TW200936583A - Amino triazoles as PI3K inhibitors - Google Patents

Amino triazoles as PI3K inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200936583A
TW200936583A TW097145639A TW97145639A TW200936583A TW 200936583 A TW200936583 A TW 200936583A TW 097145639 A TW097145639 A TW 097145639A TW 97145639 A TW97145639 A TW 97145639A TW 200936583 A TW200936583 A TW 200936583A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
triazolo
amine
bite
pyridine
Prior art date
Application number
TW097145639A
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel Ramsden
Kathryn Bell
Andrew Cansfield
Jess Taylor
Mihiro Sunose
David Middlemiss
Gitte Neubauer
Original Assignee
Cellzome Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellzome Ltd filed Critical Cellzome Ltd
Publication of TW200936583A publication Critical patent/TW200936583A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

200936583 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ❿ 本發明係關於-種新穎種類之激酶抑制 學上可接受的鹽、前藥及代謝產物，其係用於對 訊息轉導、增殖、、分化、計晝性的細胞死亡、遷移與細二 激素分泌之細胞活性的蛋白質激酶活性之調節為有用。上 獨特是本發明提供—種抑制、調整及域調節激酶活性 合物’尤其是PI3K活性，與有關於上述細胞活性之訊息轉 導途徑。再者，本發明係關於包括上述化合物之藥學=成 物，例如用以治療諸如免疫性、炎性、自體免疫與過敏性 疾患之疾病的化合物，與製備該化合物之方法。 【先前技術】 蛋白質與脂質激酶參與訊息事件(signaling events)，而 15 訊息事件控制細胞的激活作用、生長、分化與殘存以響應 於細胞外介體，或諸如生長因素、細胞激素或趨化素之刺 ® 激。一般而言，蛋白質激酶分成兩類，一類優先使路氨酸 殘基磷酸化，一類在該等蛋白質基質中優先使絲氨酸及/或 蘇氨酸殘基鱗酸化。相較之下，脂質激酶可使多種脂質基 20 質磷酸化。 不適當的高蛋白質或脂質激酶活性涉及許多包含癌 症、代謝性疾病、免疫性疾病與炎性疾病之病症。此係由 於歸因於酵素之突變、過度表現或不適當的激活作用之控 制機構故障所直接地或間接地造成。在所有這些情況下， 97653發明說明書 4 200936583 激酶之選擇性抑制被期望具有有利的治療效果。 磷酸肌醇3-激酶（亦稱為磷脂醯肌醇3_激酶，pi3K)代 表一群脂質激酶在為數眾多的細胞内的訊息事件，例如在τ 細胞受體訊息扮演關鍵角色。ΡΙ3Κ族系之一些成員亦展現 5 ❹ 10 15 ❹ 20 蛋白質激酶活性。（Cantley，2002,科學 296(5573) : 1655-7 ; Vanhaesebroeck 等人，2001，Annu. Rev. Biochem. 70 : 535-602 ; Bondeva 等人，1998,科學 282(5387) : 293-6)。 PI3K屬於訊息脂質激酶之超族系，其在3ι_〇Η基催化 構脂醯肌醇-4,5-雙磷酸酯（PtdIns(4,5)P2)或鱗脂酿肌醇 (Ptdlns))之麟酸化’而發生第二信使磷脂醯肌醇_3,4,5_三 磷酸酯（PtdIns(3,4,5)P3)或磷脂醯肌醇-3-磷酸鹽 (PtdIns(3)P)〇PtdIns(3,4,5)P3 可以含 SH2 之肌醇磷酸酶 (SHIP)轉換成PtdIns(3,4)P2’或可被磷酸酶與張力蛋白同系 物(PTEN)磷酸酶進行去磷酸化以再生pt(iIns(4,5)P2。3，-構 酸化磷酸肌醇、PtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2、 PtdIns(4,5)P2、PtdIns(5)P 與 PtdIns(3)P，經由直接脂質蛋白 質交互作用、補充(recruit)並活化各種訊息蛋白質(Ptdlns結 合蛋白質；PtdIns-BP)(Fruman 等人，1998，Annu. Rev. Biochem. 67 : 481-507 ; Hawkins 等人,2006,Biochem. Soc. Trans. 34 · 647-62) ° 磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PtdIns(3,4,5)P3)具有作為 第二信使之重要角色，其係作用為諸如各種細胞蛋白質之 同源結構域(plecktrin homology (PH) domains)的脂質結合域 之停泊平台。這些包括激酶(諸如3-磷酸肌醇依存性蛋白質 5 200936583 激酶1(PDK1)與蛋白質激酶B(PKB)/Akt)，其可觸發下游的 激酶級聯’與鳥嘌呤-核苷酸交換因子(諸如Vav與P_Rex) 而可控制小鳥苷三磷酸酶之活性（Wymann等人，2005,Curr
Opin Cell Biol. 17(2) : 141-9 ; Wymann 等人,2003，Trends 5 Pharmacol. Sci. 24(7) : 366-76)。 吾人相信PI3·激酶激活作用參與多樣的訊息轉導途 徑’其包含這些對細胞增殖、細胞分化、細胞生長、細胞 _ 殘存、細胞自毀、黏合、趨化性、侵襲、細胞骨架重排、 收細作用、吞嗟作用、囊泡輸送(vesicle trafficking)、受體 ίο 内在化、分泌、蛋白質合成與代謝性途徑為重要者。ρΐ3Κ(γ) 與(δ)異構體顯然參與白血球激活作用之一些態樣(R〇mrnel 等人,2007，Nat. Rev. Immunol. 7(3) : 191-201 ; Ruckle 等 人，2006，Nat. Rev. Drug Discov. 5(11) : 903-18)。 不同型式的PI3K已經鑑定出並根據該等之初級與二 15 級構造’調節模式與基質特異性而歸類成三種等級。等級j PI3K是目前最被廣泛研究者，且包括雜二聚蛋白質，其係 由催化的與調節的接合體(adaptor)次單元所組成，該次單元 之本質決定進一步之再細分為等級IA與IB P13K。等級π PI3K使用Ptdlns作為生體内基質，生成磷脂酸肌醇填酸 20 鹽(ptdlns(3)p)。有證據提出等級II酵素，類似於等級工， 可經由受體酪氨酸激酶(RTKs)、細胞激素受體與整合素之 外來刺激而活化，被提議用在癌症、創傷治癒與胰島素訊 息中。而相較之下，在人類之單一種(hVp34)所代表之等級 III PI3K’甚至在靜止細胞(resting cell)也有相當的高活性。 6 200936583 等級III代表ΡΙ3Κ最舊的型式且其使用專有的ptdlns作為 基質以製造PtdIns(3)P。此PI3K之等級參與細胞内膜傳 送’吞喧體成熟與自體消化(Falasca等人，2007,Biochem. Soc.
Trans· 35 : 211-4 ; Lindmo 等人，2006J. Cell Sci· 119 : 5 Ο 10 15 ❿ 20 605-14) ° 等級 ΙΑ-ΡΙ3Κα、β 與 s(PIK3CA，PIK3CB 與 PIK3CD)· 係由含SH2_域調節次單元(p85 ; 5個可區別的異構體已經 被鑑定出）所組成，其與三個催化次單元ρ11〇α、ρ11〇ρ或 ρΙΙΟδ中之一個形成錯合物(Bader等人，2〇〇5，Nat Rev癌 症 5(12) : 921-9)。 在PI3K途徑中之基因多形現象亦與第2型糖尿病之增 咼的風險相關聯。下游(d〇wnstream)之類騰島素生長因素 1(IGF1)受體之，經由等級I ρι3Κ之訊息傳遞來控制生長與 發月。增強蛋白質酵素活性的放大作用與基因編碼pl3Ka 之點突變’已頻繁的被發現於人的癌症（Bader等 人，2005，Nat· Rev.癌症 5(12) : 921-9)。 PI3K激活作用與PIP3製造對大多數胰島素所產生之 生物學反應為根本的。經活化的胰島素受體(ER)藉由胰島 素受體基質（IR)族系之接合體（adaptor)蛋白質之結合與碟 酸化來觸發PI3K活性。在進行磷酸化時，IR作為p85調 節次單元之停泊位置因而可補充pl10酵素（主為α與p異 構體）。IΡ 3製造依次活化下游效應器而可控制各種代謝性 過程，諸如葡萄糖攝取、三酸甘油酯形成、肝糖合成、脂 肪分解與肝臟的糖生成作用抑制（Knight等人，2〇〇6,細胞 7 200936583 125(4) : 733-747 ; Fcmkas 等人，2006，Nature，441(7091): 366-70)。 5 ❹ 10
15 G 20 ΡΙ3Κβ已涉及調節整合素a(IIb)p(3)之形成與穩定性， 其對血小板之激活作用與凝聚為必須。異構體選擇性 ΡΙ3Κρ110β抑制劑已經發展出，其在生體内消除閉塞性血 栓形成但並不會延長流血時間。此等研究定義了 ΡΙ3Κ ρΙΙΟβ作為用於抗血栓治療之重要的新標的（Jacks〇n等 >^,2005，Nat.Med.ll(5):507-14)。 ΡΙ3Κδ顯著地表現於造血系統，且缺乏ρ〗3Κδ之鼠類 為可發育的、可生育的、顯然健康的且具有正常壽命 (Vanhaesebroeck 等人 ’ 2005。生物化學趨勢 30，194-204)。 ΡΙ3Κδ在T與B細胞訊息、肥大細胞中介過敏性反應、嗜 中性球氧化猝發(burst)、且有可能的外滲物具有重要的角 色。對ΡΙ3Κδ有選擇性之PI3K抑制劑據報導會在用以進行 嗜中性球激活作用之動物模型阻斷嗜中性球激活作用，因 而說明了 ΡΙ31<:δ作為對抗炎性藥物發展之標的（Sadhu等 人 ’ 2003,Biochem. Biophys. Res. Communication 308,764-769)。 ΡΙ3Κγ，係等級IB(PIK3CG)之唯一成員，與兩調節次 單元plOl與p84之任一結合，而可控制其激活作用與次亞 細胞位置。ΡΙ3Κγ激活作用係由其之催化域與G蛋白質之βγ 次單元直接結合所驅動’接著是對百日咳_毒素敏感之Gai_ 偶聯G-蛋白質偶聯受體(GPCR)之激活作用。另外，ρΐ3Κγ 可藉由與催化次單元之直接交互作用而被Ras活化。除了 8 200936583 其脂質激酶活性以外’ ΡΙ3Κγ具有蛋白質激酶活性。其使用 調節次單元以及其本身作為基質，且兩事項均造成脂質激 酶活性之增加(Leopoldt 等人，1998，J. Biol. Chem. 273(12): 7024-9)。 5 其他蛋白質，例如磷酸二酯酶(PDEs)可與ΡΙ3Κγ結 合，顯示去蛋白質後的骨架(pretein-scaffold)功能加上其酵 素活性。已知ΡΙ3Κγ活化MEK激酶，以及在内皮細胞中介 _ JNK激酶途徑之對切變敏感（shear-sensitive)之觸發 (Patrucco 等人 ’ 2004，細胞 118(3) : 375-87 ; Voigt 等人， 10 2006，J. Biol. Chem. 281(15) : 9977-86)。 小鼠ΡΙ3Κγ蛋白質係以Pik3cg位點編碼。缺乏功能性 ΡΙ3Κγ之鼠類(PI3Kg-/-鼠類)在傳統之小鼠設施為可發育、 可生育並表現正常壽命。進一步的研究顯示當在以諸如曱 酸化細菌肽(N-曱醯基-Met-Leu-Phe,fMLP)、補體C5a或介 15 百素8(IL_8)之GPCR激動劑進行刺激時，這些鼠類之嗜中 & 性球並無法製造PtdIns(3,4,5)P3。此觀察可驗證Ρΐ3Κγ為在 嗜中性球中唯一的可偶聯於gpcr之ΡΙ3Κ異構體 (Vanhaesebroeck 等人，2005。生化科學之趨勢 30,194-204)。 此外’蛋白質激酶B(PKB)之PtdIns(3,4,5)P3-依存性激 2〇 活作用亦不存在於該等嗜中性球中，而PKB仍能被 GM-CSF或lgG/C3b包膜之酵母聚糖所活化。Pi3kcg_/•鼠類 顯示文損的胸腺細胞發育與嗜中性球、單核球與嗜曙紅細 胞總數之增加。再者，自pi3kcg_/_鼠類所分離之嗜中性球 與巨噬細胞在響應於GPCR激動劑與趨化性劑則呈現在遷 9 200936583 移與呼吸梓發之嚴重缺陷。對洶汰鼠類之研究亦可確立 Ρΐ3=γ對樹狀細胞之返_淋巴結處，且在τ淋巴細胞之 發育與激活作用為所需(連同ΡΙ3Κδ)。在與ΡΒΚδ之IgE-依存性激活作用的協同作用下，ΡΙ3Κγ亦有貢獻於藉由腺苷 5 t肥大、、’@胞分泌之激活作用’其涉及藉由嗓呤之細胞自泌 作用與類分泌性調節迴圈（i〇〇p)之刺激亦在其他細胞型式 中被觀察到。ΡΙ3Κγ亦藉由ADP與Ρΐ3Κβ協調一致而有助 於血小板凝聚激活作用（Fergus〇n等人，2〇〇7 Nat 9(1):86-91) = 10 總之，等級IB磷酸肌醇3-激酶ΡΙ3Κγ似乎在控制白血 球傳送為關鍵，且因此ΡΙ3Κγ之異型_選擇性抑制劑的發展 應為有吸引力的抗炎性治療策略(R〇rmnel等人，2007 Nat.
Rev. Immunol. 7(3) : 191-201 ; Ruckle 等人，2006, Nat. Rev. Drug discov. 5(11) : 903-18)。 15 ΡΙ3Κγ在血管細胞與白血球細胞兩者扮演著決定性的 角色。其控制多樣的免疫調節體與血管功能，例如呼吸猝 if% w 發、細胞反射增進、肥大細胞再活性、血小板聚集、内皮 的激活作用以及平滑肌收縮性。這些事項之相關特異性提 議阻礙ΡΙ3Κγ功能對如炎症、過敏、自體免疫、血栓形成、 20 與如高企壓與動脈粥瘤硬化之主要心血管疾患之疾病證明 是有利的（Hirsch 等人，2006，Thromb. Haemost. 95(1) ·· 29-35)。此外’吾人可驗證ΡΙ3Κγ在患胰臟炎之小鼠模型扮 演重要角色。膽素缺乏/乙硫氨酸補充之節食所引發胰臟炎 之致命性在缺乏ΡΙ3Κγ之鼠類有極明顯的降低(Lupia等 200936583 人，2004. Am. J. Pathol. 165(6) : 2003-2011)。 最近，有報告關於強效與選擇性ρΙ3Κγ抑制劑之發展 (Pomel 等人，2006，J. Med. Chem. 49(13): 3857-71 ; paianki 等人，2007. J. Med. Chem· 50(18) : 4279-4294)。 5 因此本發明之標的之一係提供一種作為激酶抑制劑之 新穎種類之化合物’尤其是作為PI3K抑制劑，其在治療或 預防免疫性、炎性、自體免疫、過敏性疾病或其他與PI3K 办 相關連之疾病或疾患為有效。再者，本發明之另一標的係 提供一種上述化合物，其在治療或預防與PI3K相關聯之癌 10 症或心血管疾患為有效。 【發明内容】 因此’本發明係提供式⑴之化合物
R1 ❹ 15 或藥學上可接受的鹽，前藥或其代謝產物，其中 X 為 OH ; SH ; NH2 ; NHC(0)NH2 或 NHC(S)NH2 ; R^R2、！^係各自獨立地選自包括下列所組成之群組：氳； li 素；CN ; C(0)0R4 ; OR4 ; C(0)R4 ; C(0)N(R4R4a); S(0)2N(R4R4a) ; S(0)N(R4R4a) ; S(〇)2R4 ; S(0)R4 ; 2〇 N(R4)S(0)2N(R4aR4b) ； N(R4)S(0)N(R4aR4b) ； SR4 ； N(R4R4a) ； 0C(0)R4 ； N(R4)C(0)R4a ； N(R4)S(0)2R4a ； 200936583 N(R4)S(0)R4a ; N(R4)C(0)N(R4aR4b) ； N(R4)C(0)0R4a ; 0C(0)N(R4R4a);及Cl_6烷基，其中Cl_6烷基可任意地 被一個或多個相同或相異之鹵素所取代； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 R4、R4a、R4b係各自獨立地選自包括η及Cl_6烷基所組成 之群組’其中Cm烷基可任意地被一個或多個相同或 相異之鹵素所取代； T1為4至7員雜環基；9至11員雜雙環基；苯基；萘基； 茚基或氫茚基，其中T1可任意地被一個或多個R5及/ 或一個或多個R6所取代； R5為鹵素；CN ; C(0)0R7 ; OR7 ;侧氧基（=〇)，其中 該環係至少部分飽和；C(0)R7 ; C(0)N(R7R7a); S(0)2N(R7R7a) ; S(0)N(R7R7a) ; S(〇)2R7 ; S(0)R7 ; N(R7)S(0)2N(R7aR7b) ； N(R7)S(0)N(R7aR7b) ； SR7 ； N(R7R7a) ； 0C(0)R7 ； N(R7)C(0)R7 ； N(R7)S(0)2R7a ； N(R7)S(0)R7a ； N(R7)C(0)N(R7aR7b) ； N(R7)C(0)0R7a ； 0C(0)N(R7R7a);或C】-6烷基，其中C】-6烷基可任意地 以一個或多個R8所取代； R6 為 T2 ; C(0)0R9 ; OR9 ; C(0)R9 ; C(0)N(R9R9a); S(0)2N(R9R9a) ; S(0)N(R9R9a) ; S(0)2R9 ; S(0)R9 ; N(R9)S(0)2N(R9aR9b) ； N(R9)S(0)N(R9aR9b) ； SR9 ； N(R9R9a) : 0C(0)R9 ; N(R9)C(0)R9a ; N(R9)S(0)2R9a ; N(R9)S(0)R9a ； N(R9)C(0)N(R9aR9b) ； N(R9)C(0)0R9a ； 0C(0)N(R9R9a);或以一個或多個T2所取代之Ci_6烷 基且可任意地被一個或多個R8所取代； 12 200936583 R9、R9a、R9b係各自獨立，選自R9c及R9d所成群 R9、R9a、R9b中至少一個為r9c; ”… R9c為T或C】·6烧基’其中Ci_6烧基可被一個或多個τ2 所取代且可任意地以一個或多個R8取代； 5 R7、R7a、R7b、尺9<1係各自獨立地選自包括Η及CV6燒基所 組成之群組’其中C1 炫》基可任意地被一個或多個R8 所取代； ❹ R8 為鹵素；CN ; C(0)OR10 ; OR10 ; C(0)Ri〇 ; C(O)N(R10R10a) ； S(O)2N(R10R10a) ； S(O)N(R10R10a)； i〇 S(0)2R10 ♦ S(0)R10 ； N(R10)S(O)2N(R10aR10b)； N(R10)S(O)N(R10aR10b) ； SR10 ； N(R10R10a) ； OC(〇)R10 ； N(R10)C(O)R10a ； N(R10)S(O)2R10a ； N(R10)S(O)R10a ; N(R10)C(O)N(R10aR10b) ； N(R10)C(O)〇R10a ; 0C(0)N(R1C)R1()a)或Cw烷基，其中Cw烷基可任意地 15 被一個或多個相同或相異之鹵素所取代； 、Rl〇a、係各自獨立地選自包括Η及Cl_6烷基組成 ❿ 之群組，其中Ck烷基可任意地被一個或多個相同或 相異之鹵素所取代； T2為C3-7環烷基；4至7員雜環基；9至11員雜雙環基； 20 苯基；萘基；茚基或氫茚基，其中T2可任意地被一個 或多個Ru所取代； R11為鹵素；CN ; C(0)0R12 ; OR12 ;側氧基(=0)，其中該 環係至少部份飽和；C(0)R12 ; C(0)N(R12R12a); S(〇)2N(R12R12a) ; S(0)N(R12R12a) ; S(0)2R12 ; S(0)R12 ; 13 200936583 N(R12)S(0)2N(R12aR12b); N(R12)S(0)N(R12aR12b) ； SR12 ； N(R12RI2a) ; 〇C(〇)R12 ； N(R12)C(0)R12a ； N(R12)S(0)2R12a ; N(R12)S(0)R12a ； N(R12)C(0)N(R12aR12b) ; N(R12)C(〇)〇R12a ； 5 〇c(0)N(Rl2Rl2a)4 Q_6烷基，其中Cm烷基可任意地 被一個或多個相同或相異的鹵素所取代；
Rl2、Rl2a、Rl2b係各自獨立，選自H及Cy烷基所成群， ❹ 其中Ci·6烧基可任意地被一個或多個相同或相異之鹵 素所取代。 10 在變數或取代基可選自不同變量(variants)所成群之情況， 且該變數或取代基發生超過一次則各自的變量可為相同或 相異。 在本發明内文之含義中詞彙使用如下： '’烷基”表示直鏈或分支鏈碳鏈，可包括雙鍵或參鍵。 15 一般較佳為烷基並不包括雙鍵或參鍵。因此，，垸基”一詞在本 ❹ 發明内文之含義中包括烷基以及烯基、炔烴基(alkinyl)。貌 基碳之每一氫原子可被取代基所取代。 "Cm烧基”表示具有1_4碳原子之烷基鏈，例如若存在 於分子末端：曱基、乙基、-CH=CH2、-〇CH、正丙美、 20 異丙基、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、正丁基、異 丁美 -ch=ch-ch2-ch3、-CH=CH-CH=CH2、二級丁基、、二 ^丁 基或例如-CH〗-、-CH2-CH2-、-CH=CH·、_ch(CH ) -C(CH2)·、-ch2-ch2-ch2_、-ch(c2h5)-、-CH(CH3)2 (3當一 分子之兩部分係以烷基連結時）。較佳為（:“燒基，其1括 14 200936583 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁 基與三級丁基。Cm烷基碳之每一氫原子可被取代基所取 代。
Ci·6烧基"表示具有1-6碳原子之烧基鏈’例如若存在 於分子之末端：c〗_4烷基、曱基、乙基、-CH=CH2、-〇CH、 正丙基、異丙基、_ch=ch-ch3、-ch2-ch=ch2、正丁基、 異 丁基、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、二級丁基； 三級丁基、正戊基、正己基，或例如_CH2_、_CH2_CH2_、 -CH=CH_、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2_CH2-CH2-、 -(：Η((：2Η5)-、-CH(CH3)2_(當一分子之兩部分係以烷基連結 時）。較佳為Cw烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、二級丁基與三級丁基、正戊基與正 己基。Ck烧基碳之每一氫原子可被取代基所取代。 ” C3-7環烷基”或"Cs_7環烷基環”表示具有3_7個碳原子 之環狀烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環己烯基、環庚基。環烧基碳之每一氫原子可被取代基所 取代。 π鹵素”表示氟、氯、溴或蛾。一般較佳是鹵素為氟或 氯。 一 ”4至7員雜環基”或”4至7員環雜環"表示具有4、5、 6或7環原子之環，可包括^雙鍵之最大數（芳香族或非芳 香知環，其為完全、部分或未飽和），其中至少一環原子至 環原子被選自硫（包含_s(〇)_、_s(〇)2_)、氧與氮（包含 =N(0)-)所成群之雜原子所取代，且其中該環介由碳或氮原 15 200936583 5 ❹ 10 15 ❹ 20 子與其他分子連接。4至7員環雜環之例子有吖丁啶、氧雜 環丁烧(oxetane)、環硫烧(thietane)、吱痛、β塞吩、吼ρ各、口比 哈^(pyrroline)、。米〇坐、咪唾淋、α比唾、π比嗤琳、吟。坐、口等 唾淋、異崎唾、異噚唾琳、嗔嗤、π塞唾淋、異嗟唾、異^塞 唑琳、°塞二唾、嗟二吐琳、四氳咳喃、四氫喧吩、咐洛咬、 口米0坐唆、吼唾咬、σ寻哇咬、異0等唆咬、四氫嗟嗤咬、異四 氫0塞唆咬、《塞一唾(thiadiazolidine)、環丁碱、π底喃、二氫口底 喃、四氫旅喃、咪唾u定、。比σ定、^荅σ井、吼命、痛唆、痕p井、 π辰口疋、嗎林、四唾、二β坐、三0坐咬（加&2〇丨idine)、四嗤咬 (tetrazolidine)、二氮雜環庚烷、氮呼或均質哌 口井(homopiperazine)。 9至11員雜雙環基”或”9至n員環雜雙環"表示具有 9至11個環原子之兩環的雜環系統，在此至少一環原子與 兩個％分享，可包括錢鍵最大數（芳香族或非芳香族 環，其可το全、部分或未餘和），其中至少一環原子環 原子被選自硫（包含-s(o)-、_s(0)2_)、氧與氮（包含=Ν(0)·) 所成群之雜原子所取代，且其中該環介由一碳或氮原子而 連接至其他分子。9至11貝環雜環之例子有、十朵 啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并畤唑、笨并異崎唑、苯并 噻唑、笨并異噻唑、笨并咪唑、苯并咪唑啉、喹淋、喹唑 琳、一氫啥峻琳、啥琳、二氫喧琳、四氫啥淋、十氫啥淋、 異啥琳、十虱異喧琳、四氫異嗤琳、二氫異啥琳、氮呼 (benzazepine)、嘌呤或蝶啶。9至n員環雜雙環一詞亦包 括兩環之螺旋構造，如1，扣二氧雜_8_氮雜螺旋[4.5]癸烷或 16 200936583 橋聯雜環，如8-氮雜-雙環[3.2.1]辛燒。 較佳的式（I)之化合物係這些化合物中有一個或多個 殘基包含於其巾且與下述_ 1所有餘取代基組合之 定義則為本發明標的之-。關於所有式(1)之較佳化合物， 本發明亦包括所有互變異構與立體異構物形式與其混合 物’於所有比率，與該等藥學上可接受的鹽。同樣亦適用 於式(la)之較佳化合物。 Ο 10 15 20 在本發日月之較佳具體例中’下述之取代基個別具有下 列含義。因此，鮮取代基之-個或多個具有下列之較佳 或更佳含義。 較佳為，X為NH2、NC(〇)NH2或NC(S)NH2，更佳之 X為nh2或NC(0)NH2;甚至更佳之χ為NH2。 較佳為，Ri與r2係各自獨立表示^^戈吸。甚至更 仏之R與R2為Η。 2佳之R3為Η、齒素或CH3。甚至更佳之尺3為11或卜 =佳為’ τ’為未取代苯基；經取代的苯基；未取代之4 ^雜環基；經取代的4至7員雜環基；未取代之9至 員雜雙環基或經取代的9至11員雜雙環基。 較佳為，Τ1係未取代的，以一個R5、二個R5、一個 、二個H6或一個R5與一個R6所取代。 為，τ1為苯基；姆基；。夫喃基卜塞吩基；π比唾 二其7唆基；射基；料基與其Ν_氧化物；㈣基；叫丨 嘴啉基；吲唑基；噎琳基；異喧琳基；笨并二ρ 戊土一氫笨并呋喃基，二氫苯并啐畊基；二氫苯并二呤啩· 17 200936583 苯并二噚院基(dioxanyl)或二氧化苯并嗔唆。更佳之τι為苯 基或°比咬基。 較佳為，R5為側氧基（=0)(其中該環係至少部分被 取代）；F ;C1 ;CN ;N(R7R7a) ;〇R7 ;C(〇)〇R7 ;C(0)N(R7R7a); 5 N(R7)S(0)2R7a ； S(0)2N(R7R7a) ; S(0)2R7 ； S(0)R7 ; N(R7)C(0)R7a ;或Cu烧基’其可任意地被一個或多個R8 所取代。 ❺ 較佳為’ R7、R7a係各自獨立，選自Η ; CH3 ; CH2CH3 ; 正丁基；三級丁基；異丙基；正戊基；異戊基；新戊基； 10 2-乙基 丁基；CF3 ; CH2CH2〇H ; CH2CH2CH2OH ; CH2C(CH3)2CH2OH ; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2 ; CH2CF3 ; CH2CH2CF3 ； CH2CH2CH2CF3 ； C(CH3)2CF3 ； CH2CH2NHCH3 ; CH2CH2N(CH3)2 ; ch2ch2ch2n(ch3)2 ; CH2C(0)0H ;及 CH2C(0)N(CH3)2 所成群。 15 較佳為，R8 係 F ; Cl ; Br ; OH ; CH3 或 CH2CH3。 Q 較佳為，R5為側氧基（=0)(其中該環係至少部分被 取代）；F ; C1 ; NH2 ; NH(CH3) ; N(CH3)2 ; NH(CH2)2OH ; N((CH2)2OH)2 ; OH ; OCH3 ; OCF3 ; 〇CH(CH3)2 ; CH2OH ; CH2OCH3 ； CH2Br ； CH3 ； CH2CH3 ； CH(CH3)2 ； C(CH3)3 ； 20 CF3 ； C(0)0H ； C(0)0CH3 ； C(0)0CH2CH3 ； C(0)NH2 ; C(0)NH(CH3) ； C(0)(CH3)2 ； C(0)NHCH2CH3 ; C(0)N(CH3)CH2CH3 ； C(0)NHCH2CH20H ; C(0)N(CH3)CH2CH20H ； C(0)NHCH2CH20CH3 C(0)N(CH3)CH2CH20CH3 ； C(0)NHCH2CH2NH2 18 200936583 C(0)NHCH2CH2NHCH3 C(0)NHCH2CH2N(CH3)2 hnc(o)h3 ; s(o)2ch3 ； S(0)2NHC(CH3)3 S(0)2NH(CH2)2〇H s(o)2nh(ch2)3cf3 C(0)N(CH3)CH2CH2NH2 ; C(0)N(CH3)CH2CH2NHCH3 ； C(0)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 ; S(0)CH3 ; S(0)2NH2 5 Ο 10 15 ❹ 20 s(o)2nhch2ch(ch2ch3)2 S(0)2NH(CH2)2CF3 ； S(0)2NH(CH2)30H ； S(0)2NHCH2C(CH3)2CH20H s(o)2nh(ch2)2och3 ;或 nhs(o)2ch3。 較佳為，R6 為 S(0)2N(R9R9a); N(R9)S(0)2R9a; S(0)2R9 ; OR9 或 SR9。 較佳為 ’R6 為 S(0)2N(R9cR9d);N(R9d)S(0)2R9c; S(0)2R9c 或 or9c。 較佳為’ R9e為T2 ; CH2-T2或Cw烷基-T2。 較佳為，R9d為H或甲基。 較佳為’ T2係苯基；萘基；c3_4環烷基；或4至7員 雜環基，其中T2可任意地以$三個R11所取代。 較佳為，T2係吖丁啶基；咪唑啶基；吡咯啶基；六氫 吼啶基；哌嗪基；異吲哚啉基；噚唑基；二氫異喹啉基； 嗎琳基；哌喃基；氮雜環庚烧基；吖丁啶基；二氧化硫嗎 啉；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基；苯基或 萘基。 較佳為’ R11為側氧基（=0)，（其中該環係至少部分 飽和）；F ; C1 ; CH3 ; CH2CH3 ; CH2CH2CH3 ; CH(CH3)2 ; CF3 ; OH ; OCH3 ; 〇CF3 ; NH2 ; ]SiHCH3 ; N(CH3)2。 19 200936583 Ο ❹ 15 較佳之化合物為該等式(Ia)
(fa) 其中X與上述同義； A 為CH或N ; R14 為 Η 或 R5 ; R13 為 Η ; R5 或 R6。 較佳之R為Η ; 〇Η或〇ch3。 式⑴之化合物中有較佳含義之上述一些或全部基亦 為本發明㈣之-。同樣㈣祕式⑽之較佳化合物。 進y幸乂佳之本發明化合物係這些選自下列所成群者 S骚月女， 6_(5_曱績喊吼料基Mu，4]三唾卯，5_啦七基胺. 胺基仰邮蝴叫轉卜基㈣^酸丁基酿 版， 5·(2·胺基-[1，2,4]三唾并[i，5_a]n比唆_6_基)_2_甲氧紛； 1-(6-(3,4·二甲氧基苯基Hl,2,4]三蝴基)服； 丁基醯胺； ’ 5_(2-胺基-[1，2,4]三唾并Π，5外比咬各基）π比咬_3_石备酸节基 醯胺； 20 20 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[i，5_a]〇比π定·6-基）ti比唆_3-石黃酸(2-乙 基丁基)醯胺； 5 (2-¾•基-[1，2,4]二唾并[i，5-a]°比咬-6-基）β比唆續酸(4-氯 苯基)醯胺； 5 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[i,5-a]*^b 唆-6-基）π比咬·3·續酸(3,5_ 雙-三氟甲基苯基)醯胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5-江]°比咬-6_基）<»比咬_3-確酸(4-1 φ 苯基)醯胺； 6- (3 -甲％酿基苯基)-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]Bit^_2-基胺； ίο 6(3,4-一曱氧基本基)-[1，2,4]三0坐并[1，5-狂]°比唆-2-胺； 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶-6-基)-N-(2-胺基乙基）苯 石黃酿胺； 6-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)_[ι，2,4]三唑并吼啶_2_ 胺； 15 4-(2_胺基-11，2,4]三唑并[l，Sa]n比啶-6-基)-2-甲氧基酚； ❹ 3_(2-胺基-[丨，2,4]二唑并[1,5-a]吡啶-6-基)正丁基苯續醯胺； 4,4,4-三氟丁烷-1-續酸[5·(2_胺基-[12,4]三唑并[15_a]|i比啶 -6-基）吡啶-3-基]醯胺； N-[5-〇胺基-[1，2,4]三唑并p w吡啶卜基）吡啶冬基卜> 20 三氟甲基苯磺醯胺鹽酸鹽；N-[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&] 吡啶-6-基)吡啶-3-基]-2·三氟甲基苯磺醯胺鹽酸鹽；Ν_[5·(2_ 月女基-[I，2,4]二唑并[l，5_a]吡α定各基）π比咬_3_基]_4_三氟曱基 苯磺醯胺鹽酸鹽； 21 200936583 蔡-2-石黃酸[5-(2-胺基-[1，2,4]二唾弁[1，5-&]11比11定-6-基）11比'1定-3-基]-醯胺鹽酸鹽； N-[5-(2 -胺基 _[ 1，2,4]二 σ坐弁[1，5-a] ntbσ定-6-基）^比 σ定-3 -基]-4- 異丙基苯磺醯胺鹽酸鹽； 5 奈-1 -石黃酸[5-(2-胺基-[1，2,4]二π坐弁[1，5-a]Β比°定-6-基）α比α定- 3· 基]-醯胺鹽酸鹽； Ν-[5-(2 -胺基-[1，2,4]二 π坐弁[1，5-a] °比σ定-6-基）°比咬-3-基]-4_ 0 氯苯磺醯胺鹽酸鹽； 6-(3,4-二曱氧基苯基）-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-3]吨啶-2-基 10 胺； N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）吼啶-3-基]-3- 三氟曱氧基苯磺醯胺鹽酸鹽； N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-6-基）吼啶-3-基]-C-(2-三氟曱基苯基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽； 15 Ν-[5-(2·胺基-[1，2,4] ^ σ坐弁[1，5-a] α比咬-6-基）°比 σ定-3_ 0 基]-C-(4-三氟曱基苯基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽； 1^-[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-4吼啶-6-基）吼啶-3-基]-C-(4-氯苯基）甲烷磺醯胺鹽酸鹽； N-[5-(2-胺基-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吼啶-6-基）吼啶-3基]-3,5-20 雙-三氟曱基苯磺醯胺；5_(2_胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶 -6-基)-N-(4-(三氟曱基）苯基户比啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吼啶-6-基)-1^-(2-(三氟曱基） 苯基)°比啶-3-磺醯胺； 22 200936583 5·(2_胺基-[1，2,4]三唑并D，5冲比啶_6_基)_N_(3_U氟曱 本基)utb咬-3 -續酸胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[丨，54]吡啶冬基)_N_f基_队(3_(三 氟甲基)苯基)吼啶_3_磺醯胺；5_(2_胺基三唑并[丨，^… 5 °比咬-6D-N_(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并比啶_6_基)_N_苯基吡咬_3-確 醯胺； ❹ 5-(2_胺基-11，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)_义(3-(三氟曱《其、 苯基）吡啶-3-磺醯胺； 土} 1〇 5-(2_ 胺基-[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-6-基）4(3-(1,1，2,2_四 氣乙氧基）本基）π比唆-3-續酿胺； 5_(2_胺基-[1，2,4]三唑并[丨，5*比啶各基)_Ν_(3仁氣甲氧基) 苯基)°比咬-3-續醯胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]三唑并比啶_6_基)_Ν(4仁氟 15 苯基)吡啶-3-磺醯胺； 土 ❹ 6_(5_(三氟甲基）吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_胺； 6- (4-異丙氧基-3-甲氧基苯基M1，2,4]三唾并[以却比^ 胺； 5- (2-胺基[1，2,4]三唑并[以却比啶_6_基)_N_(2_f基心十比咯 20 β定小基）丙炫*_2_基)π比咬_3_續酸胺； 6- (5-(4-氟哌啶-1-基磺醯基比啶_3_基)_[12,4]三唑并[15_司 °比唆-2-胺， 6-(5-(4-甲基略嗪小基續醯基）吼啶_3_基）[n#]三唑并 [1，5-a]°比咬-2-胺； 23 200936583 2(5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]n比啶各基)51比啶_3•續酸醯胺 基)-N，N-二曱基乙醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[ι，5-φ比啶·6·基)·Ν·(2_(側氧基咪唑 咬-1-基）乙基)Β比咬-3-績酿胺； 5-(2-胺基[1，2,4]二唾并[1，5-3]°比唆-6-基)·Ν-(2-(二甲基胺基） 乙基)-Ν-甲基"比咬-3-續醯胺； ❹ 10 15 ❹ 20 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[υ-φ比啶_6_基)_Ν_(3仁甲基胺基) 丙基)吼°定-3-石黃醯胺； 5-(2-月女基-[1，2,4]二唑并[i，5-a]<^^_6_基)_正丁基_]^_曱基〇比 11 定-3-續酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[丨,5·^比啶各基)·Ν·異戊基吡啶-3_ 續酿胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]二唾并[i，5_a]0比咬_6_基)_义(環丙基曱基） 17比咬_3·續隨胺； 6- (5-異吲哚啉-2-基磺醯基）吡啶_3_*Η1，2,4]三唑并[l 5 a] σ比咬-2-胺， 6_(5_痕基續醯基）。比啶_3_基M1,2,4^唑并[^外比啶 -2-胺， 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1，5沟吡啶各基)_N•节基_N_曱基吡 淀-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]n比啶·6 基)_N_((2,4 二曱基〇号 唑-5-基）甲基)吡啶-3-石黃醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[丨^小比啶_6_基)_N_苄基正丁基吼 咬-3-續酿胺； 24 200936583 6-(5-(3,4-二氫異啥琳-2(1H)-基石黃酿基）0比咬-3-基-[1，2,4]三 唑并[l,5-a]4b啶胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[i，5-a] σ比淀-6-基）-N-(2,3-二氯苄 基)-N-甲基吼啶-3-磺醯胺；5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a] 5 σ比啶-6·基)-N-環丙基-Ν·(2-氟节基户比啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比淀-6·基)-Ν-(2-苯基丙烧-2- 基)吡啶-3-磺醯胺； ❹ 5_(2_胺基-Π，2,4]三唑并[l，5_a]n&^-6-基)-Ν-(2-(4 氟苯基）丙 燒-2-基比咬-3續酿胺； 10 5-(2-胺基-[1，2,4]三α坐并[i,5_a]t定-6-基)·Ν-(4-氟苄基）吼口定 -3-續醯胺； 5-(2-胺基 [ 1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）-Ν，Ν-二乙基吡啶 -3-續醯胺； 25 200936583 5-0胺基-[1，2,4]三唑并[I，5♦比啶_6_基新戊基吡啶·3_ 續酿胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶-6_基)_N-環戊基吡咬·3_ 磺醯胺； 5 5_(2•胺基-Π，2,4]三β坐并[l，5_a]e 比咬 _6_ 基)-Ν-(3,4-二氣苄基） 吡啶-3-磺醢胺； 3-C2-胺基-[1，2,4]三唑并[ΐχπ比口定基)_ν-(2_(:曱基胺基) ❿ 乙基）苯確醯胺； 3_(2_胺基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶各基)·Ν_(2_(二甲基某 10 乙基)-Ν-曱基苯磺醯胺； 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]n比啶-6-基)-Ν-三級丁基苯磺 醒胺； 2-(3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并比啶·6_基）笨基磺醯胺基） 乙酸； 15 3-(2-月女基-[1，2,4]二〇坐并[1，5_&]0比咬_6_基)_队(3_(二曱基胺基) n 丙基)苯磺醯胺； 6- (5-氯咐^定_3_基)^2,4]三唑并吡啶_2•胺； 5_(2-胺基[1，2,4]三唾并tl，5♦比淀_6基)_N_環丙基吡啶·3磺 醯胺； 2〇 卜(5十比咯啶-1·基磺醯基）吡啶-3-基）[1，2,4]三唑并 啶-2-胺； 5 (2-胺基-[ι，2,4]二嗤并[i，5_a]n比咬_6_基)_仏三級丁基_N-甲 基吡啶-3-磺醯胺； 卜(5十辰咳_1_基磺醯基)吼啶各基M1，2,4]三唑并[Ha]。比啶 26 200936583 -2-胺 1 5-(2-胺基-[1, 石黃醯胺； -土）-N-異丁基π比咬_3_ 5-(2-胺基-[l，2,fl三唑并[i5 ~j 胺； a]比料-基冰異丙基♦ 定_3_ 吡啶-3-磺醯胺； （，一虱苄土） ❹ 10 15 20 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并坤比咬_6_基)况丙基吼咬_3_綠 醯胺； ~ 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并以小比心·基)_n_(2,2 2_三氣乙 基)吡啶-3-磺醯胺； 5_(2·胺基-[1，2,4]二唾并[1，1坤比啶_2_基沖_環己基吡啶_3_ 石黃酸胺， 5-(2·胺基-[1，2,4]二唾并[ι，5_φ比啶_6基)善(四氳_2Η_π底喃 -4-基）吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5却比咬-6-基)_N-((四氫-2H-旅喃 -4-基）甲基）〇比咬-3-續醯胺； 27 1 (2-胺基-[1，2,4]二唾并[i，5-a]a比α定_6-基)-N-(4-經基環己基) 吡啶-3-磺醯胺； 2 (5-(4,4-二氟略淀-1-基續0盘基）〇比11定_3_基）_[1，2,4]三唾并 [1,5-a]吡啶-2 胺； 6-(5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基广比啶_3_基）-[1,2,4]三唑并 [l，5-a]Btb^-2-胺， 6-(5-(吖丁啶_1-基磺醯基户比啶_3_基)-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼 200936583 唆-2-胺， 5·(2·胺基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]。比啶各基)_Ν·(環丁基曱基) σ比唆-3-橫酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[15_小比啶_6_基)_Ν_乙基π比啶_3_石黃 5 釀胺； 5- (2_胺基-[1，2,4]二0坐并[l，5_a]0比咬_6_基)_队曱基17比咬_3_確 醯胺； ❹ 6_(3,4· 一曱氧基苯基)-8-氟-[1，2,4]三唑并[1,5-a]11比咬-2-胺； 6- (3,4-二曱氧基苯基）_8_曱基-[ι，2,4]三唾并[i，5_a]吨咬-2- 10 胺； ’ 6-(5·(苄基磺醯基）吼啶_3_基H丨，2,4]三唑并[丨，5_a] σ比啶_2_ 胺； 5 6 (5 (—級丁基石兴^基）°比π定-3-基)-[1,2,4]三π坐并[1，5-a]D比咬 -2-胺； 15 5·(2_胺基-Π，2,4]5唑并[I,5♦比啶_6_基)_N•乙基_N_甲基吡 ❹ 啶-3-磺醯胺； 5 (2-^:基_8_氟-[1，2,4]三唾并[1，5_小比0定_6_基)善三級丁基 吡啶-3-磺醢胺； 2〇 6_(5_異丁氧吼啶_3_基H1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 〇 6~(5-(苄氧基)σ比啶·3·基MU,4]三唑并[i，5_a]n比啶_2_胺； 6-(5-苯氧基吼啶_3_基KU，4]三唑并[l，5-a]吡啶·2胺； 6 (5侦戊氧基)吼唆各基)[1，2,4]三唑并[以外比啶_2_胺； (5 (新戊基％醯基)π比π定_3_基)-[1,2,4]三吐并[1 5-8]°比咬-2-胺； ’ 28 200936583 5 Ο 10 15 ❹ 20 胸并[MW基卿戊基_ 5-(2-胺基·Π，2,4]三唾并 吡咬各續醯胺； ·〇-Ν-(3、、丙基本基） 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1 5 1 各石黃醯胺； ！比咬心基)-Ν·(2-氟苯基)吼咬 吡啶-3-磺醯胺； 个土 ； 5-(2-胺^-Π，2，#嗤并[丨，5_啦岭卜基)_ν_(2_曱氧基苯基） 0比淀-3-續酿胺； 5-(2-胺基·Π，2,4]三唾并[丨，5♦比咬_6_基)_Ν(2,4二氣苯基） 〇比^^-3-^^酿胺， 5_(2_胺基-[1，2,4]三唾并[1>5♦比咬·6_&)_Ν_三級丁基菸鹼 醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]二。坐并[1，5_3]〇比唆_6-基)_;^-(4-曱氧基苯基) α比唆-3-橫酸胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5_a]σ比咬-6-基)-Ν-(3 氟苯基)·υ比 咬-3-續酿胺， 5_(2_胺基-[I，2,4]三唾并[l，5_a]u比咬_6·基)-Ν-(3,4_二氟苯基) °比咬>3-續酿胺； 5_(2_胺基-[I，2,4]三唾并[1，5_十比唆_6_基)-Ν_(2_異丙基苯基) σ比咬-3-績酿胺， 29 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[ι，5♦比咬_6_基叫(3,5_二氣苯基) °比。定-3-續醢胺； 5-(2-胺基[1,2,4]二口坐并[1，5脅比咬_6_基)_^_(3_甲氧基苯基) 吡啶-3-磺醯胺； 5 5_(2_胺基[1，2,4]二唾并[1，5外比唆-6-基)-N-(2,3-二氟苯基) 吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二嗤并[1，5-φΛσ定冬基)-N仆曱基環丁基) ❹ Btba定-3-續酸胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]三唾并[1，5_6_基)况(2_胺基乙基)吼 10 啶-3-磺醯胺； 5_(2·胺基_8_氟-[1，2,4]三〇坐并[1，5青比咬_6_基)善曱基吡啶 -3-磺醯胺； 5_(2·胺基_8·氣-[1，2,4]三唾并[以小比咬士基)善異丙基吡 啶-3-磺醯胺； 15 5-(2-胺基-8-氟-[1，2,4]三唑并[以小比啶士基冲丙基吡啶 ❿ -3-績酿胺； 6- (5-(吖丁啶 1_基磺醯基）π比啶_3_基）_8_氟屮又訇三唑并 [l，5-a]吡咬-2-胺； 5·(2-胺基-8-氟[1,2,4]三唑并[i，5_a]e 比啶·6_基)_1^(2,2,2_三氟 20 乙基）吡啶-3-磺醯胺； ’ ’ 5-0胺基-8-氟-[1，2,4]三唑并[w-a]吡啶基)_N_乙基善甲 基吡啶-3-磺醯胺； 8-氟·6-(3-(甲基磺醯基）苯基^^⑷三唾并^^心^比啶^- 胺； 30 200936583 6-(6胺基-5-(三氟甲基)η比啶_3-基)-[1，2,4]三唑并[i,5-a]°比啶 -2-胺； ’ 5(3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]·1比啶-6-基）苯基磺醯胺基) 戊酸； ~ 5 〇 10 15 ❾ 20 4-(3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶_6_基）苯基磺醯胺基) 丁酸； ' 6-(5·(节基硫基)吼咬_34M1,2,4]三唑并比咬_2_胺； 氟-6-(5-(三氟甲基）吼咬各基Ml，2,4]l唑并Μ冲比啶 -2-胺； 6-(4-氟苯基)-[1，2,4]三唑并[i，5-a]u比啶_2·胺鹽酸鹽； 6-(3-f氧基苯基)_[1，2,4]三唾并π,5·φ^2_胺:酸趟. 6_α4’5_4Μ|基叩圳三^^外比二二鹽酸 6-間甲苯基-[1，2,4]三唑并[i,5_a]吡啶-2_胺； 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶_6•基）笨并腈； 6-(3_氯苯基)_[1，2,4]三唑并[i，5_a]n比啶_2_胺；月 6-苯基-[1，2,4]三吐并[l，5-ap比唆-2-胺； 6-(2·甲氧基苯基)_[1，2,4]三唑并U，5_a]n比咬_2_胺； 6-(3-(乙基胺基)苯基)[1，2,4]三唾并 4-(2-胺基-[1,2,4]三料[1，5钟岭6_基) / 6十密咬_5-基)-[1，2,4]三唾并[丨，5坤比唆相鹽酸趟 6-(1-甲基-1H吡唑I基HU〆]三唑 文孤’ 睡. 开以，5·^]吡啶-2-胺鹽酸 3-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[l，5_a]n比啶_6_基)齡； 31 200936583 6-(3-(三氟曱基）苯基H1，2,4]三唑并，5啕^比啶_2_胺鹽酸 鹽； 6-(苯并[d][l，3]二$茂-5-基)·[ι，2,4]三唾并⑹小比咬_2_胺 鹽酸鹽； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 6-(3,4-二甲氧基苯基)_7_甲基 鹽酸鹽； 6(3,4-一氟本基)-[1，2,4]二唾并[i，5_a]a比咬_2_胺鹽酸鹽； 6-(3-氟笨基)_[1，2,4]三唑并[i，5_a]n比咬_2_胺鹽酸鹽； 6-(4-曱氡基苯基)_[ι，2,4]三唑并比啶_2_胺； N-(3-(2-胺基-[1，2,4]三《坐并[U♦比唆冬基)苯基）乙醯胺； 6-(2,3-二4苯并[b][l，4]二令井卜基沖如三啥并^-小比 啶-2-胺； 3_(2·胺基-[I，2,4]三峻并[l，5_ap比啶冬基）苯磺醯胺； 4-(2-胺基-[I，2,4]三哇并[l,5_a]吡啶各基）苯磺醯胺； 3_〇胺基-[1，2,4]三唑并[1，5钟比啶-6-基）苯甲酸； 6十比啶-4-基)-[1，2,4]三唑并[i，5_a]n比啶_2_胺； 6-(1Η-吼唑-3-基)-[1,2,4]三唑并却比啶·2_胺； 6_(噻吩基)-[1，2,4]三唑并[ΐχ吡啶1胺；及 6-(lH t坐-4-基)-[1，2,4]三唑并⑴“]吡啶_2_胺。 本發明之化合物之前藥亦在本發明之範圍内。 ”前藥”表示在生體内之生理學條件下，藉由盥酵素、 胃酸或其他同樣之物反應使-衍生物被轉換成根據本發明 之化合物，此生理學條件有例如氧化、還原、水解或^他 同樣之物，每一種作用係以酵素方式進行。前藥之例子有 32 ❹ 15 ❹ 20 200936583 化口物、’其中在本發明化合物中之胺基被醯化、炫基化或 磷酸化以形成例如二十炫酸胺基、丙氨酿胺 氧 甲基胺基，或者其中之議酿化、炫基化、磷= 轉換成喊鹽，例如乙_、_ ^ 琥珀醯基、延胡索醯氣λ :肋減 被醋化或酿胺化。此等^入戈乳土”者其中之幾基 化合物製造。轉化合物可根據熟知方法由本發明之 代謝產物亦在本發明之範圍内。 °馮係指在一細胞或有機體，較佳為哺乳 類帽生自根據本發明之任何化合物的所有分 較佳為此詞彙係指在生理學卜 等細胞或有機體之任何分子為不干同上之條；;與存在於任何該 蔽人發=b合物之代謝產物構造對任何熟悉該項技 食 而5，並使用各種恰當方法為至明。 現象ί構二f ’如式(1)化合物之鋼基-烯醇互變異構 與烯醇之個別型式，可分開地與 物，例如㈣可/b率之混合物。同樣之物亦適用於立體異構 i有反式时異構物、構象異構體之類。 如夢由、夜^卜，同分異構物可以對熟悉該項技藝人士，例 ::定知之方法進行分離。對例如使用對掌 ί像像物亦可_。此外’鏡像物亦可藉由轉換 ί接ί，::體來分離’例如與鏡像地純辅助化合物偶 成的非對映體並裂解輔助殘基。任意地， " 之任何鏡像物可使用光學上純粹的起始物質而 33 200936583 自立體選擇性合成來獲得。 若根據式(I)化合物包括一個或多個酸性或鹼性基之情 況，本發明至少包括該等相對應的藥學上或毒物學上可^ 受的鹽，尤其是該等藥學上可使用之鹽。因此，包括酸性 基之式(I)之化合物可根據本發明作使用，例如作為驗 鹽、驗土金屬鹽或作為録鹽。該等鹽類之更確切之例包括 ❹ 15 ❹ 20 納鹽、钟鹽、妈鹽、鎂鹽，或具有氨或有機胺之鹽，諸如 例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸。式(ι)之化合物包 括-個^個鹼性基，例如可被質子化之基，根據本發明 可以該等加成鹽與無機或有機酸之 =發 甲土尹、-文對甲本％酸、萘二磺酸、草酸、 乳酸、水揚酸、笨甲酸、甲酸、丙酸、三甲石_酉夂、 基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、: < 一乙 二酸、蘋果酸、氨基績酸、苯基 二 驗性，除了上述物包括酸性與 藝人士所^之各自動貞可崎熟悉該項技 陰離子交4= 接觸’或藉由與其他鹽類之 有鹽，由本發明亦包括式⑴化合物之所 之使用，作+目合杜’其並非可直接適於製藥上 —其可使用於，例如作為化學反應之中間物或用 34 200936583 於藥學“上可接受的鹽的製備。 ，藥學上可接受的”一 ^ / FDA(美國）及/或任〜係指被諸如EMEA(歐洲）及/或 物，較佳為用在人。可其他國家管理機構所批准之用在動 ❹
15 Q 20 物。本發明進-步包括根據本發明之化合物的所有溶劑化 為PI3K抑^式為激酶抑制劑’尤其是作 病(例=或自體免疫疾病）、炎性疾 疫病性疾 學：=之:二種本發明之 本^之另—標的雜據本發明之化合物或其藥學上 患接文的皿，用於治療或預防與PI3K相關聯之疾病及疾 本發明之另-標的係使用本發明化合物或其可 接受的鹽，用以製造醫藥品以供治療或預防與ρΐ3κ相關聯 之疾病’較佳為ΡΙ3Κγ。 口根據本發明，’ΡΙ3Κ”或"ΡΙ3激酶，，包括pDK族系之所有 成員’其包括等級ΙΑ(例如ΡΙ3Κα、β與δ)、等級m(例如 ΡΙ3Κγ)、等級Π(例如PI3KC2a、p與γ)與等級m(例如vps34 酵母同系物）。 "ΡΙ3Κγ"意指PI3K γ蛋白質，為PI3K等級Ιβ之唯一 35 200936583 5 〇 10 15 e 20 成員（亦稱為ρΙΙΟγ)。有揭示關於人cDNA編碼1050胺基 酸殘基長多肽之PI3Ky蛋白質（Stoyanow等人，1995,科學 269 : 690-693)。人ΡΙ3Κγ蛋白質被PI3KCG基因所編碼， 該基因至少包括10表現序列且位於染色體7q22(Kratz等 人,2002,血液 99 : 372-374)。 ”ΡΙ3Κδ”意指ΡΙ3Κδ蛋白質，PI3K等級之等級IA成員 之一（亦稱為ρΙΙΟδ)。有報告提出人cDNA編碼1044胺基 酸之 PI3K 蛋白質（Vanhaesebroeck 等人，1997，Proc. Natl. Acad Sd. 94 : 43304335)。人 ΡΙ3Κδ 蛋白質被 PI3KCD 基因 所編碼，其被圖譜定位於染色體lp3.2(Seki等人,1997,DNA 研究 4 : 355-358)。 本發明之另一標的係使用本發明化合物或其藥學上可 接受的鹽以製造醫藥品，以供治療或預防免疫性了炎性、 自體免疫或過敏性疾病。 更特定是，較佳之疾病為自體免疫疾，病；器官及骨髓 移，排斥：急性移植體抗宿域病；急性或慢性炎症；騰 臟炎；接觸性皮膚炎；乾癖；類風濕性關節炎；多發性硬 ^ ;糖尿病1型；炎症性腸疾病；克隆氏疾病；潰癌性大 糸f性紅斑性狼瘡；氣喘；慢性阻塞性肺部疾病 (C^);紐^___ARDS);域衫；結膜炎； 過敏性鼻炎；急性痛風炎症；纖維囊泡症；家族 =海‘，、、，細®感染後組織損傷；史咸特氏症候群或過敏 更佳為類風濕性關節炎(RA)、炎_㈣病(mD)、系 36 200936583 統性紅斑性狼瘡(SLE)、乾癖、多發性硬化症(MS)、氣喘與 慢性阻塞性肺部疾病（COPD)。 5 ❹ 10
15 G 20 風濕性關節炎(RA)為-贿性進行性、虛弱性炎性疾 病已影_大約！ ％之世界人σ總數。R A騎稱性多關節 關節炎其主要侵襲手和腳的小卿。再加上在滑膜，關節 襯裡之k症’ #稱為角膜繫(卿刪)之組織的攻擊性前端 (aggressive front)侵入並消滅局部關節構造肿⑼如 2003，Nature 423 : 356-361)。 性腸疾病（IBD)之特徵為慢性復發性腸炎症。IBD可 ，分為克隆氏疾病與潰瘍性大腸炎表型。克隆氏疾病涉及 最常見的終端迴腸與結腸，其為透壁的且不連續的。對比 之下，在潰瘍性大腸炎，炎症為連續的且限於直腸與結腸 的黏臈層。在大約10%之症狀則限於直腸與結腸，克隆氏 疾病或潰瘍性大腸炎無法進行明確的分類而被稱為，不確定 的結腸炎’。兩種疾病均包括皮膚、眼睛或關節之腸外炎症。 嗜中性球引起的損傷可使用嗜中性球遷移抑制劑予以抑制 (Asakura 等人,2〇〇7，WorldJ. Gastroenterol. 13(15): 2145-9)。 系統性紅斑性狼瘡(SLE)係由T細胞中介B細胞激活作 用所引起的一種慢性炎性疾病，其會造成腎絲球腎炎與腎 衰竭。人SLE在早期之特徵為長效自體反應CD4+記憶細胞 之擴張(D’Cruz 等人 2007,Lancet 369(9561) : 587-596)。 乾癖為一種大約有2%之人口罹患之慢性炎性皮膚 病。其特徵有經常發現於頭皮、肘與膝蓋之發紅、鱗屑狀 皮膚班’且或與嚴重關節炎相關聯。此病杜係因不正常角 37 200936583 質細胞增殖及炎性細胞浸潤於真皮與表皮所引起(S c h 〇 n等 人,2005,NewEngl. J. Med. 352 : 18991912)。 夕發性硬化(MS)係一種炎性與（demyelinating)神經學 的疾病。其被認為係一種由CD4+型1 T輔助細胞所中介之 5 自體免疫疾病，然而近來的研究顯示其他免疫細胞之角色 (Hemmer 等人，2002，Nat. Rev. Neuro science 3,291-301)。 氣喘為在成人與小孩均有許多臨床表現型之症候群。 ❿ 其主要特徵包括氣流阻塞、支氣管過度反應、與氣管炎症 之多種等級(Busse 與 Lemanske，2001，N. Engl. J. Med. 344 : ίο 350-362)。 慢性阻塞性肺疾病（COPD)之特徵在於炎症、氣流限 制’其並非完全可逆，且肺部功能逐漸失去。在C〇pd， 刺激物之慢性吸入造成不正常炎性反應、氣管重組織，並 限制肺部之氣流。所吸入之刺激物通常為抽煙煙味，然而 15 職業性灰塵與環境污染為易變的相關連（Shapiro 2005,N. ❹ Engl. J. Med. 352,20162019)。 姨臟炎為姨臟的炎症、急性胰臟炎為在騰臟因炎症而 受損而導致腫大且有時導致胰臟一部份之壞疽時發展之症 狀(Carroll等人，2007.美國家庭醫師75(1) : 1513152〇)。在 2〇 慢性胰臟炎經過多年胰臟之廣泛損傷會造成擴散性結苑與 胰臟之破壞。已實驗證明ΡΙ3Κγ在患有胰臟炎之老鼠模型 扮演一重要角色。在缺乏ΡΙ3Κγ之鼠類，膽素缺乏/乙硫氨 酸補充之節食引起的胰臟炎之致命性可顯著地被降低 (Lupia 等人,2004. Am. J.Pathol· 165(6) : 20032011)。 38 200936583 急性痛風炎症係肇因於關節中單鈉尿酸鹽結晶沈澱之 ^ θ中丨生球顯然為急性痛風之主要效應物，其聚積於 關郎液中在6亥處其主動的攝取尿酸鹽結晶，並予以聚集 與去粒子化。急性痛風炎症以及其他與結晶沈殿相關連之 5 赫’如關節軟骨㈣沉著病、梦土沉著病、有慢性腎衰 竭病人軟組織之舞沉著，可藉由嗜中性球趨化症之抑制^ 加以預防（Ryckman等人，2〇〇3,關節炎與風濕病4 ❿ 2310-20)。 纖維囊泡症（C F)係由纖維囊泡症穿透膜傳導調節器 1〇 (CTTR)之突變所引起之遺傳性疾病。其之產物係膜蛋白質 被6忍為係作用為氣通道。致命的臨床上表現明顯的與增厚 的、受感染的黏膜及慢性受嗜中性球支配的氣管炎症^關 連。一種具有直接作用於嗜中性球效果之抗炎性劑可代表 種用於CF之臨床管理的候選良藥（McInt〇sh等 15 人，1992，FASEB J6 : 2775-82)。 ❿ 家族性地中海熱(FMF)係一種特徵有週期性、可逆的發 熱與槳膜炎發作之體染色體隱性疾病。炎性發作之特徵有 嗜中性球之大量注入於槳膜與滑液膜。繼發性澱粉樣變性 病，係一種長期存在炎症之結果，為此疾病之最嚴重的併 20 發症。嗜中性球激活作用之抑制劑對病情好轉極有利 (Molad Y 等人,2004, J. Investig. Med. 52(1) : 58-61)。 急性細菌感染後之組織損傷部分係由於在受感染組織 之過量嗜中性球浸潤與激活作用。在腎盂腎炎之患病期 間，腎臟主質(parenchyma)中之細菌觸發了嗜中性球血管血 39 200936583 管外遷移之猝發。在動物模型之實驗中顯示急性細菌腎盂 腎炎後之腎結苑係由於主質(parenchyma)被喷中性球損 害°在腎盂腎炎、骨髓炎、心内膜炎、内毒素休克與急性 呼吸窘迫症候群之感染後的組織損傷，可以抑制嗜中性球 5 激活作用加以預防（Bille 等人，1982J.Infect.dis. 146:220-6)。 史威特氏症候群(稱為急性熱性嗜中性球皮膚病）之特 徵在於臨床症狀之相互影響因素，其包括體溫異常上昇、 0 上昇的嗜中性球總數、柔軟紅斑性皮膚病杜，與典型位於 上真皮之顯著由成熟嗜中性球所組成之瀰漫性浸潤。抑制 10 嗜中性球激活作用可為對患有史威特氏症候群之病人之代 表性治療(Cohen 等人，2007,OrphanetJ. Rare Dis.2 : 34)。 過敏反應係一種急性系統與嚴重的第I型過敏性過敏 反應。過敏性休克係過敏反應之最嚴重的型式。過敏性休 克係一種與嚴重低血壓相關聯的突發的、威脅生命的過敏 15 性反應。血小板激發因子(pAF)與發生於包含過敏反應之各
φ 種休克症候群的心血管官能障礙相牽連。血管擴張劑NO 之過度製造會造成炎性、低血壓與休克。研究顯示對為一 氧化氮合成酶之内皮異構體的eNOS之中心角色，係作為 過敏反應之中介物’且疋義PI3K作為治療過敏反應之勒新 20 有潛力的標的（(^11—1等人，2〇06，】.(：1丨11.11^如.116(8): 2244-51) ° 尤其是與P13 K相關聯之疾病與疾患有癌症、心血管疾 病、代謝性疾病、神經變性疾病或傳染性疾病。 本發明之另一態樣為本發明化合物或其藥學上可接受 200936583 的鹽之用途’用以製造醫藥品，以供治療或預防癌症、代 謝性疾病、神經變性疾病，傳染性疾病、或心血管疾病， 更特疋於心肌梗塞、中風、局部缺血或動脈粥瘤硬化。 癌症至少包括疾病之群組’其特徵在於不正常細胞之 5 餘控獅生長與㈣。所有型式般涉及在控制 細胞生長、分裂與殘存之一些異常，造成細胞之惡性生長。 有助於該細胞之此種惡性生長之關鍵因素為對生長訊息之 ❹ 獨立性、對抗生長訊號之無感受性、細胞自毁之迴避、無 限的複製潛力、持續的血管新生、組織侵襲與新陳代謝了 10 以及基因組之不穩定性(Hanahan與Weinberg，2000.癌症之 特徵，細胞100,57-70)。 典型上癌症被分類為血液學癌症（例如白血病與淋巴 瘤）’與固體癌症，諸如惡性肉瘤與癌（例如腦、乳房、肺、 結腸、胃、肝、胰臟、攝護腺、卵巢之癌症）。 15 、肥胖與糖尿病第2型代表著遍及世界健康危機之穩定 ❹ 增加。瘦體素係由脂肪組織所分泌並且經由其視丘下部受 體，行部分作用，其整合周邊器官之能量狀態及中樞神經 系統=作用以抑制食物吸收並刺激能量消耗。衍生自胰臟 之肽貝爾蒙胰島素藉由受體中介輸送，經由血腦障壁進入 2〇 I樞神紐系統(CNS)以透過肝的糖生成作用與生殖内分泌 子之抑制來調整食物吸收、交感神經活性與周邊胰島素作 用。在分子等級，在磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之激活作用 之夺’胰島素與該等瘦體素訊息機構(machinery)會聚 (converge)之—些效果’造成aTP依存性鉀離子通道之調 41 200936583 節。根據這構想，腦室内（intracerebroventricular，icy)注射 P13 K抑制劑部分毁壞了胰島素與痩體素兩者抑制食物吸收 的能力（Xu 等人,2005,J· Clin· Inv” 115(4) : 951-8 ; Niswender 4人，2003,糖尿病52 : 227-231)。再者，胰島素藉由試管内 5 蛋白貝激轉B之激活作用以抑制神經早位的細胞自毀，且 其調整T(tau)之磷酸化，澱粉體前驅物蛋白質之代謝與自生 體内腦的β殺粉體之清除。此等發現顯示神經單位的IR訊 ❿ 息具有在能量持·)·互狀態(homeostasis)、再製，與神經變性的 疾病之發展間相關連之直接角色（Plum等人，2005，Trends ίο Endocnno1· Metab. 16(2) : 59-65)。痩體素經由涉及 pi3K 之 訊息串級造成成熟嗜中性球之延遲細胞自毁（Bmn〇等 人，2005，J. Immun〇i. 174 : 8090-96)。PI3K 抑制劑可判明在 治療涉及上述過程之疾病為有利的。 近來之研究證實PI3K(磷酸肌醇3-激酶)訊息途徑對有 15 效的流感A病毒複製為重要的。在受到病毒感染的細胞之 ❹ PI3K激活作用係由病毒NS1蛋白質所中介，該蛋白質直接 結合於PI3K之ρ85β調節次單元並且造成Akt (蛋白質激酶 B)之PI3K依存性之磷酸化。假定無法活化pi3K訊息之重 組流感Α病毒在組織培養中被減弱，則pI3K途徑對將來抗 20 流感樂物之發展將會是一種新穎標的（Erhardt等人，2007, J.
Virol· 81(7) : 3058-67 ; Hale 等人，2006，PNAS103, 1419414199)。 本發明之另一標的為一種在哺乳類動物病患中需要治 療一種或多種選自與PI3K相關聯之疾病與疾患所成群之症 42 200936583
Hi療：控制、延遲或預防之方法，其中該方法至少包 又一於該病人如本發明之化合物或其藥學上可接 治療上有致量。 孤Ί ^發明之另一標的係一種一種在哺乳類動物病患中 療-種❹種選自免疫性；紐；自體免疫及過敏 疾病所成群之症狀的治療、控制、延遲或預防方法，其 ❹ 10 15 Ο 20 h方去至少包括投與該病患如本發明之化合物或其藥風 上可接受的鹽的治療上有效量。 千 銘㈣广疋一種或多種選自自體免疫疾病；器官與骨趟 ，排斥，急性移植體抗宿主錢；急性或慢性炎症 臟火，接觸性皮膚炎；乾癬；類風濕性關節炎；多發性硬 =;·第I型糖尿病；炎性腸疾病；克隆氏疾病；潰癌性大 腸人，系統性紅斑性狼瘡；氣喘；慢性阻塞性肺部疾 (COPD);急性呼吸窘迫症候群(ARDS);支氣管炎；結膜炎； 皮膚炎；與過敏性鼻炎；急性痛風炎症；纖維囊泡症；地 中海熱感紐組織㈣；史威特氏症候群；或 反應所成群之症狀。 ％ 更佳為類風濕性關節炎(rA)、炎性腸疾病（IBD)、系統 性紅斑性狼瘡(SLE)、乾癬、多發性硬化症(MS)、氣喘與忾 性阻塞性肺部疾病（COPD)。 、又 而本發明之另一“的係一種在哺乳類動物病患中需要 治療一種或多種選自癌症、心血管疾病、代謝性疾病、神 經變性疾病、傳染性疾病所成群之症狀的治療、控制、延 遲或預防方法，更特定是心肌梗塞、中風、局部缺血或動 43 200936583 5
Ο 20 脈粥瘤硬化，其中該方法至少包括投與於該病患根據本發 明之化合物或其藥學上可接受的鹽的治療上有效量。 如在此所使用’ ”進行治療”或”治療”一詞係意圖說明所 有過程’其中會有疾病進展之減慢、中斷、阻止(arresting) 或停止’但是並非盡然表示所有症狀之完全消除。 本發明化合物並無意圖受原理所限制，可藉由PI3K之 抑制而亦可調節附加的或可選擇的免疫細胞激活作用。尤 其是ΡΙ3Κδ與ΡΙ3Κγ在訊息中之重要的角色與其他τ細 胞、Β細胞、嗜中性球、巨噬細胞與肥大細胞之功能，顯 不該等激酶對一些炎症中介之疾病為有效的治療標的。該 等疾病至少包括類風濕性關節炎（其中涉及Τ細胞、Β細胞 與嗜中性球）、系統性紅斑性狼瘡（其中涉及嗜中性球）、乾 癬(其中有Τ細胞、嗜中性球與巨噬細胞參與其中）、多發性 硬化症（其中包含Τ細胞、Β細胞與肥大細胞）、氣喘（對此τ 細胞與肥大細胞極為重要）、與慢性阻塞性肺部疾病（其包含 耆中性球、巨喔細胞與τ細胞XRommel等人，2〇〇7，Nat. R_ev 免疫學 7 : 191-201)。 在某些案例中，在ΡΙ3Κδ與ΡΙ3Κγ作為對特定疾病之 有潛力性藥物標的之關係已經測試在動物疾病模型中之各 個無ΡΙ3Κ鼠類而致實驗確立。 十生疾病之野生型鼠類中使用小 藥理學證實。 並藉由於以實驗方式引發炎 分子Π3Κ抑制劑獲得附加
Camp先生與其同僚使用以構造為主之藥物設計以發 展出—種ΡΙΚ3γ之強效的小分子抑制劑，稱^ 44 200936583 AS605240(Camp 等人，2〇〇5 Nat. Med. 11(9): 936-43)。吾人 可觀察到無Pik3cg鼠類可被保護以防止因膠原η特定抗體 戶斤引發之關#炎’此為與嗜中性球激活作用相關聯之無關 於淋巴、，、田胞之類風濕性關節炎(RA)的鼠科動物（) 5 模型。此效果與受損的嗜中性球趨化性相關。以口服
^S-605420治療之野生型鼠類會造成膠原π抗體引發之關 即炎在臨床與組織學徵兆之降低，此與在無pik3cg鼠類所 ❹ 觀察到的類似。口服AS605240亦會造成在由直接膠原II 注射所引發之淋巴細胞依存性類風濕性 關節炎之可區別的 1〇 小氣模型中’關節炎症與損傷之減低。該作者做出結論謂， PIK3CG抑制係在趨化素訊息途徑之嗜中性球與淋巴細胞 兩者之臂（arm)進行操作，且因此在各種慢性炎性疾病有治 療價值。 在系統性紅斑性狼瘡(LE)之MRL-lpr小鼠模型，吾人 15 發現藥理學上PI3KY抑制劑AS605240之腹膜内投與減少了 ❹ CD4+ Τ細胞總數，減輕腎絲球腎炎，並延長壽命(Barber 專人，2005,Nat. Med. 11(9) : 933-935)。 PI3激每之涉及諸如氣喘之過敏性炎性疾病，驗證了經 由以諸如wortmannin與LY294002之非選擇性PI3K抑制劑 20 的藥理學上抑制。然而這些化合物並無足夠選擇性以至於 可區分出Π3Κ異構體間之差異（Waiker等人,2006,今曰藥物 發現：疾病機轉，3(1) : 63-69)。 使用選擇性ΡΙ3Κγ抑制劑吾人可驗證ρΐ3Κδ在嗜中性 球炎性反應扮演重要角色。ΡΙ3Κδ之抑制阻斷了加丨卜與 45 200936583 TNFlot兩者引發的嗜中性球超氧化物生成與彈性蛋白酶細 胞外放作用（Sadhu 等人，2003, Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2003 Sep5 ； 308(4) ： 764-769) ° 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在過敏性反應之ΡΙ3Κδ的必要角色已經肥大細胞中基 因與ΡΙ3Κδ之藥理學上失活作用加以驗證。此種抑制導致 在試管内增殖、黏接與遷移中有缺陷的CF中介，並導致受 損的變應原-IgE引發的去粒子化與細胞激素釋放。再者， ΡΙ31δ之去激活作用保護鼠類免於過敏性過敏反應。總結 之，這些研究提議使ΡΙ3Κ8作為用以在過敏與肥大細胞相 關之疾病做治療介入之標的（Ali等人，2004,自然 431:1007-1011)。 在目前有報導在鼠類之關於系統性細胞激素、趨化素 反應、與過敏性氣管炎症之Pi3kcd基因的激活作用效果。 第2型細胞激素反應(IL-4、IL-5與IL-13)在ΡΙ3Κδ突變體 有顯著地減少，然而第1型細胞激素反應(IFN-γ CXCL10) 卻為強健的。例如，對為氣喘標諸(hallmark)之對吸入乙烯 二膽鹼所引發之呼吸過度反應，在無ΡΙ3δ之鼠類則被減 弱。歸納言之，這些數據提議ΡΙ3Κδ作為對ΤΗ2中介氣管 疾病之新標的（Nashed 等人，2007, Eur. J. Immunol. 37:416-424) ° 因此，與ΡΙ3Κδ及/或ΡΙ3Κγ相關聯之疾病與疾患為較 佳。尤佳為炎性與免疫調節疾病類風濕性關節炎、炎性腸 疾病、系統性紅斑性狼瘡、乾癬、多發性硬化症、氣喘與 慢性阻塞性肺部疾病。 46 200936583 如上述，PI3K亦扮演有關於癌症與心血管疾病之重要 角色。 ΡΙ3Κγ亦經提議在人動脈硬化的心血管疾病之初級與 繼發性抑制作為藥理學上介入之可能標的。動脈粥瘤硬化 5 與其後遺症，包含心肌梗塞與中風，在先進國家為造成死 亡率與發病率之主要原因。據報導ρΐ3Κγ藉由氧化LDL、 激動劑、趨化素與一般與動脈粥瘤硬化有關連之炎性介體 Φ 在巨嗟細胞被活化。在高膽固醇血症的鼠類（apoE/-) PI3Kg 之基因脫落造成了動脈硬化的病杜降低。除了阻礙血小板 10 進展之外，PI3K之抑制會影響血小板穩定性的可能性，亦 有臨床上之關連（chang等人，2007，PNAS 104(19):8077-82) 〇 此係基於經由ΡΙ3Κγ之訊息對白血球、血小板與心血 管應力感應扮演重要的角色之事實。白血球與企管激活作 15 用之協同影響到生理學上與病理學上反應，經常導致細胞 ❿ 内的諸如磷脂醯肌醇（3,4,5)三個磷酸酯（ριρ3)的第二信使 分子之製造，該ΡΙΡ3係由ΡΙ3Κγ所製造，1>13反丫為在血管 與白血球細胞兩者中之決定性訊息。對鼠類缺乏ρΐ3Κγ之 研究顯示ΡΙΡ3訊息途徑控制免疫細胞與血管功能，諸如呼 20 吸猝發、細胞反射增進、肥大細胞再活性、血小板聚集' 内皮的激活作用與平滑肌細胞收縮性。該等事項之特異性 提議ΡΙ3Κγ之抑制對諸如高血塵之主要心血管疾病為有利 的（Hirsch 專人,2006，Thromb. Haemost. 95(1):29-35)。 心肌梗塞(MI)係由於對心臟之兩相的局部缺血/再灌流 47 200936583 5 ❹ 10
15 G 20 (I/R)損傷所造成，其由心肌細胞細胞自毀開始（Crow等 人,2004，Circ. Res. 95(10):957-970)，且其後繼續進行至以炎 症為主之組織損傷的第二波（Frangogianni等 人,2002，Cardiovasc. Res. 53(1):31-47)。在目前，有報告指 出ΡΙ3Κγ與δ之小分子抑制劑提供在患有心肌梗塞之動物 模型的心保護作用。此化合物TG100-115，強力地抑制浮 腫與炎症，以響應於已知在心肌梗塞扮演重要角色之多數 介體。重要的是，在心肌再灌流(在S3小時之後)後服用劑 型則此效果可達成，這與當病人最接近治療介入時為相同 期間（Douka 等人，2006，PNAS103(52): 19866-19871; Douka 等人，2007,Biochem· Soc· Trans. 35(Pt2):204206 ; Palanki 等人,2007,J· Med. Chem· 50(18)42794294)。 最先研究描述PIK3CA基因之點突變，該基因在結腸 直腸、腦、胃、乳房與肺部癌症編碼ρ11〇α催化次單元， 已在2004提出報告(Samuel等人,2004,科學304:554)。接 著’有一些附加的點突變在其他癌症型式被鑑定出（Bader 等人之評論，2005，Nat. Rev.癌症5(12):921-929)。吾人可驗 證PIK3CA突變物促進人癌症細胞之細胞生長與侵入，且 以非選擇性PI3K抑制劑LY294002廢除(abrogate)PIK3A訊 息且優先地抑制PI3KCA突變細胞生長(Samuel等人，2005, 癌細胞7(6):561-573)。因此提議PI3K蛋白質對癌症治療為 極有希望的藥物標的（Hennessy等人,2005,Nat. Rev. Drug discovery 4(12):9881004)。 在目前有報導指出野生型 PI3K異構體 48 200936583 ΡΙ3Κβ(ρ110β)、Ι>Ι3Κγ(ρ110γ)或 ΡΙ3Κδ(ρ110γ)之過度表現， 在經培養的細胞已足以引發成瘤的表型（Kang等 人，2006，PNAS 103(5):1289-1294)。此種成瘤的潛在需要的 激酶活性提議此種活性之抑制劑可阻礙轉形容量。在人癌 5 Ο 10 15 ❹ 20 症非α等級I PI3K異構形之角色尚未被完全探究然而有報 告指出在各種人癌症中ΡΙ3Κβ與ΡΙ3Κδ升高的表現 (Benistant 等人，2000,致癌基因 19(44):5083-5090 ; Knobbe 與 Reifenberger,2003,Brain Pathol. 13(4):507-518)。在另一 研究驗證了 ΡΙ3Κδ(ρ 110δ)選擇性抑制劑抑制了急性骨髓白 企病（AML)細胞之增殖與殘存，並增加異構酶π抑制劑之 細胞毒性效果，此提議ΡΙ3Κδ在AML作為潛在的治療標的 (Billottet 等人，2006。致癌基因 25(50):66486659)。 本發明提供一種藥學組成物，包括式⑴之化合物或其 梁本上可接受的鹽，作為活性組成份，連同藥學上可接受 之载體，可任意地與一種或多種其他藥學組成物組合。 藥學組成物意指一種或多種活性組成份，與構成載 體之種或多種惰性組成份’以及任何產物直接或間接地 由任何兩種或多種組成份之Μ合、配位或料，或由 或多種組成份之㈣，或由反應之其他㈣，或由該組成 伤之-種或多種父互反應所造成。因此，本發明藥學 ^系包含摻合本發明之化合物·造之任何組成物;_ 學上可接受之載體。 樂 、賦形劑或媒液與治療 藥上之载體可為諸如水 "載體π —詞係指稀釋液、佐藥 劑(therapeutic)—起投與者。此種製 49 200936583 5 ❹ 10 15 ❹ 20 與油之滅g液，包含這些石油、動物、蔬菜或合成來源， *包含但未限於花生油、大豆油、礦物油、芝麻油之類。在 樂學組成物口服使用時，水為較佳載體。而在 組 靜脈投與時，縣與水性右旋㈣健細。鹽水溶液、 水性右旋糖及甘油溶液較佳係用作可注射溶液之液體载 體。適當的醫藥品學朗劑包括歸、葡萄糖、乳糖、薦 糖、，膠、麥芽、米、麵粉、白堊⑽地）、石夕膠、硬脂^ 鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘 油、，二醇、水、乙醇之類。該組成物若有需要可亦包括 較少罝的濕潤劑或乳化劑或p H緩衝劑。該等組成物可以採 用溶液、懸浮液乳劑、錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋 出配方之類的型式。該組成物可與諸如三酸甘油酯之傳統 黏合劑與載體配方作栓劑。口服配方可包括諸如醫藥品學 等級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 碳酸鎂等標準載體。適當醫藥品學上載體之例係揭示於E. w. Martin氏編撰之”Remington，s製藥學，，。該等組成物包括 治療學的治療上有效量，較佳為純化型式，連同載體之適 當量藉以提供適當投與於病人之型式。此等配方應為適合 投與模式者。 σ 本發明之藥學組成物可至少包括一種或多種附加的化 合物作為活性組成份，例如式之一種或多種化合物而 非組成物中之第一化合物(first compound)或ΡΙ3Κ抑制劑。 其他活性組成物與其他治療進行組合之用途，係用以 治療免疫、炎性、過敏性疾病且可包括類固醇、白三烯素 50 200936583 拮抗劑、抗組織胺、環抱黴素或雷怕酶素(rapamycin)。 雖然在任何已知案例中最適當的經路係根據所治療症 狀之士質與嚴重性，且根據活性組成份之本質，但是本發 明之藥學組成物包括適於口服、直腸、局部、胃腸外（包含 5 皮下、肌肉内、與靜脈内）、眼的（眼科）、肺部（鼻或向頰吸 入）或鼻技與之組成物。該等可便宜上以單位劑型方式存 在，且可以任何對熟悉藥學之技藝人士為已知之方法來製 Λ 備。 — Μ在實際上之使用，可根據傳統醫藥品學上化合技術， 1〇 冑得$⑴之化合物在與醫藥品學上載體之親合性混合物 中組合作為活性組成份。依照用作投與所需製劑之型式， 載體可有多種型式，例如口服或胃腸外（包含靜脈内）。在製 備:服劑型形式用之組成物，可使用任何一般醫藥品學上 ”貝在諸如例如懸液、酿劑與溶液之口服液體製劑之情 15 況有諸如水、乙二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著 ❹ 色劑之類，或在諸如粉末、硬與軟膠囊與錠劑之口服固體 製劑之情況，有諸如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、 U粒劑、潤滑劑、崩解劑之類的載體，而該固體口服製劑 比液體製劑更佳。 __由於6亥等易於投與，疑劑與膠囊代表最有利的口服劑 型單^立型式，在此情況固體醫藥品學上载體顯著的被使 用。若有需求，錠劑可以標準的水性或非水技術予以包膜。 該組成物與製劑應包括至少〇1%活性化合物。在該等組成 物之活性化合物之％當然可為多樣且可便利上在約2重量 51 200936583 %至約60重量％單位之門 活性化合物之量係此等治療上可用的組成物的 化合物亦可鼻内和·金 又、種有效劑型之方式。活性 錠劑、丸劑;、囊例如作為液滴或嘴霧。 阿拉伯膠、玉米興^之類亦可包括諸如特拉加康斯樹膠、 形劑；諸如玉米=或明膠之點合劑；諸如璘酸二妈之賦 丨、收粉、馬势蔞 — 硬脂酸鎂之濁滑劑，·與* — 々、澡酸之崩解劑；諸如 ❹ 15 20 在劑型單位型式為膠如庶糖、乳糖或糖精之甜味劑。 外的，諸如脂肪油之液可包含除了上述型式材料之 各種其他的材料可 之方式存在。例如，竣劑可:::修:劑型單位物理形式 糖聚或或關可包A $ 蟲膠、糖或兩者予以包衣。 甜味劑，輯轉成份之外的’絲作為 劑、染料與諸如櫻桃或橘子香料酸㈣作為保存 式(I)之化合物亦可以腸胃外投盘。 洛液或懸液可在水中適當的與㈣化合物之 性劑混合而製備。分散劑亦可在甘：丙2維素之界面活 混合物中製備。右接六d '液體聚乙二醇與其 一種用以防止微㈣生長之保存齊卜 科製劑包括 適於注射使用之醫藥品學上型式包括滅 滅菌粉末，用以權宜上製備滅菌可注射溶 m2有情況，此型式必須為滅菌且必須為流體至有易 射性存在之减。其在製造與儲存之情況必須為穩定且 必須保存以防止諸如細菌與霉菌之微生物污染作用。載體 52 5 〇 ίο 15 Ο 200936583 可為溶劑或分散介質， 丙二醇與液體聚乙二醇彳， 水、乙醇、聚醇(例如甘油、 可使用任何適當投盥古的混合物、與蔬菜油。 劑量於哺乳類，尤其Β ^、”二以提供本發明化合物之有效 部、胃腸外、眼部口服、直腸、局 含片、分散劑、懸液、溶液鼻:=型=鍵劑、口 之類。較佳為式⑴之化合物投與口服/ 乳洛膠 與被=化合物、投與型式、被治療之症狀 有多樣^ ’所^ ^組成狀有效劑型可 夕樣此種劑型可由熟悉該項技藝人士立即確定。 用於化合物或式(1)合成之一般經路可由式(ιι)三嗤開 。’此式在以傳統方法製備此雜環型式之製劑為立即可 用。该方法對熟悉該項技藝人士為已知。 根據本發明化合物之一般製造方法，包括在铃木反應 中使式(II)之三唑與硼酸或酯ti_b(or)2或Tl_Br (其中R為 11;或適當酯殘基)反應之步驟， 〃
is ?中X為Br或B(〇r)2 ;R、R、R與上述同義且χΐ 為如上述定義之X或為保護梨式X-Pro，其中pr〇為保護 基，以在該保護基之任意裂解之後生成式(I)之化合物。 例如此等保護基為乙醯基。 53 20 200936583 更明確的是，一般與例示性製備經路係如下所述 一般合成方法 用以合成本發明化合物之方法係描述於例如
Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學 之製造方法）’ Thieme-Verlag，Stuttgart或美國紐約John Wiley & Sons之有機反應一書。 ❹ 10 依照個別案例之情況，為了防止在式⑴化合物合成期 間之副反應，藉由導入保護基以暫時封鎖官能基為有需要 或為有利的，且在合成之往後階段將官能基予以脫保護， 或者以前驅物之形式導入官能基，該前驅物在往後之階段 則被轉換成所需之官能基。此種合成策略、保護基及前驅 物可適於個別案例，而對熟悉該項技藝人士為已知。 若有需求 15
叭⑴乙化口物可以慣常的純化程序，例如 可^蒸顧，再結晶或色譜法進行純化。用於式⑴化合物 自市面上購得或可《或可以類似 20 用以合成式（I)化合物之一般經 始，此三妨藉相以製備此雜環形；^式^之^坐開 加以利用。此方法對熟悉該項技藝人:=知吊方去可立即 根據流程圖1，式(II)之三唑（其中χι ，，基形式’ χ2為㈣、3 述同義），在鈐木偶聯反應（鈴 R與上 C〇mmUn.(1979)866)條件下，與硼 7 哥人，Chem (〇H)2或硼酸酯 54 200936583 T^BWR)2反應時’可產生式（I)之化合物。
m ❹ 流程圖1 作為適當的起始物質以合成較佳的本發明之化合物的 f-BCOH)2與T^-BCOR)2可購自市面，之公司，諸如 CombiBlocks、Sigma Aldrich、AlfaAesar 或由對熟悉該項技 藝人士來合成。 10 在本發明之較佳具體例，式(II)三唑之製備（其中X係 NH2)，可由式(in)之吡啶開始，其與乙氧羰基異氰酸酯反 應在環化作用之後於羥基胺之存在下生成式(II)之三唑，如 Ο 流程圖2所略述。
流程圖2 55 15 200936583 在一般程序中用以製備本發明之較佳化合物，在DCM 中於20°c將商業上可獲得之2-胺基-5-溴》比啶[1]與乙氧羰 基異氰酸酯反應以提供一作為令間產物之硫脲衍生物[2]， 該中間產物經環化作用程序’使用在質子性溶劑 5 (NH2OH · 11(：1，卞1>2仰以1:011/]^01^)之羥基胺，以產生關 鍵中間物2-胺基-6-溴[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶[3]。接著θ 吡啶的醯化作用’其在20〇C於CHsCN中，EtsN之存在下 〇 使用乙醯氯，一般會產生雙醯化產物，此產物在2(rc使用 曱醇化氨溶液需要水解以成為單醯化產物[4]。將队塢 ίο -Π，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）乙醯胺[4]與 4,4,4’，4|，5,5,5’，5|-八甲基_2,2，-雙（1,3,2-雙氧雜環戊硼燒)(^ 哪醇二硼)之DMF溶液中連同諸如碳酸鈉之鹼，在作為備 化劑之Pd(PPh3)2Cl2存在下，進行反應以提供ν·(6-(；4,4 5 ^ 二級曱基·1，3,2-· —氧雜壤戍调烧-2-基)-[1，2,4]三。坐并[1 $ 15 吼淀-2-基）乙醢胺[5]。流程圖3。 ] 流程圖3
NH2OH.HCI W^IEt ElOH/MeOH
[1] 1. CH3GCXil, EtjN 2. ΝΗ^ΜβΟΗ
頻哪醇二硼 Ρ<ΚΡΡί»3)2〇Ι2 NSlgCOj
56 200936583 本發明之較佳化合物可在鈐木反應條件下，於 100-150°C 之 DME/H20/Et0H 中使用 Pd(PPh3)2Cl2作為催化 劑’且以碳酸鈉作為鹼，藉由中間物三唑[3]、[4]或[5]與個 別的芳基硼酸/酯類或溴化物之偶聯來合成以提供所需之產 5 物[7]，流程圖4。 流程圖4
Br
NHS [3] Η T1-B(OR)2 Pd(dppf)2C!2pCM DME : EtOH : H20
N. 〇 (R〇)2B-^^^7~ 【5】 Ο
T1-Br Pd(dppf)2CI2.DCM NagCOg DME : EtOH : HzO T1
/)—NH N E6] 0 乙醯基保護基係藉由中間物[6]在諸如二噚烷之適當溶 劑中與酸進行處理予以㈣。絲微/_類或溴化物可由 選自市面上可蹲得或藉由使用下述方法之商業上可購得中 間物之進一步處理來合成。 15 分析方法 NMR光譜係由Brucker dpx4〇〇上得到。係在 57 200936583
AgilentllOO 上進行，並使用 ZORBAX®SB-C18、4.6 xl50 毫米、5 微米、ZORBAX®SB-C18、4.6x75 毫米、3.5 微米 或GeminiTMC18、3x30毫来、3微米柱。柱流為1.〇或1.2 毫升/分鐘。所使用的溶劑有水與乙腈(0.1%甲酸)與注射容 5 積為3或10μ1。波長為254與21 Onm。
方法A
柱：ZORBAX®SB-C18、4.6 X 150 毫米、5 微米 時間（分） 水 乙腈 0 95 5 11 5 95 13 5 95 13.01 95 5 14.00 停止 10
方法B 柱· Z0RBAX®SB-C18、4.6 X 75 毫米、3.5 微米 時間（分） 水 」 乙腈 0 70 J 30 1.5 5 95 4.5 5 95 4.51 70 30 5.00 停止
方法C 58 200936583 柱：GeminiC18、3x30毫米、3微米流速:1.2毫升/分鐘 時間（分） 水 乙腈 0 95 5 3 5 95 4.5 5 95 4.6 95 5 5.00 停止 〇 5
方法D柱流為1毫升/分鐘。且所使用之溶劑為水與乙腈 (0.1%氨）。 柱：Gemini C18、3x30毫米、3微米。流速:1.2毫升/分鐘 時間（分） 水 乙腈 0 95 5 3 5 95 4.5 5 95 4.6 95 5 5.00 停止 表1 .縮寫 DCM 二氯甲烷 Et3N 三乙胺 ch3cn 乙腈 MeOH 曱醇 59 200936583
EtOH 乙醇 !Pr2NEt 二異丙基乙基胺 NH2OH · HC1 羥基胺鹽酸鹽 Pd(PPh3)2Cl2 氯化雙三苯膦基-鈀（II) Pd(dppf)2(Cl2) (1，1’_雙二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀（II) CsF 氟化鉋 DMF Ν,Ν-二曱基甲醯胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 HOBt 1-經基苯并三吐 EDC Ν-乙基-Ν”-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 H20 水 s 單態 d 雙態 dd 雙雙重態 t 三態 sept 七重態 m 多重態 br 廣帶 mL 毫升 L 升 h 小時 下列方法用於製備式（i)之化合物。 方法1 200936583 1.1 3溴-Ν,Ν-雙(2-羥乙基)苯磺醯胺 ςτ 八7〇Η
OH _ 逐滴添加二乙醇胺(0.547克、5.20毫莫耳)之二畤烷（1.0 毫升)溶液經1分鐘於3-溴苯磺醯氯(0.25毫升、1.73毫莫耳) 之二啐烷(2.0毫升）溶液。在室溫(20°C)攪拌此反應混合物 16小時。在此之後混合物被傾注於濃鹽水(30毫升）並以乙 酸乙酯(25毫升）萃取。有機液體在真空中濃縮以提供標的 1〇 化合物，（0.495克、88%)。並無須進一步之純化。 其他磺醯胺係使用3-溴苯磺醯氯或3-溴"比啶磺醯氯與 不同胺類以類似方法製備。 ❿ 1.2 Ν-(5-溴吡啶-3-基）苯磺醯胺 15
fsJH
逐滴添加苯磺醯氯(0.404毫升、3.18毫莫耳)於3-胺基 61 200936583 -5-溴吡啶(0.500克、2.89毫莫耳)之吡啶(2毫升）溶液。此 反應混合物在室溫(20°C)攪拌16小時。在此之後，添加水 (5毫升）至反應混合物。生成之結晶狀固體以過濾收集，以 水清洗並在真空爐乾燥以提供標的化合物(0.898克、2.89 5 毫莫耳、定量）。並無須進一步之純化。 其他磺醯胺係使用用了不同磺醯氯類之類似方法製 備’溫度可在室溫或60 C兩者之一。 〇 1.3 4->臭-2-異丙氧基-1-甲氧苯 10
Ο
Br
添加碳酸鉀(0.209克、1.5毫莫耳)與異丙基碘（12〇)lL、 Ο I.2毫莫耳)於5-溴·2_曱氧酚(0.200克、1毫莫耳)之DMF(4 15 毫升)溶液中，此反應混合物在室溫(20。〇攪拌3小時。在 此之後粗反應混合物係以乙酸乙酯（1〇〇亳升)稀釋並以水(2 X 100毫升）清洗。該有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並在真空 中漠縮以提供黃色油(200毫克、0.81毫莫耳、娜）。並無 須進一步之純化。 1.4 1-(6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)脲 62 20 200936583
Br
NH
^~NH
O 在〇°C經5分鐘添加三光氣(0.348克、U7亳莫耳)於 6-溴-[1，2,4]三唑并[y-ap比啶_2-基胺(0.500克、2 34毫莫； 之THF: «比咬卜15毫升容許溫度增加至代且添耳) 10%氨(20毫升）。其後容許此反應混合物回溫至室溫(2s。 並攪拌16小時。在此之後溶劑在真空中被移除且殘留物係j 以柱色譜（洗提液：乙酸乙酯/己烷—乙酸乙酯/甲醇）純化至 提供標的化合物(0·089克、0.351毫莫耳、15%)。 方法2 2·1 Η5-溴-η比啶_2-基)-3-碳化乙氧基-硫脲(2) ❹ 15
經+15分鐘逐滴添加乙氧羰基異氰酸酯（134·9毫升、 1.156莫耳）於被冷卻至2-胺基_5_溴吡啶 克、1.156莫耳）之DCM(2 〇升)溶液，此反應混合物其後容 許回狐至n(2G°C)並鮮16小時。在真空中蒸發生成黃 200936583 色固體’此固體以過濾收集，徹底以汽油（3 x 500毫升）清 洗並以空氣乾燥至提供標的化合物(351.5克、定量）。並無 須進一步之純化。 !H NMR (de-DMSO) ζ 12.22 (br s, 1H), 11.75 (br s, lH)f 8.66 (br s,lH), 8.57 (d* 1H) 8 16 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). ’ 2.2 6-漠-[1，2,4]三唑并[i，5_a]e比啶 _2_ 基胺（3)
10 添加N，N-二異丙基乙胺(606]毫升、3.480莫耳)於經 基胺鹽酸鹽(409.2 克、5.888 莫耳)之 EtOH/MeOH(l:l、2.5 升）懸浮液，此混合物在室溫(2〇。〇攪拌1小時。其後添加 1-(6-漠比啶-2-基)-3-碳化乙氧基硫脲(2)(352.8克、1.160莫 _ 耳）且將混合物緩緩加熱於回流（注意：需要漂白洗滌器進行 15 猝滅HA釋出）。在回流2小時之後混合物容許冷卻並過遽 以收集沈澱固體。收集之固體連續地以水（1.0升）、 EtOH/MeOH(l:l、1.0升)與二乙基醚(5〇〇毫升）清洗，接著 進行空氣乾燥至提供標的化合物之白色固體（169.2克、 69%)。並無須進一步之純化。 !H NMR (de-DMSO) a 8.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.16 (br s, 2H). 2〇 m/z 213/215 (1:1, M+HT, 100%). 2.3 N-(6-溴-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基）乙醯胺(4) 64 200936583
克、3^ΐ=2,4]三唾并[1，5_啦料基胺(3)(7.^0 ❹ 囀 (11 6臺:…t乾乙猜(150亳升)溶液，添加三乙基胺 耳）’接著添加乙酿氯(2.35毫升、⑴ 樓抹吉應齡物其後料回溫至室溫(2 G。^)且加以 直至所有起始轉雜完畢(若有f要可進—步添加三 乙，(4.64宅升、33.3毫莫耳)與乙醯氯(33 3毫莫耳）至可確 保π全反應）。在此之後溶劑在真空中被移除且對生成殘留 物添加7Ν(曱醇化氨溶液(5〇毫升)）。此反應混合物在室溫 (20 C)攪拌以水解任何雙醯化材料。在經16小時真空中蒸 發與由二乙基醚(50亳升）之研碎後提供標的化合物，此化 合物係以過濾收集’以水(2χ50毫升）、丙酮（50毫升)與二 $基醚(50毫升)清洗，其後並在真空中乾燥。 H NMR (dg-DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 7.7S (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 2.13 (s, 3H). 2.4 N-(6-(4,4,5,5-三級曱基hl二氧雜環戊硼烷_2· 基)-[1，2,4]三唑并[l，5_a]D比啶_2_基）乙醯胺(5)
》一NH 65 0 20 200936583 5 Ο 10 15 ❹ 20 添加雙(頻哪醇)二硼(20.35克、86.2毫莫耳)與乙酸鉀 (15.39 克、156.8 毫莫耳)於 Ν_(6·漠-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼 啶-2-基）乙醯胺(4)(20.0克、78.4毫莫耳)之曱苯(4〇〇毫升) 溶液中。反應混合物進行放氣，且氣化[(1，1，_雙二苯膦基) 二茂鐵]把(II)，連同DCM(3.2克、3.92毫莫耳)之1:1錯合 物添加一份。混合物進一步放氣並在加熱16小時。 在此之後容許此反應混合物冷卻至室溫(2〇。〇，以石夕藻土 (celite)過濾並以乙酸乙酯清洗。過濾物以濃鹽水清洗，經 無水硫酸鈉乾燥且溶劑在真空中移除以提供標的化合物 (24.5克、78.4毫莫耳、定量）。在無進一步純化下使用天然 材料。 方法3
3.1自（6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶_2_基胺）製備（6_芳基 _[1，2,4]三唑并[u-a]吡啶_2_基胺）之一般方法 6-漠-[1，2,4]三唑并[1，5外比啶_2_基胺(3)(〇3毫莫耳、1 當量），棚酸(0.36毫莫耳、1.2當量），[u，•雙(二苯基麟基) 二茂鐵]二氯鈍(II)錯合物與CH2Cl2(〇 〇〇6毫莫耳、〇〇2告 量）連同碳酸鈉（0.45亳莫耳、15當量）I DME:H2〇:邮H(7:3:2、2亳升)之騎在紐爐中被加教至 120C經30分鐘。粗反應不是被水就是被乙酸乙醋割分， 相被分離对機層以濃财清洗，以硫祕賴、過滤且 溶劑在真Μ移除或添加水Μ㈣，沈澱物係以過遽收 集並以乙酸乙醋與甲醇清洗1需要粗殘留物不是以色層 66 200936583 分析就是以預備HPLC純化，以提供所需產物。 3.2自（Ν·(6-(4,4,5,5-三級曱基]，3,2_二氧雜環戊職_2_ 基)-[1，2,4]三唾并[1，5-φ比唆基）乙醯胺製備(6_芳基 -[1，2,4]二峻并[1，5-&]吼咬-2-基胺）之一般方法 5 ❹ 10 雖然在純化之前_留_在室溫以·則二今燒 處理18小時，但仍以依照類似於方法3 ΐ之程序使用 =(6-(4,4,5,5·二級甲基-1，3,2-二氧雜環戊觸燒_2_基叩24] =并[I，5♦比咬-2-基）乙酿胺與適當的芳基演來製備化合 物。溶劑在真空中被移除且殘留物係如上述予以純化。
方法4
方法A : 5-溴吡啶-3-醇(174毫克、1.0毫莫耳)與碳酸鉀(143毫 克、1.03毫莫耳)在DMF(5毫升）中被冷卻至〇。〇。添加鹵 物R X(l.〇毫莫耳)且在〇〇C授拌反應混合物分鐘。在 67 15 200936583 此之後添加乙酸乙酯（50毫升）且有機相以氫氧化鈉(3 χ卯 毫升、2Μ、水溶液)清洗。有機相在真空中濃縮以提供所 中間物化合物。並無須進一步之純化。 5 方法Β : 小心地添加氫化鈉(42毫克、L05毫莫耳)於經攪拌之 醇R’OH(1.0毫莫耳)之DMF(8毫升)溶液。在吖齡反應 》 混合物60分鐘，在此之後添加3_溴_5_氟吡啶（176毫克*、 1·〇毫莫耳）。在110°C攪拌此反應混合物竟夜。在冷卻後反 0 應混合物被傾注於濃鹽水溶液(25毫升)並以乙酸乙酯(2χ3〇 毫升）萃取。有機萃取物被化合並在真空中濃縮以提供所需 中間化合物。並無須進一步之純化。 4.2製備3-S〇2_取代5-漠吼咬之一般方法 15
i)苄硫醇 NaH,DMF,0〇C ii) m-CPBA, DCM, DMSO, r.t
在〇C添加氫化納（130毫克、3.24毫莫耳)於节硫醇 (0.37毫升、3.15毫莫耳)之DMF(9毫升)溶液且授拌反應混 合物70分鐘。逐滴添加3,5-二溴吼咬(711毫克、3.〇毫莫 耳)之DMF(4宅升）且在室溫擾摔反應混合物竟夜。在此之 68 200936583 後此反應混合物被傾注於稀釋的漂白溶液（<5%、1〇〇毫升) 並以乙酸乙酯(2x60毫升）萃取。有機溶液被化合且在真空 中濃縮以提供懸浮於DCM(50毫升)之中間物硫醇，添二= 氯過苯甲酸(1.08克、4.84毫莫耳)且在室溫授拌反應混合物 5 竟夜。添加DMS〇(0.4毫升)且進一步攪拌反應混合物2小 時。在此之後反應進一步以DCM(2〇毫升）稀釋且以 NaHC03(2 X 50 $升)與濃鹽水(3〇毫升)清洗，以硫酸鎮乾 ❻燥，在真空中過濾與濃縮以提供所需中間化合物（6忉毫 克、1.95宅莫耳、88%)。並無須進一步之純化。 10 方法5
對已攪拌之5-溴-3-氰基吡啶(366毫克、2〇亳莫耳)之 15 三級丁基乙酸酯（2.25毫升）之懸液，在室溫逐滴添加濃縮硫 酸(0.15毫升）。在45°C加熱反應混合物並攪拌竟夜。在此 之後將反應混合物傾注於飽和NaHC〇3(2〇毫升）並以乙酸 乙酯(40毫升）萃取。有機萃取物在真空中濃縮以提供標^ 化合物；並無須進一步之純化080毫克、1.87毫莫耳、93%)。 69 20 200936583
在至溫添加氯新戊烷(0.245毫升、2.0毫莫耳)於硫氫 化鈉溶液（115毫克、2.04毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液，且 在45 C搜拌反應混合物。在Μ小時之後冷卻反應混合物並 添加氫化鈉(80毫克、2.0毫莫耳）一份，反應混合物其後在 室溫攪拌一小時。添加3_溴-5-氟吼啶(352毫克、2.0毫莫 耳)且在50°C使反應混合物攪拌竟夜。在此之後將反應混合 物傾注於乙酸乙酯(25毫升)且以稀釋的漂白溶液(25毫升) 清洗。有機相在真空申濃縮且殘留物以色譜分析純化以提 供所需之硫醇中間物(340毫克、1.3毫莫耳）。將此中間物 溶解於DCM(50毫升)並添加間氯過苯曱酸(65〇毫克、2.9 毫莫耳），在室溫擾拌反應混合物18小時。添加DMSO(0.2 毫升）且反應混合物進而再攪拌2小時。反應進一步以 DCM(20毫升)稀釋並以飽和NaHCO3(2x30毫升)清洗。有 機相被分離且溶劑在真空中移除以提供標的中間化合物 (366毫克、1.25毫莫耳、95%)。並無須進一步之純化。 【實施方式】 2〇 下列實施例係使用上述方法來製備 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1，5-小比啶-6-基)-N-(2-羥乙基)苯磺 200936583
❹ 5
OH !Η NMR (de-DMSO) θ 8.90 (m, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.01 (dm, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (t, 1H) 7.48 (dd, 1H), 6.15 (s, 2H)3 4.74 (br, s, 1H), 3.39 (t, 2H), 2.83 (t, 2H); LCMS (method A), (M+H4) 334, RT = 5.46 min. 6-(5-曱磺醯基比啶-3-基)-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2基胺
NMR (de-DMSO) δ 9.30 (d, 1Η), 9.23 (dd, IH), 9.02 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.96 (dd, 1H) 7.51 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.41 (s, 3H) LCMS (method A), (M+H+) 290, RT = 5.31 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-4-吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸丁基 醯胺
N 71 200936583 'll NMR (de-DMSO) δ 10.91 (br, s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.08 (dm, 1H), 7.85 {m, 2H), 2.86 (br, m, 2H), 2.17 (br, s, 3H), 1.38 (br, m , 2H), L27 (br,m,2H),0.81(t,3H) LCMS (method A), (M+H*) 389, RT = 6.50 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]«比啶-6-基)-2-甲氧酚
'H NMR (d^-DMSO) 59.13 (br, s, 1H), 8.70 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), .7.08 -7.10 (m, 2H), 6.98 - 7.00 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3ΙΪ) LCMS (method B), (M+H+) 257, RT = 1.43 min. 1-(6(3,4-二曱氧苯基Ml,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶_2-基)脲
^ NMR (de-DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 (d, ΪΗ), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.85 (s, 3H, 3.79 (s, 3H). 10 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）吡啶-3-磺酸三級 丁基醯胺 72 200936583
N N,
NH 2 lH NMR (d4-MeOH) δ 9.31 (s, 1H), 9.29 (s, br, 2H), 8.87 (s, iH), 8.40 (s, br, 1H), 7.91 (s, br, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.26 (s, 9H) LCMS (method A), (M+H^ 347, RT = 3.65 min.
5 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，54]吼啶-6-基)-吼啶-3-磺酸苄基 醯胺
NMR (d6-DMSO) 59.30 (s, br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.37 (s, IH), 8.02 (d, 1H), 7.12-7.24 (m, 5H),4.13 (d, 2H) LCMS (method A), (M+HT) 381, RT = 3.95 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基)-吼啶-3-磺酸(2·乙 ίο 基-丁基)-醯胺 73 200936583
lK NMR (d4-MeOH) δ 9.31 (s, br, 2H), 9.18 (s, br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, br, 1H). 7.90 (ss br, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.85 (m, 6H) LCMS (method A), (M+iT) 375, RT = 4.91 min.
5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5-&]1?比咬-6-基)-11比咬-3-續酸(4-氣 苯基)-醯胺
'H NMR (d4-MeOH) δ 9.19 (s, 2H)；9.01 (s, br, 1H), 8,55 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) LCMS (method A), (M+iT) 401, RT = 4.72 min. 5_(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(3,5-10 雙-三氟甲基苯基)-醯胺 74 200936583
*H NMR (d4-MeOH) 59.21 (m, 1H), 9.18 (s, br, 1H), 9.04 (s, br, 1H), 8.66 (m, IH), 8.31 (dm, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.69 (s, 1H) LCMS (method A), (M+fT) 503, RT = 5.9S min. 5-(2 -胺基-[1，2,4]二 e坐弁[1，5- a] -B比σ定-6 -基）-°比咬-3-確酸(4-敦-苯基)-酿胺
!H NMR (d4-MeOH) δ 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, br, 1H), 9.01 (s, br, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.S6 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) LCMS (method A), (M+H+) 385, RT = 4.20 min. 6-(3-曱磺醯基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1，5啕批啶-2-基胺
75 10 200936583 lH NMR (de-DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). LCMS (method B), (M+fT) 289, RT = 1.51 min. 6-(3,4-二曱氧基苯基)[1，2,4]三唑并[1，5-0比啶-2-胺
fH NMR (d4-MeOH) δ 8.64 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7,18-7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), LCMS (method B), (M+tT) 271, RT = 1.60 min. 3-(2-胺基-[1，2,4]二e坐弁[1，5_a]ntb咬-6-基)-N-(2-胺基乙基）苯 續酿胺
0=^=0 HN—nh2 ❹ 3H NMR (d4-MeOD) 6 8,49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 2.88 (brs, 2H), 2.68 (brs, 2H), 1.28 (s, 2H). LCMS (Method B), (M+lT) 333, RT = 0.74 min. 6-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺 76 200936583 r 'H NMR (cU-MeOD): 6 8.99 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), Ί32-135 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 469-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
4-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]»比啶-6-基)-2-甲氧酚
/〇 NMR (d6JDMSO) δ 9.21 (br s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). LCMS (Method C), (M+iT) 257, RT = 1.36 min.
3-(2-胺基-[1，2,4]二11坐并[1，5-3^]11比'1定-6-基)-正丁基本石黃酿胺
〇=S=〇 NMR (de-DMSO) δ B.98 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.15 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.79 (t,3H). LCMS (Method C), (M+H4) 346, RT = 1.97 min. 77 10 200936583 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-小比啶 -6-基)-ntb咬-3 -基]隨胺
lH NMR (d^-DMSO) δ 10.32 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.91-1.84 (m,2H). LCMS (Method A), (M+H4) 401, RT = 3.71 min. N-[5-(2 -胺基-[1,2,4]二 坐并[1，5-a]n比咬-6-基）°比咬-3 -基]-3- 三氟曱基苯磺醯胺鹽酸鹽
!H NMR (de-DMSO) δ 9.17 (d, 1Η), 8.75 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 2H), 8Ό7 (d, iH), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.67 (d, 1H). LCMS (Method C), (M+H+) 435, RT = 2.22 min. N-[5-(2-胺基-[l，2,4]三唑并[l,5-a]吼啶-6-基）n比啶-3-基]-2-三氟曱基苯磺醯胺鹽酸鹽 78 200936583
N
N />~nh5 lH NMR (de-DMSO) 6 9.06 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.93-7.80 (m, 4H), 7.60 (d, 1H) LCMS (Method C), (M+iT) 435, RT = 2.13 min.
N-[5-(2-胺基-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）n比啶-3-基]-4- 三氟曱基苯磺醯胺鹽酸鹽酸鹽
ln NMR (d6-DMSO) 5 9.23 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.08-7.97 (m, 6H), 7.73 (d, 1H). LCMS (Method C), (M+H4) 435, RT = 2.26 min. 萘-2-磺酸[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)吼啶-3- 1〇 基]醯胺鹽酸鹽 79 200936583
NMR (de-DMSO) δ 11.21 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H).
LCMS (Method C), (M+H+) 417, RT = 2.21 min. Ν-[5·(2_胺基-[1，2,4]二 °坐弁[l，5_a]ntb唆-6-基)-n比唆-3-基]-4-異丙基苯磺醯胺鹽酸鹽
lH NMR (ds-DMSO) δ 11.06 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), S.75 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7,97-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.70 (br d, 1H), 7.45 (d, 2H), 2.94 (sept, 1H), 1.16 (d, 6H). · LCMS (Method C), (M+H+) 409, RT = 2.30 min. 萘-1-磺酸[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）-吼啶 ίο -3-基]-醯胺鹽酸鹽 80 200936583
!H NMR (Φί-DMSO) δ 11.43 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H)f 7.71-7.63 (m, 3H).
LCMS (Method C), (M+Ff) 417, RT = 2.18 min. N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基户比啶-3-基]-4- 5 氣苯磺醯胺鹽酸鹽
!H NMR (de-DMSO) δ 11.22 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.3B (br s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.06 (d, 2H). LCMS (Method C), (M+HT) 401, RT = 2.12 mia. 6-(3,4-二曱氧基苯基)-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-#比啶-2-基基 10 胺 81 200936583
!H NMR (de-DMSO) δ 8.83 (s, 1H>*7.9J (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.22 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). © N-[5-(2-胺基-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基）吡啶-3-基]-3- 5 三氟甲氧基苯磺醯胺鹽酸鹽
*H NMR (de-DMSO) δ 9.20 (br s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.94 (t, iH), 7.86 (dt, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H). Q LCMS (Metiiod C), (M+H+) 451, RT = 2.29 min. N-[5-(2-胺基-[1，2,4]二 e坐弁[l，5-a] σ比 σ定-6-基）n比咬-3_ 10 基]-C-(2-三氟曱基苯基）甲烷磺醯胺鹽酸鹽
F F 82 200936583 *H NMR (de-DMSO) δ 10.86 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.57 (t, 1H), 4.85 (s, 2H). LCMS (Method C), (M+H4) 449, RT = 2.14 min. N_[5-(2-胺基-[1,2,4]二 e坐弁[l，5-a] σ比咬-6-基）n比唆-3· 基]-C-(4-三氟曱基苯基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽
•Η NMR (de-DMSO) δ 10.59 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.74-7.68 (ra, 3H), 7.59 (d, 2H), 4.90 (s, 2H). LCMS (Method C), (M+H+) 449, RT = 2.18 min. ：^-[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-6-基）《比啶-3-基]-C-(4-氣苯基）甲烷磺醯胺鹽酸鹽
'H NMR (d6-DMSO) δ 10.60 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 838 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.76 (s, 2H). LCMS (Method C), (M+H^ 415, RT = 2.04 min. 83 200936583 N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)《 比啶-3-基]-3,5- 雙-三氟曱基苯磺醯胺
JH NMR (de-DMSO) δ 10.99 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8.53 (br $, 1H), 8.36 (br s, 2H), 8.25 (d, LH), 7.82 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.17 (s, 2H). LCMS (Method A), (M+H4) 503, RT = 5.42 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]口比啶-6-基）-^[-(4_(三氟曱基) 苯基)4bn定-3-續酿胺
F 'H NMR (CD3OD) δ 9.39-9.45 (m, 1H), 9.21-9.31 (m, 2H), 8.75 (d , 1H), 8.30-8.85 (m, 2H), 7.87-7.97 (m, 2H), 7.40-7.61 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H^) 435, Rt = 5.13 min 5-(2-胺基[1，2,4]三唑并[1，5-介比啶-6-基)-N-(2-(三氟曱基）苯 84 10 200936583 基)吡啶-3-磺醯胺
!H NMR (CD3OD and CDCI3) δ 8.59 (s, 2H), 8.39 (d, 2H), 7.94 (t, iH), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), LCMS (method A), (M+H^ 435, Rt = 4.51 rain. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）_N-(3-(三氟甲基) 苯基)吡啶-3-磺醯胺
!H NMR (CD3OD) δ 9.20 (br, s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s , 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.39-7.49 (ra,4H). LCMS (method A), (M+H+) 435, Rt = 4.98 min. 10 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吼啶-6-基）-：^-曱基-：^-(3-(三 85 200936583 氣甲基）苯基)ϋ比唆-3 -石黃驢胺
F—j—F F
'Η NMR (CD3OD) δ 9.20 (br, d, 1H), 9.19 (br, d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, !H), 7.54 (br, s, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS (method A), (M+lT) 449, Rt = 5.34 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-0比啶-6-基)-N-(4-(三氟曱氧基) 苯基)π比咬-3-續酿胺
NMR (CD3OD) δ 9.21 (s, IH), 9.19 (br, s, 1H), 9.01 (br, s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). LCMS (method A), (M+H*) 449, Rt = 5.34 min. 86 10 200936583 5-(2 -胺基-[1，2,4]二11坐并[1，5-a]叱咬-6-基）-N-苯基π比咬-3-續 醯胺
{H NME (CD3OD) 59.14 (br, s, 1H), 8.97 (br, s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H). LCMS (method A), (M+iT) 367, Rt = 4.06 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-^比啶-6-基)-：^-(3-(三氟曱氧基) 苯基)吡啶-3-磺醯胺
!H NMR (d6-DMSO) δ 10.90 (br, s, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.49 (dd, IH), 7.37 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (br, s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), LCMS (method A), (M+H+) 451, Rt = 2.42 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基）-N-(3-(l，l,2,2-四 氣乙氧基）苯基)n比咬-3-石黃蕴胺 87 10 200936583
!H NMR (de-DMSO) 69.11 (d, 1H), 9.06 (br, s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6.98-7,05 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61-6.88 (m, IH), 6.20 (s, 2H). LCMS (method A), (M-hIT) 483, Rt = 5.26 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-十比啶-6-基)->1-(3-(二氟曱氧基) 苯基)吡啶-3-磺醯胺
lH NMR (4-DMSO) 69.15 (d, 1H), 9.07-9.08 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.41 (U 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, IH), 6.96 (t, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.21 (s, 2H). LCMS (method A), (M+lT) 433, Rt = 4.63 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(4-(二氟曱氧基) 10 苯基）0比咬-3-續醯胺 88 200936583
nh2 *H NMR (dfi-DMSO) δ 10.5 (br, s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H),7.10 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.21 (s, 2H). LCMS (method A), (M+H4) 433, Rt = 4.65 min. ❹ 6-(5-(三氟曱基)《比啶-3-基)-[l，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺
*H NMR (CD3OD) 59.17 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H). LCMS (method C), (M+H+) 280, Rt = 1.99 min. 6-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺
89 10 200936583 'η NMR (CD3OD) 68.65 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). LCMS (method C), (M+H4) 299, Rt = 2.19 min. 5-(2 -胺基-[1，2,4]二0坐并[1，5-a] 0比σ定-6-基）-N-(2-曱基-1 -(α比 洛α定-1-基）丙烧-2-基）π比σ定-3-石黃驢胺
NMR (d4-MeOH) δ 9.13 (d, 1Η), 9.05 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.57 (t, IH), 8.34 (br s, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.57-3.52 (m, 6H), 2.15-2.11 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS (method C), (M+H^) 416, Rt = 1.38 min. 6-(5-(4-鼠旅咬-1 -基石黃酿基）n比咬-3-基)-[l，2,4]二α坐并[1，5-a] 吡啶-2-胺
!Η NMR (d6-DMSO) δ 9.28 (d, 1Η), 9.20 (d, IH), 8.90 (d, IH), 8.42 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, IH), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.00-1J8 (m, 4H). LCMS (method Q, (M+HT) 377, Rt = 2.01 min. 90 200936583 6-(5-(4-曱基哌啶-1 -基磺醯基）°比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]D 比咬-2-胺
'H NMR ((U-MeOH) δ 9.16 (d, IH), 8.94-8.93 (m, 2H), 8.43 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.17 (br s, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.33 (s, 3H). 5 LCMS (method 42), (M+lT) 374, Rt = 1.89 min. 2-(5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-3]吼啶-6-基）吼啶-3-磺酸醯 胺基)-N，N-二曱基乙醯胺
NMR (de-DMSO) 6 9.19 (d, 1H), 9.13 (dd, 1H), 8.92 (d, IH), 8.53 (t, 1H), 8.00 (br s, IH), 7.88 (dd, IH), 7.52 (dd, IH), 6.20 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (method 42), (M+H^ 376, Rt = 1.46 min. 91 10 200936583 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-小比啶-6-基)-沁(2-(側氧基咪唑 啶-1-基）乙基)吡啶-3-磺醯胺
]H NMR (de-DMSO) 5 9.20 (d, 1H), 9.15-9.14 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.88 (dd, IH), 7.50 (d, 1H), 6.3 i (br s, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.97 (t, 2H). LCMS (method 42), (M+H+) 403, Rt = 1.59 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-十比啶-6_基)-沁(2-(二曱基胺基) 乙基)-N-曱基0比咬-3-石黃酿胺
ln NMR (de-DMSO) δ9.18 (d, 1Η), 9.01 (d, IH), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.46 (br t, 2H), 3.24 <br t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86 (br s, 6H). LCMS (method 42), (M+HT) 376, Rt = 1.92 min. 92 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N-(3-(二甲基胺基) 丙基)α比唆-3-石黃醯胺
'Η NMR (d^-DMSO) δ 9.22 (d, 1H), 9.15 (br d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.26 (br s, iH), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.51 (pentet, 2H). LCMS (method 42), (Μ+ίΤ) 376, Rt = 1.82 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-6-基)-正丁基小-曱基吼 -3 黃廳胺
lB NMR (d6-DMSO) δ 9.45 (br s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.51 (t, IH), 8.26 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.48 (pentet, 2H), 1.29 (sextet, 2H), 0.89 (t, 3H). LCMS (method C), (M+H+) 361, Rt = 2.28 min. 93 10 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-Ν-異戊基。比啶-3- 石黃酿胺
Ο lK NMR (d6-DMSO) δ 9.37 (brs, 1Η), 9.24 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.79 (d, 6H). LCMS (method C), (M+H^ 361, Rt = 2.22 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(環丙基曱基） 吡啶-3-磺醯胺
❿ HN. Ή NMR (d^-DMSO) δ 9.38 (br s, 1H), 9.23 (d, IH), 8.98 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 0.85-0.79 (m, 1H), 0,36-0.31 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H). LCMS (method C), (Μ+ϊΤ) 345, Rt = 1.94 min. 94 200936583 6-(5-異σ引π朵嚇·_2-基石黃酿基）π比淀-3-基)-[1，2,4]二吐弁[1，5-a] °比σ定-2-胺
JH NMR (de-DMSO) δ 9.35 (br s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), B. 14 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.24-7.23 (mt 4H), 4.72 (s, 4H). LCMS (method C), (Μ+ϊΓ) 393, Rt = 2.28 min. 6-(5-旅n井-1 -基石黃隨基）°比唆-3-基）-[1，2,4]二e坐弁[1，5-a]吼〇定 -2_胺
Η •Η NMR (de-DMSO) 5 9.29 (d, 1H), 9.22-9.20 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.91 (t, 4H), 2.74 (t, 4H). LCMS (method C), (M+H^) 360, Rt= 1.27 min. 95 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-苄基-N-曱基吼 咬-3-續酸胺
0 NMR (d^-DMSO) δ 9.29 (d, 1H), 9.24-9.23 (m, IE), 8.99 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.20 (br s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). ς LCMS (method C), (M+iT) 395, Rt = 2.36 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-((2,4-二甲基口号 唑-5-基）曱基）吡啶-3-磺醯胺
lH NMR (άδ-DMSO) δ 9.15 (d, 1H), 9.H-9.10 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.22 (br s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 10 LCMS (method C), (M+if) 400, Rt = 1.86 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶-6-基)-：^-苄基-正丁基吡 咬-3-續S盘胺 96 200936583
JH NMR (d6-DMSO) δ 9.25 (d, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.28-1,20 (mt 2H), 1.13-1.04 (m, 2H), 0.68 (t, 3H) LCMS (method C), (M+lT) 437, Rt %.2.70 min. ' ❹ 5 6-(5-(3,4-二氳異喹啉-2-(lH)-基磺醯基）吼啶-3-基-[1,2,4]三 嗤并[l，5-a]e比咬-胺
!H NMR (de-DMSO) δ 9.23 (d, ΙΗ), 9.15-9.14 (m, 1Η), 8.96 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.86 (dd, IH), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.84 (t, 2H). LCMS (method C), (M+KT) 407, Rt = 2.35 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5_ap比啶-6-基）-N-(2,3-二氯苄 ίο 基)-N-甲基〇比0定-3-續酸胺 97 200936583
*Η NMR (de-DMSO) 8 9.30 (d, 1Η), 9.25-9.24 (m, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H)，7.51-7.41 (¾ 3H), 6.21 (brs，2H), 4.46 (s, 2H)，2.75 (s, 3H). LCMS (method C), (M+iT) 464, Rt = 2.60 min. Ο 5-(2-胺基[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N-環丙基-N-(2-氟 苄基)吼啶-3-磺醯胺
Ή NMR (d6-DMSO) δ 9.27 (d, 1H), 9.19-9.18 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.36-7.31 <m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.20 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H). LCMS (method C), (M+lT) 439, Rt = 2.50 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]二11坐弁[1，5-&]11比17定-6-基)~1^-(2-本基丙烧-2- 10 基)σ比咬-3-續酿胺 98 200936583
!H NMR (de-DMSO) δ 8.98 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.33 (brs, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.21 (s, 2H), 1.60 (s, 6H). 3LCMS (method C), (M+iT) 409, Rt = 2,18 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基)-N-(2-(4-氟苯基) 5 丙烧-2-基)n比咬-3-續醯胺
G NMR (CD3OD) δ 8.92 (d, 1Η), 8,77 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 1.71 (s, 6H). LCMS (method Q, (M+tT) 427, Rt = 2.21 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(4氟苄基户比啶 ίο -3-石黃酸胺 99 200936583
]H NMR (de-DMSO) 8 9.16 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.04 (dd, 2H), 6.21 (brs, 2H), 4.13 (s, 2H). LCMS (method C), (Μ+ϊΤ) 399, Rt = 2.12 min.
5-(2-胺基-[1,2,4]二0坐弁[1，5-a]ntbσ定-6-基一 乙基 °比 口定 -3酸胺
'Η NMR (d6-DMSO) § 9.23 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.27 (q, 4H), 1.09 (t, 6H). LCMS (method C), (M+H+) 347, Rt = 2.07 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6·基）-N-(l,l，l_三氟-2- 10 曱基丙烷-2-基）吡啶-3-磺醯胺 100 200936583
^>—NH N N, 0=^=0
!H NMR (CDsOD) § 9,30 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, IH), 7.91 (d, 1H), 1.53 (s, 6H). LCMS (method A), (M+iT) 401, Rt = 7.48 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺醯胺
5
NH2 NMR (CDsOD) § 9.29 (s, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.73 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H). LCMS (method A), (M+H+) 291, Rt = 5.02 min. ' 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-正丁基《比啶-3-磺 醯胺 101 200936583
〇=^=〇
NH 'H NMR (CD3OD) §9.36 (br, s, 1H), 9.29 (br, s, 2H), 8.90 (br, s, 1H), 8.45 (br, s, 1H), 7.93 (br, s, 1H). 7.35-7.84 (br, m, 1H), 3.03 (br, rn, 2H), 1.51 (br, m, 2H), 1.37 (br, m, 1H), 0.89 (m, 1H). . LCMS (method A), (M+KT) 347, Rt = 7.38 min. 6-(5-(嗎啉磺醯基)吼啶-3-基)-[l，2,4]三唑并[l,5-a]«比啶-2-胺
〇=早=〇
NMR (CD3OD, CDCI3) § 9.26 (s, 1H), 9 JO (s, 1H), 8.93 (s, IH), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H). 7.71 (d, IH), 3.95 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 1.37 (br, m, 1H). LCMS (method A), (M+H^ 361, Rt = 6.33 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-4吼啶-6-基）->1-(3,3,3-三氟丙 基)°比唆-3 -續酿胺 102 200936583
/NH o 'H NMR (de-DMSO) § 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (t, 1H). 8.15 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H^ 387, Rt = 7.28 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N,N-二甲基n比啶 -3-石黃酿胺
'H NMR (de-DMSO) § 9.28 (d, 1H), 9.21-9.21 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H). 7.49 (dm, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.72 (s, 6H). LCMS (method A), (M+H^) 319, Rt = 6.34 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-新戊基吼啶-3- 磺醯胺 103 200936583
'H NMR (de-DMSO) § 9.21 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.89 (dm, 1H). 7.81 (br, s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 0.85 (s, 9H). LCMS (method B), (M+H+) 361, Rt = 2.22 min.
5-(2-胺基-[1,2,4]二α坐并[1，5-a] °比咬-6-基）-N-ί哀戊基σ比咬-3- 石黃酿胺
ΗΝ
lH NMR (CD3OD, CDCI3) δ 9.02 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 1.78 (xn, 2H), 1.65 (m. 2H), 1.49 (m, 2H) 1.39 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H^ 359, Rt = 7.36 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]«比啶-6-基)-N-(3,4-二氯苄基) ίο n比咬-3-續酿胺 104 200936583
nh2 !H NMR (CD3OD) δ 9.23 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.26 (s, 2H). LCMS (method A), (M+H+) 449, Rt = 8.44 rain. 3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-小比啶-6-基)-^[-(2-(二曱基胺基) 5 乙基）苯磺醯胺
NMR (de-DMSO) § 8.99 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, IH), 7.59 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.16 (br s, 2H), 2.S9-2.85 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 6H). LCMS (method 31), (M+IT) 361, Rt = 1.27 min. 3-(2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-0比啶-6-基)-沁(2-(二甲基胺基) ίο 乙基)-N-甲基苯磺醯胺 105 200936583
'H NMR (d6-DMSO) § 9.04 (s, 1% 3-08-8.04 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.16 3.12 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.15 (s, 6H). ° .. LCMS (method B), (M+H^ 375, Rt = 1.41 min.
3-(2-胺基-[1,2,4]三°圭并[1，5-a]n比咬-6-基)-N-二級丁基苯續 5 醯胺
!H NMR (dg-DMSO) § 9.12 (br s, LH), 8.17 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, IH), 7.65-7.59 (m, 2H), U1 (s, 9H). LCMS (method B), (M+H+) 346, Rt = 2.19 min. 2-(3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）苯基磺醯胺基) ίο 乙酸 106 200936583
!H NMR (ds-DMSO) § 8.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.54 (s, 2H). LCMS (method B), (M+H4) 348, Rt = 1.73 min.
3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-小比啶-6-基)-沁(3-(二曱基胺基) 丙基）苯磺醯胺
NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.02 (s, 6H)} 1.49 (m, 2H). LCMS (method B), (M+H〇 375, Rt = 1.35 min. 6_(5-氯n比啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
107 10 200936583 JH NMR (d^-DMSO) § 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.18 (s, 2H). LCMS (method D), (M+HT) 246, Rt = 1.66 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]二°坐弁[1，5-a]。比咬-6_基)_N·壞丙基0比咬 石黃酿胺
° K ❹ 'Η NMR (d6-DMSO) a 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, IH), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, IH), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.43-0.36 (m, 2H). LCMS (method D), (M+H+) 331, Rt = 1.78 min. 6-(5-(吼咯啶-1-基磺醯基户比啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼 淀-2-胺
!H NMR (de-DMSO) § 9.27^9,26 (mt 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96-8.95 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.94 (d* 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 4H). LCMS (method D), 345, Rt ^ 2Ό2 min. . 108 200936583 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,54吡啶-6-基）-^[-三級丁基-：^-甲 基吡啶-3-磺醯胺
2
*H NMR (de-DMSO) ξ 9.21-9.20 (m, 1H), 9.18-9.17 (m, 1H), 8.98-8.95 (m, 1H)* 8.46-8.39 (m, 1H), 7.91 (d, IH), 7.46 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.97 {s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (method D), (M+tT) 361, Rt = 2.22 min. 6-(5-(哌啶-1-基磺醯基)吼啶-3-基)-[l,2,4]三唑并[1,5-a]«比啶 -2-胺
NMR (de-DMSO) § 9.30-9.28 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.00-7.83 (m, IK), 7.53-7.48 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.42-L33 (m, 2H). LCMS (method D), (M+H+) 359, Rt = 2.20 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-N-異丁基吡啶-3- 石黃酿胺 109 200936583
lK NMR (d6-DMSO) 6 9.22-9.2i(m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.91-8.90 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 1H), 0.83 (d, 6H). LCMS (method D), (M+H+) 347, Rt = 2.12 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]二e坐并[1，5-a]吼咬-6-基）-N-異丙基吼咬- 3- 續隨胺
!H NMR (de-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.93-8.92 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). LCMS (method D), (M+H^) 333, Rt = 1.92 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,54]吼啶-6-基)->1-(2,3-二氣苄基) ίο 〇比咬-3-石黃酿胺 no 200936583
5 JH NMR (de-DMSO) § 9.17-9.16 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.85-8.80 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, IH), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.29-7.25 (1¾ 1H), 6.22 (s, 2H), 4.27 (s, 2H). LCMS (method B), (M+IT) 449, Rt = 2.28 min. 5- (2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6基）-N-丙基吼啶-3- 續醯胺
'H NMR (d^-DMSO) § 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.82-2J9 (m, 2H), L43-1.38 (m, 2H), 0.83-0.80 (t, 3H). LCMS (method B), (M+H^ 333, Rt = 1.91 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]«比啶-6-基）->^(2,2,2-三氟乙 ίο . 基）〇比n定_3-石黃醯胺 111 200936583
*H NMR (dfi-DMSO) § 9.24-9.23 (m, 1H), 9.19-9.18 (m, IH), 8.96-8.95 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H). LCMS (method B), (M+H+) 373, Rt = 1.93 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]二e坐并[l，5-a]a比11 定-6-基）己基吼17定-3- 續醯胺
'H NMR (d6-DMSO) § 9.21-9.20 (m, 1H), 9.18-9.15(m, 1H), B.94-8.93 (m, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.53-7,51 (m, 1H), 6.21 <s, 2H), 3.Π-3.10 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 4H), 1.09-0.99 (m, 1H). LCMS (method B), (M+H^ 373, Rt = 2.20 mia. 5-(2-胺基-[1,2,4]二σ坐弁[1,5-a]n比 定-6-基）-N-(四鼠-2H-旅喃 ίο -4-基）π比咬-3-石黃醯胺 112 200936583
^NMRCde-DMSO) §9.22-9.21 (m, IH),9.16-9.15(m, 1H), S.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.89-7.86 (m, IH), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 2H), (one extra 2H not visible as under solvent peak). LCMS (method B), (M+H+) 375, Rt= 1.75 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,54]咐*啶-6基)->^((四氳-211-哌喃 -4-基）甲基）吡啶-3-磺醯胺
*H NMR (d6-DMSO) § 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), I.57-L53 (ra, 2H), 1.16-1.04 LCMS (method B), (M+H^ 389, Rt = 1.83 min. io 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N-(4-羥基環己基) 0比咬-3-績驢胺 113 200936583
'H NMR (CD3OD) § 9.12-9.11 (m, 1H), 9.02-9.01 (m, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.55-7,53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.89-1.79 (m,4H), 1.37-1.22 (m,4H). LCMS (method B), (M+H+) 389, Rt = 1.66 min. ❹ 6-(5-(4,4-二氟哌啶-1 ·基磺醯基）吼啶-3-基)-[1,2,4]乓唑并 [1,5-a]0比咬-2-胺
*H NMR (de-DMSO) § 9.30-9.29 (m, 1H), 9.22-9.21 (m, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.25-3.22 (ra, 4H), (one extra 4H not visible as under solvent peak). LCMS (method B), (M+H^ 395, Rt = 2.16 min. 6-(5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基）吼啶-3-基）-[l，2,4]三唑并 ίο [l，5-a] 0比 口定·2-胺 114 200936583
!H NMR (d6-DMSO) § 9.24-9.23 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.93-8.92 (mt IH), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 4H). LCMS (method B), (M+H^ 373, Rt = 2.26 min.
6-(5-(吖丁啶-1_基磺醯基户比啶-3-基)-[l，2,4]三唑并[1,5-a]。比 咬-2-胺
N 》nh2
N Μο 'H NMR (de-DMSO) § 9.33-9.32 (m, 1H), 9.25-9.24 (m, 1H), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 2H). LCMS (method B), (M+fiT) 331, Rt = 1.82 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N-(環丁基甲基) ίο 吼11定-3-石黃酿胺 115 200936583
!H NMR (d6-DMSO) §9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.89-2,85 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H). LCMS (method B), (M+iT) 359, Rt = 2.14 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-4吡啶-6-基)-：^-乙基吡啶-3-磺 醯胺
lH NMR (d6-DMSO) § 9.21 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.44 (ί, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.89 (quin, 2H), 1.03 (t, 3H). LCMS (method B), (M+iT) 319, Rt = 1.73 min. 5-(2 -胺基-[1，2,4]二0圭弁[1，5-a]11比σ定-6 -基)-N~曱基外匕咬-3-續 10 酸胺 116 200936583
lU NMR (ds-DMSO) § 9.23 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.88 <dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). LCMS (method B), (M+H4) 305, Rt = 1.62 min.
6-(3,4-二曱氧基苯基)-8-氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]«比啶-2-胺
F
'H NMR (d6-DMSO) § 8.85 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LCMS (method C), (M+H+) 289, Rt = 2.13 min.
6-(3,4-二甲氧基苯基)-8-曱基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺
117 200936583 *H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 1.24 (s,3H). LCMS (method C), (iM+H+) 285, Rt = 1.99 min. 6-(5-(苄基磺醯基)吼啶-3-基)-[l，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺
lH NMR (de-DMSO) § 9.05 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.46 (d. 1H), 8.12 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 4.42 (s, 2H). LCMS (method C), (M+H^ 334, Rt = 2.34 min. 6-(5-(三級丁基磺醯基）吼啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶 -2-胺
10
*H NMR (de-DMSO) § 9.42 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 1.32 (s, 9H); LCMS (method Q, (M+H^ 332, Rt= 1.88 min. 118 200936583 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5<吼啶-6-基)-：^-乙基-：^-曱基吼 啶-3-磺醯胺
〇=$=〇 I
N
NH2 N
]H NMR (de-DMSO) δ 9.26 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), L03 (t, 3H). LCMS (method B), (M+H+) 333, Rt = 1.93 min. 5-(2-胺基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1，5-3]吼啶-6-基）-：^-三級丁基 吡啶-3-磺醯胺
'Η NMR (d6-DMSO) δ 9.19 (d, 1H), 9.08 (d, 1H, 8.97 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 1.15 (s, 9H). LCMS (method B), (M+H+) 365, Rt = 2.10 min. 6-(5-異 丁氧基^比σ定-3-基)-[1,2,4]二e坐弁[1，5-a]n比11定-2-胺 119 10 200936583
lH NMR (d6-DMSO) 5 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 1PI), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.03-1.01 (d, 6H). LCMS (method B), (M+H+) 284, Rt = 2.04 min.
6-(5-(苄氧基)吼啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[1，5-φ比啶-2-胺
*H NMR (de-DMSO) δ 9.07-9.06 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.88-7.87 (in, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.13 (brs, 2H), 5.30 (s,2H). LCMS (method B), (M+H+) 318, Rt = 2.22 rain. ❿ 6-(5-苯氧基咐•啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺
120 200936583 JH NMR (de-DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.12 (br s, 2H). LCMS (method B), (Μ+ΗΓ) 304, Rt = 2.20 min. 6-(5-(新戊氧基)吼啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[l,5_a]吼啶-2-胺
3H NMR (de-DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (-s, 9H). LCMS (method B), (M+H+) 298, Rt = 2.23 min. 6-(5 -(新戍基石黃酿基)ntb σ定-3-基)-[1,2,4]二e坐弁[1，5-a] n定-2- 胺
2 *H NMR (de-DMSO) δ 9.30-9.29 (in, 1H), 9.24-9.23 (m, 1H), 9.01-9.00 (m, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (method B), (M+lT) 346, Rt = 2.18 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(環戊基曱基) 吡啶-3-續醯胺 121 10 200936583
*H NMR (d^-DMSO) 5 9.21 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.55-1,38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H). LCMS (method C), (M+H^ 373, RT = 2.28 min.
5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吼啶-6-基)-仏(環庚基曱基)
NMR (CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 2.77 (d, 2H), 1.49^1.77 (m, 9H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 2H). LCMS (method C), (M+HT) 401, RT = 2.52 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-6-基)-：^-(3-異丙基苯基) 10 °比咬-3-橫醯胺 122 200936583
*H NMR (CD3OD) 5 9.02 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.4B (dm, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 2.80(quintet, 1H), 1.14 (d,6H). LCMS (method A), (M+tT) 409, RT = 8.85 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]«比啶-6-基)-N-(2-氟苯基)《比啶 -3-石黃酸胺
lR NMR (CD3OD) δ 9.04 (d, 1Η), 8.82 (d, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 8.54 (s, 0.5H), 8.36 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H^ 385, RT = 7.40 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,54]。比啶-6-基)-：^-(4-異丙基苯基) ίο 0比咬-3-石黃酿.胺 123 200936583
'H NMR (CD3OD) δ. 9.02 (d, 1Η), 8.81 (d, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 2.84 (quintet, 1H), 1.18 (d, 6H). LCMS (method A), (M+H^ 409, RT = 8.98 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-小比啶-6-基)-^[-(2-曱氧基苯基) 0比咬-3-續酸胺
!H NMR (CD3OD) δ. 9.02 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.17-7.23 (tm, 1H), 6.94-7.01 (tm, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.45 (s, 3H). LCMS (method A), (M+H+) 397, RT = 7.51 min. 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基)-N-(2,4-二氟苯基) ίο 0比咬-3-石黃酿胺 124 200936583
'H NMR (CD3OD) δ. 9.07 (d, 1Η), 8.82-8.83 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (s, 0.5H), 8.39 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.90-7.02 (in, 2H).
LCMS (method A), (M+H4*) 403, RT = 7.55 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]»比啶-6-基)-N-三級丁基菸鹼 醯胺
'Η NMR (d6-CD3OD) δ. 8.98 (d, 1H), 8.91 (dd, 2H), 8.54 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 1.51 (s,9H). LCMS (method C), (M+H^ 346, RT = 2.18 min. 10 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6·基)-N-(4-曱氧基苯基) 吡啶-3-續醯胺 125 200936583
!H NMR (CD3OD/ CDCIs) δ. 9.02 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.73-8.74 (m, IH), 8.20 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (method A), (M+H+) 397, RT = 7.39 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]二 e坐并[1，5-a]ntb11 定-6-基)-N-(3 -氣苯基户比〇定 -3-磺醯胺
****0 **** HN 2
F 'H NMR (CD3OD/ CDCI3) 6. 9.01 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 1H). LCMS (method A), (M+HT) 385, RT = 7.69 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-aP比啶-6-基)-N-(3,4-二氟苯基) ίο 吼唆-3-石黃酸胺 126 200936583
'H NMR (CD3OD/ CDCIs) δ 9.01-9.02 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 8.55 (s, 0.5H), 8.37 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6,82-6.90 (m, 1H). LCMS (method A), (M+H+) 403, RT = 7.94 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(2-異丙基苯基) 吡啶-3-磺醯胺
'H NMR (CD3OD/ CDCI3) δ. 9.04 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.02 (ddt 1H), 3.31 (m, 1H under methanol peak) 0.98 (d, 6H). LCMS (method A), (M+H+) 409, RT = 8.46 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三 e坐并基)-N-(3,5-二氣苯基) ίο 0比σ定-3-續醯胺 127 200936583
!H NMR (CD3OD/ CDCIa) δ. 9.05 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.76-7.79 (dd, 1H under CHCI3 peak), 7.50 (dd, 1H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, 1H), LCMS (method A), (M+H+) 403, RT = 8.08 min. 5 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5啕吼啶-6基)->1-(3-曱氧基苯基) °比 _3 -*^黃 胺 N y
NH 〇=Qz：0 HN 2
'H NMR (CD3OD/ CDCI3) δ. 8.95 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.65-6.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). LCMS (method A), (M+H^ 397, RT = 7.53 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(2,3-二氟苯基) ίο °比^^-3-叾黃§^胺 128 200936583
JH NMR (CD3OD/ CDCIj) 5.9.06 (d, 1H), 8.B8 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.S0 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7,26-7.36 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H). LCMS (method A), (M+tf) 403, RT = 7.61 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-6-基)-N-(l-曱基環丁基) 吡啶-3-磺醯胺
lH NMR (CD3OD/ CDC13) δ. 9.39 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, ΪΗ), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H under CHCI3 peak), 2.14-2.29 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), L36 (s, 3H). LCMS (method A), (M+lT) 359, RT = 7.26 min. 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5啕吼啶-6-基)->1-(2-胺基乙基户比 ίο 咬-3-石黃酿胺 129 200936583
'Η NMR (d6-DMSO) δ 9.22 (d, 1Η), 9.15 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.89-7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), one extra 2H not visible under water peak. LCMS (method E), (M+H^) 334, RT = 1.52 min. 〇 5 5-(2-胺基-8-氣-[1，2,4]二0坐弁[1，5-a]0比σ定-6-基）-N-曱基〇比咬 -3-磺醯胺
lH NMR (de-DMSO) δ. 9.24 (d, 1Η), 9.11 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72 (q, 1H), 6.42 (s, 2H), (one extra 3H not visible ^ under solvent peak). LCMS (method A), (M+H^) 323, RT = 6.09 min. 5-(2-胺基-8-氟-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6基)-N-異丙基吼 ίο 淀-3-石黃酿胺 130 200936583
❹ Ή NMR (de-DMSO) § 9.21 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.50 (t, IH), 7.9S (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 0.98(d, 6H). LCMS (method A), (M+lT) 351, RT = 7.09 rain. 5-(2-胺基-8-鼠-[1,2,4]二哇弁[1,5-a]e比σ定-6-基)-N-丙基n比α定 -3-續酿胺
F
Ν Ν 》~ΝΗ 2 ΗΝ 'H NMR (d6-DMSO) δ. 9.22 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.80 (br s, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.81 (t, 3H). LCMS (method A), (M+iT) 351，RT = 7.27 min. 6-(5-(吖丁啶-1-基磺醯基）吼啶-3-基）-8-氟[1,2,4]三唑并 [1，5-a]a 比 σ定-2-胺 131 200936583
!H NMR (de-DMSO) δ. 9.34 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 3.81 (t, 4H), 2.04 (q, 2H). LCMS (method A), (M+H^ 349, RT = 6.90 min. 5-(2-胺基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基）-N-(2,2,2-三 鼠乙基）**比σ定-3 -石黃酿胺
lH NMR (de-DMSO) δ. 9.25 (d, 1Η), 9.15 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 6.43 (s, 2H) 3.94-3.85 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H^ 391, RT = 7.44 min. 5-(2-胺基-8 -氣-[1,2,4]二n坐弁[1，5-&]0比咬-6-基)-N-乙基-N-甲 10 基吡啶-3-磺醯胺 132 200936583 p
!H NMR (de-DMSO) δ 9.28 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.97 (s, 0.4H), 3.15 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.08 (t, 3H). LCMS (method A), (M+H4) 351, RT = 7.45 min.
8-氟-6-(3-(甲基磺醯基）苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺
5
LCMS (method C), (M+H+) 307, RT = L88 min. 6-(6-胺基-5-(三氟曱基户比啶-3-基)-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶 -2-胺
133 200936583 'H NMR (d6-DMSO+D20) δ 9.07 (ύ, 1Η), 8.58 (d, 1H), 8.14 (d, IH), 8.00 (dd, 1H), 7.57 (d, LCMS (method 〇, 295, RT = 1·78 min, 5-(3-(2-胺基-[1，2,4]二°坐弁[1，5-3^]11比11定-6-基）苯基續驗胺基) 戊酸
LCMS (method A), (M+iT) 390, RT = 1.89 min. 4-(3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）苯基磺醯胺基) 丁酸
LCMS (method A), (M+H^) 376, RT = 1.80 min. 6-(5-(苄基硫基)吼啶-3-基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 134 200936583
N
^ ΝΗ^ N 'H NMR (Φί-DMSO) δ 9.05 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.39-7.47 (ra, 3H), 7.23-7.34 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 4.42 (s, 2H). LCMS (method C), (M+iT) 334, Rt = 2.34 min.
5
8-氟-6-(5-(三氟曱基）《比啶-3-基）-[l,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 2-胺
'H NMR (de-DMSO) δ 9.31 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H). LCMS (05), (M+H+) 298, Rt = 7.87 rain. 6-(4-氟苯基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺鹽酸鹽
nh2 NMR (d6-DMSO) δ. 9.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.37 (dd, 2H). LCMS (method C), (M+lT) 229, RT = 7.40 min. 135 10 200936583 6-(3-曱氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺鹽酸鹽
'H NMR (di-DMSO) § 9.19 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H). LCMS (method C), (M+lT) 241, RT = 7.34 rain. 〇 5 6-(3,4,5-三曱氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-2-胺鹽酸
G 'H NMR (d6-DMSO) 8. 9.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.56 (s, 3H). LCMS (method C), (M+H^) 301, RT = 6.88 min. 6_間曱苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺
136 200936583 lH NMR (de-DMSO) 5 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). LCMS (method A), (M+lT) 225, RT = 7.94 min. 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）苯腈
N 》—NH2 Η
!H NMR (de-DMSO) δ 9.06 (s, IH), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.16 (s, 2H). LCMS (method A), (M+H+) 236, RT = 7.02 min. 6-(3-氯苯基)-[l,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺
'H NMR (di-DMSO) § 8.99 (s, 1H), 7.S4 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.13 (s, 2H). ❿ 10 LCMS (method A), (M+lT) 245, RT = 8.22 min, 6-苯基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-2-胺
'H NMR (4-DMSO) δ 8.90 (s, IH), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H). LCMS (method A), (M+H+) 211, RT = 7.14 min. 137 200936583 6-(2-曱氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]啦啶-2-胺
*H NMR (άδ-DMSO) β 8.62 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H);
LCMS (method A), (U+Vt) 241, RT = 7.20 min. 6-(3-(乙基胺基）苯基)-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺
η NMR (d6-DMSO) ζ 8.75 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.66 (br s, 1H), 3.10 (quartet, 2H), 1.18 (t, 3H). LCMS (method A), (M+fT) 254, RT = 5.19 min. 4-(2-胺基[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-6-基）苯曱醯胺
138 200936583 *H NMR (de-DMSO) β 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.46-7,44 (m, 2H), 6.14 (s, 2H). LCMS (method A), (M+iT) 254, RT = 5.02 min. 6-(嘧啶-5-基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺鹽酸鹽
o lH NMR (dfi-DMSO) § 9.40 (s, 1H), 9.27-9.25 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H). LCMS (method A), (M+fiT) 213, RT = 4.65 min. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基Ml,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺鹽 酸鹽
*H NMR (d«-DMSO) δ. 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.07 (s, IH), 7.72 (d, 1H), 3.89 (s, 3H). 10 LCMS (method A), (M+H^) 215, RT = 4.80 min. 3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-3]啦啶-6-基）酚
139 200936583 lR NMR (d^-DMSO) β 9.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H). LCMS (method A)f (M+H4) 227, RT = 5.96 min. 6-(3-(三氟曱基）苯基)-[l,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺鹽酸鹽
*H NMR (d6-DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H),7.54(d, 1H). LCMS (method A), (M+H〇 279, RT = 8.67 min. 6-(苯并[d][l,3]二哼茂-5-基Ml，2,4]三唑并[l,5-a]n比啶-2-胺 鹽酸鹽
N ..........
N
10 lH NMR (de-DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (d, IH), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.17 (s, 2H). LCMS (method A), (M+lT) 255, RT = 7.00 min. 6-(3,4-二曱氧基苯基)-7-曱基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]叱啶-2-胺 鹽酸鹽 140 200936583
!H NMR (d^-DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 3.81 {s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS (method A), (M+H+) 285, RT = 6.37 min.
6-(3,4-二氟苯基)-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺鹽酸鹽
'H NMR (de-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.93-7.9S (m, 1H), 7,64-7.68 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H). LCMS (method A), (M+H4) 247, RT = 7.87 min. 6-(3-氟苯基)-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺鹽酸鹽 ❹
U
N ^NH； 2 'Η NMR (d6-DMSO) δ. 9.16 (s, 1Η), 8.05 (dd, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H). LCMS (method A), (M+H+) 229, RT = 7.55 min. 6-(4-曱氧基苯基Ml, 2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 141 200936583
lH NMR (dfi-DMSO) δ 8.81-8.82 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). LCMS (method A), (M+if) 241, RT = 7.10 min. N-(3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]«比啶-6-基）苯基）乙醯胺
!H NMR (d6-DMSO) δ 10,08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37-7.40 (ra, 2H), 6.11 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). LCMS (method A), (M+H^ 268, RT = 5.85 min. 6-(2,3-二氫苯并[13][1，4]二哼畊-6-基)-[1,2,4]三唑并[1，54]口比
σ定-2-胺
'H NMR (di-DMSO) δ 8.62-8.63 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.11 (s, 4H). LCMS (method A), (M+fiT) 269, RT = 7.05 miit 142 10 200936583 3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6_基）苯磺醯胺
'H NMR (de-DMSO) β 8.97-8.98 (m, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.79-7.82 (ra, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.16 (s, 2H).
LCMS (method A), (M+lT) 290, RT = 5.50 min 4-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）苯磺醯胺
NMR (d6-DMSO) δ 9.03-9.04 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s,2H), 6.17(8,2H). LCMS (method A), (M+H*) 290, RT = 5.38 min
3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6_基）苯甲酸
'H NMR (de-DMSO) δ 8.95-8.96 (m, 1H), 8.20-8.21 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.13 (s, 2H). LCMS (method A), (M+lT) 255, RT = 1.75 rain 143 10 200936583 6-(π比啶_4_基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吨啶-2-胺
'H NMR (de-DMSO) δ 9.16-9.16 (m, 1H), 8.63-8.64 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H). LCMS (method C), (M+lT) 212, RT = 1.89 min
lH NMR (d6-DMSO) $13.03 (br s, IH), 8.95 (s, IH), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7. 41 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.08 (s, 2H).' LCMS (method A), (M+iT) 201, RT = 4.71 min. ❿ 6-(噻吩-2-基)-[l,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N
N 'H NMR (d6-DMSO) 58.92 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7. 57 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.16 (t, IH), 6.08 (s, 2H). LCMS (method A), (M+lT) 217, RT = 7.05 min. 144 200936583
^99^^5°5 M2'" ^ S，1Η)，8·88 (Sl ΙΗ)* 815 (S*2Η)' 7·71 (d> !«). 7.35 (d, 1Η), LOV1S (method A), (M+IT) 201, RT = 4.25 rain 根據本發明化合物關於PI3K之效果測定 如實施例1所描述之本發明之化合物可在如(Ep_A i 887 359)所描述之PI3K運動珠(kinobead)分析中測試。簡 言之，測試化合物(在各種濃度)與具有固定化苯基噻唑配位 體1之親和性受質被添加至細胞溶胞產物一部分(celllysate aliquots)並被允許結合於溶胞產物樣本中之蛋白質。在培育 時間後具有被捕捉蛋白質之小珠(beads)自溶胞產物被分 離。結合蛋白質其後進行洗脫且可偵測到ρΐ3Κγ之存在， 並使用在墨點分析(dot blot)程序與奥德赛近紅外光偵測系 統中之特定抗體加以定量。 慣例上，PI3K脂質激酶活性在以溶液為基礎之分析中 使用經純化或重組的酵素與鱗脂質囊來加以測量。 反應因經酸化的有機溶劑之添加而終止，且隨後以萃 取或薄層色譜分析進行相分離(Carpenter等人，199〇，j Bi〇1 Chem. 265,19704-19711)。 在先前技術所描述之另一種分析，係基於自放射性同 位素示蹤ATP轉移磷酸鹽成在皿上被固定化之磷脂醯肌 145 200936583
醇。此分析型式亦使用重組ΡΙ3Κγ酵素，然而可在高生產 率模式執行（Fuchikami 等人，2002,J· Biomol. Screening 7,441-450)。 一般而言，本發明之化合物在<1〇μΜ之IC5Q對抑制 ΡΙ3Κγ為有效。 146

Claims (1)

  1. 200936583 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物
    或藥學上可接受的鹽、前藥或其代謝產物，其中 X 為 OH ; SH ; NH2 ; NHC(0)NH2 或 NHC(S)NH2 ; 10 ❹ 15 R、R2、R3係各自獨立地選自包括下列組成之群組：氫； 鹵素；CN ; C(0)0R4 ; OR4 ; C(0)R4 ; C(0)N(R4R4a); S(0)2N(R4R4a) ; S(0)N(R4R4a) ; S(0)2R4 ; S(0)R4 ; N(R4)S(0)2N(R4aR4b) ; N(R4)S(0)N(R4aR4b) ; SR4 ; N(R4R4a) ； 0C(0)R4 ； N(R4)C(0)R4a ； N(R4)S(0)2R4a ； N(R4)S(0)R4a ; N(R4)C(0)N(R4aR4b) ； N(R4)C(0)0R4a; 〇C(0)N(R4R4a);及 Cu 烷基，其中 Ck烧基可任意地被一個或多個相同或相異之鹵素 所取代； R4、R4a、R4b係各自獨立地選自包括下列組成之群組：Η 及Cw烷基’其中Ci_6烷基可任意地被一個或多個 相同或相異之鹵素所取代； T1為4至7員雜環基；9至11員雜雙環基；苯基；萘 基；茚基或氫茚基’其中T1可任意地被一個或多個 R5及/或一個或多個R6所取代； R5 為鹵素；CN ; C(0)0R7 ; OR7 ;侧氧基（=〇)，其 147 20 200936583 5 ❹ 10 15 Ο 中該環係至少部分飽和；C(0)R7 ; C(0)N(R7R7a); S(〇)2N(R7R7a) ； S(0)N(R7R7a) ； S(0)2R7 ； S(0)R7 ； N(R7)S(0)2N(R7aR7b) ; N(R7)S(0)N(R7aR7b) ; SR7 ; N(R7R7a) ; 〇C(0)R7 ; N(R7)C(0)R7 ; N(R7)S(0)2R7a ; N(R7)S(0)R7a ； N(R7)C(0)N(R7aR7b) ； N(R7)C(0)0R7a ; 0C(0)N(R7R7a);或 Cw 烷基，其中 Ck烷基可任意地以一個或多個R8所取代； R6 為 T2 ; C(0)0R9 ; OR9 ; C(0)R9 ; C(0)N(R9R9a); S(0)2N(R9R9a) ; S(0)N(R9R9a) ; S(0)2R9 ; S(0)R9 ; N(R9)S(0)2N(R9aR9b) ； N(R9)S(0)N(R9aR9b) ； SR9 ； N(R9R9a) ： 0C(0)R9 ； N(R9)C(0)R9a ； N(R9)S(0)2R9a ； N(R9)S(0)R9a ； N(R9)C(0)N(R9aR9b) ; N(R9)C(0)0R9a ; 0C(0)N(R9R9a);或以一個或多個 T2所取代且可任意地被一個或多個R8所取代之Cu 炫基； R9、R9a、R9b係各自獨立地選自包括R9c及R9d所組成之 群組，條件為R9、R9a、R9b中至少一個為R9c); R9c為T2或Q-6烷基，其中Cw烷基可被一個或多個T2 所取代且可任意地以一個或多個R8取代； R7、R7a、R7b、R9d係各自獨立地選自包括Η及Cw烷基 所組成之群組，其中C】-6烷基可任意地被一個或多 個R8所取代； R8 為鹵素；CN ; C(0)OR10 ; OR10 ; C(0)R10 ; C(〇)N(R1〇R1〇a) ； S(O)2N(R10R10a) ; S(O)N(R10R10a)； 148 20 200936583 S(0)2R10 ; S(〇)R10 ; N(R1())S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b) ； SRi〇 ； N(R10R10a) ； 〇C(0)R10 ； N(R10)C(O)R10a ； N(R10)S(〇)2R10a ； N(R10)S(O)R10a ； N(R1Q)C(O)N(R10aR ⑽）.N(Ri〇)C(〇)〇R^a ； 5 0C(0)N(Rli>Rl()a)4 c〗-6烷基，其中Ci-6烷基可任意 地被一個或多個相同或相異之鹵素所取代； R10、R10a、R10b係各自獨立地選自包括Η及Ci 6烷基， 其中 Cl—6烧基可任意地被一個或多個相同或相異之 ° 鹵素所取代； 10 τ2為C3_7環烷基；4至7員雜環基；9至11員雜雙環 基；苯基；萘基；茚基或氫茚基，其中T2可任意地 被一個或多個R11所取代； Ru 為鹵素；CN ; C(0)0R12 ; OR12 ;側氧基(=〇)，其中 該環係至少部份飽和；C(0)R12 ; C(0)N(R12R12a); is S(0)2N(R12R12a) ； S(0)N(R12R12a) ； S(0)2R12 ； S(0)R12 ； N(R12)S(0)2N(R12aR12b) ; ® N(R12)S(0)N(R12aR12b) ； SR12 ； N(R12R12a) ； 0C(0)R12 ; N(R12)C(0)R12a ； N(R12)S(0)2R12a ； N(R12)S(0)R12a ; N(R12)C(0)N(R12aR12b) ； N(R12)C(0)0R12a ; 20 0C(0)N(R12RI2a)或Cu烷基，其中Cw烷基可任意 地被一個或多個相同或相異的鹵素所取代； R12、R12a、R12b係各自獨立地選自包括Η及Ci_6烷基組 成之群組，其中C!_6烷基可任意地被一個或多個相 同或相異之鹵素所取代。 149 200936583 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為NH2、 NC(0)NH2 或 NC(S)NH2。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1與R2係 各自獨立之Η或CH3。 5 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為H、CH3 或鹵素。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T1係未取代 苯基；經取代的苯基；未取代之4至7員雜環基；經取 θ 代的4至7員雜環基；未取代之9至11員雜雙環基；或 10 經取代的9至11員雜雙環基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T1為未取代 的，以一個R5、二個R5、一個R6、二個R6、或一個R5 及一個R6取代者。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T1為苯基； 15 吼11各基；咬°南基；售吩基；β比峻基；坐基；°塞°坐基； °比咬基與其Ν-氧化物；《密咬基；5卜朵基；弓卜朵琳基；°引 D 唑基；喹啉基；異喹啉基；苯并二哼茂基；二氫苯并呋 喃基；二氫苯并4σ井基；二氫苯并二σ号辛 (dihydorbenzodioxinyl);苯并二σ号烧基（benzodioxanyl); 20 或苯并嗔°坐二氧化物。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T1為苯基或 0比咬基。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為侧氧基 (=〇)，其中該環係至少部分被取代；F;C1;CN; 150 200936583 N(R7R7a) ； OR7 ; C(0)0R7 ； C(0)N(R7R7a) ； N(R7)S(0)2R7a ； 烷基，其可任意地被一個或多個R8所取代。 10.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7、R7a係各 5 自獨立地選自包括下列之群組：Η ; CH3 ; CH2CH3 ;正丁 基；三級丁基；異丙基；正戊基；異戊基；新戊基；2-乙基 丁基；CF3 ; CH2CH2OH ; CH2CH2CH2OH ; ❺ ch2c(ch3)2ch2oh ; ch2ch2och3 ; ch2ch2nh2 ； CH2CF3 ； CH2CH2CF3 ； CH2CH2CH2CF3 ； C(CH3)2CF3 ； 10 ch2ch2nhch3 ; CH2CH2N(CH3)2 ; CH2CH2CH2N(CH3)2 ; ch2c(o)oh 及 CH2C(0)N(CH3)2。 11·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為F; Cl ; Br ; OH ; CH3 或 CH2CH3。 12.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為侧氧基 15 (=〇)，其中該環係至少部分被取代；F ; Cl ; NH2 ; _ NH(CH3) ; N(CH3)2 ; NH(CH2)2OH ; N((CH2)2OH)2 ; OH ; OCH3 ; OCF3 ; OCH(CH3)2 ; CH2OH ; CH2OCH3 ; CH2Br ; CH3 ; CH2CH3 ; CH(CH3)2 ; C(CH3)3 ; CF3 ; C(0)0H ; C(0)0CH3 ； C(0)0CH2CH3 ； C(0)NH2 ； C(0)NH(CH3)； 20 c(o)(ch3)2 ; c(o)nhch2ch3 ; c(o)n(ch3)ch2ch3 ; C(0)NHCH2CH20H ； C(0)N(CH3)CH2CH20H ； c(o)nhch2ch2och3 ; c(o)n(ch3)ch2ch2och3 C(0)NHCH2CH2NH2 ; c(o)n(ch3)ch2ch2nh2 c(o)nhch2ch2nhch3 ; c(o)n(ch3)ch2ch2nhch3 151 200936583 c(o)nhch2ch2n(ch3)2 ; c(o)n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 ; hnc(o)h3 ; S(0)2CH3 ; s(o)ch3 ; S(0)2NH2 ; S(0)2NHC(CH3)3 ; s(o)2nhch2ch(ch2ch3)2 ； S(0)2NH(CH2)20H ； S(0)2NH(CH2)2CF3 ; 5 ❹ 10 15 20 s(o)2nh(ch2)3cf3 ； s(o)2nh(ch2)3oh ； s(o)2nhch2c(ch3)2ch2oh ; s(o)2nh(ch2)2och3 ;或 NHS(0)2CH3。 13.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為 S(0)2N(R9R9a) ; N(R9)S(0)2R9a ; S(〇)2R9 ; 〇R9 或 SR9。 14·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r6為 S(〇)2N(R9cR9d) ; N(R9d)S(0)2R9c ; S(〇)2R9c ;或 〇R9c。 15. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r9c為τ2 ; CH2-T24 Cw 烷基-Τ2。 16. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r9«i為η或 曱基。 17·如申清專利範圍第1或2項之化合物，豆中Τ2係苯美. 萘基；C：3_4環烧基；或4至7員雜環基，其中τ2可任音 地以至多三個R11所取代。 ^ 18.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中τ2係吖丁啶 基；味唾咬基；吼洛唆基；六氫吡啶基；’哌嗪= (pipedzinyl);異吲哚啉基；畤唑基；二氫異喹啉基；嗎 琳基；派味基·，氮雜環庚烧基；吖丁啶基；二氧化硫嗎 啉，裱丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基；笨基 或萘基。 152 200936583 19·如申明專利範圍第i或2項之化合物，其中r11為側氧基 (0) ’其中該環係至少部分飽和；F; Cl; CH3; CH2CH3 ; CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 ； CF3 ； OH ； OCH3 ； OCF3 ； NH2 ； nhch3 ; n(ch3)2。 20·如申請專利範圍第i項之化合物，其具有式(Ia)
    其中X具有如申請專利範圍第i項之意義； A 為CH或N ; Rl4 為 Η 或 R5 ; 10 Rl3 為 Η ; R5 或 R6。 21.如申請專利範圍第2〇項之化合物，其中Ru為R5或r6。 ❹ 22·如申請專利範圍第20或21項之化合物，其中Ri4為H ; OH 或 0CH3。 23·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列所 15 組成之群組： 3-(2-胺基-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]n比咬-6-基）經乙基） 苯續醯胺； 6-(5-甲磺醯基》比啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]〇比咬_2_基 胺； & 153 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三嗤并[1,5-3]°比咬-6-基）-<»比唆-3-續酸丁 基醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[i，5-a]n比咬_6_基)_2-f氧盼； 1-(6-(3,4-二曱氧基苯基)_[1，2,4]三唑并[i，5-a]°比咬-2基） 5 脲； 5_(2·胺基-[I，2,4]三唑并[l，5_a]吼啶_6_基）比啶-3-磺酸三 級丁基醯胺； ❹ 5-(2_胺基-[丨，2,4]三唑并[l,5_a]吡啶-6-基）比啶-3-磺酸苄 基醯胺； 10 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-6-基)^比啶-3·磺酸(2· 乙基丁基）醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-6-基)·吡啶-3磺酸(4_ 氯苯基）醯胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]三唑并[1，5_a] 比啶·6_基）_n比啶各磺酸 15 (3,5-雙-三氟甲基-苯基）醯胺； ❿ 5·(2·胺基-[1，2,4] 氟苯基)酿胺； 6- (3-曱磺醯基苯基)-[1，2,4]三唑并[1，5-小比噔2美脸. 6-(3,4-二甲氧基笨基Hl，2,4]三唑并[以坤比啶^胺；’ 20 3_(2_胺基-[1，2,4]三唾并[仏小比啶-6-基）1(2-胺基乙基) 苯磺醯胺； 6-(3-異丙氧基冰甲氧基笨基Ηι,2,4]三唑并[^4]吼啶 2-胺， 4-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-6-基)_孓甲氧基酚； 154 200936583 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-Ν-正丁基苯續 醯胺； ’ 4,4,4_二氟丁烧-1-% 酸[5·(2-胺基-[1，2,4]三唾并[i，5_a]D[^ 咬-6-基)-ϋ比咬_3_基]酿胺； 5 Ο 10 15 ❿ 20 Ν-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a] π比啶冬基）_ β比咬_3_ 基]-3-三氟甲基苯石黃酿胺鹽酸鹽； Ν-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a] α比啶 _6_ 基）_ 吼咬 _3_ 基]-2-三氟曱基苯石黃醯胺鹽酸鹽； Ν-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a] η比啶 _6_ 基）· β比唆-3_ 基]-4-三氟甲基苯石黃醯胺鹽酸鹽； 萘-2-磺酸[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]n比啶_6_基)_口比 啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽； & N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a] η比啶·6_ 基）_ σ比咬-3_ 基]-4-異丙基苯績酿胺鹽酸鹽； 萘-1-磺酸[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并pj-ap比啶_6_基）_。比 啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽； 1 Ν-[5·(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶·6_ 基β比咬-3_ 基]-4-氣苯磺醯胺鹽酸鹽； 6-(3,4-二曱氧基苯基）-8-氯·|；1，2,4]三唑并[i，5-a]n比啶_2_ 基胺； Ν·[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并ρχ n比啶_6_基）吼咬·3_ 基]-3-三氟甲氧基苯確醯胺鹽酸鹽； Ν·[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并 tl，5_a] „比啶 _6_ 基）· n比唆-3_ 基]-C-(2-三氟甲基苯基）曱烧續酿胺鹽酸鹽； 155 200936583 N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）-吼啶-3-基]-C-(4-三氟曱基苯基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽； >1-[5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吡唆-6-基）-吼啶-3-基]-C-(4-氯苯基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽； 5 N-[5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡咬-6-基）-吡啶-3- 基]-3,5-雙-三氟曱基苯磺醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，54]啦啶-6-基）-义(4-(三氟甲 ◎ 基）苯基）吼啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-N-(2-(三氟甲 10 基）苯基）°比啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-N-(3-(三氟甲 基）苯基）吼啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吼啶-6-基）-^[-曱基 -N-(3-(三氟曱基）苯基）吼啶-3-磺醯胺； 15 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-6-基）-N-(4-(三氟曱 g 乳基）苯基）α比σ定-3續酿胺， 5-(2 -胺基-[1，2,4]二β坐并[1，5- a]β比唆-6-基苯基吼咬- 3· 石黃蕴胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-6-基）-：^-(3-(三氟曱 20 氧基）苯基)°比啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基）-N-(3-(l,l,2,2-四鼠乙氧基）苯基）11比唆-3-石黃酿胺， 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-Ν-(3-(二氟曱 氧基）苯基户比啶-3-磺醯胺； 156 200936583 5- 〇胺基-[I，2,4]三唑并[l，5_ap比啶_6D_N_(4_(二氟曱 氧基）苯基)B比咬-3-績醯胺； 6- (5-(二氟甲基）吼啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[i，5_a]吼啶_2_ 胺； 5 6-(4_異丙氧基_3-甲氧基苯基）-[1，2,4]三唑并啶 -2-胺； 5- (2-胺基[1，2,4]三唑并[l，5-a]〇比啶-6-基)-N-(2_曱基-1十比 ❹ π各咬-1-基）丙烧-2-基）比咬_3_續醯胺； 6- (5-(4-氟哌啶-1-基績醯基）„比啶_3_基）_[1，2,4]三唑并 10 [l，5-a]吡啶-2-胺； 6-(5-(4-甲基哌畊-1 -基磺醯基）β比啶_3_基）_[丨，2,4]三唑并 [l,5-a]° 比咬-2-胺； 2-(5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[i，5-a]«比咬-6-基）°比咬-3-續酸 酿胺基)-N，N-二曱基乙醯胺； 15 5-(2-胺基J1，2,4]三唑并[1，5-a]吼啶-6-基）-N-(2-(側氧基 ❹ °米0坐咬-1-基）乙基）β比唆_3-續醯胺； 5-0胺基[1，2,4]三唑并[1，5_小比啶_6_基)_則2_(二曱基胺 基）乙基)~^-甲基°比咬-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并比啶 _6_ 基）_Ν_(3_(二甲基 20 胺基）丙基）吡啶-3-續醯胺； 5-(2·胺基-[1，2,4]三唑并[154]吡啶_6_基）·正丁基_Ν_曱基 吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并比啶_6_基）_Ν_異戊基η比啶 -3-磺醯胺； 157 200936583 5- (2_胺基-[1，2,4]二》坐并[1，5_&]11比唆_6_基)况(環丙基甲基) 外匕淀-3-續酿胺； 6- (5-異吲哚啉-2-基續醯基）吡啶_3_基）_[12 4]三唑并 [1，5_&]σ比咬-2-胺， 6-(5-哌畊-1-基磺醯基）η比啶·3·基)_π，2,4]三唑并[15 a]吼 啶-2-胺； ❹ 10 15 G 20 5_〇胺基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吼啶_6_基)4¥基_队甲基 σ比咬-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唑并[i，5_a]n比啶基)_N_((2,4_二曱基 噚唑-5-基）甲基）°比啶-3-績醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶_6_基）_N_苄基_正丁基 β比咬-3-續驢胺； 6-(5-(3,4-二氫異喧啉-2(1Η)-基磺醯基）吼啶各基七，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶胺； ’ ’ 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5-3]°比 π定_6_基)_]^_(2,3-二氯苄 基)-N-曱基π比咬-3-績酿胺； 、 5-(2-胺基-[1，2,4]二唑并[u-a] π比啶_6基）_Ν_環丙基 -Ν-(2-氣卞基）σ比咬-3·續酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二《坐并[以冲比咬基)_ν·(2_笨基丙烧 -2-基）吡啶-3·磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二嗤并[l，5-a]n比啶_6_基)_Ν_(2_(4 氟苯 丙烧-2-基）β比淀-3-石黃酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[l，5-a]D&^_6•基）_Ν_(4 氟苄基） σ比唆-3-續醯胺； 158 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[1，5-a] 0比咬-6-基）-Ν，Ν-二乙基〇比 啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5啕《比啶-6-基）-冰（1，1，1-三氟 -2-甲基丙烷-2-基)吡咬-3-確醯胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[l，5-a]°比唆-6-基）η比咬_3_續醯胺； 5- (2_胺基-[1，2,4]三唾并[1，54]°比淀-6-基）-正丁基吼咬各 磺醯胺； 6- (5-(嗎啉基磺醯基）吼啶_3·基)-^4]三唑并比咬 -2-胺； ’ 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶_6_基）_n_(3,3,3_三氟 丙基）°比咬-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二〇坐并[1，5-杜]«1比咬-6-基）-]^，>!-二曱基0比 啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唑并[i,5-a]°比啶-6-基)-N-新戊基。比唆 -3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶_6_基）_ν_環戊基σ比啶 -3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5-&]〇比唆-6-基)->^-(3,4-二氯节 基）σ比α定-3-續酿胺； 3-(2-月女基-[1，2,4]二唾并[i，5-a] 比咬-6-基）-Ν-(2-(二甲基 胺基）乙基）苯磺醯胺； 3-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5-&]〇比咬_6_基）·ν_(2_(二曱基 胺基）乙基)-Ν-甲基笨磺醯胺； 159 200936583 3-(2-胺基-[1，2,4]二嗤并[1，5外㈣_6_基)_N•三級丁基苯 績醯胺； 2-(3-(2-胺基_[1，2,4]三峻并tl，5骨比咬基）苯基確酿胺 基）乙酸； 5 3-(2-胺基-[^斗^唑并Ha]0比啶-6-基）_n-(3-(:甲基 胺基）丙基）苯磺醯胺； 6-(5-氯η比唆-3-基)-[1，2,4]三唑并[以外比啶冬胺； © 5-(2-胺基[丨，2,4]二唑并[丨，5々]吡啶-6基）-Ν-環丙基吡啶 -3-續酸胺； 10 6-(5-(π比洛淀-1-基續酿基）η比淀_3_基）[1，2,4]三唾并[i，5-a] °比^^-2-胺， 5_(2-胺基-[1，2,4]三唾并[i，5-a]°比唆-6-基）-N-三級丁基-N- 甲基吡啶-3-磺醯胺； 6-(5-(旅咬-1-基石黃酸基）η比咬_3_基）-[1，2,4]三唾并[1,5-a] 15 吡11 定-2-胺； φ 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-6-基）-N-異丁基吡啶 •3-磺醯胺； 5-(2-胺基_[1，2,4]三唾并[i，5-a]〇tt淀-6-基）-N-異丙基η比咬 -3-磺醯胺； 20 5_(2·胺基-[1,2,4]三唑并[1，54]°比啶-6-基)-队(2,3-二氯苄 基）吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并[1,5-a]*1比咬-6-基）-Ν-丙基比咬-3-續酿胺； 160 200936583 5_〇胺基-[I，2,4]二唾并[I，5外比啶_6_基)_N_(2,2,2·5 氟 乙基）π比咬-3-續酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]二唾并[1，5_小比咬_6基）_Ν_環己基吡啶 -3-績酿胺； 5_(2_胺基-[1，2,4]二唾并[l，5_a]吼啶4基)况㈣氫-肌哌 喃-4-基）吡啶-3-磺醯胺； ❹ 15 ❹ 20 5- (2-胺基-[1，2,4]二唑并[1，5_a]吡啶 _6_基）_N_((四氫 _2H_ fl底喃-4-基）曱基）<»比咬-3-續酿胺； 5_〇胺基-[1，2,4]二唑并[l，5_a]吼咬i基) 羥基環己 基）°比°定-3-續酸胺； 6- (5-(4,4-二氟哌啶-1-基磺醯基）„比啶_3_基三唑并 [1，5-a] 口比 ·2·胺， 6-(5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基）吼啶_3基Η1，2,4]三唑并 [l，5_a]n比咬 _2_ 胺； 6-(5七丫丁咬-1-基續酿基）„比咬士基Hi，2,4^唑并⑴ ϋ比 ^^-2-胺， 5-(2-胺基-[1，2,4]三嗤并[仏小比咬冬基)_Ν (環丁基甲 °比咬-3-確酿胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唾并tl，5♦比啶各基乙基吡咬冬 磺醯胺； 5- (2-胺基-[1，2,4]三唾并Π，5_φ比啶冬基)_N甲基哎咬各 磺醯胺； 6- (3,4-二曱氧基苯基外氟仏以]三唑并D，5外比咬冬 胺； 161 200936583 6-(3/-二甲氧基苯基)冬甲基_[12,4]三唾并μ小比啶 -2-胺； 6-(5-(节基石黃醯基）㈣_3•基)_[12,4]三。坐并⑽·輕咬 -2-胺，· 5 6-(5-(三級丁基磺醯基）吼咬_3_基叩，^]三唑并⑴ 啶-2-胺； 5_(2_胺基-[1，2,4]三唑并n，5_a]B比啶各基)-N•乙基_N_甲基 0 吡啶-3-磺醯胺； 土 5- (2-胺基-8-氟-[1，2,4]三唑并[i，5_a]吼啶_6_基）_N三級丁 10 基吡啶-3-磺醯胺； 6- (5-異丁氧吡啶_3_基)^,2,4]三唑并n，5_a]吡啶_2_胺； 6-(5-(苄氧基）吼啶-3_基)^,2,4]三唑并n，5_a]a比啶_2_胺； 6-(5苯氧基吼啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶_2胺； 6-(5-(新戊氧基）吼啶-3-基）[1，2,4]三唑并Π，5_&]π比啶七 15 胺； 〇 6-(5-(新戊基磺醯基）吼啶_3_基Η1，2,4]三唑并比啶 -2-胺， 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[i，5_a]吼啶冬基)^(環戊基甲基） 0比咬_3-確^酿胺， 20 5-(2-胺基-t1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-6-基）_N-(環庚基曱基） 0比咬-3-續醒胺； 5-(2·胺基-[1，2,4]三唑并[ij-a]11比咬-6-基）-N-(3-異丙基苯 基）吡啶-3-磺醯胺； 162 200936583 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5啕吼啶-6-基）-：^-(2-氟苯基) σ比°定-3-叾黃酿胺， 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）-Ν-(4-異丙基苯 基）D比咬-3-續酿胺； 5 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-4吼啶-6-基）-：^-(2-曱氧基苯 基）吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-6-基）·Ν-(2,4_二氟苯 ❹ 基）吡啶-3-磺醯胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）-Ν-三級丁基菸 10 驗酸胺； 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]»比啶-6-基）->1-(4-曱氧基苯 基）π比11 定-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-N-(3-氟苯基）-吡啶-3-磺醯胺； 15 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5<吼啶-6-基）-：^-(3,4-二氟苯 ❹ 基）°比·咬-3-續酸胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基)-N-(2-異丙基苯 基）ntb-3 -續·酿胺， 5-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5<。比啶-6-基）-：^-(3,5-二氟苯 20 基）σ比咬-3-續酸胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-6-基）-Ν-(3-曱氧基苯 基）π比咬-3-續醯胺； 5-(2-胺基[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基）-Ν-(2,3-二氟苯 基）π比咬-3·項酿胺， 163 200936583 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[1,5-aP比啶-6-基）_Ν-(1-曱基環丁 基)π比咬-3-續醯胺； 5-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）-Ν-(2_胺基乙基) °比咬-3-續酿胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 5-(2·胺基-8-氟-[1，2,4]三唾并[i,5-a]^a定-6-基)-Ν-甲基σ比 啶-3_磺醯胺； 5-(2-胺基-8-氟-[1,2,4]三唾并[1，5-&]°比咬-6-基)-1^-異丙基 0比°定-3·確酿胺； 5- (2-胺基-8-氟-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶-6-基）-N_丙基吼 啶-3-磺醯胺； 6- (5十丫丁啶-1-基磺醯基）吨啶冬基彡各氟七。〆]三唑并 [l，5-a]ntt»a定-2-胺； 5-(2-胺基-8-氟-[1，2,4]三唑并[i，5-ap比啶-6-基）-N-(2,2,2-三氟乙基）D比咬-3-績醯胺； 5- (2-胺基-8-氟-[1,2,4]三嗤并[i，5-a] «比咬-6-基）-N-乙基 -N-曱基0比咬-3-績酿胺； 8-氟-6-(3-(甲基磺醯基）苯基）_[!，2,4]三唑并[1，5_a]吡啶 -2-胺； 6- (6-fe基_5_(二氟甲基）。比咬_3_基）七又斗]三唑并yx 吡啶-2-胺； 5(3-(2-胺基三嗤并tl，5各基）苯基續酿胺基) 戊酸； 4-(3-(2•胺基-[1，2,4]三唾并[U斗比咬各基）苯基續釀胺 基）丁酸； 164 200936583 6-(5-(苄基硫基）吡啶-3-基H1，2,4]三唑并吡啶·2_ 胺； 8-氟·6·(5·(三氟甲基）吼啶-3_基）4^4]三唑并[^^吡 咬-2-胺； 5 6_(4·氟苯基M1，2,4]三峻并[l,5-a]°比咬-2-胺鹽酸鹽； 6-(3-甲氧基苯基)-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶_2-胺鹽酸鹽； 6-(3,4,5-二甲氧基苯基)_[1，2,4]三唑并[1，5却比啶_2_胺鹽 ❹ 酸鹽； 6-間甲苯基-[1,2,4]三〇坐并[1,5-&]°比咬-2-胺； 10 3-(2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-6-基）苯腈； 6-(3-氯本基）-[1，2,4]三峻并[l，5-a]n比咬-2-胺； 6-苯基-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]n比咬-2-胺； 6-(2-甲氧基苯基)_[ι，2,4]三唑并[i，5_a]吼啶_2胺； 6-(3-(乙基胺基）苯基)[^，糾三唑并比啶_2_胺； 15 4-(2-胺基-[1，2,4]三唾并Π，5♦比啶-6-基）苯甲醯胺； ❹ ό (法'咬-5-基)-[1，2,4]二。坐并[i，5-a]nitn定_2·胺鹽酸鹽； 6-(1-甲基-1H-吼嗤-4-基）-[1，2,4]三唑并[1，5冲比口定_2_胺 鹽酸鹽； 3-(2_胺基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶_6_基）酚； 2〇 6-(3_(二氟甲基）苯基Η1，2,4]5唑并[l，5-ah比咬-2-胺鹽酸 鹽； 6-(苯并[d][l,3]二哼茂_5_基)_[12 4]三唑并^，冲比啶_2_ 胺鹽酸鹽； 165 200936583 6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基似4]三唾并[ -2-胺鹽酸鹽； ^ 6-(3,4-二氟苯基)-[1，2,4]三料[U啦. 6-(34苯基H1,2,4]三嗤并… 6_(4·甲氧基苯基H1，2,4]三唾并外比唆_2_胺-， :仰·胺基似4]三哇并D，5今比咬_6_基）苯基）乙酿 暇， ❹ 10 15 ❹ 20 6-(2,3-二氫苯并 _，4]二喝辛(di()xin) [l，5-a]吡啶-2-胺； L，，j一坐井 ΓίΓίί_[1，2,4]三蝴1,5·啦岭6_基胸酿胺； 3 2_^_「[1，2,4]二顿叫终卜基)苯續釀胺； 3-(2-胺基-[山]三唾并fl,5_a]n比咬_6_基)苯甲酸； 6十比啶·4_基)_Π，2,4]三唑并[丨，5外比啶·2_胺· 6-(售吩-2-基HU〆]三唾并[以却比心 6」(m吼唾·4_基H1，2,4]三嗤并[15咖岭2_胺。 24. -種樂學組成物’其包含如申請專利範圍第2 體匕合==學上可接受的鹽’以及藥學上可接受之裁 25如由ΓΓ —種或多種其他藥學組成物組合。 25. 如申,月專利範圍第24項之藥學組成物， ==蝴學上可接受的鹽類:、其係選= 1他PTm 1或2項之化合物且非首要的化合物； 八他舰抑制劑、類固醇、白三烯素拮抗劑、抗組織胺、 166 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200936583 嫉素或雷怕徽素（rapamycin)所·組成之群組之化合 物。 26·如中請專利範圍第1 $ 2項之化合物戒其藥學上可接受 27的鹽咬其係作為醫藥品。 27·如申睛專利範圍第1《2項之化合物威其藥學上可接受 的""1·其係使用於與PI3K相關連之病病與疾患的治療或 預防方法中。 8. f使用如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學 上可接芰的鹽之方法，其係用來製造醫藥品以供治療或 預防與pl3K相關連之疾病與疾患。 29· —種使爾，i 口 用如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學 ^可接文的鹽之方法’其係用來製造醫藥品以供治療或 川=免疫性、炎性、自體免疫或過敏性疾病。 j U ·如申钱崖 π辱利範圍第29項之方法，其係用來製造醫藥品以 供治療# @ . '、气預防自體免疫疾病；器官與骨髓移植排斥；急 f生移植〜 性皮几佰疾病；急性或慢性炎症；胰臟炎；接觸 型播~炎；乾癖；類風濕性關節炎；多發性硬化症；第1 系統^ ;炎性腸疾病；克隆氏疾病：潰純大腸炎； 紅斑性狼瘡；氣喘·，慢性阻塞性肺部疾病 炎’急性呼吸窘迫症候群(ARD);支氣管炎；結膜 家族十Λ炎；過敏性鼻炎；急性痛風炎症；纖維囊泡症. 群細菌感染後組織損傷;史咸特氏症候 167 200936583 31. —種使用如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學 上可接受的鹽之方法，其係用來製造醫藥品以供治療或 預防癌症、心血管疾病、代謝性疾病、神經變性的疾病 或傳染性疾病。 5 3 2. —種治療、控制、延遲或預防需要治療一種或多種選自 與PI3K相關聯疾病與疾患所組成群組之症狀的哺乳類 動物病患之方法，其中該方法包括投與該病患治療上有 〇 效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或藥學上可 接受的鹽。 ίο 3 3 · —種治療、控制、延遲或預防需要治療一種或多種選自 免疫性、炎性、自體免疫及過敏性疾病所組成群組之症 狀的哺乳類動物病患之方法，其中該方法包括投與該病 患治療上有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物 或其藥學上可接受的鹽。 15 34.如申請專利範圍第33項之方法，其中該一種或多種症狀 q 係選自包括下列組成之群組：自體免疫疾病；器官與骨 髓移植排斥；急性移植體抗宿主疾病；急性或慢性炎症； 胰臟炎；接觸性皮膚炎；乾癣；類風濕性關節炎；多發 性硬化症；第I型糖尿病；炎性腸疾病；克隆氏疾病； 20 潰瘍性大腸炎；系統性系統紅斑性狼瘡；氣喘；慢性阻 塞性肺部疾病（COPD);急性呼吸窘迫症候群(ARD);支 氣管炎；結膜炎；皮膚炎；過敏性鼻炎；急性痛風炎症 纖維囊泡症；家族的地中海熱；細菌感染後組織損傷； 史威特氏症候群；或過敏反應。 200936583 5
    35· -種的治療、控制、延遲或預防需要治療一種或多種選 自癌症、心血管疾病、代謝性疾病、神經變性疾病、傳 染性疾病所組成群組之症狀的哺乳類動物病患之方法， 其中該方法包括投與於該病患治療上有效量之如申於 利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受的睡。°月 36.-種製備如申請專利範圍第！或2項之化合物之^法， 其包括下列步驟： ' -在I鈴木反應中使式（11)之三唑與硼酸或酯或 T^Br(其中尺為H或適當酯殘基)反應 2$
    10 Q 15 其2 X2為Br或B(〇R)2 ; Ri、R2、R3具有如申請專利範 圍第1項之意義，且χ〗為如申請專利範圍第i項定義之 X或為保護型式X_Pro，其中Pr〇為保護基，以在該保護 基之任意裂解之後生成式⑴之化合物。 37.如申請專利範圍第36項之化合物，其中保護基為乙醯基。 169 200936583 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3
    0) ❿ 3
TW097145639A 2007-11-27 2008-11-26 Amino triazoles as PI3K inhibitors TW200936583A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07121607 2007-11-27
US7800608P 2008-07-03 2008-07-03
US8696308P 2008-08-07 2008-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200936583A true TW200936583A (en) 2009-09-01

Family

ID=39226746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097145639A TW200936583A (en) 2007-11-27 2008-11-26 Amino triazoles as PI3K inhibitors

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8865699B2 (zh)
EP (1) EP2222674B8 (zh)
JP (1) JP2011504900A (zh)
KR (1) KR20100086492A (zh)
CN (1) CN101952285A (zh)
AU (1) AU2008328882A1 (zh)
BR (1) BRPI0819606A2 (zh)
CA (1) CA2706578A1 (zh)
EA (1) EA201000797A1 (zh)
ES (1) ES2558840T3 (zh)
IL (1) IL205682A0 (zh)
MX (1) MX2010005700A (zh)
SG (1) SG186040A1 (zh)
TW (1) TW200936583A (zh)
UA (1) UA102828C2 (zh)
WO (1) WO2009068482A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
RU2423381C2 (ru) 2005-07-25 2011-07-10 Трабьон Фармасьютикалз, Инк. Снижение количества в-клеток с использованием cd37-специфических и cd20-специфических связывающих молекул
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
BRPI0716239A2 (pt) * 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
AU2008328882A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Cellzome Limited Amino triazoles as PI3K inhibitors
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
RU2531754C2 (ru) 2008-04-11 2014-10-27 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ,ЭлЭлСи,US Связывающееся с cd37 иммунотерапевтическое средство и его комбинация с бифункциональным химиотерапевтическим средством
CA2725014C (en) 2008-05-30 2014-06-17 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2010007100A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Ltd 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors
NZ596302A (en) 2009-05-15 2014-01-31 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
EP2438066A2 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Cephalon, Inc. PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES
NZ598220A (en) * 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2343297A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
EP2343295A1 (en) * 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridine derivates
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
UY33452A (es) * 2010-06-16 2012-01-31 Bayer Schering Pharma Ag Triazolopiridinas sustituidas
MY170236A (en) 2010-10-06 2019-07-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
RS54044B1 (sr) * 2011-04-21 2015-10-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Triazolopiridini
WO2012160029A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazolopyridines
UA112096C2 (uk) 2011-12-12 2016-07-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk
WO2013135612A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN102924450A (zh) * 2012-11-01 2013-02-13 西安交通大学 6-(5-吡啶基)-1,2,4-三唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途
AP2015008898A0 (en) 2013-06-11 2015-12-31 Bayer Pharma AG Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
WO2017053469A2 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Aptevo Research And Development Llc Cd3 binding polypeptides
CN107641118B (zh) * 2016-07-22 2020-11-06 爱科诺生物医药股份有限公司 具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物和应用
EP3580220B1 (en) 2017-02-13 2021-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
CA3102279A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Cornell University Combination therapy for pi3k-associated disease or disorder
CA3137152A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof
CN114206332B (zh) 2019-06-04 2024-08-23 艾库斯生物科学有限公司 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
AU2021362678A1 (en) 2020-10-13 2023-05-04 The Johns Hopkins University SUBSTITUTED 4-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF
CN121969620A (zh) * 2023-09-27 2026-05-01 百时美施贵宝公司 作为激酶抑制剂的三唑并吡啶醚连接的化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287263A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-(pyrid-4-yl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a] pyridinen
WO1996031517A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl-substituted anilides
CN1173975C (zh) * 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
US6514989B1 (en) 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
EP1601672B1 (en) 2003-02-14 2006-07-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
US20090209577A1 (en) 2004-08-18 2009-08-20 Pfizer Inc. Novel Triazolopyridine Compounds
EP1799680A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
PL1891446T3 (pl) 2005-06-14 2013-08-30 Cellzome Gmbh Sposób identyfikacji nowych związków oddziałujących z enzymami
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP4905012B2 (ja) * 2006-06-02 2012-03-28 日本精工株式会社 トロイダル型無段変速機
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
DE602006003651D1 (de) 2006-08-03 2008-12-24 Cellzome Ag Verfahren zur Identifizierung von Molekülen die mit PI3K interagieren und Verfahren zur Reinigung von PI3K
BRPI0716239A2 (pt) * 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
CA2693232A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
CA2691448A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Dominique Swinnen Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
AU2008328882A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Cellzome Limited Amino triazoles as PI3K inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101952285A (zh) 2011-01-19
BRPI0819606A2 (pt) 2017-05-09
KR20100086492A (ko) 2010-07-30
EP2222674B8 (en) 2016-01-06
ES2558840T3 (es) 2016-02-09
IL205682A0 (en) 2010-11-30
JP2011504900A (ja) 2011-02-17
WO2009068482A8 (en) 2010-07-29
AU2008328882A1 (en) 2009-06-04
CA2706578A1 (en) 2009-06-04
EP2222674A1 (en) 2010-09-01
EA201000797A1 (ru) 2011-02-28
US8865699B2 (en) 2014-10-21
WO2009068482A1 (en) 2009-06-04
UA102828C2 (en) 2013-08-27
EP2222674B1 (en) 2015-11-11
US20110021497A1 (en) 2011-01-27
MX2010005700A (es) 2010-06-11
SG186040A1 (en) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200936583A (en) Amino triazoles as PI3K inhibitors
ES2549862T3 (es) Derivados de triazol como inhibidores de quinasa
RU2665036C2 (ru) Гетероароматические соединения-модуляторы фосфоинозидит-3-киназы и способы применения
US20240246915A1 (en) Aminonaphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
TW200900405A (en) Substituted imidazopyridazines as lipid kinase inhibitors
TWI295670B (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW201213324A (en) Fused heterocyclic compounds
RU2672910C2 (ru) Гетероароматические соединения как модуляторы фосфоинозитид-3-киназы
KR20180119582A (ko) 라이실 옥시다제의 인돌 및 아자인돌 할로알릴아민 유도체 억제제 및 이의 용도
CN102459242B (zh) 苯氧基甲基杂环化合物
MX2014011996A (es) Inhibidores de indazol de la trayectoria de señal wnt y usos terapeuticos de los mismos.
PT1521754E (pt) Inibidores virais
TW201245188A (en) Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
JP2013519724A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
WO2010092015A1 (en) Urea triazololo [1, 5-a] pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2010057877A1 (en) 7-pyridinyl- or phenyl- substituted triazolo [1, 5 -a] pyridines as pi3k inhibitors
EP3041841A1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
CN118994204A (zh) Wrn抑制剂及其用途
CA3140017A1 (en) Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
JP2010533173A (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び癌治療におけるその使用
CN106117181A (zh) Pi3k抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN107880038A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
CN117384187A (zh) 泛素特异性蛋白酶1抑制剂
DK2781508T3 (en) NITROGEN CONCENTRATED RING COMPOUNDS FOR USE AS CRTH2 ANTAGONISTS