la que X2 es Br o B(OR)2; R1, R2, R3 tienen el significado como se ha indicado en la reivindicacion 1 y X1 es X como se ha indicado en la reivindicacion 1 o en la forma protegida X-Pro, en la que Pro es un grupo protector, con acido o ester boronico T1-B(OR)2 o T1-Br, en el que R es Ho un resto de ester adecuado, en una reaccion de Suzuki para proporcionar compuestos de formula (I) despues de la escision opcional del grupo protector.
  30. 30. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 29, en el que el grupo protector es acetilo.
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